Radiol 011col 1998; 32 Suppl 7: 113-65. Potek in prognoza raka dojk Course and prognosis of breast cancer Tanja Čufer Onkološki inštitut, Ljubljana Povzetek: Rak dojk je najpogostejša vrsta raka pri ženskah. Medtem ko je bila bolezen še v začetku tega stoletja neozdravljiva, danes s kombinacijo kirurškega, obsevalnega in sistemskega zdravljenja ozdravimo več kot polovico bolnic. Na prognozo in potek raka dojk značilno vpliva razširjenost oziroma stadij bolezni ob začetku zdravljenja. Bolnice z večjimi tumorji in še zlasti bolnice s prizadetimi pazdušnimi bezgavkami imajo slabši izid bolezni. Na potek bolezni in prognozo vplivajo še druge lastnosti tumorja, na primer pato-histološka vrsta s stopnjo malignosti, navzočnost hormonskih receptorjev, proliferntivna sposobnost celic in drugo. Na potek in izid bolezni značilno vpliva tudi zdravljenje. Sodobne kirurške tehnike, ki jih kombiniramo z obsevanjem, omogočajo boljšo lokalno kontrolo bolezni ob manj obsežnih kirurških posegih. Pri več kot polovici bolnic je danes mogoče ohraniti dojko. Dopolnilna sistemska terapija ob lokalnem zdravljenju pa omogoča boljšo sistemsko kontrolo bolezni in značilno izboljša preživetje bolnic z operabilnim lakom dojk. Metastatski rak dojk je danes še vedno neozdravljiva bolezen, vendar pa je bolezen mogoče zaz-draviti za daljše časovno obdobje. Pričakujemo, da bosta uvedba novih, učinkovitejših načinov zdravljenja in odkrivanje bolezni v zgodnejših stadijih še naprej izboljševala prognozo bolnic z rakom dojk. Ključne besede: dojka; novotvorbe - zdravljenje; prognoza Abstract: Breast cancer is the most frequent cancer of females. While at the beginning of the 20th century this disease was still considered incurable, presently more than 50 % of breast cancer patients can be cured by a combination of surgery, irradiation and chemotherapy. The prognosis and course of breast cancer are significantly influenced by the stage of the disease at the beginning of therapy. Patients with larger tumors, and particularly those with axillary lymph node involvement, have a worse prognosis. The course of disease and patient's prognosis are further influenced by other tumor characteristics, such as pathohistological type and grade of malignancy, presence of hormone receptors, proliferative potential of cells, mid others. Last but not least, the course and outcome of the disease are also significantly influenced by therapy. Advanced surgical techniques in combination with radiotherapy enable a better local control of the disease to be achieved by less extensive surgery. Nowadays, breast preservation is feasible in more than a half of all patients. Adjuvant chemotherapy together with local treatment enables a better systemic control of the disease and significantly improves the survival of patients with operable Imast cancer. So far, metastatic breast cancer is still considered incurable, however, the disease can be successfully held under control for a longer period of time. It is expected that the prognosis of breast cancer patients will be further improved by new, more effective treatment modalities, as zvell as by organized screening associated with the earlier breast cancer detection. Key words: breast neoplasms; therapy; prognosis Naslov avtorja: doc. dr. Tanja Čufer, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 1105 Ljubljana, Slovenija. S 114 Cufer T Uvod Rak dojk je najpogostejša vrsta raka pri ženskah ne le pri nas, ampak tudi v razvitem svetu Evrope in Amerike. Incidenca bolezni že nekaj desetletij narašča in znaša v Sloveniji približno 70 primerov na 100.000 žensk. Incidenca bolezni strmo narašča po 40. letu starosti in doseže svoj vrh med 60. in 69. letom, ko začne počasi upadati. V Sloveniji zboli na leto povprečno 700 žensk. Bolezen je zelo redka pri moških. Vsako leto zboli v Sloveniji za rakom dojk le okoli 10 moških.1 Medtem ko je bila bolezen še v začetku tega stoletja povsem neozdravljiva, danes s kombinacijo kirurškega, obsevalnega in sistemskega zdravljenja ozdravimo več kot polovico bolnic z rakom dojk. Rezultati raziskave, narejene pri 800.000 bolnicah, ki so zbolele za rakom dojk v obdobju 1978-1985, so pokazali, da je 5 let preživelo od 44 % do 76 % bolnic. Preživetje bolnic je bilo v različnih delih Evrope različno, odvisno je bilo predvsem od razširjenosti bolezni ob prvem zdravljenju ter od dostopnosti zdravljenja v posamezni državi.2 Relativno S-letno preživetje bolnic, ki so zbolele za rakom dojk v Sloveniji v primerljivem obdobju (1978-1982), znaša okoli 59 %, kar je zadovoljivo.3 Do izboljšanja preživetja je v zadnjih desetletjih prišlo predsem zaradi izboljšanih načinov zdravljenja in manj zaradi nižjih stadijev bolezni ob pričetku zdravljenja. Upamo, da bodo presejalni programi v prihodnje tudi pri nas prispevali k večjem deležu bolnic z nižjim stadijem bolezni ob začetku zdravljenja in da se bo zato preživetje bolnic z rakom dojk v Sloveniji še izboljšalo. Razširjenost bolezni Na prognozo in potek raka dojk v veliki meri vpliva razširjenost bolezni ob začetku zdravljenja. Razširjenost bolezni opredelimo po TNM razvrstitvi, na podlagi katere nato določimo stadij bolezni po UICC-ju (Union Inter- nationale Contre le Cancer).4 Različne stopnje T-ja pomenijo velikost tumorja v dojki, N pomeni s kliničnim pregledom ugotovljena prizadetost pazdušnih bezgavk, M pa z diagnostičnimi preiskavami ugotovljene zasevke bolezni (Tabela 1). Na podlagi TNM razvrstitve nato določimo stadij bolezni (Tabela 2). Stadij bolezni značilno vpliva na prognozo bolezni pri posamezni bolnici; višji kot je stadij slabša je prognoza. Seveda pa obseg bolezni vpliva tudi na zdravljenje. Pri bolnicah s stadijem I-IIIa govorimo o operabilnem raku dojk, pri bolnicah s stadijem IIIb o raku, ki je lokalno napredoval in pri bolnicah s stadijem IV o razsejanem raku dojk. Prognoza in potek bolezni se pri teh skupinah bolnic zelo razlikujeta. Tabela l. TNM razvrstitev raka dojk Table 1. TNM dislribution of breast cancer TO = netipljiv tumor T1 = tumor, velik do 2cm T2 = tumor, velik 2-5cm T3 = tumor> 5cm T4a = tumor vrašča v torakalno steno T4b = tumor vrašča v kožo T4c = T4a + T4b T4d = vnetni rak dojk NO = brez povečanih bezgavk Nl = tipljive premakljive bezgavke v istostranski aksili N2 = tipljive, med seboj zrasle bezgavke v istostranski aksili N3 = tipljive parasternalne bezgavke M0 = brez zasevkov v oddaljenih organih Ml = zasevki v oddaljenih organih Napovedni dejavniki Na prognozo bolezni pa ne vpliva le klinično določen stadij bolezni, temveč v še večji meri ob patomorfološkem pregledu izmerjena velikost tumorja in ugotovljena prizadetost paz-dušnih bezgavk. Število prizadetih pazdušnih bezgavk je še vedno najmočnejši napovedni dejavnik raka dojk. Bolnice s prizadetimi paz-dušnimi bezgavkami imajo značilno slabšo Potek in prognoza raka dojk S115 Tabela 2. Rak dojk - stadij po UICC Table 2. Breast cancer- stages by UICC classification Stadij! TI N0M0 Stadij II: TO, TI, T2 NI M0 T2, T3 NO M0 Stadij Illa: T3 Nl MO Tvsak N2M0 Stadij Illb: T4 N vsakMO Tvsak N3 MO Stadij IV: Tvsak N vsak Ml prognozo od bolnic z neprizadetimi. Še več, večje kot je število prizadetih bezgavk, slabša je prognoza bolnic, ne glede na preostale na-povedne dejavnike, kot je npr. velikost tumorja v dojki. Po kirurškem zdravljenju se bolezen ponovi kar pri treh četrtinah bolnic s prizadetimi pazdušnimi bezgavkami in le pri slabi tretjini bolnic z neprizadetimi pazdušni-mi bezavkami.5 Na prognozo bolnic z opera-bilnim rakom dojk vplivata tudi s patomorfo-loškim pregledom tkiva ugotovljena patohi-stološka vrsta tumorja in stopnja malignosti.6 Najpogostejši invazivni rak dojk je invazivni duktalni rak, za katerim zboli dve tretjini bolnic, le tretjina zboli za redkejšimi, a progno-stično ugodnejšimi vrstami, kot so: lobularni, mucinozni, tubularni, medularni rak in drugi. Tudi vse bolnice z invazivnim rakom dojk nimajo enake prognoze. Na podlagi patohi-stološke stopnje malignosti tudi med temi vrstami raka ločimo biološko agresivnejše od manj agresivnih tumorjev. Na razvoj in potek raka dojk značilno vpliva tudi navzočnost hormonskih receptorjev v tkivu raka dojk.6 Pri raku dojk je tumor pogosto hormonsko odvisen. Hormonska odvisnost celic raka dojk napoveduje boljšo diferenciacijo celic in s tem boljšo prognozo bolnic. Bolnice s hormonsko odvisnimi tumorji se tudi bolje in v večjem deležu odzivajo na hormonsko zdravljenje. Raki bolnic v pome-nopavznem obdobju so v veliko večjem deležu hormonsko odvisni od rakov bolnic, ki še niso v menopavzi. Poleg zgoraj naštetih, nesporno ugotovljenih napovednih dejavnikov, pa kaže, da na prognozo in razvoj bolezni značilno vplivajo tudi druge biološke lastnosti prvotnega tumorja oz. rakastih celic. Najpomembnejši dejavniki so vsebnost različnih encimov razgradnje - proteaz, onkogenov, ki nadzorujejo delitev celic, rastnih dejavnikov, ki vplivajo na rast tumorskih celic in tvorbo ožilja v tumorju in zasevkih, ter še druge lastnosti (Tabela 3). Vsi ti dejavniki opredelijo razvoj in izid bolezni pri posamezni bolnici. Tabela 3. Napovedni dejavniki pri raku dojk Table 3. Prognostic factors far breast cancer Dejavniki z dokazano napovedno vrednostjo: Prizadetost pazdušnih bezgavk Velikost tumorja Histopatološki tip tumorja s stopnjo maligiosti Hormonski receptorji Dejavniki z verjetno napovedno vrednosijo: DNA ploidija Proliferativna aktivnost tumorja (faza S, Ki67, ciklin Dl) Onkogeni in supresorski geni (p53, nm 23, bel 2) Rastni dejavniki in njihovi receptorji (EGF, erb-B2) Proteolitični encimi (katapsini, uPA/PAIl, stromelizin) Dejavniki angogeneze Zdravljenje Na razvoj in izid bolezni značilno vpliva tudi zdravljenje. Večino bolnic z rakom dojk danes zdravimo s kombinacijo kirurškega, ob-sevalnega in sistemskega zdravljenja (Tabela 4). Medtem ko je bil rak dojk še konec prejšnjega stoletja neozdravljiva bolezen, je danes ozdravljiv pri več kot polovici bolnic. Razvoj kirurgije ter anestezije v začetku tega stoletja je omogočil obsežne kirurške posege (Halstedova radikalna mastektomija), s katerimi je bilo mogoče ozdraviti več kot tretjino S 116 CuferT Tabela 4. Zdravljenje raka dojk Table 4. Treatmenl far breasl omcer Kirurško zdravljenje Radioterapija Sistemsko zdravljenje: Citostatska terapija Hormonska terapija bolnic. Poznejši razvoj je pokazal, da je enako uspešno zdravljenje z manj radikalnimi kirurškimi posegi (modificirana radikalna ma-stektomija), po katerih je invalidnost manjša. Z uvedbo radioterapije v sredini tega stoletja se je učinkovitost zdravljenja še povečala. Kombinacija kirurškega zdravljenja in obsevanja omogoča boljšo lokalno kontrolo bolezni ob manj obsežnih kirurških posegih. Pri več kot polovici bolnic z rakom dojk, zlasti pri bolnicah z manjšimi tumorji, danes za ozdravitev ni več potrebno odstaniti dojke. Zdravljenje je enako učinkovito, če odstranimo le tumor z ustreznim varnostnim robom zdravega tkiva (parcialna mastektomija, kva-drantektomija) in dojko obsevamo. Danes je mogoče pri večini bolnic z manjšimi tumorji ohraniti estetsko dojko, ne da bi ogrozili učinkovitost zdravljenja.7 Učinkovitost zdravljenja se je v 70-tih letih še izboljšala z uvedbo sistemskega zdravljenja. Rak dojk je bolezen, ki se dobro odziva na obe vrsti sistemskega zdravljenja, tako ci-tostatsko kot hormonsko. Pri zdravljenju raka dojk so se izkazali za učinkovite številni cito-statiki, za najučinkovitejše pa še vedno veljajo sheme CMF (ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil) ter kemoterapevtske sheme, ki vsebujejo antraciklinska antibiotika doksoru-bicin ali epidoksorubicin.7 V hormonski terapiji ima še najpomembnejše mesto antiestro-gen tamoksifen. Pri bolnicah, ki še niso v menopavzi, se je izkazala za učinkovito tudi kastracija (kirurška, obsevalna ali medikamen-tozna z agonisti LHRH), pri pomenopavznih pa so učinkoviti progestini (medoksiprogeste-ron acetat, megestrol) ter inhibitorji sinteze spolnih hormonov, aromatazni inhibitorji. Potem ko se je sistemska terapija izkazala za učinkovito pri zdravljenju metastatske bolezni, so jo v 80-ih letih začeli uporabljati kot dopolnilno zdravljenje operabilnega raka dojk. Ker se pri polovici bolnic z operabilnim rakom dojk po lokalnem zdravljenju (kirurški poseg, obsevanje) po več letih pojavijo oddaljeni zasevki, so domnevali, da bo dopolnilno sistemsko zdravljenje uničilo morebitne mi-krozasevke in tako izboljšalo preživetje bolnic z operabilnim rakom dojk, kar se je res zgodilo. Kemoterapija značilno izboljša preživetje zlasti pri bolnicah pred menopavzo. Hormonska terapija pa je učinkovita zlasti pri bolnicah po menopavzi.7 Zato danes večino bolnic z operabilnim rakom dojk ob operaciji zdravimo z dopolnilno sistemsko terapijo. Dopolnilne sistemske terapije morajo biti deležne predvsem bolnice s slabšo prognozo bolezni, torej bolnice s prizadetimi pazdušni-mi bezgavkami, z večjimi tumorji, negativnimi hormonskimi receptorji, kajti verjetnost razsoja bolezni je pri teh bolnicah največja.8 Bolnice, pri katerih je rak dojk lokalno napredoval, danes zdravimo prav tako s kombinacijo sistemskega zdravljenja, kirurškega posega in obsevanja. V skupino, pri kateri je rak dojk lokalno napredoval, sodijo tumorji, ki vraščajo v kožo in/ali tkivo, ležeče pod dojko, in jih je zato nemogoče radikalno operirati. V isto skupino sodi tudi vnetni rak dojke. To vrsto raka dojke sicer še vedno uvrščamo med rake dojk, ki so lokalno napredovali, čeprav ima prav vnetni rak povsem drugačen potek in prognozo od preostalih lokalno napredovalih rakov dojk. Vnetni rak dojke se kaže v obliki rdečine ter pomarančaste kože, ki nastane kot posledica zamašitve limfnih žil dojke z biološko zelo agresivnimi tumorskimi celicami, ki v veliki meri prehajajo v limfne žile. Prognoza bolnic z vnetnim rakom dojk je zelo slaba. Ko smo te bolnice zdravili le s kirurškimi posegi, jih je 5 let preživelo manj kot 10 %. Danes vse bolnice z vnetnim rakom dojk zdravimo najprej s sistemsko terapijo, Potek in prognoza rnkn dojk S 117 kajti te bolnice ogrožajo predvsem mikrome-tastaze. Šele nato začnemo lokalno zdraviti s kirurškimi posegi in/ali obsevanjem. S takim načinom zdravljenja se je 5-letno preživetje teh bolnic močno izboljšalo in znaša okoli 40 %. Prav tako s kombinacijo sistemske terapije, ki ji pozneje pridružimo še lokalno terapijo, zdravimo vse preostale bolnice, pri katerih je rak lokalno napredoval. Metastatski rak dojk je danes še vedno neozdravljiva bolezen, vendar pa lahko bolezen pri veliki večini bolnic s sistemsko terapijo in paliativnim zdravljenjem zazdravimo tudi za daljša časovna obdobja. Nemalo je bolnic z metastatskim razsojem raka dojk, ki jim sodobno zdravljenje omogoča večletno kvalitetno življenje. Mnogo teh bolnic lahko danes, po zaslugi učinkovitih zdravil za zdravljenje same bolezni, še zlasti pa učinkovitih zdravil za podporno in simptomatsko zdravljenje, opravlja svoje delo ter se povsem normalno vključujejo v vsakodnevno življenje. Zaključek Rak dojk danes ni več neozdravljiva bolezen. K uspešnemu zdravljenju so v zadnjih desetletjih največ pripomogli: razvoj kirurške in obsevalne tehnike, uvedba učinkovitega sistemskega zdravljenja in predvsem kombinacija vseh teh treh načinov zdravljenja. Z uvedbo novih, učinkovitejših načinov sistemskega zdravljenja kot so visokodozna kemoterapija, terapija z monoklonalnimi protitelesi in imunska terapija, se bo učinkovitost zdrav- ljenja v v naslednjih letih zagotovo še izboljšala, presejalni programi pa bodo pomagali odkrivati bolezen v nižjih stadijih. To pa pomeni, da se bomo lahko uspešno borili proti tej bolezni, ki bo v prihodnjem stoletju brez dvoma prizadela veliko število žensk pri nas in po vsem svetu. Literatura 1 Incidenca raka v Sloveniji 1994. Ljubljana: Onkološki inštitut - Register raka za Slovenijo; 1997. 2. Berrino F, Sant M, Verdecchia A, Capocaccia R, HakulinenT, Esteve J, eds. Survival of cancer pali-ents in Europe. The Eurocare .study. Lyon: IARC Sci Pub! 1995; 132. 3. Pompe Kirn V, Zakotnik B, Volk N, Benulič T, Škrk J. Cancer palienls in Slovenia ¡963-1990. Ljubljana: Onkološki Inštitut; 1995. 4. Sobin LH, Wittekind Ch, eds. TNM classificalion of iiialigunnl tumours. 4 th ed. Geneva: UICC; 1997. 5. Donegan WL. Prognostic factors: stage and receptor status in breast cancer. Cancer 1992; 70:175564. 6. Čufer T. Prognostic factors in breast cancer. Radiol Oiicol 1995; 29:311-7. 7. Dickson RB, Lipprnan ME. Cancer of the breast. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles mul prnclice of oncology. 5th ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1997. p. 1541-616. 8. Goldhirsch A, Wood WC, Senn HJ, Glick JH, Gelber RD. Fifth international conference on adjuvant therapy of breast cancer, St. Gallen, March 1995. International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. Eur J Cniicer 1995; 31A: 1754-9.