247 Slov Pediatr 2018; 25: 247-259 Strokovni članek / Scientific article PROGRAM POPULACIJSKEGA TESTIRANJA HOLESTEROLA ZA PRESEJANJE DRUŽINSKE HIPERHOLESTEROLEMIJE PRI PREDŠOLSKIH OTROCIH V SLOVENIJI PROGRAM OF UNIVERSAL CHOLESTEROL TESTING FOR FA- MILIAL HYPERCHOLESTEROLAEMIA SCREENING IN PRE-SCHOOL CHILDREN IN SLOVENIA U. Grošelj 1 , J. Kovač 2 , M. Mlinarič 3 , U. Šuštar 1 , K. T rebušak Podkrajšek 2 , T . Battelino 1,4 (1) Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija (2) Služba za specialno laboratorijsko diagnostiko, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija (3) Splošna bolnišnica Murska Sobota, Murska Sobota, Slovenija (4) Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Družinska hiperholesterolemija (DH) je najpogostejša prirojena presnovna bolezen in hkrati tudi najpogo - stejša monogenska bolezen. Pojavnost DH ocenjujejo na 1/250, a je izrazito poddiagnosticirana. Če je ne zdravimo, je zlasti v starostni skupini mladih odraslih povezana z izjemno visokim tveganjem srčno-žilnih zapletov , ki pa jih lahko ob zgodnjem odkritju bolezni učinkovito preprečimo z ustreznim zdravljenjem. Glede na dokaze v literaturi je najprimernejši čas za odkrivanje DH otroško obdobje, saj omogoča zgodnjo obravnavo z ukrepi primarnega preprečevanja srčno-žilnih bolezni. Slovenski program univerzalnega presejanja DH poteka v dveh korakih: (1) prvi korak je univerzalno presejanje holesterola na primarni ravni v sklopu sistematskih pregledov otrok pred vstopom v šolo; (2) v drugem koraku na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana (PK UKCL) z genskim diagnosticiranjem pri otrocih z ugotovljenimi povišanimi vrednostmi holesterola (glede na napotitvena merila) ter pri njihovih starših izvajamo še ciljano genetsko presejanje DH. Otroke in mladostnike z DH nato spremljamo v lipidološki ambulanti PK UKCL v skladu z veljavnimi mednarodnimi smernicami. V letu 2017 smo v sodelovanju z internisti lipidologi vzpostavili tudi enoten Nacionalni register bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo 248 Slov Pediatr 2018; 25 in redkimi dislipidemijami. V sklopu programa presejanja bi v Sloveniji ob njegovi idealni izvedbi na leto odkrili do 80 otrok z DH, pri skoraj vsakem otroku tudi enega od staršev . Ključne besede: holesterol, družinska hiperholesterolemija, populacijsko presejanje, otroci. ABSTRACT Familial hypercholesterolaemia (FH) is the most common inborn error of metabolism, and ar guably the most common monogenic disorder , with an incidence of 1/250, but it is undoubtedly underdiagnosed. Untreated FH, especially in the age group of young adults, is associated with an extremely elevated risk of cardiovascular disease (CVD), which can be effectively prevented by appropriate and timely treatment if the disease is detected early . According to the available evidence in the literature, childhood is the most appropriate time for detection of FH, which enables early interventions for primary prevention of CVD. The Slovenian programme for universal screening for FH is carried out in two steps: (1) In the first step, universal screening for cholesterol at the primary level is carried out as a part of programmed preventive visits of all children before school entry; (2) In the second step, tar geted genetic screening for FH is car - ried out at the UMC - University Children's Hospital Ljubljana (UMC - UCH Ljubljana) with the help of gene diagnostics in children with increased cholesterol levels (according to the referral criteria) and their parents. Children and adolescents with FH are subsequently followed-up in the Lipid Clinic at the UMC – UCH Ljubljana according to the international guidelines. In 2017, the National Register of Patients with Family Hypercholesterolemia and Rare Dyslipidaemias was established. W ith an ideal implementation of the screening programme in Slovenia, an average of 80 children with FH are expected to be detected annu - ally , and for almost every child, a parent would be detected. Key words: cholesterol, familial hypercholesterolaemia, universal screening, children. UVOD Družinska hiperholesterolemija Hiperholesterolemija (HH) je eden glavnih dejav - nikov tveganja ateroskleroze (A TS), ki je kronično napredujoče vnetje arterij. Razvoj A TS se prične v zgodnjem otroštvu, a se klinično v obliki bolezni srca in ožilja (BSO) navadno izrazi šele pri odraslih (1). BSO so vodilni vzrok umrljivosti v razvitem svetu. HH v otroštvu je dokazano povezana z A TS in s posledicami v odraslosti (2). Tveganje hitrega napredovanja A TS je povezano s prisotnostjo mno - gih znanih dejavnikov tveganja ali z enim samim izrazitim dejavnikom tveganja, kot je družinska (tj. monogenska) oblika HH (3). Družinska hiperholesterolemija (DH) je avtosomno dominantna bolezen, ki je s pojavnostjo približno 1 na 250 (4) najpogostejša prirojena presnovna bo - lezen, najverjetneje tudi najpogostejša monogenska bolezen nasploh (Slika 1). Deduje se avtosomno dominantno, kar pomeni, da se bolezen izrazi že ob prisotnosti sprememb na eni od obeh kopij enega od vzročnih genov (v veliki večini so to geni LDLR, APOB, PCSK9). Če sta spremenjeni obe kopiji gena, gre za izrazito hudo obliko bolezni – homoz - igotno DH, ki pa je zelo redka (4). »Zlati standard« za potrditev diagnoze DH je genetsko diagnostici - ranje (5). Podatki o naravnem poteku nezdravljene DH kažejo, da se pri 50 % moških do 50. leta in žen - sk do 60. leta razvije BSO. Pri odraslih med 20. in 39. letom starosti z DH je tveganje BSO kar 10- do 100-krat večje kot pri zdravih vrstnikih (6). Ker je nezdravljena DH izjemno pomemben dejavnik tve - ganja zgodnjega razvoja BSO, sta potrebni zgodnje 249 Slov Pediatr 2018; 25 odkrivanje in zdravljenje, ki se z vidika potrebe po primarnem preprečevanju A TS pričneta že v otro - štvu. Kljub priporočilom vodilnega Ameriškega lipidolo - škega združenja (angl. National Lipid Association, NLA) in Evropskega lipidološkega združenja (angl. European Atherosclerosis Society, EAS) ter med - narodnih smernic glede potrebe po presejalnem od - krivanju in obravnavi bolnikov z DH (tudi smernic NICE) (4, 5, 7, 8), v večini razvitih držav ne pre - sejajo DH, ki zato v večini ostaja zelo poddiagno - sticirana, sploh pri otrocih. Po ocenah ima diagno - zo DH le 15 % vseh britanskih bolnikov , v večini ostalih razvitih držav pa je ta delež še bistveno nižji (9). V nekaterih državah ali regijah (npr . na Nizo - zemskem, Norveškem, v Združenem kraljestvu) so uspešno izvedli kaskadno presejanje DH, Slovenija pa je po dostopnih podatkih trenutno edina država z univerzalnim presejanjem holesterola pri predšol - skih otrocih (10–12). Najnovejši podatki v literaturi kažejo, da je presejalno odkrivanje DH stroškovno izrazito učinkovito (vključena je analiza modela ka - skadnega presejanja v V eliki Britaniji) (13). Izsledki raziskav in teoretičnih modelov kažejo, da je odkrivanje bolnikov z DH najbolj primerno v otroštvu. Razlogov za zgodnje presejanje v otro - štvu je več. Bolezen lahko odkrijemo še preden pojavom kliničnih znakov , ki jih lahko učinkovito preprečujemo s preventivnimi ukrepi (predvsem z vzgojo za zdrav življenjski slog in s pravočasnim zdravljenjem) (5, 14). Na podlagi vrednosti hole - sterola pri predpubertetnih otrocih učinkoviteje kot pri odraslih razlikujemo med DH in večfaktorsko obliko hiperholesterolemije (15). V Sloveniji ima - mo učinkovit sistem sistematskih pregledov v otro - štvu, ki zajame celotno populacijo otrok v enakih starostnih obdobjih. S kaskadnim presejanjem pri vsakem otroku odkrijemo še enega od staršev z Slika 1. Pojavnost družinske hiperholesterolemije v primerjavi z ostalimi pogostimi monogenskimi boleznimi (Prirejeno po: Wiegman A et al. European Heart Journal 2015). Figure 1. Incidence of familial hypercholesterolaemia in comparison to other frequent monogenic disorders (Adapted from Wiegman A et al. European Heart Journal 2015). 250 Slov Pediatr 2018; 25 DH in pogosto tudi več drugih sorodnikov , kar je otroku, ki ga presejalno testiramo, v dodatno korist (16). Zato v zadnjih letih najpomembnejši strokov - ni forumi v Evropi in ZDA priporočajo populacij - sko presejanje hiperholesterolemije že v otroštvu, kot najprimernejše starostno obdobje pa predlagajo različno starost (2–1 1 let) (4, 7, 15). Po postavitvi kliničnega suma pri otrocih priporočajo genetsko potrditev diagnoze DH (5, 17). V številnih raziskavah so potrdili, da je pri otrocih in mladostnikih zdravljenje s statini učinkovito in varno ter preprečuje pospešen razvoj A TS in srčno - -žilnih zapletov DH (Slika 2). Najnovejše mednaro - dne smernice za obravnavo otrok in mladostnikov z DH (konsenz pod okriljem EAS iz leta 2015) pri - poročajo uvedbo zdravljenja s statini pri otrocih s heterozigotno DH po 8. ali 10. letu starosti, in sicer po začetnem svetovanju o prehranskem zdravljenju. V Evropi je za otroke po 6. letu starosti registrira - no zdravilo rosuvastatin, po 8. letu pravastatin, po 10. letu starosti pa več drugih statinov . Pri otrocih in mladostnikih s homozigotno DH je zdravljenje s statini indicirano takoj ob postavitvi diagnoze (5). Po drugi strani pa zdravljenje otrok in mladostnikov z večfaktorsko hiperholesterolemijo v večini prime - rov obsega le ustrezne prehranske ukrepe in zdrav življenjski slog. S pravočasnim in ustreznim zdra - vljenjem otrok in mladostnikov z DH lahko tveganje zapletov BSO približamo tistemu pri zdravih posa - meznikih. Doslej opravljene raziskave glede zdra - vljenja s statini pri otrocih kažejo, da je zelo varno in hkrati učinkovito, kar so potrdili tudi v nedavni analizi COCHRANE (18–20). Pri bolnikih z DH, ki niso bili pravočasno zdravljeni, namreč ugotavljajo bistveno višjo umrljivost kot pri zdravljenih bolni - kih (21). Glede zdravljenja otrok in mladostnikov z DH s statini zato velja splošni koncept »the younger the better«, ki poudarja pomembnost zgodnje prepo - znave in genetske potrditve stanja ter diagnostično razmejitev od otrok in mladostnikov z večfaktorsko obliko hiperholesterolemije, ki zdravljenja s statini Slika 2. Kumulativno »breme holesterola LDL« glede na prisotnost družinske hiperholesterolemije in z njim povezan prezgodnji po- jav srčno-žilnih bolezni. S pravočasnim in ustreznim zdravljenjem v otroštvu lahko tveganje srčno-žilnih bolezni približamo tveganju pri zdravi populaciji; DH – družinska hiperholesterolemija; SŽO –srčno-žilna bolezen (prirejeno po: Nordestgaard et al. European Heart Journal 2013). Figure 2. Cumulative “LDL-cholesterol burden” according to the presence of familial hypercholesterolaemia and the associated ear- ly cardiovascular disease (CVD) risk. With an early and appropriate intervention in childhood, it is possible to lower the CVD risk to the degree of the unaffected population (Adapted from Nordestgaard et al. European Heart Journal 2013). 251 Slov Pediatr 2018; 25 praviloma ne potrebujejo (5, 21, 22). V bližnji pri - hodnosti obeta tudi zdravljenje mladostnikov s he - terozigotno DH z inhibitorji PCSK9, ki jih trenutno uporabljamo le za zdravljenje odraslih bolnikov s heterozigotno DH ter mladostnikov s homozigotno DH, vendar izsledki vseh dosedanjih raziskav potr - jujejo njihovi izjemno varnost in učinkovitost (23). Načini presejanja družinske hiperholesterole- mije Pojavnost DH ocenjujejo na 1/250 in je v večini držav močno poddiagnosticirana. V odilni evropski strokovnjaki za DH (priporočila EAS) (4, 6, 9) sve - tujejo nujno uvedbo diagnostičnega presejanja DH ter zgodnje in agresivno nadaljnje zdravljenje, saj morebitno neprepoznanje DH (v luči visokega dele - ža poddiagnosticiranosti) pomeni izjemno tveganje. Predlagali so različne strategije presejanja, pred - vsem selektivno (t. i. kaskadno) in populacijsko (t. i. univerzalno) presejanje (10, 15, 24, 25). Pri se - lektivnem (kaskadnem) presejanju gre za presejanje skupin z večjim tveganjem (družine z verjetno oz. znano DH ali drugo vrsto dislipidemije, družine z BSO), pri populacijskem (univerzalnem) presejanju pa za določanje vrednosti holesterola posamezni - kov pri določeni starosti, v Sloveniji pri predšolskih otrocih. Izrazita prednost populacijskega preseja - nja DH v primerjavi s kaskadnim presejanjem je, da omogoča odkritje populacije bolnikov , hkrati pa presejanje poteka na bolnikih s klinično še ne izra - ženimi posledicami. O kaskadnem presejanju DH so v literaturi na voljo številni podatki. Najbolj znan je Nacionalni pro - gram kaskadnega presejanja DH na Nizozemskem, ki so ga v podobni obliki kasneje vpeljali tudi v nekaterih drugih evropskih državah (10). Na Nizo - zemskem so s kaskadnim presejanjem doslej odkrili več kot 23.000 bolnikov s FH, niso pa uspeli odkriti približno 30 % pričakovane populacije bolnikov z DH, saj je doseg kaskadnega presejanja omejen na primere, ko poznamo t. i. indeksni primer . Program presejanja financira država. Na Norveškem so že pred časom poročali, da so s kaskadnim preseja - njem odkrili več kot 5600 bolnikov z DH, kar je približno 30 % pričakovane celotne populacije bol - nikov z DH (26). Kaskadno presejanje so vsaj delno izvedli tudi v nekaterih delih Združenega kraljestva (W ales, Škotska, Severna Irska) (27). Model, ki je najbolj podoben našemu modelu prese - janja, so nedavno v sklopu pilotske raziskave v V eli - ki Britaniji razvili W ald in sod. ter o njem leta 2017 poročali v N Engl J Med (16). Gre za t. i. presejanje DH »otroci-starši« z merjenjem celokupnega hole - sterola ob rutinskem cepljenju v starosti 1–2 leti. Na 1000 otrok so našli 4 otroke in še 4 starše, pri katerih so kasneje DH potrdili tudi genetsko. Ome - njeni način presejanja se je izkazal kot zelo učin - kovit, cena diagnosticiranja DH pa je znašala 2900 USD na bolnika, kar je ob upoštevanju učinkovitega in relativno poceni zdravljenja verjetno stroškovno učinkovito (13). Izsledki raziskav kažejo, da je tudi kaskadno prese - janje DH ni le učinkovito, pač pa tudi poceni, kar so potrdili v različnih nacionalnih programih pre - sejanja in tudi s sistematskimi pregledi področja in analiz (13, 28, 29). V nedavni raziskavi, ki so jo opravili Kerr in sod., so dokazali, da je kaskadno presejanje, kot ga izvajajo v določenih predelih V e - like Britanije in vključuje genetsko diagnosticiranje DH, stroškovno zelo učinkovito (13). Natančnih podatkov glede stroškovne učinkovitosti populacij - skega (univerzalnega) presejanja, kot je bilo zasno - vano v Sloveniji, ni na voljo, po zadnjih ocenah pa naj bi celotni program presejanja na enega odkri - tega bolnika z DH stal manj kot 1000 evrov (12), kar je izrazito pod pragom stroškovne učinkovitosti (13, 16). T udi izračuni na podlagi primerljivih mo - delov (npr . model populacijskega presejanja DH ob obveznem cepljenju) so z ozirom na izračune za ka - skadno presejanje DH prav tako verjetno stroškov - no zelo učinkoviti (16). Glede na izračune o stroškovni učinkovitosti prese - janja DH in priporočila najpomembnejših strokov - 252 Slov Pediatr 2018; 25 nih forumov lahko pričakujemo, da se v prihodnosti lahko nadejamo nadaljnjega uvajanja programov presejanja DH v Evropi in drugod. PROGRAM PRESEJANJA DRUŽINSKE HIPERHOLESTEROLEMIJE V SLOVENIJI Glede na v svetu uveljavljeno oceno pojavnosti DH 1/250 (4) je v Sloveniji skupaj približno 8000 bolnikov z DH, med njimi približno 1600 otrok in mladostnikov do 20. leta starosti (vsako leto se rodi 80 otrok z DH). Diagnoza DH je glede na podatke iz nacionalnega registra DH trenutno potrjena le pri približno 5 % vseh pričakovanih bolnikov z DH, med katerimi so trenutno v večini otroci in mla - dostniki. DH je trenutno tudi v Sloveniji še vedno močno poddiagnosticirana. V elikega deleža bolni - kov z DH v Sloveniji zato ne zdravimo ali ne zdra - vimo ustrezno (zlasti nepravočasno), zato po naši oceni trenutno večina bolnikov z DH razvije BSO, ki bi jih bilo mogoče preprečiti. V Sloveniji smo na strokovno pobudo Kliničnega oddelka za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni Pediatrične klinike UKC Ljubljana že v letu 1995 uvedli merjenje celokupnega holesterola ob sistematskem pregledu petletnikov , presejanje pa je v praksi po vsej Sloveniji sicer zaživelo šele posto - pno. Za presejanje pri starosti 5 let smo se odločili zaradi sistematskega pregleda otrok v tem staro - stnem obdobju, ki vključuje odvzem krvi, ob tem pa je ta starost še primerna za privzgojitev zdravega ži - vljenjskega sloga in tudi za pravočasno zdravljenje, še preden se izrazijo prvi (sub)klinični znaki DH. V letu 2017 smo prenovili in dopolnili program pre - sejanja holesterola pri predšolskih otrocih in izdali algoritem, ki so ga prejeli vsi pediatri v Sloveniji (Slika 3). Populacijsko presejanje holesterola pri predšolskih otrocih v Sloveniji smo na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana nadgradili z genetskim presejanjem DH. Genetsko diagnosticiranje DH smo v rutinsko pra - kso uvedli leta 201 1, izvajamo pa ga pri otrocih, ki so zaradi povišanih vrednosti holesterola ob prese - janju napoteni na naš oddelek. Uspešna vpeljava ge - netskega diagnosticiranja v klinično prakso je omo - gočila, da podrobno analiziramo dosedanje izkušnje s presejanjem hiperholesterolemije za iskanje bol - nikov z DH in tudi bolj ciljan pristop k obravnavi in zdravljenju otrok in mladostnikov z DH. V naši raziskavi (1 1), objavljeni v eni najprestižnejših kar - dioloških revij Journal of Americal College of Car- diology, smo dokazali, da smo s trenutnim načinom presejanja petletnikov z merjenjem celokupnega holesterola ob sistematskem pregledu v letu 2013 zajeli kar 96 % pričakovanih otrok z DH, rojenih leta 2008 (ob predpostavljeni pojavnosti 1/500). Kar 57 % otrok, ki so bili na podlagi presejanja pri izbranem pediatru napoteni v našo lipidološko am - bulanto, smo na genski ravni potrdili diagnozo DH. Med najpomembnejšimi rezultati naše raziskave je tudi spoznanje, da družinska anamneza glede bole - zni srca in ožilja ni zanesljiv podatek, na podlagi katerega lahko sklepamo o prisotnosti DH. Program presejanja hiperholesterolemije je omogočil, da DH prepoznamo tudi pri sorojencih in starših vsakega od otrok s potrjeno DH v sklopu kaskadnega pre - sejanja. Za genetsko diagnosticiranje smo uporabili najnovejšo tehnologijo z metodo sekvencioniranja nove generacije (angl. next generation sequencing), za kar smo sami oblikovali genetski panel pozna - nih vzročnih genov za DH (geni LDLR, APOB, PCSK9). S tem smo zajeli veliko večino vzročnih genskih sprememb, ki povzročajo DH. Genetsko presejanje DH omogoča tudi učinkovito razliko - vanje med otroki in mladostniki z DH, ki v skladu s priporočili po 8. do 10. letu starosti potrebujejo zdravljenje s statini in otroki z večfaktorsko obliko hiperholesterolemije, ki v večini primerov potrebu - jejo zgolj prehransko ukrepanje in upoštevanje na - čel zdravega življenjskega sloga (5). V letu 2018 smo izvedli retrospektivno analizo učinkovitosti programa v letih 2013–2015, ki je pokazala, da je program učinkovit ter da pri sko - 253 Slov Pediatr 2018; 25 raj vsakem otroku odkrijemo tudi enega od staršev z zelo verjetno DH. Prispevek s predstavitvijo t. i. »slovenskega modela« populacijskega presejanja hiperholesterolemije je bil uvrščen celo v prestižno lipidološko revijo Atherosclerosis (12). V letu 2017 smo osnovali tudi Nacionalni register DH in redkih dislipidemij, ki združuje pediatrične in odrasle bolnike v Sloveniji ter omogoča bolj sis - tematičen in pregleden način obravnave bolnikov z DH. Register , ki je za vso državo dostopen na ser - verju NIJZ z oddaljenim dostopom, je od leta 2017 tudi formalno del mednarodne mreže za družinsko hiperholesterolemijo – EAS FH Collaboration Stu - dies (EAS FHSC) (30). Slovenija je torej trenutno edina država na svetu, kjer že poteka univerzalno presejanje predšolskih otrok za holesterol na ravni države. Program genet - skega diagnosticiranja smo najprej izvajali v okviru raziskovalnega projekta ARRS ter ga nato uvedli v rutino s terciarnim projektom UKCL. T renutno stal - nega financiranja še nismo zagotovili, zato smo za - snovali predlog programa, ki bo omogočil genetsko Slika 3. Algoritem (klinična pot) presejanja holesterola pri predšolskih otrocih, ki poteka ob sistematskem pregledu otrok na primarni ravni, dopolnjen v letu 2017 (prvi korak populacijskega presejanja družinske hiperholesterolemije). Klinična pot obsega merila za napotitev otrok v Ambulanto za dislipidemije Pediatrične klinike UKC Ljubljana na PK, ki ji sledi genetsko presejalno testiranje družinske hiperholesterolemije (Vir: Grošelj U, et al. Nacionalni program presejalnega testiranja za holesterol pri otrocih: algoritem za izvajanje programa presejanja holesterola pri predšolskih otrocih in prehranske smernice. Ljubljana: Klinični oddelek za endokri- nologijo, diabetes in bolezni presnove, Služba za dietoterapijo in bolniško prehrano in Služba za specialno laboratorijsko diagnostiko Pediatrične klinike UKC, 2017. Dosegljivo tudi na spletu: http://www.zdaj.net/sl/novice/algoritem-za-izvajanje-programa-preseja- nja-za-holesterol-pri-predsolskih-otrocih/). Figure 3. Algorithm (clinical pathway) of the universal hypercholesterolaemia screening programme in pre-school children at the primary care level (first step of the universal FH screening). The algorithm contains criteria for referral of children to the Lipid Clinic at the UMC – University Children’ s Hospital Ljubljana, which is followed by the genetic screening for familial hypercholeste- rolaemia. 254 Slov Pediatr 2018; 25 presejanje družinske hiperholesterolemije za opre - delitev dokončne diagnoze ter nadaljnjo celostno obravnavo otrok in mladostnikov s potrjeno DH. T a bo vključevala tudi longitudinalno sledenje v okviru Nacionalnega registra družinske hiperholesterole - mije na NIJZ ter kaskadno presejanje staršev in so - rojencev . Pri vseh potrjenih bolnikih z DH izvajamo tudi tranzicijsko predajo odraslih bolnikov , ki so bili pri nas vodeni kot otroci in mladostniki, ter staršev z novoodkrito DH v okviru kaskadnega presejanja, k internistom lipidologom UKC Ljubljana na nadalj - njo celostno obravnavo. Predlog je februarja 2018 potrdil RSK za pediatrijo, a je trenutno še v obrav - navi na Zdravstvenem svetu Ministrstva za zdravje. Program genetskega presejalnega testiranja otrok in mladostnikov za DH in njihova nadaljnja klinič - na obravnava potekata na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana, kamor so (glede na izmerjene vrednosti celokupnega holesterola in druga merila) napo - teni predšolski otroci z določeno vrednostjo celo - kupnega holesterola na sistematskem pregledu na primarni ravni (Slika 3). T estiranje celokupnega holesterola je obvezni del sistematskega pregleda pri vsakem predšolskem otroku v Sloveniji. Po na - potitvi otrok s hiperholesterolemijo na Pediatrično kliniko je potrebna genetska analiza, s katero po - trdimo oz. izključimo DH, ki bi jo želeli rutinsko izvajati v sklopu novega programa presejanja DH. T renutno smo edini, ki v Sloveniji izvajamo genet - sko testiranje DH tudi za druge naročnike (npr . In - terna klinika UKC Ljubljana, UKC Maribor). Glede na priporočila v literaturi je po potrditvi diagnoze DH pri otroku v naslednjem koraku v sklopu kaska - dnega presejanja zelo smiselna tudi ciljana genet - ska analiza tistega od staršev , ki ima višjo vrednost holesterola, in sorojencev s povišanimi vrednostmi holesterola (5, 8, 16). Starši in odrasli svojci otrok, ki jih odkrijemo v sklopu kaskadnega presejanja, za nadaljnje vodenje napotimo v Ambulanto za motnjo presnove maščob UKC Ljubljana. Celostna oskrba bi zajemala tudi obravnavo dietetika in kineziologa (Slika 4A in Slika 4B). V prvem koraku genetskega diagnosticiranja bomo usmerjeno analizirali kodirajoče regije genov , ki so najpogosteje vzrok za razvoj DH (LDLR, PCSK9 in APOB); tako največkrat opredelimo vzročno ge - netsko spremembo pri več kot 50 % bolnikov . Bol - nikom, pri katerih v omenjenih genih ne moremo opredeliti vzročne genetske spremembe, analizira - mo celotno kodirajočo regijo genoma (WES) za mo - rebitne vzročne genetske spremembe redkih oblik hiperholesterolemije. Podatki WES v naslednjem koraku služijo tudi za opredelitev morebitnega po - ligenskega bremena pri bolnikih z neopredeljenimi vzročnimi variantami za monogensko obliko hiper - holesterolemije (Slika 4B). Na podlagi genetskega presejanja DH se odločamo tudi o nadaljnji obravnavi otrok s hiperholesterole - mijo, saj lahko na ta način učinkovito razlikujemo med otroki in mladostniki z DH, ki jih v skladu s priporočili z omenjenim podrobno seznanimo po 8. do 10. letu starosti, ter otroki z večfaktorsko obliko hiperholesterolemije, ki v večini primerov potrebu - jejo le prehransko ukrepanje in upoštevanje načel zdravega življenjskega sloga (5). Otroke in mladostnike z genetsko potrjeno DH red - no spremljamo na PK. V odimo jih tudi v sklopu nacionalnega registra DH, katerega soskrbniki smo z internisti lipidologi. Nacionalni register DH smo razvili in vzpostavili v sklopu projekta CRP ARRS projekta »Analiza in razvoj redkih bolezni v Slo - veniji« leta 2017, v sklopu predlaganega programa pa bi ga želeli vpeljati tudi v rutinsko prakso. Sk - upna skrbnika registra sta pediatrični tim in interni - stični lipidološki tim UKC Ljubljana. Učinkovito strategijo genetskega diagnosticiranja DH v laboratoriju Pediatrične klinike UKC Ljublja - na smo razvili in doslej izvajali v okviru več razis - kovalnih projektov in programa ARRS (št. J3-41 16, V3-1505, P3-0343, J3-6798) ter T erciarja UKCL (št. 20150138). 255 Slov Pediatr 2018; 25 Slika 4. Klinična pot celostne oskrbe otrok in mladostnikov z družinsko hiperholesterolemijo (A) in algoritem genetskega presejanja (drugi korak programa populacijskega presejanja družinske hiperholesterolemije) (B). Program je februarja 2018 odobril RSK za pediatrijo. Figure 4. Clinical pathway for the management of children and adolescents with familial hypercholesterolaema (A) and an algorithm for genetic screening for familial hypercholesterolaemia (the second step of universal familial hypercholesterolaemia screening) (B). The programme was approved by the Slovenian National Council of Paediatrics in February 2018. 256 Slov Pediatr 2018; 25 Ker je DH avtosomno dominantna genetska bolezen, pomembnih sprememb v pojavnosti v naslednjem desetletju ne pričakujemo, nedvomno pa se bo z odkrivanjem postopno povečevala stopnja diagnos - ticiranosti bolezni. SEKUNDARNI CILJI PROGRAMA PO- PULACIJSKEGA PRESEJANJA HOLESTEROLA V SLOVENIJI V sklopu različnih programov populacijskega pre - sejanja lahko odkrivamo tudi različne druge motnje, ki sicer niso osnovna ciljna spremenljivka preseja - nja, a jih z uporabo ob presejalnem testiranju prido - bljenih izvidov lahko kljub temu diagnosticiramo. Gre za t. i. sekundarne motnje (31). V sklopu uni - verzalnega presejanja holesterola lahko kot sekun - darne motnje torej odkrivamo tudi nekatere redke prirojene presnovne motnje. Doslej smo v sklopu programa presejanja hiperho - lesterolemije med otroki, pri katerih smo v prvem koraku izključili DH, z genetskim diagnosticira - njem v kar treh primerih potrdili pomanjkanje lizo - somske kisle lipaze (angl. lysosome acid lipase de- ficiency, LAL-D). LAL-D je avtosomno recesivno dedna bolezen kopičenja zaradi mutacij gena LIP A. Pri dojenčkih napreduje v težji fenotipski obliki (t. i. W olmanova bolezen) in se navadno končna smrtno v prvih šestih mesecih življenja. Pri starejših otrocih poteka kot bolezen kopičenja holesterilnih estrov (angl. cholesteryl-ester storage disease, CESD). V zadnjih letih tudi za opisani pozni fenotip upora - bljamo poimenovanje LAL-D. Bolezen večinoma poteka počasneje, v ospredju pa je napredujoča je - trna bolezen, ki vodi v cirozo jeter . Glavne klinič - ne značilnosti LAL-D so zlasti povišane vrednosti transaminaz, hepatomegalija, dislipidemija in jetrna fibroza, ki se pogosto pojavi že v prvem desetletju življenja. Klinične manifestacije oz. posledice bo - lezni so posledica kopičenja holesterilnih estrov in trigliceridov ter povišanje holesterola LDL. Z zdra - vljenjem dislipidemije razvoja jetrne fibroze ne mo - remo preprečiti, pri napredovali jetrni bolezni pa je včasih potrebna celo presaditev jeter (32, 33). Med pomembna stanja, ki jih lahko ob dostopnosti izvida celokupnega holesterola odkrivamo v okviru presejanja kot sekundarne motnje, uvrščamo tudi primarne in sekundarne oblike hipoholesterolemi - je (34). Primarni hipoholesterolemiji sta predvsem abetaholesterolemija in družinska hipobetaholeste - rolemija, pri katerih je zaradi morebitnega vpliva na potek bolezni zelo pomembno, da ju odkrijemo čim bolj zgodaj. Sekundarne oblike hipoholestero - lemije lahko spremljajo različne bolezni prebavil in jeter ter hematološke bolezni IN prehodno tudi akutne okužbe. Izvid pomembno znižane vrednosti holesterola lahko pomaga tudi pri zgodnjem prepo - znanju omenjenih motenj, zlasti primarnih oblik hi - poholesterolemije. ZAKLJUČKI Družinska hiperholesterolemija (DH) je najpo - gostejša prirojena presnovna bolezen in verjetno tudi najpogostejša monogenska bolezen. Pojavnost ocenjujejo na 1/250, a je izrazito poddiagnosticira - na. Nezdravljena bolezen zlasti v starostni skupini mladih odraslih pomeni izrazito visoko tveganje srčno-žilnih zapletov , ki jih lahko učinkovito pre - prečimo z ustreznim zdravljenjem, če bolezen od - krijemo dovolj zgodaj. Glede na dokaze v literaturi je najprimernejši čas za odkrivanje DH otroštvo, saj omogoča zgodnjo obravnavo z ukrepi primarnega preprečevanja srčno-žilnih bolezni (5,12). V Sloveniji izvajamo program univerzalnega prese - janja DH, ki poteka v dveh korakih: (1) prvi korak je univerzalno presejanje holesterola na primarni ravni v sklopu sistematskih pregledov otrok pred vstopom v šolo; (2) v drugem koraku pa na Pedia - trični kliniki UKC Ljubljana (PK UKCL) pri otrocih z ugotovljenimi povišanimi vrednostmi holesterola (glede na napotitvena merila) (Slika 3) in pri njiho - vih starših z genskim diagnosticiranjem izvajamo še 257 Slov Pediatr 2018; 25 ciljano genetsko presejanje DH (12). V sklopu pro - grama presejanja bi v Sloveniji ob idealni izvedbi lahko na leto odkrili približno 80 otrok z DH, pri skoraj vsakem otroku pa še enega od staršev , čemur se v zadnjih letih postopno že približujemo (12). Zahvala Na tem mestu se lepo zahvaljujemo zlasti vsem pe - diatrom na primarni ravni, ki ključno prispevajo k skupnim naporom za zgodnje odkrivanje malih bol - nikov z družinsko hiperholesterolemijo in tudi za v večini še pravočasno odkrivanje njihovih staršev . Program presejanja holesterola smo v letih 2016– 2017 v sodelovanju z delovno skupino za prenovo preventivnih programov šolskih otrok posodobili in dopolnili, za kar smo njenim članom še pose - bej hvaležni. Za poenoteno in učinkovito delo smo tako izdali tudi zgibanko z algoritmom za izvajanje presejalnega programa, ki smo jo leta 2017 poslali vsem pediatrom v Sloveniji. LITERATURA 1. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W , Newman WP 3rd, T racy RE, W attigney W A. Association between multiple cardiovascular risk factors and the early development of atherosclerosis. Bogalusa Heart Study . N Engl J Med 1998; 338(23): 1650–6. 2. Raitakari OT , Juonala M, Kähönen M, T a - ittonen L, Laitinen T , Mäki-T orkko N et al. Cardiovascular risk factors in childhood and carotid intima-media thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Y oung Finns Study . JAMA 2003; 290(17): 2277–83. 3. Davis PH, Dawson JD, Riley W A, Lauer RM. Carotid intimal medial thickness is related to cardiovascular risk factors measured from childhood through middle age: the Muscatine Study . Circulation 2001; 104(23): 2815–9. 4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsber g HN, Masana L, Descamps OS et al. Familial hypercholesterolaemia is un - derdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society . Eur Heart J 2013; 34(45): 3478–90. 5. W iegman, Gidding SS, W atts GF , Chapman MJ, Ginsber g HN, Cuchel M et al. Familial hypercholesterolemia in children and adole - scents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015; 36(36): 2425–37. 6. Scientific Steering Committee on Behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of Fatal Coronary Heart Disease in Familial Hypercho - lesterolemia. BMJ 1991; 303(6807): 893–6. 7. Goldber g AC, Hopkins PN, T oth PP , Ballan - tyne CM, Rader DJ, Robinson JG et al. Fami - lial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult pati - ents: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hyper - cholesterolemia. J Clin Lipidol 201 1; 5: 1–8. 8. National Institute for Health and Care Excel - lence. Familial hypercholesterolemia: identifi - cation and management. 2017. Dosegljivo na: https://www .nice.or g.uk/guidance/qs41. 9. Neil HA, Hammond T , Huxley R, Matthews DR, Humphries SE. Extent of underdiagnosis of familial hypercholesterolaemia in routi - ne practice: prospective registry study . BMJ 2000; 321(7254): 148. 10. Kusters DM, de Beafort C, W idhalm K, Guar - damagna O, Bratina N, Ose L et al. Pediatric screening for hypercholesterolemia in Europe. Arch Dis Child 2012; 97(3): 272–6. 11. Klančar G, Grošelj U, Kovač J, Bratanič N, Bratina N, T rebušak Podkrajšek K et al. Uni - versal Screening for familial hypercholestero - lemia in children. J Am Coll Cardiol 2015; 66(1 1): 1250–7. 12. Grošelj U, Kovač J, Šuštar U, Mlinarič M, Fras Z, T rebušak Podkrajšek K et al. Universal screening for familial hypercholesterolemia in 258 Slov Pediatr 2018; 25 children – The Slovenian model and literature review . Atherosclerosis: 2018 (v tisku). 13. Kerr M, Pears R, Miedzybrodska Z, Haralam - bos K, Cather M, W atson M et al. Cost effec - tiveness of cascade testing for familial hyper - cholesterolemia, based on data from familial hypercholesterolemia services in the UK. Eur Heart J 2017; 38(23), 1832–9. 14. Haase A, Goldber g AC. Identification of pe - ople with heterozygous familial hyperchole - sterolemia. Curr Opin Lipidol 2012; 23(4): 282–9. 15. W ald.DS, Bestwick JP , W ald NJ. Child-parent screening for familial hypercholesterolemia: screening strategy based on a meta-analysis. BMJ 2007; 335(7620): 599. 16. W ald DS, Bestwick JP , Morris JK, Whyte K, Jenkins L, W ald NJ. Child-parent famili - al hypercholesterolemia screening in primary care. N Eng J Med 2016; 375(17): 1628–37. 17. W ierzbicki AS, Humphries SE, Minhas R, Nherera L, Shaw E, Kathoria M et al. Fami - lial hypercholesterolemia: summary of NICE guidance. BMJ 2008; 337: a1095. 18. W iegman A, Hutten BA, de Groot E, Roden - bur g J, Bakker HD, Büller HR et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(2): 331–7. 19. De Jongh S, Lilien MR, op't Roodt J, Stroes ES, Bakker HD, Kastelein JJ. Early statin the - rapy restores endothelial function in children with familial hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40(12): 21 17–21. 20. V uorio A, Kuoppala J, Kovanen PT , Humphri - es SE, T onstad S, W iegman A et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev 2017; Issue 7. Art. No.: CD006401. 21. Braamskamp MJAM, Kastelein JJP , Kusters DM, Hutten Ba, W iegman A. Statin initiati - on during childhood in patients with famili - al hypercholesterolemia. Consequences for cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2016; 67(4): 455–6. 22. Rodenbur g J, V issers MN, W iegman A, van T rotsenbur g AS, van der Graaf A, de Groot E, et al. Statin T reatment in Children with Fa - milial Hypercholesterolemia:the younger , the better . Circulation 2007; 1 16(6): 664–8. 23. W iegman A, Hutten BA. Novel pharmacolo - gical treatment for children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterole - mia. Expert Rev Clin Pharmacol 2017; 10(9): 919-21. 24. Daniels SR, Greer FR, –hatia JJ, Schneider MB, Silverstein J, Stettler N et al. Lipid scre - ening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008; 122(1): 198–208. 25. Ritchie SK, Murphy EC, Ice C, Cottrell LA, Minor V , Elliott E et al. Universal versus tar ge - ted blood cholesterol screening among youth: The CARDIAC project. Pediatrics 2010; 126(2): 260–5. 26. Leren TP , Finborud TH, Manshaus TE, Ose L, Ber ge KE. Diagnosis of familial hypercho - lesterolemia in general practice using clinical diagnostic criteria or genetic testing as part of cascade screening. Community Genet 2008; 1 1(1): 26–35. 27. Datta BN, McDowell IF , Rees A. Integrating provision of specialist lipid services with ca - scade testing for familial hypercholesterole - mia. Curr Opin Lipidol 2010; 21(4): 366–71. 28. Ademi Z, W atts GF , Juniper A et al. A syste - matic review of economic evaluations of the detection and treatment of familial hyperchole - sterolemia. Int J Cardiol 2013; 167(6): 2391–6. 29. Lázaro P , Pérez de Isla L, W atts GF , Alonso R, Norman R, Muñiz O et al. Cost-effectiveness of a cascade screening program for the early detection of familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2017; 1 1(1): 260–271. 30. The EAS FHSC Collaboration Studies. Do - segljivo na: https://www .eas-society .or g/ ?page=fhsc 259 Slov Pediatr 2018; 25 31. Recommended Uniform Screening Panel. Dosegljivo na: https://www .hrsa.gov/adviso - ry-committees/heritable-disorders/rusp/index. html 32. Reiner Ž, Guardamagna O, Nair D, Soran H, Hovingh K, Bertolini S et al. L ysosomal acid lipase deficiency--an under -recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Athe - rosclerosis 2014; 235(1): 21–30. 33. Sjouke B, Defesche JC,de Randamie JSE, W i - egman A, Fouchier SW , Hovingh GK. Sequen - cing for LIP A mutations in patients with a clinical diagnosis of familial hypercholestero - lemia. Atherosclerosis 2016; 251: 263–5. 34. W elty FK. Hypobetalipoproteinemia and abe - talipoproteinemia. Curr Opin Lipidol 2014; 25(3): 161–8. Kontaktna oseba / Contact person: Prof. dr . T adej Battelino, dr . med. Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva 20 SI-1000 Ljubljana, Slovenija in Katedra za pediatrijo Medicinska fakulteta Univerza v Ljubljani Bohoričeva 20 SI-1000 Ljubljana, Slovenija E-pošta: tadej.battelino@mf.uni-lj.si Prispelo/Received: 30. 6. 2018 Sprejeto/Accepted: 31. 7. 2018