Matjaž Kopač1 Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo Arterial Hypertension Treatement Principles in Children with Chronic Kidney Disease IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: arterijska hipertenzija, kronična ledvična bolezen, zdravljenje, proteinurija, otroci Zvišan krvni tlak je prisoten pri več kot polovici otrok s kronično ledvično boleznijo (oce- njeno na podlagi enkratne meritve krvnega tlaka). Pri njih hitreje pride do končne led- vične odpovedi kot pri otrocih s kronično ledvično boleznijo, ki imajo normalen krvni tlak. Krvni tlak mora biti izmerjen večkrat ob različnih priložnostih, v obdobju nekaj tednov do nekaj mesecev pred pričetkom zdravljenja, razen v primerih hude arterijske hipertenzije. Redna uporaba ambulantnega merjenja krvnega tlaka z avtomatskim merilcem poda bolj- šo oceno krvnega tlaka in tveganja za napredovanje ledvične bolezni kot enkratne meri- tve. Poleg tega lahko odkrije otroke s kronično ledvično boleznijo in s prikrito arterijsko hipertenzijo, ki je pri njih pogosta. Pri otrocih s kronično ledvično boleznijo je ciljni krvni tlak nižji kot pri zdravih otrocih, in sicer pod 90. percentilom glede na spol, starost in telesno višino, pri otrocih s proteinurijo pa pod 50. percentilom, razen če bi bilo dose- ganje teh tarčnih vrednosti omejeno z znaki ali simptomi hipotenzije. Ko je priporoče- no zdravljenje z zdravili, so zdravila izbire zaviralci angiotenzin-konvertaze ali zaviralci angiotenzinskih receptorjev, ne glede na stopnjo proteinurije. aBSTRaCT KEY WORDS: arterial hypertension, chronic kidney disease, treatment, proteinuria, children Elevated blood pressure is present in more than half of children with chronic kidney dis- ease, estimated upon a casual blood pressure reading. They are at increased risk of pro- gression to kidney failure compared to normotensive children with chronic kidney disease. Elevated blood pressure must be confirmed on repeated visits over weeks to months when deciding on treatment, unless severe hypertension is present. Ambulatory blood pres- sure monitoring is a particularly useful tool to assess blood pressure patterns, as a sig- nificant number of patients have masked hypertension. In addition, it may give a better measure of overall blood pressure and estimated risk for kidney disease progression com- pared to office blood pressure measurements. Target blood pressure in these children is below the 90th percentile for gender, age and height, and at or below the 50th percentile in those with proteinuria, unless achieving these targets is limited by signs or symp- toms of hypotension. Inhibitors of angiotensin convertase and angiotensin receptor block- ers are first-line drugs in children with chronic kidney disease in whom pharmacological treatment is indicated, irrespective of the level of proteinuria. 143Med Razgl. 2024; 63 (3): 143–52 • doi: 10.61300/mr6303111 • Pregledni članek 1 Doc. dr. Matjaž Kopač, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; matjaz.kopac@kclj.si mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 143 OPREDELITEv, PREvaLENCa aRTERIJSKE HIPERTENZIJE IN CILJNI KRvNI TLaK AH pri otrocih je opredeljena kot povpre- čni sistolični krvni tlak (SKT) ali diastoli- čni krvni tlak (DKT) enak ali višji od 95. percentila (p) glede na spol, starost in tele- sno višino, izmerjen ob vsaj treh različnih priložnostih. Opredelitev AH pri otrocih glede na evropske smernice je navedena v tabeli 1. Vrednosti KT pri otrocih glede na starost in telesno višino so navedene v objavljenih tabelah v literaturi (6). Za otro- ke s KLB združenje NHBPEP (National High Blood Pressure Education Program) priporoča znižanje KT pod 90. p glede na spol, starost in telesno višino otroka (7). KT pri otrocih s KLB mora biti glede na izsled- ke raziskave ESCAPE in dejstvo, da je AH dejavnik tveganja za napredovanje KLB in za srčno-žilne bolezni, nadzorovan dosled- neje. Navedena raziskava, ki je tudi edina velika randomizirana klinična raziskava o nadzoru KT pri otrocih s KLB, je upora- bila ambulantno merjenje KT z avtomat- skim merilcem (angl. ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) kot metodo za oceno KT. Poleg tega je pokazala, da je bilo preživetje ledvic pri otrocih s SKT pod 90. p 66 %, pri tistih s SKT nad 90. p 44 %, pri otrocih z DKT pod 90. p 67 %, z DKT nad 90. p pa le 28 % (8). Pravilno merjenje KT pri otrocih zahteva uporabo manšet, ki so ustrezne velikosti otrokove nadlahti. Pri otrocih je načeloma najprimernejša ročna 144 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … UvOD Otroci (stari 18 let ali manj) s kronično led- vično boleznijo (KLB), ki ne potrebujejo dia- lize, se razlikujejo od odraslih glede izvora KLB, opredelitve arterijske hipertenzije (AH) in pridruženih bolezni. Srčno-žilni zapleti, kot so infarkt srčne mišice ali možganska kap, so pri otrocih redki, a dolgoročno pomemb- ni. Učinki AH in njenega zdravljenja na led- vice (zmanjšanje ocene glomerulne filtracije (angl. glomerular filtration rate, GFR), pri- četek dialize ali presaditev ledvic) in na okvaro tarčnih organov so pomembni kon- čni učinki v raziskavah KLB pri otrocih (1). Zvišan krvni tlak (KT) je pri otrocih s KLB pogost, vendar je le malo randomi- ziranih kliničnih raziskav, ki bi preučeva- le učinke različnih zdravil. Opazovalne raziskave in podatki iz registrov kažejo, da ima več kot polovica otrok s KLB zvišan KT in da pri teh otrocih pomembno hitreje pride do končne ledvične odpovedi (KLO) kot pri otrocih s KLB, ki imajo normalne vrednosti KT (2, 3). V raziskavah na mladih odraslih s KLO zaradi ledvične bolezni z začetkom v otroštvu se je izkazalo, da je tveganje za srčno-žilno smrt, predvsem na račun nenadne srčne smrti, zelo visoko (4, 5). Najtrdnejše dokaze za to zagotavlja- jo redke randomizirane klinične raziskave pri otrocih s KLB. Njihove ugotovitve so bile dopolnjene z opisi skupin primerov in kohortnih raziskav ter predhodno objav- ljenih smernic glede KT pri zdravih otro- cih in pri otrocih s KLB (1). Tabela 1. Opredelitev arterijske hipertenzije pri otrocih glede na evropske smernice (6). Vrednosti veljajo za otroke do 16. leta; od vključno 16. leta dalje so smernice enake kot za odrasle. KT – krvni tlak, SKT – sisto- lični krvni tlak, DKT – diastolični krvni tlak, p – percentil. Normalen KT SKT in DKT pod 90. p glede na spol, starost in telesno višino. Predhipertenzija ali Povprečni SKT ali DKT enak ali višji od 90. p, a nižji od 95. p glede na spol, starost visoko normalen KT in telesno višino. Hipertenzija Povprečni SKT ali DKT enak ali višji od 95. p glede na spol, starost in telesno višino, izmerjen ob vsaj treh različnih priložnostih: 1. stopnja: med 95. in 99. p + 5 mmHg in 2. stopnja: nad 99. p + 5 mmHg. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 144 osluškovalna metoda merjenja KT. KT mora biti izmerjen večkrat ob različnih prilož- nostih, v obdobju nekaj tednov do nekaj mesecev pred pričetkom zdravljenja, razen v primerih hude AH. Meritve z oscilome- tričnimi napravami, ki presegajo 90. p glede na spol, starost in telesno višino otroka, morajo biti preverjene še z osluškovalno metodo (1). Ameriške smernice iz leta 2017 uporab- ljajo nove tabele KT, iz katerih so izključi- li meritve KT pri debelih in čezmerno težkih otrocih. Poleg tega se razdelitev AH pri otrocih in mladostnikih med smernicami razlikuje glede starosti mladostnika, pri kateri pričnejo veljati merila AH za odra- sle, kamor po ameriških smernicah sodijo starejši od 13 let (9). Več smernic priporoča ABPM kot zelo koristno metodo pri oceni KT pri otrocih s KLB, saj ima pomemben delež teh otrok prikrito AH in jih z enkratnimi meritvami KT zato lahko spregledamo. Nekaj raziskav o ABPM pri bolnikih s KLB kaže, da ta meto- da v primerjavi z enkratnimi meritvami poda boljšo oceno KT in oceno tveganja za napredovanje ledvične bolezni (10–12). Prevalenca AH pri otrocih s KLB znaša med 20 in 80%, odvisno od stopnje ledvične okvare, pri čemer imajo lahko celo otroci s KLB 2. stopnje (z GFR 60–90ml/min/1,73m2) že prisoten zvišan KT (6). KT vpliva na hitrost napredovanja led- vične okvare, čeprav AH ni primarni vzrok ledvične bolezni, je pa pri odraslih neodvisni dejavnik tveganja za napredovanje KLB. Tudi pri otrocih s KLB je SKT, višji od 120 mmHg, povezan s hitrejšim upadom GFR (13). Dodatno se je izkazalo, da KLB lahko vpliva na fiziološko dnevno nihanje KT, saj je odsotnost nočnega padca dobro poznana in pogosta značilnost AH led- vičnega vzroka in neodvisen dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni, poleg tega je povezana s hitrejšim napredova- njem ledvične okvare pri odraslih bolni- kih s KLB (6). 145Med Razgl. 2024; 63 (3): ZDRavLJENJE aRTERIJSKE HIPERTENZIJE PRI OTROCIH Zdravljenje arterijske hipertenzije pri otrocih brez pridruženih bolezni Cilj zdravljenja AH pri otrocih je doseči tisti KT, ki zmanjša tveganje za okvaro tarčnih organov in hkrati zniža verjetnost za pojav AH v odrasli dobi, ko se posledično lahko posredno zmanjša pojav srčno-žilnih bole- zni (9). Izsledki nekaterih longitudinalnih raziskav KT v otroštvu in kasneje pri odra- slih so pokazali, da število srčno-žilnih bolezni narašča, če je KT v otroštvu nad 120/80 mmHg in da znižanje KT pod 90. p vodi v zmanjšanje indeksa telesne mase in posledično hipertrofije levega prekata. Ameriške smernice iz leta 2017 pa pripo- ročajo, da z zdravljenjem znižamo SKT in DKT pod 90. p oz. pod 130/80 mmHg pri mladostnikih, starih 13 let ali več (14). Opazovalne raziskave pri zdravih otro- cih so pokazale povezavo med stalno zviša- nim KT in pomembnimi poznimi posledicami, kot so prizadetost tarčnih organov, vključno s hipertrofijo levega prekata in zvečano debelino intime in medije v karotidnih arterijah (15). Raziskava The Bogalusa Heart Study je pokazala, da sta zvišana SKT ali DKT dolgoročno povezana z zve- čanim tveganjem za razvoj KLO in sta neodvisna napovedna dejavnika zvečane gleženjsko-brahialne hitrosti pulznega vala pri mladih odraslih, stalno zvišan KT pri mladih pa je povezan z zmanjšano elasti- čnostjo karotidnih arterij (16, 17). Pri otro- cih brez pridruženih bolezni je po evropskih smernicah cilj zdravljenja AH znižanje KT pod 95. p (9). Zdravljenje arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo Bolezni srca in ožilja so že dolgo poznane kot pomemben vzrok pozne obolevnosti in smrtnosti pri osebah s pričetkom KLB v otroštvu. Večina otrok s KLB ima AH in mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 145 glede na njeno izraženost jih pomemben delež kaže znake prizadetosti tarčnih orga- nov. Vendar je bilo pri otrocih s KLB oprav- ljenih le malo randomiziranih kliničnih raziskav, ki bi neposredno primerjale prag pričetka zdravljenja AH (v primerjavi z ne- zdravljenjem) ali ciljne vrednosti zdravlje- nja AH za preprečevanje ali zmanjšanje prizadetosti tarčnih organov (1). Ciljni KT pri otrocih s KLB znaša 90. p. Razlog za takšen pristop je podoben kot pri priporočilih za zdravljenje AH pri odraslih z dodatnimi srčno-žilnimi dejavniki tve- ganja ali drugimi pridruženimi stanji. Več strokovnih in delovnih skupin priporoča pri- četek zdravljenja z zdravili ob prisotni KLB, ko je KT večinoma nad 90. p. Tudi prejšnje smernice so priporočale ciljni KT pri otro- cih s KLB pod 90. p ali pod 130/80 mmHg – kar je bilo nižje (1, 6). Opazovalne raziskave pri otrocih s KLB in AH so pokazale, da pride pri njih do hitrejšega upada GFR kot pri tistih brez AH (18). Tudi pri otrocih s presajeno ledvico je AH pomemben napovedni dejavnik za hitrejši upad GFR in izgubo presadka (19). Izsledki druge opazovalne raziskave so pokazali, da je pri otrocih s KLB s SKT nad 90. p znašal povprečni letni upad GFR 7,5 ml/min/1,73 m2, pri otrocih s KLB s SKT med 50. in 90. p pa le 3,8ml/min/1,73m2 (20). Previdnost je potrebna pri agresivnem zniževanju KT pri otrocih s KLB, saj so otro- ci zelo občutljivi na akutna bolezenska sta- nja, kot sta gastroenteritis in dehidracija, pri katerih lahko ob agresivni uporabi zdravil za zniževanje KT (predvsem zaviralcev angiotenzin-konvertaze (angl. angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI) in zavi- ralcev angiotenzinskih receptorjev (angl. angiotensin receptor blockers, ARB)) pride do hipotenzije in sprememb v prekrvitvi led- vic, predvsem pri poliuričnih in dehidrira- nih otrocih. Zato je treba razmisliti o uki- nitvi teh zdravil, npr. ob akutni driski. Poleg tega je doseganje ciljnega KT pod 50. p precej težko pri nekaterih otrocih s KLB. Tveganje uporabe številnih zdravil je treba uravnotežiti s koristmi doseganja nižjega KT. Zato je treba ciljni KT pri otrocih s KLB prilagoditi posamezniku glede na nagnje- nost k hipotenziji, saj imajo ti otroci pogo- sto prirojene napake sečil, ki jih spremlja izguba vode in soli z urinom (1). Zdravljenje hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo in proteinurijo Večina današnjih spoznanj o zdravljenju AH pri otrocih s KLB, vključno s tistimi s pri- druženo proteinurijo, izhaja iz največje pro- spektivne randomizirane klinične raziskave ESCAPE, v okviru katere je 468 otrok z AH (24-urni srednji arterijski tlak (SAT) nad 95.p) in z GFR med 15 in 80ml/min/1,73m2 (ocenjeno s Schwarzovo formulo) preje- malo ramipril v nespremenljivem odmer- ku 6 mg/m2/dan. Randomizirani so bili v skupini s tarčnim 24-urnim SAT (merje- nim z ABPM) med 50. p in 90. p ter pod 50. p. Dodatki zdravil za zniževanje KT za dose- ganje ciljnega KT, razen drugih zaviralcev renin-angiotenzin-aldosteronskega siste- ma (RAAS), so bili v pristojnosti lečečih zdravnikov. Izkazalo se je, da je v skupini z nižjim ciljnim KT prišlo do počasnejšega napredovanja v KLO. Niso bile ugotovlje- ne razlike v pogostnosti ali vrsti stranskih učinkov med obema preučevanima skupi- nama. Učinki so bili izrazitejši pri otrocih z glomerulnimi boleznimi in nepravilnim in nezadostnim razvojem ledvice (ledvična displazija) ter pri otrocih s proteinurijo (z indeksom beljakovine/kreatinin v urinu nad 150 mg/g ali 15 mg/mmol). Ni pa bilo dokazov za boljšo prognozo pri otrocih z dednimi boleznimi ledvic ali drugimi pri- rojenimi vzroki ledvične bolezni, čeprav je bilo otrok v teh podskupinah sorazmerno malo. Poleg tega je ta raziskava dokazala, da dosledni nadzor KT pri otrocih s KLB z GFR med 15 in 80 ml/min/1,73 m2 upočasni napredovanje KLB in da varovalni učinek intenziviranega nadzora KT na ledvice 146 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 146 dodatno pripomore k možnim koristim, ki jih zagotavlja zaviranje RAAS (8). Dokazala je tudi, da z znižanjem 24-urnega SAT, merjenega z ABPM, pod 50. p lahko upo- časnimo napredovanje KLB, pri čemer je učinek močnejši pri otrocih s KLB in pri- druženo proteinurijo. Izkazalo se je, da so otroci s KLB, ki so prejemali visoke odmer- ke zaviralcev RAAS, imeli v krvi povišano vrednost kalija s povprečnih 4,31+/–0,52 na 4,71 +/– 0,57 mmol/l, pri čemer je bila zgor- nja meja normale (5,6 mmol/l) presežena v 3,3 % preiskav. Pri vseh razen pri petih bolnikih je bilo možno z dieto, dodatkom diuretika ali kationske izmenjalne smole trajno normalizirati vrednost kalija, ob tem ko je otrok še naprej prejemal ACEI (8). Tudi izsledki druge opazovalne razi- skave so dokazali počasnejši upad ledvične funkcije pri osebah s KT pod 50. p (merje- nim z ročno, osluškovalno metodo) kot pri osebah s KT med 50. p in 90. p ter nad 90. p (17). Na podlagi teh ugotovitev nedavne smernice Evropskega združenja za hiper- tenzijo (European Society of Hypertension) priporočajo ciljni KT pri otrocih s KLB in pridruženo proteinurijo pod 50. p, v odsotnosti proteinurije pa pod 75. p, kar je posledica ponovne analize podatkov raziskave in je pomembna tema za prihodnje raziskave (21). PRIPOROČENa ZDRavILa PRI OTROCIH S KRONIČNO LEDvIČNO BOLEZNIJO Priporočena zdravila pri otrocih s KLB, pri katerih je priporočeno zdravljenje z zdravili in niso odvisni od dialize, so ACEI in ARB, ne glede na stopnjo proteinurije. Dokazi za to slonijo na objavljenih izkušnjah s temi zdravili pri otrocih z AH, ki so se izkazala za varna in učinkovita pri nižanju KT, upo- časnitvi napredovanja KLB in pri zmanj- šanju proteinurije pri odraslih s KLB. Pri najstnicah je treba upoštevati možen tera- togen učinek ACEI in ARB, zato je potrebno ustrezno svetovanje med zdravljenjem s temi zdravili ali celo njihova ukinitev (razen če korist zdravila pri nekaterih bol- nicah presega tveganje), in sicer že pred načrtovano nosečnostjo in med njo (1). ACEI in ARB so zdravila izbire pri zdrav- ljenju KLB s proteinurijo. Več raziskav pri odraslih s KLB je pri uporabi teh zdravil doka- zalo učinek varovanja ledvic. Zaviralci RAAS ohranjajo ledvično funkcijo ne le z znižanjem KT, pač pa tudi s protiproteinuričnimi, proti- fibrotičnimi in protivnetnimi lastnostmi (1). Smernice Evropskega združenja za hiper- tenzijo priporočajo zaviralce RAAS kot prvo izbiro pri bolnikih s KLB s proteinurijo ali brez (21). Vendar je na voljo le malo nepo- srednih dokazov iz kliničnih raziskav, s kate- rimi bi ocenili učinkovitost teh zdravil pri otrocih s KLB. Več kliničnih raziskav pri zdravih otrocih z AH je preučevalo varnost in učinkovitost ACEI (22–24). Majhne, nenadzorovane raziskave so dokazale sta- bilno ledvično funkcijo pri otrocih s KLB, zdravljenih z ACEI ali ARB (25, 26). Ledvična okvara hemodinamskega izvora je bila pogosteje povezana z uporabo ACEI ali ARB kot z uporabo drugih zdravil za zni- ževanje KT. Dodatno so opažali porast vrednosti kalija, zato je potreben nasvet glede vnosa kalija, včasih pa je priporočen dodatek tiazidnega diuretika ali diuretika zanke (27). Dokazi iz več opazovalnih raziskav kažejo, da je uporaba ACEI povezana z manj- šo proteinurijo in da je nadzor KT pri otro- cih s KLB boljši ob uporabi ACEI ali ARB (2, 28). Analiza podatkov iz registra projek- ta ItalKid pa, nasprotno, ni jasno dokazala učinkovitosti ACEI pri upočasnitvi napre- dovanja KLB (29). V drugi, manjši raziska- vi so se ARB izkazali za učinkovitejše kot kalcijevi antagonisti pri zmanjšanju pro- teinurije (30). Edina raziskava doslej, ki je pri- merjala ACEI in ARB pri otrocih, je dokazala podobno zmanjšanje proteinurije ob uporabi ACEI enalaprila in ARB losartana (31). Otroci, tako kot odrasli, bolje prenaša- jo ARB kot ACEI, z manj stranskimi učin- ki, kot so kašelj, angionevrotični edem in 147Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 147 hiperkaliemija, vendar tega niso sistematično preučevali v velikih raziskavah (1). Uporaba ACEI in ARB naj bo prilagojena posamez- niku glede na občutljivost za hipotenzijo in tveganje za nosečnost pri mladih ženskah v rodni dobi. ACEI in ARB so, glede na raz- delitev Uprave za hrano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA), opredeljeni v prvih treh mesecih nosečnosti kot noseč- nostna kategorija C (obstaja tveganje nezna- ne stopnje zaradi pomanjkanja zanesljivih raziskav pri nosečnicah, raziskave živalskih modelov pa so pokazale tveganje med noseč- nostjo ali pa niso bile opravljene), v zadnjih šestih mesecih nosečnosti (drugo in tretje tromesečje) pa kot kategorija D (raziskave pri nosečnicah so bile opravljene in so po- kazale povezavo med zdravilom in določe- nim tveganjem za plod, vendar je lahko korist zdravila pri nekaterih bolnikih večja od tveganja) (1). Pri otrocih z visokim tveganjem je potrebno spremljanje po pojavu hiper- kaliemije ob slabšanju ledvične funkcije. ACEI in ARB imajo podoben hemodinam- ski učinek v ledvicah, kar vodi v zmanjša- nje GFR. Pri odraslih s KLB velja, da naj bi bil porast serumske koncentracije kreatinina do 30 % pričakovan in dopuščen po pričet- ku zdravljenja z ACEI ali ARB in se lahko upošteva kot merilo za kasnejši uspeh zdrav- ljenja, vendar tega pri otrocih niso načrto- vano preučevali (1, 31, 32). Pri otrocih s KLB je bilo opravljenih le malo neposrednih primerjav med različni- mi razredi zdravil za zniževanje KT, objav- ljenih pa je vendarle bilo nekaj obširnih pregledov različnih zdravil (21, 27). Ni jas- nih dokazov, da bi bilo pri otrocih katero izmed zdravil za zniževanje KT druge izbi- re boljše (1). Kalcijevi antagonisti so naj- pogosteje uporabljena dodatna zdravila za zniževanje KT (38 % bolnikov), ki jim sle- dijo diuretiki (v 36%) in blokatorji β (v 26%) (8). Več smernic predlaga diuretike ali kal- cijeve antagoniste kot najprimernejša zdra- vila druge izbire (33). Za otroke s KLB 2.–4. stopnje je pripo- ročeno zniževanje KT z zdravili, ker pre- prečuje napredovanje KLB (34). Trditev temelji na izsledkih prej navedene, doslej največje prospektivne randomizirane kli- nične raziskave ESCAPE, ki je preučevala 468 otrok s KLB 2.–4. stopnje in AH (8). Raziskava, ki bi preučevala prednosti zdrav- ljenja AH pri otrocih s KLB 1. stopnje, ni bila objavljena, zato posebna načela zdravljenja AH pri otrocih s KLB 1. stopnje tudi niso vključena v članek. Na podlagi zgoraj navedenih dejstev so zaviralci RAAS, vključno z ACEI in ARB, prvo zdravilo izbire za zniževanje KT pri otrocih s KLB s pridruženo proteinurijo. Uporabljajo naj se zgodaj v poteku KLB. ACEI so sicer pri otrocih bolj raziskani glede var- nosti in učinkovitosti kot ARB. Najpogosteje uporabljana zdravila iz te skupine so ena- lapril, lizinopril in ramipril, ki se dajejo enkrat dnevno. Kalcijevi antagonisti so koristni kot dodatna zdravila pri otrocih z odporno AH. Zdravnik naj bi izbral zdra- vilo za zniževanje KT glede na simptome, ker ni trdnih dokazov, da je zaviranje RAAS učinkovitejše od drugih zdravil za zniže- vanje KT pri bolnikih s KLB brez protein- urije. ACEI enalapril maleat in lizinopril, ARB valsartan in kalcijev antagonist amlo- dipin bezilat so zdravila, ki so v nekaterih razvitih državah, kot je npr. Japonska, odobrena za uporabo pri otrocih (34, 35). Za zdravljenje otrok s KLB z AH ali pro- teinurijo ni priporočeno združeno jemanje ACEI in ARB, ker ni trdnih dokazov, da lahko združeno zdravljenje prepreči napredovanje KLB. Poleg tega tudi ni dokazov, da uporaba zaviralcev RAAS za zdravljenje otrok s KLB brez AH ali proteinurije lahko prepreči napredovanje KLB (34). Retrospektivne raziskave so nakazale, da ARB zmanjšajo proteinurijo in upo- časnijo napredovanje KLB. Dvojno slepa mednarodna raziskava pri 306 otrocih s KLB je pokazala, da je losartan pomem- bno zmanjšal proteinurijo in da so ga 148 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 148 otroci s proteinurijo z AH ali brez 12 ted- nov dobro prenašali (36). Sicer so podatki glede uporabe ARB pri otrocih precej ome- jeni. Najpogosteje se uporabljajo, če otroci (predvsem mladostniki) slabše prenašajo ACEI (34). Niti ACEI niti ARB sicer niso odobreni kot zdravila z varovalnim učinkom na ledvice. Odmerek obeh vrst zdravil, odobren za zniževanje KT, naj služi kot refe- renčni odmerek (34). Združeno zdravljenje z ACEI in ARB pri otrocih s KLB se lahko uporablja za dodat- ne protiproteinurične in varovalne učinke na ledvice, vendar so ta pristop le redko pre- učevali pri otrocih (1). Učinkovitosti zdru- ženega zdravljenja z ACEI in ARB, v pri- merjavi z zdravljenjem z enim izmed teh zdravil, niso preučevali v nobeni randomi- zirani klinični raziskavi. Majhne randomi- zirane raziskave združenega zdravljenja z ACEI in ARB pri otrocih s KLB so sicer pokazale pomembno zmanjšanje proteinu- rije v primerjavi z uporabo le ene vrste zdra- vil, brez prisotnih neželenih učinkov, ven- dar so potrebne dodatne raziskave glede dolgoročne prognoze in varnosti (37, 38). Zato se na podlagi navedenega za zdaj ne priporoča tovrstnega združenega zdravlje- nja otrok s KLB in AH ali proteinurijo. Tako ACEI kot ARB naj se uporabljajo previdno pri GFR pod 60ml/min/1,73m2. Ker se poja- vita padec GFR in hiperkaliemija zaradi zavore RAAS običajno v prvih nekaj dneh po uvedbi zdravljenja, je treba preveriti 149Med Razgl. 2024; 63 (3): serumsko koncentracijo kreatinina in kali- ja (34, 37, 38). Glede na podatke iz pediatrične litera- ture ni dokazov, ki bi podpirali v večji meri določeno kombinacijo zdravil v primerjavi z drugimi. Smiselno je izbrati kombinacijo zdravil iz različnih razredov, ki se med seboj dopolnjujejo glede na mehanizem delovanja. Glede na izsledke raziskav pri odraslih pa Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency, EMA) tudi formalno odsvetuje kombinacijo zdravil, ki delujejo na RAAS, in sicer zaradi tveganja hiperkaliemije, slabšanja ledvične funkcije in hipotenzije. Zato naj bi se izogibali hkratni uporabi ACEI in ARB, čeprav se včasih lahko pre- vidno uporabi pri bolnikih s hudo protein- urijo, pri čemer je treba skrbno spremljati ledvično funkcijo in vrednosti kalija (6). Novejša raziskava pri 679 otrocih z zmer- no KLB je pokazala, da so imeli bolni otro- ci z najvišjim 24-urnim SAT (nad 90. p) hitrejše napredovanje KLB v primerjavi s tistimi z najnižjim 24-urnim SAT (pod 50. p). Učinek zvišanega KT na prognozo preživetja ledvic, ocenjenega s potrebo po nadomestnem zdravljenju KLO (diali- za in presaditev ledvice) in s 50-% upadom ledvičnega delovanja, je bil večji pri otro- cih z glomerulnimi boleznimi kot pri tistih z neglomerulnimi boleznimi (39). Slika 1 shematsko prikazuje razloge za uvedbo zaviralcev RAAS (ACEI in ARB) in proti njej (40). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 149 ZaKLJUČEK Pri otrocih s KLB in pridruženo AH pomem- bno hitreje pride do KLO kot pri otrocih s KLB in normalnim KT. Tudi pri otrocih s presajeno ledvico je AH pomemben napo- vedni dejavnik za hitrejši upad GFR in posledično izgubo presadka. Zdravljenje zvišanega KT z zdravili pri otrocih s KLB 2.–4. stopnje je priporočeno z namenom pre- prečevanja slabšanja ledvične funkcije. Za zdravljenje teh otrok s pridruženo AH ali proteinurijo priporočamo ACEI, ker se zdi, da upočasnijo napredovanje KLB. Tudi uporaba ARB je sprejemljiva zaradi svojega potenciala za preprečevanje napredovanja KLB. Za zdravljenje teh otrok pa ne pri- poročamo združenega zdravljenja z ACEI in ARB, ker ni trdnih dokazov, da lahko združeno zdravljenje prepreči napredova- nje KLB. Slab nadzor KT pri otrocih se je izkazal kot edini dejavnik tveganja za raz- voj KLB pri otrocih, ki je bil preučevan v pogojih randomizirane klinične razi- skave (41). 150 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … Proti uvedbi zaviralcev RAAS V prid zaviralcev RAAS • • • • • Minimalna bazalna proteinurija, policistična bolezen ledvic, • motena prekrvitev ledvic (npr. bolezen ledvičnega žilja), hipotenzija, hitro slabšanje GFR ali ponavljajoče se epizode ALO. • išja bazalna GFR (npr. 20–30 ml/min), • pomembno začetno zmanjšanje proteinurije, • dobro prenašanje zvišane koncentracije kreatinina in kalija ali • znatno zvečanje proteinurije po ukinitvi zdravila V . Slika 1. Shematski prikaz razlogov za uvedbo zaviralcev RAAS (ACEI in ARB) in proti njej (40). GFR – ocena glomerulne filtracije (angl. glomerular filtration rate), ALO – akutna ledvična okvara, RAAS – renin-angio- tenzin-aldosteronski sistem, ACEI – zaviralci angiotenzin-konvertaze (angl. angiotensin converting enzy- me inhibitors), ARB – zaviralci angiotenzinskih receptorjev (angl. angiotensin receptor blockers). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 150 LITERaTURa 1. Chapter 6: Blood pressure management in children with CKD ND. In: KDIGO clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012; 2 (5): 372–6. doi: 10.1038/ kisup.2012.56 2. Flynn JT, Mitsnefes M, Pierce C, et al. Blood pressure in children with chronic kidney disease: A report from the Chronic Kidney Disease in Children study. Hypertension. 2008; 52 (4): 631–7. doi: 10.1161/HYPERTEN- SIONAHA.108.110635 3. Wong H, Mylrea K, Feber J, et al. Prevalence of complications in children with chronic kidney disease according to KDOQI. Kidney Int. 2006; 70 (3): 585–90. doi: 10.1038/sj.ki.5001608 4. Chavers BM, Li S, Collins AJ, et al. Cardiovascular disease in pediatric chronic dialysis patients. Kidney Int. 2002; 62 (2): 648–53. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00472.x 5. Lilien MR, Groothoff JW. Cardiovascular disease in children with CKD or ESRD. Nat Rev Nephrol. 2009; 5 (4): 229–35. doi: 10.1038/nrneph.2009.10 6. Lurbe E, Agabiti-Rosei E, Cruickshank JK, et al. 2016 European Society of Hypertension guidelines for the man- agement of high blood pressure in children and adolescents. J Hypertens. 2016; 34 (10): 1887–920. doi: 10.1097/ HJH.0000000000001039 7. National high blood pressure education program working group on high blood pressure in children and adoles- cents. The fourth report on the diagnosis, evaluation and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2004; 114 (2): 555–76. 8. Wühl E, Trivelli A, Picca S, et al. Strict blood pressure control and progression of renal failure in children. N Engl J Med. 2009; 361 (17): 1639–50. doi: 10.1056/NEJMoa0902066 9. Rus RR, Varda NM. Novosti pri obravnavi arterijske hipertenzije pri otrocih in mladostnikih glede na ameriške (2017) in evropske (2016) smernice. Zdrav Vestn. 2020; 89 (9–10): 498–514. doi: 10.6016/ZdravVestn.2984 10. Dionne JM, Turik MM, Hurley RM. Blood pressure abnormalities in children with chronic kidney disease. Blood Press Monit. 2008; 13 (4): 205–9. doi: 10.1097/MBP.0b013e3283052fd0 11. Gimpel C, Wühl E, Arbeiter K, et al. Superior consistency of ambulatory blood pressure monitoring in children: Implications for clinical trials. J Hypertens. 2009; 27 (8): 1568–74. doi: 10.1097/HJH.0b013e32832cb2a8 12. Krmar RT, Berg UB. Blood pressure control in hypertensive pediatric renal transplants: Role of repeated ABPM following transplantation. Am J Hypertens. 2008; 21 (10): 1093–9. doi: 10.1038/ajh.2008.251 13. Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, et al. Randomised multicentre study of a low-protein diet on the progression of chronic renal failure in children. Lancet. 1997; 349 (9059): 1117–23. doi: 10.1016/s0140-6736(96)09260-4 14. Flynn JT, Kaelber DC, Baker-Smith CM, et al. Clinical practice guideline for screening and management of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2017; 140 (3): e20171904. doi: 10.1542/peds.2017-1904 15. Sorof JM, Alexandrov AV, Cardwell G, et al. Carotid artery intimal-medial thickness and left ventricular hypertrophy in children with elevated blood pressure. Pediatrics. 2003; 111 (1): 61–6. doi: 10.1542/peds.111.1.61 16. Muntner P, Arshad A, Morse SA, et al. End-stage renal disease in young black males in a black-white population: Longitudinal analysis of the Bogalusa Heart Study. BMC Nephrol. 2009; 10 (40). doi: 10.1186/1471-2369-10-40 17. Juonala M, Magnussen CG, Venn A, et al. Influence of age on associations between childhood risk factors and carotid intima-media thickness in adulthood: The cardiovascular risk in Young Finns study, the Childhood Determinants of Adult Health Study, the Bogalusa Heart Study, and the Muscatine Study for the international childhood cardiovascular cohort (i3C) consortium. Circulation. 2010; 122 (24): 2514–20. doi: 10.1161/CIRCULA- TIONAHA.110.966465 18. Celedón CG, Bitsori M, et al. Progression of chronic renal failure in children with dysplastic kidneys. Pediatr Nephrol. 2007; 22 (7): 1014–20. doi: 10.1007/s00467-007-0459-5 19. Silverstein DM, Leblanc P, Hempe JM, et al. Tracking of blood pressure and its impact on graft function in pedi- atric renal transplant patients. Pediatr Transplant. 2007; 11 (8): 860–7. doi: 10.1111/j.1399-3046.2007.00753.x 20. Furth SL, Flynn JT, Pierce CB, et al. Lower systolic BP associated with slower CKD progression in the CKiD study. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 551A. 21. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: Recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2009; 27 (9): 1719–42. doi: 10.1097/ HJH.0b013e32832f4f6b 22. Hogg RJ, Delucchi A, Sakihara G, et al. A multicenter study of the pharmacokinetics of lisinopril in pediatric patients with hypertension. Pediatr Nephrol. 2007; 22 (5): 695–701. doi: 10.1007/s00467-006-0399-5 151Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 151 23. Wells T, Frame V, Soffer B, et al. A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of enalapril for children with hypertension. J Clin Pharmacol. 2002; 42 (8): 870–80. doi: 10.1177/ 009127002401102786 24. Soffer B, Zhang Z, Miller K, et al. A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of lisinopril for children with hypertension. Am J Hypertens. 2003; 16 (10): 795–800. doi: 10.1016/ s0895-7061(03)00900-2 25. Ellis D, Moritz ML, Vats A, et al. Antihypertensive and renoprotective efficacy and safety of losartan: A long-term study in children with renal disorders. Am J Hypertens. 2004; 17 (10): 928–35. doi: 10.1016/j.amjhyper.2004.06.014 26. Van Dyck M, Proesmans W. Renoprotection by ACE inhibitors after severe hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2004; 19 (6): 688–90. doi: 10.1007/s00467-004-1451-y 27. Simonetti GD, Santoro L, Ferrarini A, et al. Systemic hypertension and proteinuria in childhood chronic renal parenchymal disease: Role of antihypertensive drug management. Paediatr Drugs. 2007; 9 (6): 413–8. doi: 10.2165/00148581-200709060-00008 28. Wong CS, Pierce CB, Cole SR, et al. Association of proteinuria with race, cause of chronic kidney disease, and glomerular filtration rate in the chronic kidney disease in children study. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4 (4): 812–9. doi: 10.2215/CJN.01780408 29. Ardissino G, Vigano S, Testa S, et al. No clear evidence of ACEi efficacy on the progression of chronic kidney disease in children with hypodysplastic nephropathy – Report from the ItalKid Project database. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22 (9): 2525–30. doi: 10.1093/ndt/gfm237 30. Gartenmann AC, Fossali E, von Vigier RO, et al. Better renoprotective effect of angiotensin II antagonist compared to dihydropyridine calcium channel blocker in childhood. Kidney Int. 2003; 64 (4): 1450–4. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00238.x 31. White CT, Macpherson CF, Hurley RM, et al. Antiproteinuric effects of enalapril and losartan: A pilot study. Pediatr Nephrol. 2003; 18 (10): 1038–43. doi: 10.1007/s00467-003-1190-5 32. Weir MR. Acute fall in glomerular filtration rate with renin-angiotensin system inhibition: A biomeasure of therapeutic success? Kidney Int. 2011; 80 (3): 235–7. doi: doi:10.1038/ki.2011.132 33. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: A European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009; 27 (11): 2121–58. doi: 10.1097/ HJH.0b013e328333146d 34. Japanese Society of Nephrology. Chapter 17: Management of CKD in childhood. Evidence-based Clinical Practice Guideline for CKD 2013. Clin Exp Nephrol. 2014; 18: 405–6. doi: 10.1007/s10157-014-0949-2 35. Srivastava T, Warady BA. Overview of the management of chronic kidney disease in children. UpToDate [internet]. Wolters Kluwer: Alphen aan den Rijn; c2023 [citirano 2023 May 29]. Dosegljivo na: https://www.upto- date.com/contents/overview-of-the-management-of-chronic-kidney-disease-in-children 36. Webb NJA, Lam C, Loeys T, et al. Randomized, double-blind, controlled study of losartan in children with proteinuria. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5 (3): 417–24. doi: 10.2215/CJN.06620909 37. Seeman T, Pohl M, Misselwitz J, et al. Angiotensin receptor blocker reduces proteinuria independently of blood pressure in children already treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Kidney Blood Press Res. 2009; 32 (6): 440–4. doi: 10.1159/000266478 38. Lubrano R, Soscia F, Elli M, et al. Renal and cardiovascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus angiotensin II receptor antagonist therapy in children with proteinuria. Pediatrics. 2006; 118 (3): 833–8. doi: 10.1542/peds.2005-2053 39. Dionne JM, Jiang S, Ng DK, et al. Mean arterial pressure and chronic kidney disease progression in the CKiD cohort. Hypertension. 2021; 78 (1): 65–73. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16692 40. Chan EYH, Ma ALT, Tullus K. When should we start and stop ACEi/ARB in paediatric chronic kidney disease? Pediatr Nephrol. 2021; 36 (7): 1751–64. doi: 10.1007/s00467-020-04788-w 41. Warady BA, Weidemann DK. Chronic kidney disease in children: Definition, epidemiology, etiology, and course. UpToDate [internet]. Wolters Kluwer: Alphen aan den Rijn; c2023 [citirano 2023 May 30]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/chronic-kidney-disease-in-children-Definition-epidemiology-etiolo- gy-and-course. Prispelo 31. 5. 2023 152 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 152