H Zdravniški vestnik GLASILO SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA ZDRAV VESTN, LETNIK 67, JULIJ-AVGUST 1998, str. 401-484, ŠT. 7-8 VSEBINA STROKOVNI PRISPEVKI Možganska smrt - informiranost zdravnikov, D. Avsec-Letonja, Z. Zabavnik 401 Sindrom HELLP — patofiziologija, diagnostika in zdravljenje, B. Zorn 405 Antifosfolipini sindrom, Z. Remškar, Z. Fras 411 Mikroalbuminurija kot kazalnik periferne arterijske okluzivne bolezni pri diabetikih tipa 2, B. Mlačak, A. Starc, R. Kapš, M. Piletič 415 Socialnomedicinski vidiki šolske medicine, M. Premik 419 PREGLEDNI PRISPEVKI Vloga tumorsko zaviralnih genov v molekularni genetiki dednega raka, M. Ravnik-Glavač, D. Glavač 427 Tipizacija proti meticilinu odpornega Staphylococcus aureusa s pulzno elektroforezo, M. Mueller-Premru, I. Muzlovič 437 KAKOVOST V ZDRAVSTVU Smernice za imunoterapijo alergije za strup žuželk iz reda kožekrilcev, M. Košnik, E. Mušič, S. Šuškovič, J. Šorli 441 RAZGLEDI Obletnice 445 Jubileji 446 Nekrologi 446 Izrazoslovni predal 448 Nove knjige 449 Aktualna sporočila 451 V tej številki so sodelovali 411 Oglasi 404, 426, 451 - 484 Zdravniški vestnik Glavni urednik/Editor-in-Chief: J. Drinovec Odgovorni urednik/Responsible Editor: M. Janko Urednika/Editors: M. Cevc, P. Dolenc Uredniški svet/Editorial Council: P. Kapš (predsednik/president), I. Švab (namestnik predsednika/vice-president), J. Bedernjak, F. Dolšek, J. Drinovec, M. Janko, M, Jereb I. Kapelj, V. Kostevc-Zorko, F. Košir, M. F. Kenda, S. levak-Hozjan, V. Petrič, A. Prijatelj, P. Rode, B. Šalamun, Z. Turk, F. Urlep, T. Vahtar, F. Verovnik, G. Voga, M. Žargi Uredniški odbor/Editoral Board: B. R. Binder, Dunaj - Avstrija, B. Brinkmann, Münster - Nemčija, V, Dolenc, D. Ferluga, S, Herman, S. Julius, Ann Arbor - ZDA, M. Jung, Zürich - Švica, P. Kapš, D. Keber, M. Kordaš, I. Krajnc, G. J. Krejs, Graz - Avstrija, G. Lešničar, M. Likar, J. Milič, ' Montreal - Kanada, A. P. Monaco, Harvard - ZDA, D. Pokom, S. Primožič, M. Rode, E. Stälberg, Uppsala - Švedska, J. Šorli, J. Trontelj, B. Vrhovac, Zagreb - Hrvaška, B. Žekš Poslovna tajnica uredništva/Secretary of the Editorial Office: K. Jovanovič Lektorja za slovenščino/Readers for Slovenian: J, Faganel, T. Korošec Lektor za angleščino/Reader for English: A. Snedec Naslov uredništva in uprave/ Address of the Editorial Office and Administration: 1000 Ljubljana, Komenskega 4, tel. (06l) 317-868 Domača stran na Internetu/ Internet Home Page: http://vestnik.szd.si/ Tekoči račun pri/Current Account with LB 50101-678-48620 UDK 61+614.258(061.1)=863=20 CODEN: ZDVEEB ISSN 1318-0347 To revijo redno indeksirajo in/ali abstrahirajo: Biological Abstracts, Biomedicina Slovenica, BIOSIS, Medlars Zdravniški vestnik izhaja praviloma vsak mesec. Letna naročnina za člane SZD je vključena v članarino. To številko so financirali: Ministrstvo za znanost in tehnologijo in Ministrstvo za zdravstvo, Zavod za zdravstveno zavarovanje R Slovenije Po mnenju Urada vlade RS za informiranje št. 4/3-12-1388/95-23/294 šteje Zdravniški vestnik med proizvode, za katere se plačuje 6,5% davek od prometa proizvodov. - Tisk Tiskarna JOŽE MOŠKR1Č d.d., Ljubljana - Naklada 4100 izvodov The Journal appears regulary every month. Yearly subscription for members of the Slovene Medical Society is included in the membership amounting. The issue is subsidized by Ministry for Research and Technology, Ministry for Health - Printed by Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d.d., Ljubljana - Printed in 4100 copies Strokovni prispevek/Professional article Il 98528 MOŽGANSKA SMRT - INFORMIRANOST ZDRAVNIKOV BRAIN DEATH - HOW ARE THE DOCTORS INFORMED AND WHAT DO THEY THINK? Danica Avsec-Letonja, Zoran Zabavnik Oddelek za anesteziologijo, intenzivno terapijo in terapijo bolečin, Splošna bolnišnica Maribor, Učna bolnišnica Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani, Ljubljanska 5, 2000 Maribor Prispelo 1997-07-10, sprejeto 1998-05-13; ZDRAV VESTN 1998; 67: 401-3 Ključne besede: možganska smrt; informiranost zdravnikov; osebni pogled; anketa Izvleček - Izhodišča. Prvi kriteriji za možgansko smrt so bili v svetu objavljeni leta 1968. Po tem času so se večkrat spremenili in delno poenostavili. Utečeno diagnosticiranje možganske smrti je predpogoj za presajanje organov, ki v Sloveniji še ni na zavidljivi ravni. Avtorja sta želela preveriti, kakšen je odziv zdravnikov specialistov, povezanih s presaditveno dejavnostjo, na tretjo generacijo kriterijev za ugotavljanje možganske smrti in kakšno je razmišljanje o možganski smrti v tej populaciji. Cilji in metode. Avtorja sta z anonimno anketo anketirala 58 zdravnikov specialistov. Razdelila sta jih v dve skupini. V prvi skupini so bili zdravniki, ki naj bi bili odgovorni za diagnosticiranje možganske smrti (anesteziologi, nevrokirurgi, nevrologi), v drugi pa tisti, ki niso neposredno udeleženi v diagnostičnem postopku, pa naj bi bili kot terapevti zainteresirani za presaditveno dejavnost (internisti). Z anketo sta poskušala ugotoviti, kakšno je poznavanje kriterijev in postopkov v zvezi z ugotavljanjem možganske smrti in po ugotovitvi možganske smrti. Ugotavljala sta tudi, kakšni so osebni pogledi anketirancev na možgansko smrt in presaditev. Poleg tega sta želela z anketo spodbuditi razmišljanje o možganski smrti in postopkih po postavitvi te diagnoze, saj morajo biti vse dileme o tem pomembnem področju najprej popolnoma razjasnjene v strokovnih krogih. Rezultati in zaključki. Poznavanje kriterijev za ugotavljanje možganske smrti in postopkov po ugotovitvi možganske smrti je bilo bolj primerno v prvi skupini, še zlasti med anesteziologi. Treba bo vzbuditi več zanimanja za to področje tudi med zdravniki, ki niso neposredno vpleteni v diagnostiko možganske smrti, saj je zdravljenje s presaditvijo edini možni način ozdravitve pri mnogih težkih kroničnih boleznih. Uvod MožgžfifsSlNmrt buri duhove že več kot tri desetletja. Leta 1968 soSbili preč objavljeni Harvardski kriteriji o možganski snžcjji (l^Zajehiali so vse zahteve, ki se upoštevajo še danes, V. A-i-----S------------------------------------ Key words: brain death; specialists information level; personal opinion; a survey Abstract - Background. First criteria for brain death were published in the USA in 1968. After this date they were changed many times, and became more simple. Today brain death still worries professional and lay people equally. A routine and precise diagnostic approach is a vital and essential condition for a good transplantation programme. This programme is still not satisfactory in Slovenia. We wanted to establish a level of knowledge and the personal opinion of theSlovene specialists regarding brain death. Only specialists involved in the treatment of the brain death patients or transplantations were interviwed. We wanted to ascertain what the specialists thought about the third criteria of brain death and also about new rules following diagnostics of brain death. Method. We carried out a survey. This survey was also intended to encourage rethinking about this very special medical field. Brain death and the criteria for diagnosis first have to be completely clear in professional circles, and as a consequence lay people would be well informed when asking about donations. The survey was anonymous. We distributed questionnaires to 58 doctors, who were divided into two groups. The first group construed doctors who were in contact directly with brain death patients. The second group construed those doctors who were interested in transplantation as a treatment for seriously ill patients. Results and conclusions. The knowledge of criteria for brain death is better in the first group, and also the personal opinion is more appropriate in the first group. However, we would like to stimulate other collègues to feel confident about the knowledge of brain death and to promote transplantation because we are placed between two very depressive situations - on the one hand an irreversible damage of the brain resulting in brain death, and on the other one seriously ill chronic patients in need for transplantation. If we are well informed, we can work better. vendar so se ti kriteriji pozneje večkrat preoblikovali. Končni cilj je bil omogočiti in pospešiti darovalski program, saj so potrebe po organih veliko večje, kot pa je organov na razpolago. V Sloveniji je bila v letu 1996 izdelana tretja generacija kriterijev za možgansko smrt in izdan novi pravilnik, ki vključuje navodilo o nadaljnjem ukrepanju pri možgansko mrtvem (2). Komisija za ugotavljanje možganske smrti se je od tričlanske skrčila na dvočlansko. Za klinično diagnostiko so odgovorni predvsem intenzivisti in anesteziologi, ki imajo najmanj petletne izkušnje pri delu v intenzivni terapiji in ki sodelujejo pri zdravljenju takšnih bolnikov. Obstajata dva koncepta možganske smrti: koncept, po katerem človek umre, ko mu dokončno in nepovratno odpove možgansko deblo, in koncept, po katerem človek umre, ko dokončno in nepovratno preneha funkcija celotnih možganov, možganskih hemisfer in možganskega debla (3). Mi smo povzeli ameriški koncept, ki predvideva prenehanje funkcije hemisfer in možganskega debla. Transplantacijski program v Sloveniji še vedno ni zaživel v polni meri. Trenutne razmere v zdravstvu še niso_ najbolj naklonjene pospeševanju darovalskega programa. Še vedno je neurejena zakonodaja, ki naj bi uredila organiziranost in financiranje. A vendar predstavlja novi pravilnik iz leta 1996 korak k ureditvi zakonodaje in postopkov. Tudi laično prebivalstvo je slabo informirano o možganski smrti. Pravila, po katerih se ravnamo v stikih s svojci in zahteve glede pristanka na odvzem organov, so različna od države do države. Po novem zakonu bo treba svojce o odvzemu samo obvestiti, odklonilno stališče do odvzema organov pa upoštevati. Želela sva preveriti, kakšna je informiranost in razumevanje diagnoze možganske smrti med zdravniki specialisti, ki so neposredno povezani z bolniki, pri katerih je nastopila možganska smrt, in tistimi, ki niso neposredno v stiku s takšnimi bolniki, a so kot terapevti zainteresirani za presaditev. Cilji in metode dela Sestavila sva anketo s sedmimi vprašanji in anketirala 58 kolegov specialistov, ki sva jih razdelila v dve skupini: 1. skupina: zdravniki, ki so v neposrednem stiku z možgansko smrtjo (anesteziologi, nevrologi in nevrokirurgi); 2. skupina: zdravniki, ki naj bi bili zainteresirani za presaditev in zdravljenje na ta način (internisti). Cilji ankete: - ugotoviti, kakšno je poznavanje predpisov in postopkov v zvezi z ugotavljanjem možganske smrti in po ugotovitvi možganske smrti; - ugotoviti, kakšni so osebni pogledi in odnos zdravnikov do problema možganske smrti in postopkov presaditve. Anketo sva izvedla v Sloveniji v marcu 1997. V prvi skupini je bilo 39 vprašanih, trije so odklonili sodelovanje. V drugi skupini je bilo 22 vprašanih in nihče ni odklonil sodelovanja. Anketa je bila anonimna. Podatkov o veri niso podali vsi vprašani. Starost anketiranih zdravnikov je bila med 30 in 58 leti. V prvi skupini je odgovarjalo 22 žensk in 14 moških. V drugi skupini so odgovarjale 3 ženske in 19 moških. Vprašanja, ki smo jih zastavili v anketi: (Anketiranec se je opredelil za odgovore z »DA« ali »NE«. Ustrezni odgovori so pripisani.) 1. Možgansko smrt opredeljujem kot dokončno, nepovratno prenehanje delovanja - možganskih hemisfer - »NE« - možganskega debla - »NE« - možganskega debla in hemisfer - »DA« - možganov in drugih organov - »NE« 2. Postopek ugotavljanja možganske smrti se lahko začne pri osebi, ki ima klinično sliko apnoične neodzivne kome, ki je opredeljena z naslednjimi znaki: - globoka nezavest - »DA« - ni spontanih dihalnih gibov - »DA« - obstaja aktivnost možganskega debla - »NE« - lahko so prisotni hrbtenjačni refleksi - »DA« - lahko so prisotni hemodinamski refleksi - »DA« 3. Bolnik je po hudi poškodbi glave in možganov v globoki nezavesti, diha spontano. Ali so pri takšnem bolniku izpolnjeni pogoji za ugotavljanje možganske smrti? - »NE« 4. Ali pomeni ugotovljena možganska smrt tudi smrt osebe? - »DA« 5. Ali diagnoza možganske smrti zavezuje odgovornega zdravnika, da brez odlašanja in dokončno ustavi vse nadaljnje terapevtske postopke (tudi umetno razdihavanje)? - »DA« 6. Kdaj je strokovno in etično dopustno po ugotovitvi možganske smrti nadaljevati medicinske ukrepe? - na zahtevo svojcev - »NE« - kadar je umrli možen dajalec organov - »DA« 7. Kot čas smrti velja - čas dokončne diagnoze možganske smrti - »DA« - čas prenehanja srčne akcije po ugotovitvi možganske smrti - »NE« Rezultati in razpravljanje Odgovore sva analizirala ločeno za vsako skupino posebej. V prvi skupini sva še dodatno analizirala odgovore anesteziologov, ker so po novem pravilniku pristojni za klinično diagnostiko možganske smrti. Poznavanje koncepta možganske smrti je zadovoljivo med zdravniki prve skupine (77% ustreznih odgovorov), posebej dobro pa med anesteziologi (89% ustreznih odgovorov). Nekoliko zaskrbljujoče je, da klinično sliko apnoične neodzivne kome, pri kateri lahko pričnemo s postopkom ugotavljanja možganske smrti, pozna manj kot tretjina zdravnikov (31%). Za pravilni odgovor je bilo treba zajeti vse naštete lastnosti, razen aktivnosti možganskega debla. Poznavanje klinične slike ni najboljše niti med anesteziologi (42%). Če ne upoštevamo v pravilnem odgovoru prisotnosti hrbtenjačnih in hemodinamskih refleksov, dobimo nekoliko boljši rezultat (47% ustreznih odgovorov). Prisotnost hemodinamskih refleksov se upošteva po najnovejših kriterijih in je omenjena šele v novejši literaturi. V tretjem vprašanju je bil predstavljen globoko nezavesten bolnik s še prisotno funkcijo možganskega debla, pri katerem možganske smrti po našem konceptu ne smemo ugotavljati. Desetina anketiranih zdravnikov prve skupine in tudi anesteziologov (11%) bi pri takem bolniku pričela s postopki za ugotavljanje možganske smrti. V drugi skupini bi tako ukrepala skoraj tretjina vprašanih (29%). S četrtim in sedmim vprašanjem smo ugotavljali možne osebne kriterije za smrt osebe. Skoraj 90% zdravnikov iz prve skupine je odgovorilo, da pomeni ugotovljena možganska smrt tudi smrt osebe. Skoraj enak odstotek zdravnikov iz prve skupine je čas dokončne diagnoze možganske smrti opredelil za čas smrti osebe. V drugi skupini pa je le dve tretjini zdravnikov mnenja, da pomeni ugotovljena možganska smrt tudi smrt osebe. V tej skupini komaj dobra polovica zdravnikov postavlja čas dokončne diagnoze možganske smrti tudi za čas smrti. Kar 47,6% zdravnikov te skupine meni, da kot čas smrti velja čas prenehanja srčne akcije. V prvi skupini meni tako le 17% zdravnikov. Novi pravilnik zavezuje odgovornega zdravnika, da brez odlašanja in dokončno ustavi vse nadaljnje terapevtske postopke pri bolniku po ugotovljeni možganski smrti. To pravilo pozna in z njim soglaša 71% zdravnikov iz prve skupine, 79% anesteziologov in le 43% zdravnikov iz druge skupine. VPRAŠANJE / QUESTION □ 1. skupina 1st group r—j 2. skupina LJ 2nd group mm Anesteziologi “ Anaesthes. Graf 1. Ustrezni odgovori. Graph 1. Appropriate answers. Pravila ministrstva predvidevajo nadaljevanje medicinskih ukrepov po ugotovljeni možganski smrti le, kadar je umrli možen darovalec organov. S tem je seznanjenih in se opredeljuje za tak postopek 80% zdravnikov prve skupine in 76% zdravnikov druge skupine. Desetina zdravnikov prve skupine, prav tako anesteziologov, ter četrtina zdravnikov druge skupine bi nadaljevala terapevtske postopke na željo svojcev. V drugi skupini sicer vsi anketirani zdravniki odobravajo nadaljevanje medicinskih ukrepov, če je umrli možen darovalec, vendar ne samo takrat. V sorazmerno visokem odstotku bi upoštevali tudi mnenje svojcev. To je že problematično, saj je že iz pietete do umrlega in svojcev treba upoštevati etična načela in ne do nerazumnih meja vleči brezizhodno stanje. Po drugi strani pa takšno gledanje zavira presa-ditveni program. Poznavanje diagnoze možganske smrti, predpisov in postopkov v zvezi z ugotavljanjem možganske smrti in po postavitvi diagnoze je veliko boljše v prvi skupini. Med anesteziologi so odgovori še nekoliko ugodnejši in pogledi na možgansko smrt kot smrt osebe so bolje izoblikovani. Pogled nevrologov in nevrokirurgov je nekoliko presenetil, saj so odgovori manj enotni. Večina takšnih bolnikov je prvotno prav nevroloških in nevrokirurških. Razlog je verjetno v tem, da je možganska smrt dogajanje, ki se odvija najpogosteje za vrati intenzivnih terapij in je tako odmaknjeno zdravnikom, ki ne delajo na teh oddelkih. Prav tako skupina internistov nekoliko nepoglobljeno gleda na to problematiko. Njihova večja zainteresiranost za problematiko bi bila zelo pomembna za informiranje laičnega prebivalstva, saj se laiki pogosto obračajo prav nanje in na splošne zdravnike s svojimi vprašanji v zvezi z možnostmi transplantacije in v zvezi s transplantacijsko dejavnostjo. V manjši skupini anesteziologov smo anketo izvajali dvakrat. Pri drugem anketiranju so bili odgovori še boljši. Pravilnih odgovorov je bilo nad 89%. Ustreznost odgovorov anketirancev iz prve skupine lahko primerjamo z rezultati ameriških avtorjev (4). Tudi v njihovi raziskavi več kot tretjina zdravnikov ni znala pravilno opisati nepovratne izgube vseh možganskih funkcij kot kriterija možganske smrti. Zaključek Diagnoza možganske smrti je varna in zanesljiva, če se postopek ugotavljanja izvaja tehtno in pravilno (3). Tudi pomanjkanje konceptualne jasnosti glede smrti bolnika s težko ireverzibilno okvaro možganov dela veliko zmedo v zdravniških krogih in v socialnem okolju. Ko je možganska smrt ugotovljena in dokončno potrjena, je tako ugotovljena ireverzibilna izguba vseh možganskih funkcij, kar pomeni smrt osebe (2, 3). Izogibati se moramo izraza »možganska smrt« od trenutka, ko smo možgansko smrt ugotovili in potrdili in ko moramo sodelavcem in svojcem razložiti smrt bolnika. Z mešanjem in uporabo obeh izrazov lahko posredno razlagamo, da takšen bolnik umre dvakrat. Zato ne govorimo več o možganski smrti, ampak o smrti osebe oziroma bolnika. Na osnovi ugotovljene možganske smrti se odločamo o nadaljnjem vzdrževanju preostalih funkcij posameznih organov in organskih sistemov s pomočjo aparatov in zdravil. Kljub intenzivnemu zdravljenju se takšnim bolnikom zavest in dihanje nikoli ne povrneta (2, 3). Do cirkulatorne odpovedi in asistolije pride v nekaj urah, dneh, zelo redko tednih (3). Z možno podporo in vzdrževanjem funkcij posameznih organov in organskih sistemov so takšni bolniki lahko darovalci organov in samo v teh primerih je smiselno in umestno nadaljevati z vzdrževalnimi medicinskimi ukrepi. S pomočjo ankete ugotavljava, da bo treba vložiti še precej dela v informiranje zdravstvenega osebja o dognanjih v zvezi z ugotavljanjem možganske smrti in postopki po ugotovitvi možganske smrti. Šele dobro informirano, dobro poučeno in v mišljenju poenoteno zdravništvo in zdravstveno osebje bo vzbudilo zaupanje in podobno razmišljanje pri laični populaciji. To bo lahko osnova za nadaljnji prepotrebni pospešeni razvoj presaditvene dejavnosti v naši državi in osnova za povezavo z razvitimi državami na tem področju v Evropi. Zahvala Zahvaljujeva se prim. dr. Jasni Vončina za razgovor o rezultatih ankete in spodbudo za objavo članka ter kolegicam in kolegom, ki so sodelovali v anketi. Literatura 1. Kennedy S. Declaration of brain death. Anesthesiol Clin North Am 1994; 12: 643-54. 2. Trontelj J. Diagnoza možganske smrti: tretja generacija kriterijev. Zdrav Vestn 1996; 65:175-81. 3. Trontelj J. Možganska smrt in presajanje organov: biološka, etična in filozofska vprašanja. Zdrav Vestn 1996; 65:165-70. 4. Youngner SJ, Landefeld CS, Coulton CJ et al. »Brain death« and organ retrieval. JAMA 1989; 261: S2205-10. Zdravljenje hiperholesterolemije je najučinkovitejši preventivni ukrep pri bolnikih s koronarno boleznijo. MtttáfMfit £ V' J r., • ' • H **.!•*'? - ,v -V,J- . r> ■ r-;'Vv6---v1 -V* BSH» Sp» i > • učinkovito in varno zdravi izolirano primarno hiperholesterolemij o • upočasni napredovanje ateroskleroze • zmanjša tveganje za ponovitev kardiovaskularnih zapletov pri bolnikih z angino pektoris in prebolelim srčnim infarktom Skrajšano navodilo Indikacije • primarna hiperholesterolemija tipa Ila in Ilb • kombinirana hiperlipidemija, če je hiperholesterolemija osnovna motnja Doziranje začetna doza 1 tableta po 20 mg, zvečer med obrokom največja doza* 80 mg** 40 mg za bolnike, ki jemljejo tudi imunosupresive. Večjo dozo zdravila bolnik lahko vzame v celoti zvečer ali pa v dveh odmerkih. Dozo po potrebi spremenimo po 4 tednih. Kontraindikacije: Preobčutljivost za katerokoli sestavino: zdravila, aktivna faza jetrne bolezni, trajno povečana aktivnost serumskih transaminaz, nosečnost in dojenje. Previdnostni ukrepi: Zdravljenje z iovastatinotn moramo prekiniti, ce sé izrazito poveča aktivnost kreatinske fosfokinaze (10-kratno povečanje zgornje meje normalne vrednosti), če ugotovimo miopatijo, pri bolnikih s hudimi akutnimi obolenji, ki kažejo na miopatijo ali pomenijo potencialno nevarnost za razvoj ledvičnega odpovedovanja po rabdomiolizi. Interakcije: Sočasno jemanje lovastatina in antikoagulantov lahko podaljša protrombinski čas, ki ga je treba redno kontrolirati. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo imunosupresive, niacin v odmerkih, ki zmanjšujejo koncentracijo maščob, ali fibrate, je nevarnost pojava miopatije večja. Stranski učinki: Napenjanje in bolečine v trebuhu, driska, zaprtje, prebavne motnje, anoreksija, krči in bolečine v mišicah, slabost, vrtoglavica, zamegljen vid, glavobol in kožni izpuščaji. Redkeje se pojavijo utrujenost, srbečica, suha usta. nespečnost, motnje spanja in okusa, sindrom preobčutljivosti, rabdomioliza. Nenormalno povečane vrednosti laboratorijskih testov (povečana aktivnost transaminaz, alkalne fosfataze in nekardialne frakcije kreatinske fosfokinaze ter povečana koncentracija bilirubina) so večinoma začasne. Oprema: 20 tablet po 20 mg. Podrobnejše informacije so na voljo pri proizvajalcu. * ** (pKRKk Sl nVFKII.IA tablete po 20 mg lovastatin Strokovni prispevek/Professional article SINDROM HELLP - PATOFIZIOLOGIJA, DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE HELLP SYNDROME: PATHOPHYSIOLOGY, DIAGNOSIS AND THERAPY Branko Zorn Ginekološka klinika, Šlajmerjeva 3, 1525 Ljubljana Prispelo 1997-12-30, sprejeto 1998-04-09; ZDRAV VESTN 1998; 67: 405-10 Ključne besede: preeklampsija; nosečnost; hemoliza; jetrne poškodbe; trombocitopenija Izvleček - Izhodišča. Sindrom HELLP (H-hemolysis; EL-ele-vated liver enzymes, LP-low platelets) je posebna oblika pre-eklampsije. Materiali in metode. Prikazanje primer omenjenega sindroma pri prvesnici v 32. tednu nosečnosti s prevladujočim kliničnim simptomom epigastrične bolečine in vsemi znaki pre-eklampsije. Narejen je bil urgentni carski rez. Vprispevku so prikazani: pogostnost tega sindroma, laboratorijsko značilni znaki in klinična slika, patofiziologija, dejavniki tveganja za razvoj sindroma in zdravljenje. Zaključki. Klinični prikaz in teoretični vidiki so dokaz o pomembnosti sindroma HELLP. Tako hitra prekinitev nosečnosti, kot tudi konservativno zdravljenje zahtevata stalno mul-tidisciplinarno obravnavo matere in ploda. Klinična slika bolnice s sindromom HELLP V 32. tednu nosečnosti se je na urgentni pregled zaradi abdominalnih bolečin javila 34-letna prvesnica. Iz družinske in osebne anamneze nismo izvedeli posebnosti. Potek nosečnosti je bil normalen in primerno nadzorovan z rednimi mesečnimi pregledi krvnega tlaka, krvne slike, telesne teže in urina. Ultrazvočna preiskava v 4. mesecu nosečnosti je pokazala normalno rast in morfologijo ploda. Dan pred urgentnim prihodom je bilo ugotovljeno le, da se od prejšnjega pregleda pred mesecem dni maternica ni dovolj povečala (zastoj rasti ploda). Bolnica se je sicer slabo počutila, imela je glavobol, drugih težav ni navajala. Poslana je bila na ultrazvočno preiskavo in določanje pretokov v umbilikalni arteriji. Kot vzrok za urgentni prihod v ambulanto je bolnica navajala uro trajajoče bolečine v epigastriju. Ob sprejemu je bilo s kliničnim pregledom ugotovljeno, da je razdalja med simfi-zo in vrhom maternice 26 cm, da so plodovi srčni utripi prisotni, predvsem pa, da je krvni tlak 160/110 mm Hg in da gre za hudo albuminurijo (3g/L). Omenjena simptomatika je bila vzrok za takojšnjo hospitalizacijo. Ob sprejemu so bile zaradi znakov preeklampsije opravljene laboratorijske preiskave. Izvidi so pokazali anemijo (hemo-globinemija = 95 g/1, hematokrit = 29%), hemolizo (vrednost laktatdehidrogenaze - LDH - je dosegla 15 gkat/L), trombo- Key words: pre-eclampsia; pregnancy; hemolysis; liver injury; low platelets Abstract - Background. HELLP syndrome, characterized by association of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets, is a severe form of pre-eclampsia. Materials and methods. The author reports a case of a 34-year old primigrávida who complained of an epigastric pain with all signs of pre-eclampsia at the 32nd week of gestation; a caeserean delivery was urgently performed. Conclusions. Discussion was made upon the prevalence, the biological and clinical features, the pathophysiology, the risk factors and therapy of the HELLP syndrome. Both rapid termination of pregnancy or conservative approach require permanent multidisciplinary materno-fetal follow-up. citopenijo (trombociti = 88,109/L) in povišane transaminaze v plazmi, aspartat aminotransferaze (AST) =10 |okat/L in ala-nin aminotransferaze (ALT) = 8 gkat/L. Diagnoza sindroma HELLP je bila potrjena dve uri kasneje s padcem trombocitov in zvišanjem LDH. Ultrazvok je pokazal normalno rast ploda, oligohidramnij in odsotnost diastoličnega pretoka. Pacientki so naredili carski rez zaradi nezrelega materničnega ustja. Rodila se je 1650 g težka deklica, ki so jo sprejeli na oddelek za intenzivno nego. Poporodni potek je bil normalen. Pacientko so odpustili 10. dan po porodu. Laboratorijski izvidi so se normalizirali v 48 urah. Razpravljanje Definicija sindroma HELLP Hipertenzija je eden izmed najpogostejših zapletov v nosečnosti in se pojavlja pri 10% vseh nosečnic. Ko je hipertenzija povezana s proteinurijo, govorimo o preeklampsiji. Preeklampsija je bolezen, ki v ZDA prizadene približno 6% vseh nosečnic (1, 2). V obdobju 1995-1996 je bilo v Sloveniji 35. 469 porodov. Pri 5,7% nosečnic je prišlo do preeklampsije. Pri nosečnicah s preeklampsije obstaja nevarnost akutne maligne hipertenzije, eklampsije, predčasnega luščenja normalno ležeče posteljice, akutne odpovedi jeter in ledvic ali možganske ishemije. Poškodbe na jetrih so podobne poškod- bam ledvic ali možganov. Gre za fekalno periportalno ishe-mično nekrozo parenhima ali infarkte, žarišča krvavitve v parenhimu s fibrinskimi mikrotrombusi. Ti infiltrirajo sinusoide in lahko povzročajo subkapsularne hematome, ki so vzrok za bolečine in rupturo jeter. Zvišanje encimov laktat-dehidrogenaze in transaminaz potrdi moteno delovanje jeter (ishemija in citoliza). Ko se temu pridružita še tromboci-topenija in hemoliza, nastane sindrom HELLP, ki ga je prvič opisal Weinstein leta 1982 (3). Ta laboratorijski sindrom je navadno povezan s preeklampsijo in je najboljši kazalnik vis-ceralne prizadetosti. Pojavlja se pri 3 do 13% vseh preeklam-psij in lahko prizadene prvorodnice ali mnogorodnice. Diagnoza: klinična slika in laboratorijske preiskave Prikazani primer je zelo značilen. Triada bolečine, hiperten-zije in laboratorijskega sindroma povezuje sindrom HELLP s preeklampsijo. Oligohidramnij in anomalija diastoličnega pretoka potrjujeta resnost hipertenzivne bolezni. Sindrom HELLP diagnosticiramo skoraj vedno v tretjem trimesečju nosečnosti, redko med 20. in 22. tednom, včasih tudi po porodu (tab. 1). Sindrom HELLP je večinoma povezan s preeklampsijo: sistolični tlak je 140 mm Hg ali več, diastolič-ni pa 90 mm Hg ali več; preeklampsijo spremlja proteinurija (več kot 0,3 g na 24 ur). Prisotna je abdominalna bolečina -večkrat s središčem v epigastriju - ki se pojavlja v nekajminutnih ali nekajurnih napadih. Boleči napadi se zelo razlikujejo po obsegu in po intenzivnosti; lahko se pojavljajo kot podrebrna bolečina ali bolečina v križu in prsnem košu. Znaki so lahko neznatni in jih pacientka ne omeni, zato jo je treba po njih natančno vprašati. Pri preeklampsiji, ki jo spremljajo epigastrična bolečina, slabost in navzeja, je treba pomisliti na sindrom HELLP in narediti osnovne preiskave. Hemoliza se kaže posredno z znižanjem vrednosti hemoglobine-mije ali hematokrita za vsaj 10%, z zvišanjem celotnega in predvsem indirektnega bilirubina. Neposredno hemoliza zviša vrednosti laktatdehidrogenaze (LDH) in zniža haptoglobin, katerega vrednost je najzgodnejši in najzanesljivejši znak za sindrom HELLP. Zvišana LDH in znižan haptoglobin v povezavi sta značilen znak za sindrom HELLP. Intravaskularno hemolizo potrjuje tudi prisotnost shizocitov v razmazu krvi. Prizadetost jeter se kaže z zvišanimi transaminazami. Aktivnost encimov aspartat-aminotransferaze (AST) in alanin ami-notransferaze (ALT) v plazmi je lahko zelo zvišana, ni pa sorazmerna z resnostjo hipertenzivne bolezni. Prav tako se zviša aktivnost laktatdehidrogenaze, predvsem jetrna frakcija LDH5. Število trombocitov se zmanjša pod 100.109/L. Biološki znaki se izrazijo postopno. Njihova intenzivnost je različna. Dokazano je, da se hemoliza in dvig LDH pojavita pred trombocitopenijo. Poleg specifičnih bioloških znakov se pogosto pojavita hi-perurikemija in hiperkreatininemija, ki govorita za resno hi-pertenzivno bolezen v nosečnosti. Diseminirana intravasku-larna koagulacija (DIK) z znižanjem fibrinogena, s povišanjem razgradnih produktov fibrina, trombocitopenijo, s podaljšanim protrombinskim in deloma tromboplastinskim časom se pojavi le redko pri hudi obliki sindroma HELLP s komplikacijami (predčasno luščenje posteljice, jetrni hema-tom ali sepsa). Izključiti je treba ostale bolezni s trombocitopenijo, s citolizo ali z DIK. To so trombotična trombocitopenična purpura, hemolitičnouremični sindrom in akutna steatoza jeter (tab. 2). Zelo pomembno je upoštevati klinično sliko (nevrološki in dermatološki znaki), rezultate laboratorijskih preiskav (gli-kemija, kreatininemija) in spremljati spremembe dejavnikov citolize, trombocitopenije, hemolize in DIK (4). Pogosto slika ni tako jasna, predvsem v začetni fazi, ko je arterijski tlak nekoliko zvišan ali normalen (v 10 do 20% primerov sindroma HELLP naj sploh ne bi bilo arterijske hiper- Tab. 1. Klinična slika sindroma HELLP. Tab. 1. Clinical features of HELLP syndrome. - Tipično: - v 3- trimesečju nosečnosti - bolečine (opozorilni znak) - navzeja - slabost - visok krvni tlak - edemi ± proteinurija brez hipertenzije 10-20% pacientk - Typically: - in the 3rd trimestes of pregnancy - pains (warning signals) - nausea - faintness - high blood pressure - oedema ± proteinuria without hypertension slight hypertension 10 - 20% of patients 30% of patients - Pogosto: med 24. do 35. tednom nosečnosti - Frequently: between the 24lh and 35th week of pregnancy - Velikokrat je sindrom HELLP skrit v: - eklampsiji - in/ali drugih zapletih - Many a time HELLP syndrome is hidden in: - eclampsia - and/or other complications - 20-30% pacientk - po porodu - 20 - 30% of patients - after delivery blaga hipertenzija 30% pacientk Tab. 2. Diferencialne diagnoze sindroma HELLP. Tab. 2. Differential diagnosis of HELLP syndrome. HELLP TTP HUS ASJN 1. Navzeja Nausea +/+ + + +/+ + + +++ 2. Nevrološki znaki Neurological signs 0/+++ 0/+++ 3. Akutna ledvična odpoved Acute renal failure + + + 4. Glikemija Glycemia i 5. Citoliza Cytolysis + + 0/+ 0/+ +++ 6. Trombocitopenija Thrombocytopenia + + + + 0/+ ++ 7. Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) Disseminated intravascular coagulation (DIC) 0/++ 0 0/+ ++ TI P - trombotična trombocitopenična purpura, HUS - hemolitičnouremični sindrom, ASJN - akutna steatoza jeter v nosečnosti TTP - thrombotic thrombocytopenic purpura, HUS - haemolytic-uraemic syndrome, ASJN - acute liver steatosis during pregnancy tenzije), proteinurija pa komaj zaznavna ali odsotna. V takih primerih lahko sindrom HELLP prezremo. Odkritje ene ali več laboratorijskih sestavin sindroma HELLP pri abdominalni ali torakalni bolečini omogoča diagnozo. Najtežje je postaviti diagnozo, ko se ob odsotnosti ali podcenjevanju bolečin sindrom HELLP pojavi v obliki zapleta pre-eklampsije ali eklampsije. V tem primeru diagnoza temelji na odkrivanju trombocitopenije ali zvišanja transaminaz. Izraz sindrom HELLP se večkrat uporablja v primerih s samo dvema izraženima laboratorijskima znakoma. Audibert (5) loči delni od celotnega (s tremi biološkimi znaki) sindroma Tab. 3. Matemalna in perinatalna zbolevnost in umrljivost pri sindromu HELLP. Tab. 3. Fetomaternal morbidity and mortality related to HELLP syndrome. Matemalna umrljivost 0-24% povezava s komplikacijami sindroma HELLP (ruptura jeter, akutna ledvična odpoved, eklampsija) Maternal mortality 0-24% connection with HELLP syndrome complications (liver rupture, acute renal failure, eclampsia) Matemalna zbolevnost DIK akutni pljučni edem (6%) akutna odpoved ledvic (7%) subkapsularni hematom jeter (0,9%) predčasno luščenje normalno ležeče posteljice Maternal morbidity DIC acute pulmonary oedema (6%) acute renal failure (7%) subcapsular liver haematoma (0.9%) premature detachment of a normally situated placenta Perinatalna umrljivost od 7,7 do 60% smrt in útero - predčasno luščenje normalno ležeče posteljice Perinatal mortality from 7.7% to 60% death in útero - premature detachment of a normally situated placenta Perinatalna zbolevnost prematurnost (82%) fetalni distres zastoj rasti (32% do 60%) Perinatal morbidity prematurity (82%) fetal distress growth retardation (32% to 60%) HELLP. Zaradi resne ogroženosti matere in otroka (tab. 3) je nujno čimprejšnje diagnosticiranje bolezni. Patofiziologija Sindrom HELLP je bolezen s številnimi nejasnostmi in mnoge hipoteze jo poskušajo razjasniti. Prva govori o tem, da naj bi bil sindrom HELLP posledica trombocitne mikroangiopa-tije, ki že sama sledi preeklampsiji ali ne. Druge razlagajo sindrom kot obliko preeklampsije z diseminirano intrava-skularno koagulacijo (DIK) in prizadetostjo jeter. Vzrok za hemolitično anemijo naj bi bil arterijski vazospazem nejasnega izvora (relativna hipovolemija ali imunski pojav posteljičinega izvora). Hemoliza je lahko tudi posledica povečane membranske prepustnosti za eritrocite. Trombocitopenija naj bi bila perifernega izvora in povezana s povečano adhe-zijo trombocitov na mestu s poškodovanim endotelijem. Nekateri menijo, da je neuravnoteženost prostaciklina (PGI2) -tromboksana (TXA2) z zmanjšanjem PGI2 (vazodilatator in antiagregator trombocitov) in zvišanjem TXA2 (vazokonstrik-tor in proagregator trombocitov) vzrok za krče ožilja in agre-gacijo trombocitov. Patofiziologija sindroma HELLP je torej samo eden izmed vidikov preeklampsije, patogeneze, v katero je vključenih več mehanizmov. Dejavniki tveganja za razvoj preeklampsije so številni in različni. Nekateri so dobro znani: prva nosečnost, večplodna nosečnost, diabetes, ledvične bolezni, primarna hipertenzi-ja, sistemske bolezni in poprejšnja preeklampsija. Pri nosečnicah s sindromom HELLP se ta lahko ponovi: Sibai (6) navaja ponovitev sindroma pri 3% bolnic, Sullivan (7) pa pri 19 do 27% bolnic. Preeklampsija vključuje genetsko sestavino, ki naj bi bila dedna, vendar so podatki o tem še zelo nejasni. Študije kažejo, da ne gre za monogensko dednost in da bi gen preeklampsije lahko bil na kromosomu 1, 3, 9 ali 18. Ward s sodelavci (8) je opisal povezavo med preeklampsijo in spremembo gena za angiotenzin na kromosomu l.To je edini do danes poznani gen, udeležen v pojavu preeklampsije. V prihodnosti se nakazuje odkritje nepravilnosti genov, ki nadzirajo sintezo dušikovega monoksida (kromosomi 7,12 in 17). Haig (9) meni, da pride v razmerju med materjo in plodom do pravega »genetskega konflikta«. Preeklampsija naj bi bila posledica neprimernega odgovora organizma matere na prisotnost ploda. Nekateri avtorji so zasledili etnično pogojeno nagnjenost k sindromu HELLP: črne rase po Martinu (10) in Sebbanu (11) ali bele rase po Sibaiu (6). Mnogi avtorji omenjajo večji pojav preeklampsije pri prves-nicah in večjo incidenco pri mnogorodnicah v primeru menjave partnerja in sumijo na imunski vzrok za preeklampsijo. Poprejšnje transfuzije to tveganje odpravijo. Normalna nosečnost poteka z materino imunsko toleranco. Zapleti v nosečnosti se pojavijo, ko je to stanje moteno, še posebno, če obstaja močna histokompatibilnost med očetom in materjo na mestu sistema humanega levkocitnega antigena (HLA). Schuiling (12) zagovarja hipotezo, da je preeklampsija posledica neuspešnega napada materinega nespecifičnega imunskega sistema na plod. Posledica tega napada ni izločitev ploda, temveč neučinkovita implantacija in dolgotrajna stimulacija materinega imunskega sistema. Slika 1 prikazuje patogenezo preeklampsije. Genetska neusklajenost in/ali imunske spremembe povzročajo nepravilno Sl. 1. Patogeneza preeklampsije. Fig. 1. Pathogenesis of pre-eclampsia. placentacijo. Ob preeklampsiji druge trofoblastične invazije spiralnih arterij ni. Spiralne arterije obdržijo sposobnost kon-strikcije. Pretok krvi je znižan, kar povzroča zmanjšanje po-steljične prekrvitve. Ob posteljični ishemiji naj bi se v materin krvni obtok sproščal citokin, ki povzroča endotelijske poškodbe. Verjetno gre za tumor necrosis factor alfa (TNF al-pha) z znanimi metaboličnimi in toksičnimi učinki. Njegova vrednost je visoka predvsem pri bolnicah, pri katerih se razvije sindrom HELLP (13). Na celičnem nivoju je preeklampsi-ja povezana s pomembnimi spremembami: — zmanjšano sintezo dušikovega monoksida, ki je močan vazodilatator in inhibitor agregacije trombocitov (14); — spremembo ravnotežja med prostaglandini TXA2 (trom-boksan) in PGI2 (prostaciklin) v prid tromboksana, ki pospešuje agregacijo trombocitov; — preveliko količino nasičenih maščobnih kislin (predvsem jetrnih), ki pospešujejo disfunkcijo endotelija (15); — maščobno peroksidacijo, ki prek povečanih prostih radikalov kisika zaustavi sintezo prostaciklina (PGI2), ne da bi bila motena sinteza tromboksana (TKA2); — spremembami celične membrane, ki postane občutljivejša na vazokonstriktorne snovi, — in povečano celično prepustnostjo za kalcij. Razumevanje pojava preeklampsije je čedalje boljše. Najnovejše ugotovitve vključujejo simpatično vazokonstriktorno aktivnost (16) s škodljivimi vplivi na del endometrija in mi-ometrija, vključenega v proces nenormalne placentacije. Zdravljenje Obravnava bolnic s sindromom HELLP sodi v visoko specializirane ustanove z možnostjo reanimacije in neonatalne intenzivne nege in terapije. Iz periferne zdravstvene ustanove je bolnico po postavitvi diagnoze treba čimprej premestiti v center tretjega nivoja. Bolnici moramo med prevozom zagotoviti spremstvo zdravnika. Sodelovanje porodničarja, pediatra in anesteziologa je pravilo. Izredno pomembno je pravilno oceniti stanje na temelju kliničnega pregleda (teža, krvni tlak, zavest, kitni refleksi) in izvidov laboratorijskih preiskav (krvni in urinski ionogram, hemogram, število trombocitov, določitev ostalih dejavnikov hemostaze in jetrnih encimov s kontrolo vsakih 6 do 12 ur). Uvedemo urinski kateter za stalno merjenje proteinurije in diureze (volumen mora biti vsaj 35 ml na uro), potrebna je stalna kontrola krvnega tlaka, po potrebi kateter za določanje centralnega venskega tlaka - CVP - posebno, če uporabljamo albumin ali plazmo. Nujna je poprava hipovolemije z vaskularno napolnitvijo, pri čemer sistematično uporabljamo kristalo-ide, predvsem Ringerjev laktat in 2% albumin v količini, odvisni od CVP, ki naj bo vsaj 8 cm vode. Svežo zamrznjeno plazmo uporabimo le ob koagulacijskih motnjah. Trombo-citno plazmo uporabimo, če je število trombocitov manjše kot 30.109/L. Ob hudi anemiji uporabimo koncentrirane eritrocite. Visok krvni tlak zdravimo z vazodilatatorji, predvsem dihidralazinom, v obliki bolusov ali trajne infuzije. Za preprečevanje tonično kloničnih krčev je zelo učinkovit (17) magnezijev sulfat (MgS04). Spremljanje stanja ploda vključuje anamnezo, določitev termina, klinični pregled, štetje plodovih gibov, neprekinjeno kardiotokografijo (CTG) in ultrazvočni pregled (biometrij, biofizikalni profil, ehodo-pler z merjenjem pretokov v arteriji umbilicalis in arteriji cerebri medii). Ob odsotnosti vnetja od 26. tedna nosečnosti naprej uporabljamo kortikosteroide za dozorevanje pljuč in preprečitev hialinsko-membranske bolezni: deksameta-zon 8 mg intramuskularno ali intravenozno dvakrat dnevno, tri dni zaporedoma. Terapijo ponovimo vsak teden do 34. tedna (18). Dokončno zdravljenje je le porod. Odločitev o prekinitvi nosečnosti je težka in je odvisna od stanja matere in gestacijske starosti ploda. Čimprejšnja prekinitev nosečnosti je utemeljena, ko le-ta doseže ali presega 34 tednov in/ali je sindrom HELLP hujše oblike, ko se preeklampsija poslabša z zvišanjem krvnega tlaka, s povečanjem trombocitopenije in motnjami koagulacije. In-travaskularna diseminirana koagulacija (DIK) je glavni zaplet sindroma HELLP. Kar tretjina do polovice bolnic s sindromom HELLP ima DIK. Zaplet nastane predvsem v primeru, ko smo sindrom HELLP prezrli ali ga konservativno zdravili. Če gre za DIK, ne smemo nadaljevati s konservativnim zdravljenjem. Drugi zapleti pri materi so povezani z multivisceral-no odpovedjo in so posledica DIK predvsem, ko je trombocitov manj kot 50.109/L. To so akutna odpoved ledvic, subka-psularni hematom ali ruptura jeter, ki zahteva hiter kirurški poseg, odstop mrežnice s prehodno amavrozo, možganska krvavitev ali akutni pljučni edem ter respiratorni distres. Prezgodnje luščenje posteljice je zelo nevarno ob trombocito-peniji. Takojšnja prekinitev nosečnosti je prav tako indicira-na, če so prisotne motnje plodovih srčnih utripov in/ali odsoten diastolični pretok. V 60 do 100% primerov (19) nosečnost dokončajo s carskim rezom. Med operacijo moramo biti še posebno pozorni na hemostazo. Nekateri svetujejo navpično histerotomijo za preprečitev razširitve rane v para-metrije in travmatične ekstrakcije otroka. Vezikouterinega peritoneja ne zašijemo in vedno dreniramo podfascialni in/ ali pelvični prostor. Antibiotično terapijo je smiselno dati vsem bolnicam. Priporočljiv je vaginalni porod, ker je znano, da otrok nima trombocitopenije in ker je carski rez za mater tvegan zaradi koagulopatij. Indukcija poroda pride v poštev po 30. tednu nosečnosti, če je maternično ustje zrelo. Regionalna anestezija je kontraindicirana zaradi trombocitopenije. Po porodu navadno ni potrebno kortikosteroidno zdravljenje, ker se število trombocitov normalizira po 36-72 urah. Nekateri ga sicer uporabljajo, vendar brez večjega učinka (20). Če trombocitopenija traja več kot 72 ur, je treba diagnozo sindroma HELLP preveriti. Martin (10) je uporabil plazmafe-rezo pri 18 bolnicah s trajno trombocitopenijo in je uspel le pri 50% primerov. Če nosečnost še ni dosegla 32 tednov in stanje matere in ploda z merjenjem pretokov in kardiotokografijo dopušča, lahko poskusimo zdravljenje z deksametazonom (12 mg dvakrat na 24 ur) in porodimo plod hitro po drugem odmerku. Nekateri predlagajo čakanje v upanju, da se bo stanje izboljšalo ali da bi prišlo celo do ozdravljenja. Nizozemska skupina (21) je poročala o konservativnem intenzivnem zdravljenju bolnic. Pod strogo kontrolo s katetrom Swan-Ganz je terapija temeljila na zdravljenju z vazodilatatorji (hidralazin) in na vaskularni napolnitvi. Laboratorijska slika se je izboljšala pri 43% bolnic. S tem so nosečnost podaljšali za 15 dni, perinatalna umrljivost pa je bila 140 pro mila. Tako ravnanje je utemeljeno le, ko porodnišnica razpolaga z oddelkom za intenzivno neonatalno nego. Sibai (4) dopušča konservativno terapijo le v primerih delnega sindroma HELLP, medtem ko je treba v primerih celotnega sindroma porod dokončati v 48 urah. Tabela 4 prikazuje različne terapije sindroma HELLP. Prognoza novorojenčkov se je v zadnjih letih izboljšala, saj se umrljivost, pljučna zbolevnost in pogostnost možganske krvavitve takih otrok približuje značilnostim otrok s težo pod 1500 g, rojenih v drugačnih okoliščinah (22). Zdravljenje sindroma HELLP sta predvsem preventiva in zdravljenje preeklampsije. Opravljenih je bilo že več testov (laboratorijskih, kliničnih in ultrazvočnih), s katerimi bi že v zgodnji nosečnosti odkrili, pri katerih ženskah sta nevarna preeklampsija ali sindrom HELLP. Gre za laboratorijske, klinične in ultrazvočne teste. Od laboratorijskih testov je že dalj časa znan angiotenzinski test, ki ga ne uporabljamo rutinsko. Nu-lipare, pri katerih se krvni tlak med nosečnostjo ne spremeni, so neobčutljive za infuzijo angiotenzina, medtem ko tiste, pri katerih se pritisk zviša, zgubijo to neobčutljivost, preden se pritisk razvije. V zadnjem času se uporablja tudi merjenje kal- Tab. 4. Različne možnosti zdravljenja sindroma HELLP. Tab. 4. Different therapies of HELLP syndrome. Avtorji Authors Število pacientk Termin nosečnosti Način terapije Number of patients Pregnancy term Therapy method Rezultati Results Weinstein (1982) 57 pacientk med 18. in 39- tednom krvna nadomestitev, anti-hipertenzivna terapija, magnezijev sulfat in hitro dokončanje poroda maternalna umrljivost: 3,7% bolnic perinatalna umrljivost: 7,9% otrok povprečna otroška teža: 1898g 57 patients between 18,h and 39th week blood substitution, antihypertensive therapy, magnesium sulphate and fast delivery termination maternal mortality: 3.7% of patients perinatal mortality: 7.9% of children average child weight: 1898 g Magann (1994) 25 pacientk (12 pacientk s terapijo, 13 brez terapije) med 24. in 37. tednom konservativna terapija visoka količina kortikosteroi-dov v prvih 48 urah (10 mg i.v. vsakih 12 ur) manj neonatalnih zapletov hemoliza hitreje preneha manj koagulopatije 25 patients (12 patients with therapy, 13 without therapy) between 24th and 37th week conservative therapy high quantity of corticosteroids in first 48 hours (10 mg intravenous each 12 hours) less neonatal complications haemolysis stops faster less coagulopathy Wisser-Wallenburg (1995) 128 pacientk s sindromom HELLP manj kot 34 tednov konservativna terapija (vazodilatatorji, vaskularna napolnitev) sindrom HELLP preneha pri 43% bolnic perinatalna umrljivost I40%o maternalne umrljivosti ni 128 patients with HELLP syndrome less than 34 weeks conservative therapy (vasodilatators, vascular refilling) HELLP syndrome stops in 43% of patients perinatal mortality I40%o no maternal mortality cija oziroma kalikreina in kreatinina v urinu (23), medtem ko določanje D-dimerov, razgradnih produktov fibrina, lahko pomaga pri odkrivanju žensk z večjo ogroženostjo za sindrom HELLP (24). Inhibin A in aktivin A, izdelana v citotrofoblastu, sta povečana v primeru preeklampsije (25). Poleg laboratorijskih testov so uporabni tudi klinični testi. Pri večini nulipar, pri katerih se med 28. in 32. tednom nosečnosti zviša diasto-lični tlak za vsaj 20 mm Hg, ob spreminjanju lege iz bočne na hrbtno, se kasneje razvije visok krvni tlak (roli over test). Najbolj uporabni pa so ultrazvočni testi, predvsem določanje nepravilnosti pretoka (zareze) v maternični arteriji z doplerjem med 18. in 22. tednom nosečnosti (26). Ko se hipertenzija pojavi, sta bistvena telesni in duševni počitek. Počitek v postelji na levem boku znižuje tlak in izboljša plodovo rast. Posebnih higienskih in dietetičnih priporočil ni, vemo pa, da neslana dieta lahko samo poveča hemodina-mične motnje. Dodatek kalcija, kot ga nekateri zagovarjajo, je še v fazi preizkušanja (27). Če pa hipertenzija kljub počitku ostaja, je priporočljiv sprejem bolnice v bolnišnico. Pogosto je predpisano antihipertenzivno zdravljenje z inhibitorji centralnega simpatičnega ali perifernega živčnega sistema, kot so npr. alfametildopa, kalcijevi antagonisti, bloka-torji beta in dihidralazin. Vendar antihipertenzivno zdravljenje ne izboljša prognoze preeklampsije in ne izboljša rasti ploda. Praviloma krvnega tlaka ne smemo znižati prehitro in preveč intenzivno. Za preventivo preeklampsije pri nosečnicah je bilo narejenih več poskusov terapije z aspirinom v nizkih odmerkih do 100 mg dnevno. Aspirin zavira ciklooksigenazo, ki v trombocitih regulira sintezo prostaciklina in tromboksana. S tem znižuje količino tromboksana. Indikaciji za aspirin sta preventiva ponovitve preeklampsije in ponovnega zastoja rasti ploda v maternici (28). Zdi pa se, da je aspirin neučinkovit in celo nevaren, če sta preeklampsija in sindrom HELLP že prisotna. Poleg aspirina vplivajo na ciklooksigenazo tudi druge snovi, ki se uporabljajo za preventivo preeklampsije. To so naravna olja (predvsem ribja) in n-3 nenasičene maščobne kisline, ki inhibirajo sintezo TXA2 in ne vplivajo na sintezo PGI2 (29). Danes so raziskave usmerjene k uporabi dušikovega monoksida (NO) pri živalih in ljudeh. NO je dostopen v obliki obližev ali za intravenozno uporabo. Giles (30) je prvi uporabljal posredne dajalce NO v obliki lingvalet v primerih zastoja plodove rasti. Opazil je izboljšanje umbilikalnega pretoka in prekrvitve v maternični arteriji ter znižanje hipertenzije pri materi. Poleg teh sprememb je Lees (31) opisal še povišanje števila trombocitov pri desetih ženskah, pri katerih je uporabljal derivate NO v infuziji. De Belder (32) je uspešno zdravil poporodni sindrom HELLP, ki je bil prej z magnezijevim sulfatom neozdravljiv. Normaliziral je krvni tlak v nekaj urah in število trombocitov v nekaj dneh. Zaključek Diagnoza in terapija sindroma HELLP sta problematični. Resno moramo upoštevati definicijo tega sindroma, saj nam bo to pomagalo pri izbiri zgodnjega in prilagojenega zdravljenja. V glavnem gre za prekinitev nosečnosti ne glede na način poroda, če gre za nosečnost nad 32 tednov ali če je pljučna zrelost ploda dokazana. Enako se odločamo, ko se stanje matere slabša, se pojavi fetalni distres ali diseminirana intra-vaskularna koagulacija v katerikoli višini nosečnosti. Pred 32. tednom lahko uporabimo konservativno zdravljenje za dozorevanje otrokovih pljuč in transport in utero v center z neonatalno nego in terapijo. Vendar mora biti tako ravnanje pod strogim nadzorom, saj vemo, da s tem otrok malo pridobi, pri materi pa obstaja veliko tveganje zapletov. Bistvena je preventivna preprečitev nastanka sindroma HELLP. Zato je potreben stalni nadzor vseh nosečnic, še posebno ogroženih, žensk z anamnezo osebne ali družinske hipertenzije, preeklampsije ali zastoja plodove rasti, nulipar, žensk, starejših od 35 let, bolnic z diabetesom ali s sistemskimi boleznimi. Znano je, da se pogostnost zapletov zaradi nosečnostne hipertenzije zmanjšuje z večanjem števila predporodnih pregledov. Rezultati raziskav fiziopatologije preeklampsije bodo pospešili razvoj preventivnega zdravljenja. Veliko upanje zbuja uporaba dušikovega monoksida, ki je učinkovit tako za postelji-čino prekrvitev in preprečevanje preeklampsije kot tudi za zdravljenje najhujše oblike hipertenzivne bolezni - sindroma HELLP. Literatura 1. Lenfant DA, Gifford RW, Zuspan FP. National high blood pressure education program working group report on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:1689-712. 2. Davey DA, MacGillivray I. The classification and definition of the hypertensive disorders of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1988; 158:892-8. 3. Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982; 141:159-67. 4. Pušnar S. Sindrom HELLP. In: Cerar V, Novak-Antolič Ž eds. Arterijska hipertenzija v nosečnosti. Zbornik prispevkov. Kranjska Gora: Slovensko zdravniško društvo - Sekcija za perinatalno medicino, 1995:30-51. 5. Audibert F, Friedman SA, Frangieh AY, Sibai BM. Clinical utility of strict diagnostic criteria for the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:460-4. 6. Sibai BM, Ramadan MK, Chari RS, Friedman SA. Pregnancies complicated by HELLP syndrome: subsequent pregnancy outcome and long term prognosis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:125-9. 7. Sullivan CA, Magann EF, Perry KG et al. The recurrence risk of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) in subsequent gestations. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:940-3. 8. Ward K, Hata A, Jeunemaitre X et al. A molecular variant of angiotensinogen associated with pre-eclampsia. Nature Genetics 1993; 4: 59-61. 9. Haig D. Genetic conflicts in human pregnancy. Quart Rev Biol 1993; 68:495-532. 10. Martin JN Jr, Files JC, Blake PG et al. Post-partum plasma exchange for atypical pre-eclampsia as HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 1107-25. 11. Sebban E, Benifia JL, Pennehouat G et al. Prédisposition ethnique de la sévérité du Hellp syndrome. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1994; 23:181-7. 12. Schuiling GA, Koiter TR, Faas MM. Why preeclampsia? Hum Reprod 1997; 12:2087-92. 13. Visser W, Beckmann I, Bremer HA et al. Bioactive tumour necrosis factor alpha in pre-eclamptic patients with and without the HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101:1081-2. 14. Morris NH, Eaton BM, Dekker G. Nitric oxide, the endothelium, pregnancy and pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103:4-15. 15. Sattar N, Gaw A, Packard CJ, Greer IA. Potential pathogenic roles of aberrant lipoprotein and fatty acid metabolism in pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103:614-20. 16. Schobel HP, Fischer T, Heuszer K et al. Preeclampsia - a state of sympathetic overactivity. N EnglJ Med 1996; 335:1480-5. 17. The Eclampsia Trial Collaborating Group. Which anticonvulsivant for women with eclampsia ? Evidence from the Collaborative Trial. Lancet 1995; 345:1455-63. 18. Magann EF, Bass D, Chauhan SP et al. Antepartum corticosteroids: disease stabilization in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1148-53. 19. Magann EF, Roberts WE, Perry KG et al. Factors relevant to mode of preterm delivery with syndrome of HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets). Am J Obstet Gynecol 1994; 170:1828-31. 20. Magann EF, Perry KG, Meydrech EF et al. Post-partum corticosteroids: accelerated recovery from the syndrom of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1154-8. 21. Visser W, Wallenburg HC. Temporising management of severe pre-eclampsia with and without the HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 111-7. 22. Harms K, Rath W, Herting E, Kuhn W. Maternal hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count, and neonatal outcome. AmJ Perinatol 1995; 12: 1-6. 23. Millar JGB, Campbell SK, AlbanoJDM et al. Early prediction of pre-eclampsia by measurement of kallikrein and creatinine on a random urine sample. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103:421-6. 24. Neiger R, Trofatter MO, Trofatter KFJr. D-dimer test for early detection of HELLP syndrome. South MedJ 1995; 88:416-9. 25. Muttukrishna S, Knight PG, Groome NP et al. Activin A and inhibin A as possible endocrine markers for pre-eclampsia. Lancet 1997; 349:1285-8. 26. Bower SJ, Harrington KF, Schuchter K et al. Prediction of pre-eclampsia by abnormal uterine Doppler ultrasound and modification by aspirin. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 625-9. 27. Carroli G, Duley I, Belizan JM, Villar J. Calcium supplementation during pregnancy: a systematic review of randomized controlled trials. BrJ Obstet Gynaecol 1994; 101:753-8. 28. Uzan S, Merviel Ph, Beaufils M et al. Aspirine pendant la grossesse: indications et modalités de prescription apres la publication des derniers essais. La Presse Médicale 1996; 25: 31-6. 29. Broughton Pipkin F, Crowther C, de Swiet M et al. Where next for prophylaxis against pre-eclampsia ? BrJ Obstet Gynaecol 1996; 103:603-7. 30. Giles W, O’Callaghan S, Boura A, Walters W. Reduction in human fetal umbilical-placental vascular resistance by glyceryl trinitrate. Lancet 1992; 340: 856-6. 31. Lees C, Langford E, Brown AS et al. The effects of S-nitrosoglutathione on platelet activation, hypertension, and uterine Doppler in severe pre seclam-psia. Obstet Gynec 1996; 88:14-9. 32. De Beider A, Lees C, Martin J, Moncada S, Campbell S. Treatment of HELLP syndrome with nitric oxide donor. Lancet 1995; 345:124-5. Strokovni prispevek/Professional article ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM PRIKAZ DVEH PRIMEROV ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME TWO CASES REPORT Zlata Remškar,1 Zlatko Fras2 1 Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Bolnišnica Golnik, 4204 Golnik 2 Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Klinični center, Riharjeva 24, 1525 Ljubljana Prispelo 1998-01-12, sprejeto 1998-05-11; ZDRAV VESTN 1998; 67: 411-4 Ključne besede: antifosfolipidna protitelesa; tromboza Izvleček - Izhodišča. Prikazana sta dva bolnika s kliničnimi in laboratorijskimi kriteriji za diagnozo antifosfolipidne-ga sindroma. V prvem primeru smo ga opredelili za primarnega in v drugem primeru za zelo verjetno aloimunsko obliko antifosfolipidnega sindroma. Zaključki. Poudarjena je pomembnost prepoznavanja antifosfolipidnega sindroma zaradi ustreznega antikoagulant-nega zdravljenja. Uvod Antifosfolipidni sindrom je bolezensko stanje, za katero je značilna ugotovitev specifičnih imunoglobulinov v serumu, poimenovanih lupusni antikoagulanti (LA) in antikardioli-pinska protitelesa (ACA). Ti imunoglobulini povzročajo po zaenkrat še ne dokončno pojasnjenem mehanizmu povečano nagnjenost k tromboziranju v arterijskem in venskem kr-votoku (1-4). V osnovi gre pri antifosfolipidnem sindromu za vaskulopatijo zaradi tromboze, in ne vaskulitis (3-6). Osnovni kriteriji za diagnozo antifosfolipidnega sindroma so po Ashersonu izpolnjeni, ko ob klinično ugotovljeni trombozi v serumu prizadetega v razmiku treh mesecev dvakrat zapovrstjo najdemo LA in/ali ACA (7). Nekateri avtorji se pri postavitvi diagnoze opirajo predvsem na klinično sliko bolezni ter upoštevajo kot diagnostično tudi že enkratno ugotovitev antifosfolipidnih protiteles v serumu. Vrednosti anti-fosfolipidnih protiteles IgG in IgM morajo biti ob tem višje od 5 E/ml (8). Sindrom je bil prvič opisan že v šestdesetih letih (9). Leta 1987 so opredelili njegove diagnostične kriterije in ga poimenovali s sedanjim imenom (10). V zadnjih 10 letih je nedvomno ena od najbolj proučevanih bolezni (11). Razdelimo ga v avtoimuno in aloimuno obliko (1,12). V avto-imuno skupino štejemo primarni, sekundarni in z zdravili povzročeni antifosfolipidni sindrom. Pri primarnem antifosfolipidnem sindromu ni ugotovljene sočasne bolezni veziva (7). Sekundarna oblika pa nastane v povezavi s sistemskim lupusnim eritematodesom in drugimi sistemskimi boleznimi veziva. Opazovan je tudi po zaužitju zdravil (fenotiazini, kinidin, kinin, sintetični penicilini in hidralazin). Aloimuna oblika antifosfolipidnega sindroma se pojavlja ob infektiv- Key words: antiphospholipid antibodies; thrombosis Abstract - Background. Two patients with clinical and laboratory criteria for antiphospholipid syndrome are presented. In the first case we have classified the patient into the primary group of antiphospholipid syndrome, and in the second case into the alloimmune group of antiphospholipid syndrome. Conclusions. We have emphasized the importance of recognition of antiphospholipid syndrome in order to start a proper anticoagulation therapy. nih in malignih boleznih. Opisani so tudi prehodi med oblikami, predvsem primarnega v sekundarno obliko antifosfolipidnega sindroma (1, 12). Običajno ga zdravimo z antikoagulantnimi sredstvi do konca življenja. Klinična slika sindroma je odvisna od mesta, kjer nastane tromboza in je zato lahko zelo različna (12-14). Povzroči lahko med drugim tudi miokardni infarkt, jetrni infarkt, sindrom Budd-Chiari, ledvično prizadetost, suprarenalno krizo, spontane splave in možganski infarkt (14).Venske tromboze pogosto spremlja prisotnost ACA IgG protiteles v serumu. Pri arterijskih trombozah so pogosto ugotovljeni LA (10). V nadaljevanju bomo prikazali potek bolezni pri dveh bolnikih, katerih bolezensko stanje smo opredelili za antifosfolipidni sindrom. Prvi primer 51-letni moški je bil decembra 1979 pri starosti 32 let prvič zdravljen zaradi globoke venske tromboze leve goleni. Diagnoza globoke venske tromboze leve goleni je bila ugotovljena s kliničnim pregledom bolnika in radioizotopno flebografljo ven spodnjih udov. Ker je bolnik v anamnezi navedel, da mu je dan pred pojavom globoke venske tromboze traktorska guma stisnila levi spodnji ud, je bila globoka venska tromboza ocenjena za posledico poškodbe. Eno leto je prejemal antikoagulantno zdravljenje, ki je bilo nato ukinjeno. Junija 1982 je bolniku ponovno otekla leva golen. Po kliničnem pregledu bolnika in ponovljeni radioizotopni flebografiji spodnjih udov je bilo ocenjeno, da gre za recidiv globoke venske tromboze leve goleni. Ponovno je bilo uvedeno antikoagulantno zdravljenje za pet let, do leta 1987. V začetku leta 1990 pri starosti 43 let se je pojavila zmanjšana zmogljivost za vsakodnevne fizične obremenitve. Konec leta 1990 je občutil pomanjkanje zraka že pri hoji po ravnem. Opustil je kajenje, kar pa ni Sl. 1. Rentgenogram prsnih organov bolnika D. M. junija 1995. Fig. 1. Chest X-ray of the patient D. M. in June 1995. vplivalo na izboljšanje stanja. Ponovila se je oteklina leve goleni. Januarja 1991 je bil zaradi razjasnitve dispnoičnih težav sprejet v Bolnišnico Golnik. Ob sprejemu je imel normalno telesno temperaturo 36,7 °C, zadihal se je pri slačenju in oblačenju, periferne ali centralne cianoze ni bilo, imel je betičaste prste, obseg leve goleni je bil 4 cm širši od desne. Laboratorijski izvidi krvi, kot so SR, CRP, ionogram, sečnina, kreatinin, hepatogram, krvni sladkor, proteinogram, in urin so bili normalni. Plinska analiza arterijske krvi v mirovanju je bila normalna. S preiskavo pljučne funkcije smo izmerili restriktivno motnjo ventilacije z za 30% zmanjšano ventilatorno rezervo. Transferni dejavnik za CO je bil znižan na 55% normale. Izmerjena je bila respiratorna insuficien-ca difuzijskega tipa z znižanjem p02 v arterialni krvi po triminutni obremenitvi s 25W z 10 kPa na 8,1 kPa. Rentgenogram prsnih organov je pokazal v celoti razširjeno silhueto srca z izbočenim pulmonalnim segmentom in razširjenima centralnima pulmonalnima arterijama. Vidna je bila tudi prerazporeditev perfuzije pljuč proti zgornjim režnjem. V EKG je bila prisotna sinusna tahikardija 105/min, desna srčna os, kompletni desnokračni blok, pomik tranzitorne cone v V6, inverzija T-valov od Vl-3, P pulmonale. Radioizotopna flebografija ni prikazala svežih trombotičnih sprememb globokih ven leve goleni. Vidna pa je bila starejša, že delno rekanalizirana tromboza vene iliake levo. Venti-lacijsko-perfuzijska scintigrafija pljuč je pokazala veliko verjetnost pljučnih embolizmov. Že tretjič mu je bilo uvedeno antikoagulantno zdravljenje. Bolnikovo stanje je bilo ob tej terapiji stabilno do junija 1995 (sl. 1). Takrat se je izmerilo napredovanje respiratorne insuficien-ce difuzijskega tipa. UZ srca je potrdil diagnozo kroničnega pljučnega srca. Izvid ponovljene flebografije ven levega spodnjega uda in venti-lacijsko-perfuzijske scintigrafije pljuč je bil enak letu 1991. Konec leta 1996 je bolnik pričel kašljati ter gnojno izkašljevati. Občasno je imel povišano telesno temperaturo do 37,5 °C. Izgubil je apetit, shujšal 3 do 4 kilograme ter postal splošno zelo oslabel. Januarja 1997 je bil zaradi tega tretjič sprejet v Bolnišnico Golnik. Ob sprejemu je bil subfebri-len 37,5 °C, tahipnoičen 28/min, centralno cianotičen, tahikarden 106/min, RR100/70 mmHg, brez znakov srčnega popuščanja. Rentgenogram prsnih organov je tokrat pokazal obojestranski plevralni izliv (sl. 2). SR je bila pospešena na 82 mm/h, CRP povišan na 121 mg/1 in fibrinogen 11,2 g/1. Ostali laboratorijski izvidi krvi in urina so bili normalni. Plevralni punktat desno je bil eksudat, plevralna punkcija levo je bila suha. Citološki izvid plevralnega punktata je bil neznačilen. Iz pievralnega punktata desno so v BK kulturi porastle 3 kolonije bacila tuberkuloze. Zaradi simptomatike inapetence in hujšanja je bila opravljena endoskopska preiskava zgornjih prebavil, ki je pri bolniku odkrila varice I. do Il.stopnje v proksimalnem delu korpusa in forniksu želodca. UZ in Sl. 2. Rentgenogram prsnih organov bolnika D. M. januarja 1997. Fig. 2. Chest X-ray of the patient D. M. in January 1997. CT abdomna sta pokazala, da so odkrite varice v želodcu posledica tromboze debla vene porte z značilno sliko kavernozne transformacije. Prikazale so se tudi periportalne kolateralne vene in kolaterale ga-strične vene. Odsotni so bili drugi znaki portalne hipertenzije. Revma faktor, ANA, ENA, anti DNA in ANCA so bili negativni. Dvakrat v razmiku treh mesecev je bila ugotovljena v serumu šibka prisotnost LA ter ACA IgG 10 oz. 12 E/ml in ACA IgM 4 oz. 10 E/ml. Revmatolog ni našel kazalnikov sistemske bolezni veziva. Na podlagi prikazanega 19-letnega poteka bolezni in izvidov preiskav je razvidno, da je bilo pri 51-letnem bolniku že od starosti 32 let ves čas v ospredju klinične slike trombofilno stanje s trombozami v področju globokih ven levega spodnjega uda, vene iliake levo ter debla vene porte. Venske tromboze so bile izvor ponavljajočih se pljučnih tromb-embolizmov s posledičnim razvojem kroničnega pljučnega srca. Ker so bila ob zadnji hospitalizaciji v Bolnišnici Golnik ugotovljena v serumu antifosfolipidna protitelesa, se je bolnikovo stanje opredelilo za primarni antifosfolipidni sindrom. Pri nadaljnjem vodenju antikoagu-lantne terapije smo upoštevali priporočila za antikoagulantno zdravljenje pri antifosfolipidnem sindromu z vzdrževanjem INR med 3 in 3,5. Dodatno smo ob zadnji hospitalizaciji ugotovili pri bolniku še tuberkulozni plevritis desno, ki smo ga zdravili z antituberkulotiki. Klinično in rentgenološko se je stanje bolnika nato postopoma izboljšalo, parametri vnetja so se normalizirali. Po odpustu iz bolnišnice ga spremljamo še naprej ambulantno in do sedaj ni imel dodatnih trombotičnih zapletov. 16. 3. 1998 je bila pri bolniku v serumu ugotovljena zmerna prisotnost LA ter prisotnost ACA IgG 9 E/ml. Drugi primer 27-letnaženskajebilasprejetavBolnišnicoGolnik21.4.1997. Do pred tremi meseci je bila glede na anamnestične podatke povsem zdrava. V družini ni bilo posebnih bolezni. Julija 1996 je rodila zdravega otroka. Nikoli ni kadila. Zadnje leto je bila nezaposlena, prej pa je delala v kuhinji. V zadnjih treh mesecih se je pričela splošno slabše počutiti. Shujšala je 6 kg. 14 dni pred sprejemom na Golnik se je pojavil izrazitejši produktiven kašelj z rumeno-zeleno obarvanim izmečkom in povišana telesna temperatura tudi do 39,5 °C. Za pregled pri zdravniku pa seje odločila predvsem zaradi stopnjujočih se bolečin v spodnjih udih, ki so se pojavile istočasno s kašljem. Najprej so jo boleli prsti obeh nog, nato pa so se bolečine razširile navzgor v obe goleni. Noge je niso hotele več ubogati, izgubila je mišično moč in postala slabo pomična. Sl. 3- Rentgenogram prsnih organov bolnice Č. H. ob sprejemu v Bolnišnico Golnik. Fig. 3. Chest X-ray of patient Č. H. on addmission to Hospital Golnik. Ob sprejemu je bila prizadeta, kahektična. Ob višini 170 cm je tehtala 40 kg. Bila je visoko febrilna 39,5 °C, tahipnoična v mirovanju 26/min, brez cianoze, tahikardna 130/min, RR 100/70 mm Hg. Dihala je s pomožno dihalno muskulaturo. Nad pljuči so bili slišni inspiratorni poki. Periferne bezgavke niso bile povečane. Trebuh je bil brez posebnosti. Periferni pulzi so bili dobro tipni, edemov ni imela.Nevrolog je na podlagi kliničnega pregleda menil, da gre pri bolnici najverjetneje za sub-akutno polinevropatijo. Rentgenogram prsnih organov je pokazal obojestransko praktično povsem destruirana pljuča (sl. 3). V EKG smo ugotovili vertikalno srčno os in sinusno tahikardijo 127/min. V arterijski krvi je bila izmerjena hipoksemija (p02 7,34 kPa) in hipokapnija (pC02 4,17 kPa) s pomikom acido-baznega ravnotežja v bazično (pH 7,50). Vitalna kapaciteta je bila znižana na 1375 ml, forsirani ekspiratorni volumen v prvi sekundi je bil znižan na 1000 ml. SR je bila pospešena na 80 mm/h, levkociti in DKS so bili normalni. Ugotovili smo hudo mikrocitno hipokromno anemijo (Hb 66 g/L, MCV 72,8 fL, MCH 23,7 pg), ki smo jo pripisali predvsem povečanim izgubam krvi z močnimi menstrualnimi krvavitvami in deficitarnemu vnosu železa. Trombociti so bili normalni. Celokupne beljakovine v serumu so bile znižane na 54 g/1 (normalne vrednosti nad 65 g/1). Ostali laboratorijski izvidi so bili normalni. Revma faktor, ANA, ENA, anti DNA in ANCA so bili negativni. Bolnica je bila HIV negativna. Sputum na BK je bil direktno masivno pozitiven ter neskončno pozitiven v kulturah. Izolirani sev bacila tuberkuloze je bil občutljiv na vse testirane standardne antituberkulotike. Zaradi dokazane aktivne tuberkuloze je bilo pri bolnici drugi dan po sprejemu uvedeno zdravljenje z antituberku-lotiki (izoniazid 300 mg/dan, rifampicin 450 mg/dan ter pirazinamid 1,5 g/dan, prejemala je tudi vitamin B6). Zaradi mikrocitne hipokro-mne anemije je bila zdravljena z železovimi preparati. UZ abdomna je pokazal ptotični ledvici in jetra. Okulistični pregled je bil brez posebnosti. Elektromiografski izvid je prikazal znake izrazite aksonske mo-torično-senzorične polinevropatije. Po nasvetu nevrologa so bile izvršene še biokemične, citološke in bakteriološke analize možganskega likvorja, elektroencefalogram in računalniška tomografija glave, ki niso pokazali odstopov od normale. Nevrologovo končno mnenje je bilo, da gredo ugotovljene nevrološke motnje pri bolnici v sklop poline- vropatije. Diferencialno diagnostično je pomislil tudi na verjetnost Guillain-Barrejevega sindroma. 11. 6.1997 smo opazili razvoj otekline celega levega spodnjega uda. UZ pregled ven levega spodnjega uda je prikazal svežo poplitealno in ileofemoralno vensko trombozo. Ob trom-botičnem zapletu smo ugotovili v serumu šibko prisotnost LA ter ACA IgG 19 E/ml. Bolnici je bilo zato uvedeno antikoagulantno zdravljenje z vzdrževanjem INR med 3 do 3,5. V nadaljnjem poteku zdravljenja je bilo ugotovljeno delno rekanaliziranje ven levega spodnjega uda ter tudi z EMG objektivizirano izboljševanje polinevropatije. Zdravljenje tuberkuloze je potekalo brez pomembnejših zapletov. Po šestih mesecih zdravljenja je bila bolnica odpuščena domov izboljšana z normalno krvno sliko. Naročena je bila na kontrolni pregled, na katerega pa se ni javila. Razpravljanje in zaključek Oba prikazana bolnika izpolnjujeta kriterije za diagnozo an-tifosfolipidnega sindroma. Pri obeh smo v serumu ugotovili prisotnost antifosfolipidnih protiteles. Pri obeh bolnikih smo opazovali tudi trombotične zaplete. Razdobje sledenja obeh bolnikov je bilo različno. Prvega bolnika smo kontrolirali 19 let, medtem ko je bila druga bolnica kontrolirana pol leta. Obema bolnikoma je skupna diagnoza tuberkuloze. Klinični pomen diagnoze tuberkuloze v bolezenskem dogajanju pri obeh bolnikih pa smo ocenili kot bistveno različen. Pri prvem bolniku lahko retrogradno ugotovimo, da bi bilo možno diagnozo antifosfolipidnega sindroma s poliorgan-skimi trombotičnimi zapleti postaviti že poprej. Ob odsotnih kazalnikih sistemski bolezni veziva smo ga opredelili za primarni antifosfolipidni sindrom. Ugotovljena aktivna tuberkuloza je bila le spremljajoče bolezensko dogajanje. Spremljanje klinične slike pri bolnici je bilo, kot smo že ugotovili, le nekajmesečno. Pri bolnici je bila ugotovljena bilateralna destruktivna pljučna tuberkuloza s pojavom nevrološke simptomatike tik pred sprejemom na Golnik. Simptomatika je bila ocenjena za nevropatijo, pri čemer se je diferencialno diagnostično posumilo tudi v smeri Guillain-Barrejevega sindroma. Dva meseca po sprejemu smo opazili trombozo ven levega spodnjega uda. Tudi pri njej kaže prisotnost LA in ACA na antifosfolipidni sindrom, ki pa bi ga pri tej bolnici lahko opredelili za aloimunskega v sklopu močno razširjene aktivne tuberkuloze. Pričakovali bi lahko, da se bo pri bolnici trombofilno stanje izboljšalo po zazdravljenju tuberkuloze (12). Tudi ugotovljene nevrološke motnje pri bolnici bi lahko po nekaterih avtorjih pripisali mikrovaskulopatiji v sklopu antifosfolipidnega sindroma (13). Zgoraj navedene dileme bi pojasnilo zasledovanje bolničinega stanja, ki pa je bilo z bolničine strani prekinjeno. Po spoznanju antifosfolipidnega sindroma je bila pri obeh bolnikih uvedena antikoagulantna terapija po priporočilih za zdravljenje antifosfolipidnega sindroma (3, 4). Zaključimo lahko, da je spoznanje antifosfolipidnega sindroma pomembno predvsem zaradi ustreznega zdravljenja z an-tikoagulantnimi sredstvi, ki naj bi trajalo po priporočilih do konca življenja. Na antifosfolipidni sindrom bi morali pomisliti pri vsakem trombofilnem stanju, ki ga ne moremo pojasniti z drugimi splošno znanimi vzroki, kot so poporodno obdobje, srčno popuščanje, poškodbe predvsem spodnjih udov, kronična globoka venska insuficienca spodnjih udov, dolgotrajno ležanje, debelost, pa tudi prirojene nenormalnosti v koagulacijski kaskadi, na primer prirojeno pomanjkanje antitrombina III. Smiselno pa je tudi dolgoročno klinično zasledovanje bolnikov zaradi že omenjenega možnega prehoda primarnega antifosfolipidnega sindroma v sekundarni antifosfolipidni sindrom in morebitne potrebe po kombiniranju antikoagulantnega zdravljenja s protivnetnimi zdravili (1,12,14). V prikazanem prvem primeru takega prehoda zaenkrat nismo opazovali. Spremljanje druge bolnice pa je bilo kratkotrajno. Literatura 1. Carreras LO, Forastiero RR. Patogenic role of antiprotein-phospholipid antibodies. Haemostasis 1996; 26: Suppl 4: 340-57. 2. Shapiro SS. The lupus anticoagulant antiphospholipid syndrome. Ann Rev Med 1996; 47: 533-53. 3. Petri M. Pathogenesis and treatment of the antiphospholipid syndrome. Med Clin N Am 1997; 81:151-77. 4. LieJT. Vasculopathy of the antiphospholipid syndromes revisited: thrombosis is the culprit and vasculitis the consort. Lupus 1996; 5: 368-71. 5. Cervera R, Asherson RA, Lie JT. Clinicopathologic correlation of the antiphospholipid syndrome. Semin Arthritis Rheum 1995; 24: 262-72. 6. Kandiah DA, Sheng YH, Krilis SA p 2-glycoprotein I: target antigen for autoantibodies in the antiphospholipid syndrome. Lupus 1996; 5: 381-5. 7. Asherson RA. A primary antiphospholipid syndrome? J Rheumatol 1988; 15: 1742-6. 8. Alarcon-Segovia D, Sanchez-Guerreo J. Primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1989; 16:482-8. 9. Bowie EJW, Thomson JH, Pascuzzi CA Owen CA. Thrombosis in systemic lupus erythematosus despite circulating anticoagulants. J Lab Clin Med 1963; 62:416-30. 10. Harris EN. Syndrome of the black swan. Br J Rheumatol 1987; 26: 324-6. 11. Božič B, Hojnik M, Kveder T et al. Antifosfolipidna protitelesa in antifosfoli-pidni sindrom. Zdrav Vestn 1994; 63:311-4. 12. Triplett DA. Protein clinical presentation of antiphospholipid - protein antibodies (APA). Thromb Haemost 1995; 74: 329-37. 13- Levy RA. Clinical manifestation of the aPL syndrome. Lupus 1996; 5:393-7. 14. Hillerdal G. The lung physician and antiphospholipid syndrome. Eur Respir J 1997; 10: 511-2. V tej številki so sodelovali; Danica Avsec-Letonja, dr. med., specialistka anesteziologinja, Splošna bolnišnica Maribor mag. Zlatko Fras, dr. med., specializant interne medicine, Klinični oddelek za žilne bolezni, KC Ljubljana dr. Damjan Glavač, dipl. ing. kemije, Inštitut za patologijo, MF Ljubljana prim. mag. Anton Gradišek, dr. med., specialist splošne medicine, Da-gra d.o.o. Ljubljana Rafko Kapš, dr. med., specialist internist, Splošna bolnišnica Novo mesto prof. dr. Zora Konjajev, dr. med., specialistka pediatrinja, Ljubljana asist. mag. Mitja Košnik, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik prof. dr. Miha Likar, dr. med., Ljubljana doc. dr. Anton Mesec, dr. med., specialist nevrolog, Nevrološka klinika, KC Ljubljana doc. dr. Blaž Mlačak, dr. med., specialist splošne medicine, Zdravstveni dom Metlika asist. mag. Manica Mueller-Premru, dr. med., specialistka klinične mikrobiologije, Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, MF Ljubljana prof. dr. Ema Mušič, dr. med., specialistka internistka, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik asist. mag. Igor Muzlovič, dr. med., specialist internist, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, KC Ljubljana Milivoj Piletič, dr. med., specialist internist, Splošna bolnišnica Novo mesto doc. dr. Marjan Premik, dr. stom., specialist ortodont in specialist socialne medicine z organizacijo zdravstva, Inštitut za socialno medicino, MF Ljubljana doc. dr. Anton Prijatelj, dr. med., specialist medicine dela, Nova Gorica doc. dr. Metka Ravnik-Glavač, dipl. ing. kemije, Inštitut za biokemijo in Inštitut za patologijo, MF Ljubljana dr. Zlata Remškar, dr. med., specialistka internistka, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik Anton Starc, dr. med., specialist internist, Splošna bolnišnica Novo mesto mag. Maja Šeruga, dr. med., specialistka internistka, Splošna bolnišnica Murska Sobota prof. dr. Jurij Šorli, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik doc. dr. Stanislav Šuškovič, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik prof. dr. David B. Vodušek, dr. med., specialist nevrolog, Nevrološka klinika, KC Ljubljana prim. Zoran Zabavnik, dr. med., specialist anesteziolog, Splošna bolnišnica Maribor asist. Branko Zorn, dr. med., specialist ginekolog in porodničar, Ginekološka klinika, KC Ljubljana asist. mag. Zvonka Zupanič-Slavec, dr. med., Inštitut za zgodovino medicine, MF Ljubljanas Strokovni prispevek/Professional article MIKROALBUMINURIJA KOT KAZALNIK PERIFERNE ARTERIJSKE OKLUZIVNE BOLEZNI PRI DIABETIKIH TIPA 2 MIKROALBUMINURIA AS A MARKER OF PERIPHERAL ARTERIAL OCCLUSIVE DISEASE IN TYPE 2 DIABETICS Blaž Mlačak, Anton Starc, Rajko Kapš, Milivoj Piletič Zdravstveni dom Metlika, Cesta bratstva in enotnosti 71, 8330 Metlika Prispelo 1998-01-16, sprejeto 1998-03-11; ZDRAV VESTN 1998; 67: 415-8 Ključne besede: mikroalbuminurija; diabetes mellitus; periferna arterijska okluzivna bolezen; dejavniki tveganja Izvleček - Izhodišča. Novejše epidemiološke študije so ugotovile, da sta mikroalbuminurija in proteinurija pomembna dejavnika tveganja za razvoj ateroskleroze. Cilj naše raziskave je bil ugotoviti pogostost mikroalbuminurije v skupini diabetikov in skupini brez diabetesa ter periferne arterijske okluzivne bolezni (PAOB) pri osebah z mikroalbuminurijo. Metode. V testni skupini je bilo 60 diabetikov (tip II diabetesa) med 28. in 87. letom starosti, od tega 24 moških in 36 žensk. Kontrolna skupina, ki je imela 6o varovancev brez diabetesa, je bila primerljiva s testno po starosti, spolu in poklicu. Za mikroalbuminurijo smo imeli vrednosti albumin: kreatinin kvocient > 2,5. Periferno arterijsko okluzivno bolezen na spodnjih udih smo diagnosticirali s pomočjo ultrazvočnega Dopplerjevega detektorja. Rezultati. Periferno arterijsko okluzivno bolezen smo diagnosticirali pri 26,7% diabetikov in pri 10% varovancih kontrolne skupine. Razlika je statistično pomembna (P < 0,05). V diabetični skupini je 19 (31,7%) varovancev imelo mikroalbuminurijo, medtem ko je v kontrolni skupini mikroalbuminurija ugotovljena pri 7 (11,7%) varovancih. 79% diabetikov z mikroalbuminurijo je imelo PAOB, medtem ko je pri sladkornih bolnikih brez albuminurije PAOB najdena pri 4,9% bolnikov. Razlika je statistično pomembna (P < 0,001). Zaključki. Raziskava je pokazala, da je mikroalbuminurija pogosta pri varovancih z diabetesom in periferno arterijsko okluzivno boleznijo. Upravičeno je ugotavljanje mikroalbuminurije pri diabetikih s ciljem pravočasnega zdravljenja drugih dejavnikov tveganja pri tistih bolnikih in preprečevanja aterosk.lerotičnih zapletov. Key words: microalbuminuria; diabetes mellitus; peripheral arterial occlusive disease; risk factors Abstract - Background. More recent epidemiologic studies have determined that microalbuminuria andproteinuria are significant risk markers for the development of atherosclerosis. The aim of this study was to determine the frequency of microalbuminuria in patients with and without diabetes mellitus with a group which had arterial peripheral occlusive disease and microalbuminuria. Patients and methods. The test group contained 60 patients with type II diabetes mellitus, between 28 and 87 years of age, 24 males and 36females. The control group consisted of 60 patients without diabetes, who were comparable to the test group by age, sex, and profession. Microalbuminuria was considered to be present if the albumin: creatinine ratio was > 2.5. Peripheral arterial occlusive disease was diagnosed in the lower extremities by Doppler a ultrasound. Results. Peripheral arterial occlusive disease was diagnosed in 26.7% of patients with diabetes mellitus, in 10% of the control group. The difference is statistically significant (P < 0.05). In the diabetic group 19 (31- 7%) had microalbuminuria but only 7 (11.7%) of the control group. In the presence of microalbuminuria the incidence of arterial qcclusive disease was 79%, but in those without it only 4.9%. The difference is statistically significant (P < 0.001). Conclusions. Our study has demonstrated that microalbuminuria is frequently present in diabetes mellitus and peripheral arterial occlusive disease. We are certainly justified in determining the presence of microalbuminuria in diabetes with the aim of early prevention and therapy. PAOB - Periferna arterijska okluzivna bolezen Uvod Framinghamska študija je pokazala, da je diabetes mellitus samostojni dejavnik tveganja za aterosklerozo; to pa so pozneje potrdile tudi druge epidemiološke študije (1-3). Na podlagi skupne analize podatkov večjega števila raziskav sta incidenca in prevalenca kardiovaskularnih zapletov pri diabetikih 1,5-3-krat večja kot v splošni populaciji (2, 4, 5). Pri diabetesu tipa I je za relativno umrljivost odločilna navzočnost albuminurije ali proteinurije, ki je izraz diabetične nefropatije. Slednje razvije 35 do 40% bolnikov, ki pa močno zapadajo aterosklerotičnim zapletom. Skupni imenovalec nefropatije in ateroskleroze je verjetno genetsko pogojeno pomanjkanje heparan-sulfat proteglikana v žilni steni. Proteinurija je znanilec slabe prognoze tudi pri bolnikih z diabetesom tipa II. Pri teh je ateroskleroza posledica metaboličnega kompleksnega stanja, ki ga označujejo rezistenca na insulin, arterijska hipertenzija, dislipidemija, debelost z akumulacijo visceralnega maščevja, v zgodnji fazi diabetesa in pri moteni toleranci za glukozo, pa tudi hiperinsulinemija (Sindrom X) (4, 6-8). Novejše epidemiološke študije so ugotovile večjo incidenco aterosklerotičnih zapletov pri diabetikih z albuminurijo, kot tudi večjo mortaliteto pri teh osebah (8-11). Cilj naše raziskave je ugotoviti razliko v pogostosti mikroal-buminurije in dejavnikov tveganja za aterosklerozo med skupino bolnikov z diabetesom tipa II in skupino varovancev brez sladkorne bolezni. Istočasno smo želeli ugotoviti razliko v pogostosti periferne arterijske okluzivne bolezni (PA-OB) med varovanci z albuminurijo in tistih brez nje. Varovanci in metode Uporabili smo metodo vzporejanja vezanih parov. Z metodo naključnega vzorčenja smo med registriranimi diabetiki v Mediki določili 60 varovancev z diabetesom tipa II med 28. in 87. letom starosti, povprečna starost je bila 67 let; od tega 24 moških in 36 žensk. Vsakemu diabetiku smo našli njegov par, najbližnjega soseda po mestu bivanja približno iste starosti (± 1 leto), spola in po možnosti enakega poklica. Skupini sta bili primerljivi po starosti, spolu in zahtevnosti poklica, oziroma na poklic vezano fizično aktivnost. V kontrolno skupino je bila oseba uvrščena, če so vrednosti glukoze v krvi na tešče bile 5,6 mmol/L ali nižje. Periferno arterijsko okluzivno bolezen na spodnjih udih smo diagnosticirali z merjenjem sistoličnega krvnega tlaka s pomočjo ultrazvočnega Dopplerjevega detektorja. Sistolični tlak na nadlahti smo merili s pomočjo živosrebrnega tlakomera po Riva-Rocciju, medtem ko smo tlak na arterijah stopala merili s pomočjo ultrazvočnega Dopplerjevega detektorja v mirovanju in minuto po obremenitvi. Obremenitev z dviganjem na prste stopala smo standardizirali s tridesetimi dvigi v eni minuti, pri čemer je bila višina pete ob dvigu najmanj 5 cm (13). Za patološko vrednost, PAOB, smo imeli vrednost gle-ženjskega indeksa < 0,9 (12). Med hipertonike smo uvrstili paciente, ki so verificirani v ambulantnih kartonih, in osebe, ki se zdravijo zaradi povišanega krvnega tlaka, a so bile v trenutku pregleda normoten-zivne ali hipertenzivne. V to skupino smo zajeli tudi varovance, ki so imeli pri treh merjenjih treh različnih časovnih presledkih najmanj 2-krat zvišan krvni tlak, oziroma če je bilo povprečje treh meritev sistoličnega krvnega tlaka višje od normalnega. Arterijski krvni tlak smo merili posredno z av-skultatorno metodo po Korotkowu. Kriteriji za povišan krvni tlak so bili: za povišan sistolični tlak smo imeli, če je znašal 160 mm Hg (21,3 kPa) ali več, za povišan diastolični tlak pa je bila vrednost 95 mm Hg (12,7 kPa) ali več. Sladkorna bolezen je diagnosticirana po sprejetih kriterijih WHOleta 1985: v primeru, če je glukoza v krvi na tešče 8,0 mmol/L ali več ali če je vrednost glukoze 11,0 ali več v kateremkoli času. Prav tako je sladkorna bolezen diagnosticirana v primeru, ko so izmerjene vrednosti glukoze v krvi 11,0 mmol/L ali več v drugi uri po standardizirani oralni obremenitvi s 75 g glukoze. Med kadilce smo uvrstili vse osebe, ki kadijo, ne glede na število dnevno pokajenih cigaret, kot tudi bivše kadilce. Debelost smo določili s pomočjo Queteletovega indeksa. Ta je kvocient telesne teže, izražene v gramih, in kvadrata višine, izražene v centimetrih. Normalna vrednost indeksa je od 2,2 do 2,4; tako da so v skupino »debeli« uvrščene osebe z vrednostjo indeksa, večjo od 2,4; v skupino »zelo debeli« pa tiste z vrednostjo Queteletovega indeksa, večjo od 3- Fizično aktivnost smo določali s pomočjo znanih dejavnikov: poklic, delo, ki ga varovanec opravlja, maksimalna fizična aktivnost pri posamezniku in aktivnosti po rednem delu. Poklici so klasificirani po fizični aktivnosti na težke, srednje težke in lahke. Pri vsakem posamezniku smo na podlagi omenjenih kriterijev določili nivo celotne fizične aktivnosti in ga rangi-rali po definirani klasifikaciji na lahko, srednje težko in težko fizično aktivnost (13). Lipide in fibrinogen smo določali s pomočjo standardnih encimatskih metod (Cholesterol CHOD-PAP method, Triglycerides GPO-PAP) ob uporabi standardov podjetja Boehrin-ger Mannheim. Kri za določanje koncentracije fibrinogena in lipidov smo odvzeli 12 ur po zadnjem obroku. Za hiperho-lesterolemijo smo imeli vrednosti celotnega holesterola, večje od 5,2 mmol/L, medtem ko smo hipertrigliceridemijo določili v primeru, ko je bila raven trigliceridov v plazmi večja od 2,3 mmol/L. Raven fibrinogena v plazmi nad 3,0 g/L smo imeli za povečano (14-16). Za določanje albuminurije smo odvzeli vzorec jutranjega urina. Z določanjem levkocitov v krvi in analizo sedimenta v urinu smo izključili morebitno urinarno okužbo kot vzrok albuminurije. Uporabili smo imunokemično nefelometrič-no metodo na aparatu BNII podjetja Boehringer z antiseru-mi in ob uporabi standarda istega proizvajalca. Standard je pripravljen in usmerjen po IFCC z referenčnim materialom CRM 470. Mikroalbuminurija je diagnosticirana v primeru, ko so bile v dveh merjenjih v časovnem intervalu 4-6 tednov vrednosti albumina v vzorcu jutranjega urina zvišane - patološke. Za patološko vrednost smo imeli albumin: kreatinin kvocient > 2,5 mg/mmol, kar ustreza vrednostim UAER > 30 mg/24h in izločanju albuminov 30 ng/min (4). S pomočjo testa hi-kvadrat smo določili značilnost razlike v zastopanosti posameznih dejavnikov tveganja za aterosklerozo med testno (skupina sladkornih bolnikov) in kontrolno skupino. Z isto metodo smo testirali značilnost razlike v prevalenci PAOB med osebami z mikroalbuminurijo in tistimi brez nje. Rezultati Periferno arterijsko okluzivno bolezen smo ugotovili pri 16 (26,7%) diabetikih in pri 6 (10%) varovancih v kontrolni skupini. Razlika je statistično pomembna (P < 0,05). Pogostost dejavnikov tveganja pri varovancih z diabetesom in v kontrolni skupini je prikazana na tabeli 1. Pri bolnikih z diabetesom so bili dejavniki tveganja za aterosklerozo pomembno pogosteje zastopani kot pri kontrolni skupini: hipertenzija, 66,7% : 45% (P < 0,01), zvečana raven fibrinogena, 6l,7% : 33,3% (P < 0,01), in hipertrigliceridemija, 55%: 20% (P < 0,05). V diabetični skupini je imelo 19 (31,7%) varovancev mikroalbuminurijo, medtem ko je bila v kontrolni skupini mikroalbuminurija ugotovljena pri 7 (11,7%) varovancev. Razlika v pogostosti mikroalbuminurije med diabetično in kontrolno skupino je bila statistično pomembna (P < 0,01). 79% diabetikov z mikroalbuminurijo je imelo PAOB, medtem ko je pri sladkornih bolnikih brez mikroalbuminurije PAOB najdena pri 4,9% bolnikov. Tab. 1. Pogostost dejavnikov tveganja pri diabetikih (N = 60) in pri kontrolni skupini (N = 60). Tab. 1. The frequency of risk factors in the group of patients with diabetes mellitus (N = 60) and the control group (TV = 60). Dejavniki tveganja Risk factors Diabetes Diabetes % Kontrola Control % Signifikantnost razlik Significancy of differences P< Kajenje Smoking 15 23,3 NS Hipertenzija Hypertension 66,7 45 0,01 Hiperlipemija (HOL + TRG) Hyperlipemia (HOL + TRG) 76,4 58,1 0,05 Zvišana telesna teža Increased body weight 84,5 71,6 0,05 Fizična neaktivnost Physical inactivity 66,7 67,5 NS Fibrinogen Fibrinogen 61,7 33,3 0,01 HOL - holesterol / holesterol TRG - trigliceridi / triglycerides Razlika je statistično pomembna (P < 0,001). Istočasno je v kontrolni skupini 57,1% varovancev z mikroalbuminurijo in 3,8% varovancev brez mikroalbuminurije imelo PAOB. Razpravi j an j e Naša raziskava je potrdila zastopanost velikega števila dejavnikov tveganja za aterosklerozo pri bolnikih s PAOB, in to pri bolnikih testne in kontrolne skupine. Pri sladkornih bolnikih smo registrirali pomembno večje število hipertonikov, oseb s hiperlipemijo in oseb z zvečano koncentracijo fibri-nogena v krvi. Istočasno ni bilo značilne razlike v številu fizično neaktivnih in kadilcev med obema skupinama. Kajenje cigaret je neodvisni dejavnik tveganja za razvoj ateroskleroze, vendar kot življenjska razvada ni povezan z diabetesom. Tudi v naši raziskavi pri kadilcih nismo našli pomembno večje število oseb s PAOB. To pojasnjujemo z relativno majhno zastopanostjo kadilske razvade v našem vzorcu, kot tudi z dejstvom, da je v skupini kadilcev vključeno veliko število bivših kadilcev, pri katerih je aterogeni učinek cigaretnega dima že izzvenel. V diabetični skupini je bilo 8,6% aktualnih kadilcev, medtem ko je v kontrolni skupini kadilo 16,2% varovancev. Zaradi relativno majhnega števila aktualnih kadilcev ni bila možna statistična analiza, oziroma ugotavljanje pomembnosti razlik v zastopanosti PAOB med kadilci in nekadilci. Ni bila najdena značilna razlika v številu fizično neaktivnih oseb med obema skupinama. Tudi nismo ugotovili pomembno večje število oseb s PAOB pri fizično manj aktivnimi. Fizična aktivnost zmanjšuje število dejavnikov ogrožanja za aterosklerozo, vendar je dejavnik zmanjšana fizična aktivnost zelo pogosto združen z drugačnim načinom prehrane, višjim socioekonomskim statusom tistih oseb in pogostejšim pojavljanjem diabetesa in hipertenzije. Zaradi tega je težko vrednotiti vlogo fizične neaktivnosti kot samostojnega dejavnika tveganja (13)- Pri diabetikih, kot tudi pri varovancih brez diabetesa z mikroalbuminurijo smo našli pomembno večje število oseb s PA- OB. To se sklada z rezultati drugih študij, ki so dokazale, da je persistentna mikroalbuminurija pri diabetikih dejavnik tveganja; ne samo za nefropatijo, ampak tudi za proliferativno retinopatijo in kardiovaskularne bolezni. Celo osebe brez diabetesa, ki imajo mikroalbuminurijo, v naši raziskavi varovanci kontrolne skupine, imajo večjo nevarnost, da zbolijo za PAOB ali drugimi ishemičnimi kardiovaskularnimi boleznimi (8,11,17,18). Do sedaj znani dejavniki tveganja za aterosklerozo, kot so kajenje, hipertenzija, hiperlipidemija, hiperfibrinogenemija, so pomembno pogosteje zastopani pri diabetikih s persi-stentno mikroalbuminurijo ali proteinurijo kot pri diabetikih brez albuminurije iste starosti, spola in trajanja diabetesa. Rezultati prospektivne epidemiološke študije, ki so jo vodili Klein s sodelavci, so pokazali, da je incidenca proteinurije v desetletnem intervalu bila 40% pri osebah z IDDM in 33% pri osebah z NIDDM (17). Avtorji sugerirajo kontrolo in zdravljenje oziroma odstranjevanje treh dejavnikov tveganja: hipertenzije, hiperglikemije pri diabetikih in kajenja s ciljem zmanjšanja incidence mikroalbuminurije in proteinurije. Pri varovancih brez diabetesa je mikroalbuminurija ugotovljena pri približno 9% oseb srednje in starejše življenjske dobe (4). V naši raziskavi je mikroalbuminurija ugotovljena pri 31,7% varovancev diabetične in 11,7% kontrolne skupine. V diabetični skupini je imelo šest (10%) varovancev proteinurijo (albumin: kreatinin kvocient je bil večji od 25 mg mmol), vendar to nismo posebej statistično vrednotili zaradi majhnega števila oseb. Domnevamo, da sta incidenca in prevalenca mikroalbuminurije in proteinurije odvisni od značilnosti raziskovanega vzorca populacije ali skupine (starost varovancev, prisotnost diabetesa in drugih dejavnikov tveganja ter njihovo zdravljenje) in časovnega intervala prospektivnega opazovanja. Na podlagi analize podatkov več študij je incidenca kardiovaskularnih zapletov pri diabetikih 1,5-3-krat večja kot v splošni populaciji (2, 5). V obsežni študiji MRFIT je bila 3,2-krat večja, medtem ko je bila v Framinghamski študiji incidenca miokardnega infarkta pri diabetikih pomembno pogostejša že pri osebah v 35. letu (1, 5, 10). V naši raziskavi je bila prevalenca PAOB in albuminurije v diabetični skupini okrog 2,5-krat večja kot v kontrolni skupini. Pogostost PAOB in dejavnikov tveganja za aterosklerozo pri varovancih z albuminurijo ter ugodni rezultati antihiperten-zivne terapije in optimalne regulacije diabetesa opravičujejo odkrivanje mladih bolnikov z začetno nefropatijo (19, 20). Te je možno odkriti z določanjem mikroalbuminov v urinu. Z dokazovanjem mikroalbuminurije se omenjeni bolniki odkrivajo 5-10 let prej kot v primeru dokazovanja proteinurije (20, 21). Preiskava je potrebna pri mlajših bolnikih z IDDM in NIDDM, morda pa tudi pri osebah brez diabetesa z več dejavniki tveganja za aterosklerozo. Zaključek Naša raziskava je pokazala, da je prevalenca PAOB pomembno pogostejša pri diabetikih z mikroalbuminurijo. Tudi dosedanje prospektivne epidemiološke študije so ugotovile večjo incidenco aterosklerotičnih zapletov pri sladkornih bolnikih z mikroalbuminurijo (8, 11, 17, 18). Glede na to, da so diabetiki z nefropatijo posebej ogrožena podskupina, je določanje mikroalbuminurije s ciljem pravočasnega zdravljenja drugih dejavnikov tveganja za aterosklerozo ter preprečevanja aterosklerotičnih zapletov upravičeno. Literatura 1. Kannel WB, McGee D, Gordon T. A general cardiovascular risk profile: the Framingham Study. Am J Cardiol 1976; 38: 46-51. 2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993:434-44. 3. Widmer LK, Stahelin HB, Nissen C, Da Silva A. Venen-Arterien-Krankheiten, koronare Herzkrankheit bei Berufstätigen. Bern-Stuttgart-Wien: H. Huber Verlag, 1981:181-203. 4. Deckert T, Kofoed-Enevoldsen A, Norgaard K et al. Microalbuminuria. Diabetes Care 1992; 15:1181-91. 5. Kännel WB, Stampfer MJ, Castelli WP. The prognostic significance of proteinuria: the Framingham Study. Am Heart J 1984; 8:1347-52. 6. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K,Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage: the steno hypothesis. Diabetologia 1989; 32:219-26. 7. Gall MA, Rossing P, Skott P et al. Prevalence of micro and macroalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and large vessel disease in European type 2 (noninsulindependent) diabetic patients. Diabetologia 1991; 34:655-61. 8. Haffner SM, Stern MP, Gruber MKK, Hazuda HP, Mitchell BD, Peterson JK. Microalbuminuria. Potential marker for increased cardiovascular risk factors in nondiabetic subjects. Arteriosclerosis 1990: 727-31- 9. Ballard DJ, Humphrey LL, Melton LJ 3d et al. The epidemiology of persistent proteinuria in type II diabetes mellitus: population based study in Rochester, Minnesota. Diabetes 1988; 37: 405-12. 10. Damsgaard EM, Froland A,Jorgensen OD, Mogensen CE. Microalbuminuria as predictor of increased mortality in elderly people. Br Med J 1990; 300: 297-300. 11. Schmitz A, Vaeth M. Microalbuminuria: a major risk factor in non-insulan-dependent diabetes. A 10-year follow-up-study of 503 patients. Diabetic Med 1988; 5:126-34. 12. Straub H, Ludwig M. Der Doppler Kurs. Munchen-Bern-Wien: W Zuck-schwerdt Verlag; 1990: 80-100. 13- Mlacak B. Fizicka neaktivnost kao rizicki faktor za nastanak arterijske oklu-zivne bolesti. Lijec Vjesn 1985; 107:184-7. 14. Heinrich J, Schulte H, Balleisen L, Assman G, van de Loo J. Predictive value of haemostatic variables in the PROCAM-Study. Thromb Haemostas 1991; 65:815-5. 15. Wilhelmsen L, Svaerdsudd K, Korsan-Bengsten K, Larson B, Welin L, Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984; 311: 501-5. 16. Ernst E, Resch KL. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1993; 118: 956-63- 17. Klein R, Klein BEK, Moss SE. Incidence of gross proteinuria in olderonset diabetes: a population-based perspective. Diabetes 1993; 42: 381-9. 18. Yudkin JS, Forrest RD, Jackson CA. Microalbuminuria as predicor of vascular disease in non-diabetic subjects. Lancet 1988; 2: 530-3- 19. Reddi A, Ramamurthi R, Miller M, Dhuper S, Lasker N. Enalapril improves albuminuria by preventing glomerular loss of heparan sulfate in diabetic rats. Biochemical Med Metab Biol 1991; 45:119—31- 20. Yudkin JS. How can we best prolong life? Benefits of coronary risk factor reduction in non-diabetic and diabetic subjects. Be Med J1993; 306:1313-18. 21. Marshall SM. Screening for microalbuminuria: which measurement? Diabetic Med 1991; 8:706-11. Strokovni prispevek/Professional article SOCIALNOMEDICINSKI VIDIKI ŠOLSKE MEDICINE SOCIO-MEDICAL ASPECTS OF THE SCHOOL MEDICINE Marjan Premik Inštitut za socialno medicino, Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Zaloška 4, 1105 Ljubljana Prispelo 1998-03-26, sprejeto 1998-05-08; ZDRAV VESTN 1998; 67: 419-26 Ključne besede: zdravstveno varstvo; otroci; umrljivost; zbo-levnost; nevarnostni dejavniki; kakovost; zdravje Izvleček - Izhodišča. Iz zgodovine zdravstvenega varstva otrok v Sloveniji izhaja, da so se programi, dejavnosti in institucije na tem področju spreminjale s spreminjanjem tehnologij in družbenih vrednot, vendar so zdravstveni cilji (čim boljše zdravje, čim višja kakovost oskrbe in čim bolj približana dejavnost) ostali nespremenjeni. V tem razvojnem smislu lahko tudi vrednotimo šolsko medicino. Zaradi bioloških in socialnih značilnosti klasični kazalniki zdravstvenega stanja šolarjev (umrljivost; zbolevnost ipd.) ne odsevajo vseh njihovih zdravstvenih potreb. Raznoliki in intenzivni nevarnostni dejavniki, ki so jim izpostavljeni šolarji, kažejo bolezenske posledice šele v odraslem obdobju. Takšna narava problemov zahteva predvsem odkrivanje nevarnostnih dejavnikov in preventivno ukrepanje v kontekstu izobraževanja šoli, medsebojnih odnosov v družini, specifičnih potreb mladih (spolne težave, zlorabe, duševne motnje, prestopništvo itd.) in koordinacije različnih dejavnosti za mladino. Šolska medicina je specifična dejavnost, ki lahko z zdravjem povezane probleme obvladuje, če deluje iz social-nomedicinskih stališč na ravni primarnega zdravstvenega varstva. Za uresničitev socialnomedicinskega poslanstva šolske medicine so potrebni jasni nacionalni programi, določene javnozdravstvene pristojnosti in posebej usposobljeni zdravniki. Zaključki. Šolska medicina (ne samo) v Sloveniji je vpeta med klinično pediatrijo na eni in socialno medicino oz. javnim zdravstvom na drugi strani. Ustrezna integralna umestitev šolske medicine znotraj tega razpona j e izziv za naše in evropsko zdravstvo ter širšo socialno politiko. Uvod Vpogled v zgodovino šolske medicine v Sloveniji kaže (1), da je ta z določenim časovnim zaostankom sledila razvojnim obdobjem javnega zdravstva (tab. 1). Čeprav so osnovni cilji in naloge šolske medicine v smislu čim boljšega zdravja, čim višje kakovosti oskrbe in čim bolj približane dejavnosti (equity) ostali enaki, se je njen javno-zdravstveni pomen spreminjal. Na začetku je bila šolska medicina izrazito preventivna dejavnost. S postopnim povečevanjem kadrovskih zmogljivosti pa je ta dejavnost sledila načelu celovitosti v medicini (preventiva, kurativa in socialna medicina). Poleg preventive (nadzor in ukrepanje) se je v Key words: health care system; children; mortality; morbidity; perilous factors; quality; health Abstract - Background. It derives from the children health protection history in Slovenia that programmes, activities and institutions in this field have been being modified by changing of technologies and social values, but the health objectives (the best possible health, the highest possible quality of care, and the most possible accessibility) have remained unchanged. Due to biological and social characteristics the classical indexes of the pupils state of health (mortality, morbidity, etc.) do not reflect all their medical needs. Heterogeneous and intensive perilous factors which the pupils are exposed to, show the consequences of illness in the adult period. Such a nature of problems demands to reveal above all the perilous factors and the preventive measure in the context of the school education, interactive relations in the family, specific needs of the youth (sexual troubles, abuses, mental disturbances, delinquency, etc.), and co-ordination of different activities youth. The school medicine is a specific activity which can control the problems connected with health if it functions, from socio-medical viewpoints, on the level of the primary health protection. To realise the socio-medical mission of the school medicine, precise national programmes, defined public medical competence, and specially qualified physicians are necessary. Conclusions. The school medicine (not only) in Slovenia is inserted between the clinical paediatrics on one, and the social medicine or public health service on the other side respectively. A proper integral inclusion of the school medicine inside this span is a challenge for our and European health care service, and a more comprehensive social policy. šolsko medicino vključevalo vse več elementov kurative, ki v zadnjem času močno prevladuje (graf 5). Sodeč po teh znakih se v šolski medicini kažejo pojavi neuravnoteženosti in ogroženosti tako glede načela celovitega pristopa kot tudi možnosti šolskih zdravnikov, da bi socialnomedicinsko intervenirali. Nedvomno je več dejavnikov, ki pogojujejo takšno novodobno razvojno tendenco šolske medicine v Sloveniji. Med dejavniki, ki pomembneje socialnomedicinsko izstopajo, so: sprememba socialne filozofije, spremembe v sistemu zdravstvenega varstva, spremembe v organizaciji zdravstvene dejavnosti, obveznega opredeljevanja zavarovancev za osebnega zdravnika, zlasti pa nedorečenost nacionalnih preven- Tab. 1. Pomembnejša razvojna obdobja javnega zdravstva in šolske medicine. Tab. 1. More important public health and school medicine developing periods. Razvojna obdobja javnega zdravstva Nekateri mejniki šolske medicine I. obdobje Sanitarna faza javnega zdravstva (1840-1900) II. obdobje Razvoj preventivnih 1909 dva šolska zdravnika institucij (1900-1930) 1929 40 šolskih dispanzerjev III. obdobje Terapevtska faza javnega 1936 prvi specialisti šolske higiene zdravstva (1930-1974) 1973 specializacija iz šolske medicine IV. obdobje »Novo javno zdravstvo« 1980 dispanzer v vsaki občini (1974-) 1987 strok, navod. za šol. disp. - jasni cilji, lastne iz- 1991/1992 Ustava - Zdr. zakoni kušnje, equity 1994 predlog opustitve specializacije - kritično raziskovanje iz šolske medicine? determinant zdravja tivnih programov. S tega, socialnomedicinskega zornega kota želim prispevati k analizi šolske medicine v Sloveniji in nakazati možne usmeritve za njen nadaljnji razvoj. Socialna filozofija in zdravstveno varstvo otrok Po letu 1991 se v Sloveniji spreminja teorija in praksa zdravstvenega varstva (ZV), katerih odraz najdemo v Zakonu o zdravstvenem varstvu in zdravstvenem zavarovanju ter Zakonu o zdravstveni dejavnosti (2,3). Prejšnji vidik samoupravne inačice socializiranega, k populacijskim problemom orientiranega sistema zdravstvenega varstva se nadomešča z globalnim nacionalnim planiranjem in prepuščanjem skrbi za lastno zdravje posameznikom. Čeprav bi težko govorili o stabilno izoblikovanem in usklajenem konceptu ZV v Sloveniji, lahko v grobem ugotavljamo, da postaja v Sloveniji dominanten individualističen model socialne blaginje, katere glavne značilnosti so utilitarizem, selektivnost, pluralizem in svobodna izbira. Medtem ko prehod na individualistično socio-politično filozofijo pri zagotavljanju zdravstvenega varstva odraslih ne povzroča večjih težav, pa je zaradi bioloških (rast in razvoj), socialnih (nesamostojnost) in zdravstvenih značilnosti (zaščita, preventiva in promocija) populacija otrok postala bolj ogrožena (za otroka po Konvenciji o otrokovih pravicah štejemo vsako osebo, ki še ni dopolnila osemnajst let) (4). Populacije otrok ni mogoče v celoti prepustiti utilitarizmu in individualističnemu pristopu k zdravju, med drugim tudi zaradi mednarodno sprejetih pravic otrok in tradicionalnih vrednot socialnega varstva v Sloveniji, kot tudi zaradi specifičnega, na otroke vezanega javnozdravstvenega obvladovanja nalezljivih bolezni. Za področje zdravstvenega varstva otrok je treba ohraniti model socialnega blagostanja, za katerega je značilna univerzalnost, enakost, pravice do zdravstvenega varstva in solidarnost. Navidezni konflikt dveh nasprotujočih se socialnih filozofij je na doseženi socialni, gospodarski in kulturni razvojni stopnji Slovenije mogoče preseči s tankočutno kombinacijo pristopov, ki so najbolj prilagojeni zdravstvenim potrebam različnih skupin prebivalstva. Socialna medicina se torej zavzema za uveljavitev socialnega modela blaginje na posebnem področju zdravstvenega varstva otrok in mladostnikov. Takšna usmeritev izhaja iz preteklega razvoja in uspehov, ki smo jih v Sloveniji na tem področju dosegli, pri čemer je zaradi demografske ogroženosti Slovenije (5) poudarek na vzdrževanju in zviševanju dosežene kakovosti zdravstvenega varstva otrok še posebej pomemben (graf 1). Razlike med zdravstvenim varstvom odraslih in zdravstvenim varstvom otrok (tab. 2) so poleg tradicionalno socialnih vrednot pogojene še z biološkimi, medicinskimi, ekonom- ^ 0-4 leta u 5-19 let a_ 20-64 let _ 65+ 0-4 years 5-19 years 20-64 years 65+ Graf 1. Predvideni indeks gibanja posameznih starostnih skupin prebivalstva v Republiki Sloveniji do leta 2020. Graph 1. Anticipated index of the particular population age groups movement in the Republic of Slovenia till 2022. Tab. 2. Prevladujoče razlike med zdravstvenim varstvom odraslih in zdravstvenim varstvom otrok. Tab. 2. Prevailing differences between adults and children health care. Značilnosti Zdravstveno varstvo odraslih Zdravstveno varstvo otrok Odgovornost osebna javna Namen odgovor na zahteve uporabnikov odgovor na potrebe varovancev Cilji dostopne in kakovostne storitve enakost do zdravja in zdrav, varstva (equity) Strokovno delo kurativa preventiva Financiranje plačevanje po storitvah financiranje programov Dosežki zadovoljstvo bolnikov boljše zdravje populacije Merjenje rezultatov uspešnost - opravljeno delo učinkovitost - kazalniki zdravstvenega stanja Vloga države majhna velika skimi in organizacijskimi značilnostmi ter potrebami (tab. 3). Iz shematskega prikaza značilnih socialnomedicinskih poudarkov zdravstvenega varstva otrok izhaja, da se pretežno biološka ogroženost v zgodnjem otroštvu postopoma zamenjuje s pretežno socialno ogroženostjo v kasnejšem obdobju (adolescenca). Spremembe v sistemu zdravstvenega varstva Glavne spremembe v sistemu zdravstvenega varstva, ki posredno in neposredno vplivajo na izvajanje zdravstvenega varstva otrok v Sloveniji, so: uvajanje novih subjektov, spremembe na področju mreže, uvedba pogodbenih odnosov ter vzpostavitev obveznega in prostovoljnega zavarovanja in opredelitev ter način zagotavljanja osnovnega zdravstvenega varstva. Uvajanje novih subjektov oziroma nove vloge posameznih nosilcev v sistemu zdravstvenega varstva se kaže predvsem v poudarjeni odgovornosti posameznikov za svoje zdravje ter dejstvu, da je odgovornost za določitev in vzdrževanje primarne zdravstvene dejavnosti prepuščena občinam. Odgovornost države za zdravje se kaže v tem, da je vlada zadolžena za zagotavljanje zdravega okolja in zdravega življenja, s Tab. 3. Shematski prikaz značilnih socialnomedicinskih vidikov zdravstvenega varstva otrok. Tab. 3. Schematic presentation of the children characteristic socio-medical health care aspects. Socialnomedicinski vidiki varstva otrok Dojenčki Predšolski in šolski otroci 1-11 let Adolescenti 12-18 let Demografija 18.380 (0,92%) 127.367(6,4%) 204.301 (10,2%) Umrljivost 4,8 na 1000 (NMR: 3,2; PNMR: 7,9) 0,2 na 1000 0,7 na 1000 Trend padajoč padajoč padajoč Vzroki smrti neonatalni: - prematurusi - zahirančki - kong. anom. postneonatalni: - okužbe - kongenit. anom. - poškodbe poškodbe, kongenit. anom., malignomi, nalezljive bolezni, gastroenteritis poškodbe neoplazme Zbolevnost postneonatalni: - okužbe - kong. anom. - poškodbe ak. somatske bol.: - respiratorne bolezni - infekcijske in parazitarne bolezni - poškodbe kron. somat. bol.: - kong. anom. - astma »Nova obolevnost« (vedenjske, čustvene in učne motnje) telesni in duševni problemi, kronične bolezni, hibe, oviranost, problemi zob, patologija kože Dejavniki tveganja Biol. ogrož. Socioek. ogrož. Socioek. ogrož. Biol. ogrož. Način življenja: - alkohol - kajenje - zloraba drog - spolna aktiv. - nosečnost - SPB Prehr. nav.: - anorexia nerv. - bulimia - debelost Socialnomedicinska Iden. rizič. staršev: Imunizacija - spolnost obravnava in preventiva starost mater intraut. infekc. prejšnje bol. matere reprodukcija hered. bol. nezaž. noseč, visoko riz. noseč, ogroženi dojenčki - cepilni program Presejavanja: - kriteriji - vrsta skriningov Prevencija spec. zdrav. prob. - poškodb, - psihosoc., - zobni karies, - preprečevanja zbole-vanja odraslih - zloraba drog - poškodbe Organizacijsko zdrav- Otroški dispanzerji, Otroški in šol. dispan- Šolski dispanzerji, stveni dejavniki na spec. pediatrična zerji, spec. ped. dejav- dejavnost sploš. primarni ravni dejavnost nost, splošna medicina med. spec. dejavnosti tem pa tudi za izvajanje preventivnih javnozdravstvenih programov in promocijo zdravja. Spremembe na področju mreže izvajalcev zdravstvenih storitev se kažejo predvsem z uvajanjem zasebništva. Slovenija je v preteklosti razvila razvejano mrežo javnih zavodov na primarni, sekundarni in terciarni ravni. Zakonodajalec je želel z uvedbo zasebnega dela v zdravstvu kakovostno dopolniti obstoječo mrežo javnih zdravstvenih zavodov. Vendar je do sprejema plana zdravstvenega varstva omejil širjenje mreže zdravstvenih institucij in s tem vezal podelitev koncesije za zasebno delo le v okviru obstoječe mreže (mreža se ne sme povečevati). Nova zakonodaja je uvedla obvezno in prostovoljno zavarovanje. Sistem zdravstvenega zavarovanja pri nas temelji na tako imenovanem Bismarkovem modelu (primer: Nemčija, Francija itd.), ko se sredstva za obvezno zdravstveno zavarovanje zberejo na osnovi prispevkov delodajalcev in delojemalcev ter drugih zavezancev (za razliko od tako imenovanega Beveridgovega modela, kjer se sredstva zbirajo s po- močjo davkov; primer: Velika Britanija, Švedska itd.). Model obveznega zdravstvenega zavarovanja je v Sloveniji, tako kot v večini drugih evropskih držav, dopolnjen s prostovoljnim zavarovanjem z možnostjo zagotavljanja višjega standarda ali širših pravic. Z vzpostavitvijo zdravstvenega zavarovanja so se uvedli pogodbeni odnosi. Na osnovi pogajanj se predstavniki poglavitnih nosilcev sistema (države, izvajalcev in nosilca obveznega zavarovanja - ZZZS) dogovorijo za program zdravstvenih storitev in globalno delitev sredstev, določenih s finančnim načrtom ZZZS. V Sloveniji so se razpoložljiva javna finančna sredstva za zdravstvo v zadnjih letih uokvirila na višino okoli 7% BDP (6). Temeljita analiza celotnega sistema bo lahko šele v daljšem časovnem obdobju odgovorila, kakšne prednosti in pomanjkljivosti so prinesle te spremembe v sistem zdravstvenega varstva v Sloveniji. Danes lahko predvsem z vidika primarnega zdravstvenega varstva otrok ugotavljamo, da je več dela usmerjenega v kurativno usmeritev in nazadovanje nekaterih preventivnih aktivnosti ter pomanjkanje javnozdrav-stvenega ukrepanja. Seveda je treba ločiti pomanjkljivosti, ki izhajajo iz zakonodaje, in pomanjkljivosti, ki izhajajo iz neuresničene zakonodaje, ker še ni dokumentov, ki bi jih po zakonu morali pripraviti ustrezni državni organi. Z vidika zdravstvenega varstva otrok je pomembna pomanjkljivost zakonodaje v tem, da na primarni ravni ne določa več aktivnega (dispanzerskega) zdravstvenega varstva otrok, kar bega izvajalce preventivnih programov. Izvedbeno določilo obveznega opredeljevanja zavarovancev za osebnega zdravnika pa predvsem mladostnikom lahko pomeni resno oviro glede dostopnosti do zdravstvenega varstva. Te in podobne težave v velikem delu slonijo tudi na dejstvu, da pristojni državni organi do konca leta 1997 niso uspeli pripraviti nacionalnih preventivnih programov (v pogledu: vsebine, obsega, kakovosti, izvajalcev, sredstev in nadzora) ali vsaj navodil za njihovo izvajanje. Izvajanje nacionalnih preventivnih programov so v glavnem prepustili delovni inerciji izvajalcev ter »dobri volji« financerjev (največkrat ZZZS). Te pomanjkljivosti imajo za posledico oz. se odražajo v zmanjšani intenzivnosti preventivnega dela, v preusmerjanju strokovnega razvoja in v krčenju specifične mreže (npr. zmanjševanje specializacij iz šolske medicine, nedoločen obseg in viri finančnih sredstev za preventivo delo, zapiranje šolskih zobnih ambulant in podobno). Demografske značilnosti Če izhajamo iz demografskih kazalnikov za Slovenijo v letu 1996, ugotovimo, da predstavlja populacija otrok od 0 -18 let le 17,5% prebivalstva (dojenčki: 18.380 ali 0,92%; otroci od 1 do 11 let: 127.367 ali 6,4% in adolescenti 204.301 ali 10,2%). Razvojno gledano, je zaradi neugodne starostne strukture in trendov (5) Slovenija demografsko ogrožena (graf 1). Umrljivost V zvezi s specifično umrljivostjo ugotavljamo, da so trendi specifične umrljivosti otrok v Sloveniji še vedno padajoči. V Sloveniji je leta 1996 umrlo: 4,8 dojenčka na 1000 živorojenih (neo-natalna umrljivost 3,2 na tisoč in perinatalna umrljivost 7,9 na tisoč), 0,2 otroka na tisoč v starosti 1 do 11 let in 0,7 adolescenta na tisoč. Vzroki smrti se z višanjem starosti kvantitativno spreminjajo in kažejo v različnih starostnih obdobjih značilne razlike. Struktura vzrokov smrti (graf 2) kaže (7), da sodi velik del te umrljivosti v okvir preventa-bilnih smrti (eksogeni vzroki zlasti v obdobju adolescence). Zbolevnost Poleg umrljivosti lahko zdravstveno stanje šolarjev prikažemo s klasičnimi kazalniki zbolevnosti, ki pa zaradi bioloških in socialnih značilnosti šolarjev ne odsevajo večinskih zdravstvenih problemov oziroma potreb te populacije (graf 3). Pogostost bolezni, poškodb in stanj (po skupinah MKB), ugotovljenih v dejavnosti šolske in splošne medicine pri šolarjih v Sloveniji leta 1996 (7), kaže, da se poleg klasične patologije z vse večjo intenzivnostjo pojavlja tudi tako imenovana »nova zbolevnost«, ki se izraža v vedenjskih, čustvenih in učnih motnjah. Pogosti in značilni telesni in duševni problemi so največkrat povezani s samopodobo posameznika (zunanji videz, hibe, problemi z zobmi, kožo ipd.) in socialno vpetostjo v družinsko, vrstniško in šolsko okolje. Problem te populacijske skupine so izjemna intenziteta in raznolikost dejavnikov, ki so jim posamezniki izpostavljeni v tem obdobju. Kronične somatske in duševne posledice te izpostavljenosti pa se velikokrat pokažejo šele pozneje v odraslem obdobju. Dejavniki tveganja Ostalo/Other 2,1% MKB XVII 68,0% ICD 100% = 140 umrlih 100% = 140 dead Graf 2. Struktura vzrokov smrti pri šolskih otrocih (7-19 let) v Sloveniji v letu 1996. Graph 2. Schoolchildren (7-19 years) cause of death percentage in Slovenia in 1996. 400000 200000 80000 40000 20000 8000 4000 2000 800 400 200 80 40 20 8 4 2 1 0,5 Graf 3. Bolezni, poškodbe in stanja, ugotovljena v dejavnosti šolske in splošne medicine po skupinah MKB v Sloveniji v letu 1996. Graph 3- Selected diagnoses documented in school children health services and general practices per ICD groups in Slovenia in 1996. = >>>% = * g to S m m J m I i i I i | I X m X CD X X > > X X > X ¡5 * 2 CO 2 CQ * 2 m ca * S 2 ca 2 Šolarji pomenijo biološko homogeno, vendar psihosocialno izjemno dinamično populacijsko skupino. Poleg biološke ogroženosti zaradi hitrega razvoja in rasti so posamezniki v tej skupini močno ogroženi tudi zaradi številnih dejavnikov okolja. Obdobje od otroštva do odraslosti je zaznamovano s procesom prehoda od pogojev relativne odvisnosti od staršev do samostojnosti, kar ima seveda izjemen pomen za njihovo kasnejše »odraslo« zdravje. Šolarji v večji ali manjši meri trpijo zaradi teh globokih sprememb. Rastejo v višino, spreminjajo obliko telesa, razvijajo sekundarne spolne znake, dozorijo jim spolni organi, kar spremljajo spolne potrebe in fantazije. Vse to pri njih povzroča velikanske čustvene preobrate, izgubo samozaupanja, strah, tesnobo in zmedenost. Razvije se razumska kritičnost, ki jo spremlja potreba po odklanjanju vrednot staršev, medtem ko se istočasno pojavlja potreba po ohranjanju drugačnih odnosov s starši, kar lahko pri enih in drugih izzove jezo, strah in bolečino. Potrebo po avtonomiji ter razvoju življenjskega stila, kariere in dela doživljajo mladostniki z negotovostjo glede lastne identitete, kar se lahko sprevrže v obup ali pa v spreminjajoča se razpoloženja (muhavost). Blodeče, brezciljne, včasih vznemirlji-ve in moteče otroške občutke želijo mladostniki zapustiti, hkrati pa vzdržujejo hrepenenje po tem, da bi jih obdržali. Mladostnikom primanjkuje izkušenj in pogosto imajo globoko usidrano nezaupanje do odraslih in sebe. Čeprav se močno trudijo, da bi dosegli svobodo, občutijo veliko breme odgovornosti za odločitve pri posameznih akcijah. Zaradi pomanjkanja izkušenj pogosto prihaja do napačnih odločitev in preizkusov različnih vedenjskih vzorcev, kar lahko povzroča trpljenje njih samih in drugih. Ker težko živijo in delajo z dvomi, ki jih obkrožajo, so bolj občutljivi za pritiske, kot so sami pripravljeni priznati. Vrstniki in mediji lahko npr. izvajajo velik pritisk na odraščajočo mladino, ki se jim le stežka upira. Pogosto hipohondrični mladostniki izkazujejo malo zaupanja do zdravnikov, njihova notorična kljubovalnost in trma kljub veliki potrebi po sodelovanju in podpori staršev ter šolnikov ustvarja na tem področju velike probleme. Neustrezno razumevanje samih sebe, nelagodnost (ženiranost) v javnosti, težave pri vzpostavljanju medsebojnih odnosov so dobro poznane. Pojavijo se lahko agresivna in nasilna dejanja ter druge oblike slabega vedenja in prestopništva. Nekatere napačne odločitve se kažejo tako, da se mladostniki pridružujejo različnim kultom in izkazujejo svojo drugačnost s tem, da imajo posebna oblačila in svojevrstne pričeske. Bolj resne za njih in za družbo pa so nevarne poti za doseganje navideznih rešitev, ki vključujejo (8, 9): - pitje alkohola, uporabo in zlorabo drog, - agresivno obnašanje in delikvenca, - bežanje od doma in beganje, - promiskuitetno spolno vedenje, nosečnost, SPB, - potrtost, prestrašenost, nezmožnost učenja in dela, - odmikanje družabnim stikom in osamljenost, - ogrožanje življenja zaradi prehitre vožnje in drugih »junaštev«, ■- anorexia in druge prehrambene motnje, - predoziranje zdravil in poskusi samomorov. Socialnomedicinska obravnava in preventiva Šolska populacija je zlasti v obdobju mladostništva manj biološko, zato pa mnogo bolj socialno ogrožena, kar se vidi v številnih, pretežno psihičnih in socialnih, manj pa somatskih problemih. Zgodnja identifikacija nevarnostnih dejavnikov in prilagojeno preventivno ukrepanje ima pomembno, na daljši čas tudi merljivo prognostično vrednost. Specialne, specifičnim potrebam mladih prilagojene preventivne aktivnosti, ki jih izvaja šolska medicina, vključujejo sistematično imunizacijo, preventivne preglede (screeningi), zdravstveno vzgojne aktivnosti ter svetovanja in posvetovanja (za šolarje, učitelje in starše), največkrat v povezavi s spolnimi težavami, zlorabami vseh vrst, duševnimi motnjami in prestopništvom. Povezanost oz. sodelovanje šolske medicine z drugimi medicinskimi (psihiatrija, stomatologija, splošna medicina ipd.) in nemedicinskimi strokami (psihologija, socialno delo, pedagogika, sociologija ipd.) je nujno potrebno. Tudi Svetovna zdravstvena organizacija opozarja (10), da je treba zaradi zdravja mladostnikov razvijati posebno strategijo, ki se nanaša predvsem na: - zbiranje, analiziranje in širjenje znanj, ki zadevajo zdravje in razvoj mladostnikov, - zagovarjanje politike zdravja mladostnikov v vseh sektorjih družbe, - ustvarjanje in krepitev aktivnosti, naravnanih v bolj zdrav način življenja, in preprečevanje zdravstvenih problemov pri mladih, - usposabljanje in senzibiliziranje ključnih skupin in posameznikov za vzpostavljanje in izboljšanje stikov z mladostniki, - krepitev zdravstvenih dejavnosti, ki zdravijo in obravnavajo zdravstvene probleme mladih, in - vkjučevanje mladih v razvojne in uporabne raziskovalne, edukacijske, zagovorniške in intervencijske programe, ki so namenjeni mladini. Za takšen programski okvir se mora šolska medicina posebej usposabljati tako, da bo lahko zdravstvene probleme aktivno (dispanzersko) obvladovala s širših socialnomedicin-skih stališč na ravni primarnega zdravstvenega varstva. Kadri, delo in organizacija dejavnosti šolske medicine Veljavni Zakon o zdravstveni dejavnosti (2) določa, da mora imeti Zdravstveni dom organizirano zdravstveno varstvo žensk, otrok in mladine, pri čemer za razliko od prejšnjega zakona (11) ne določa več organizacijske oblike (dispanzer), niti dispanzerske metode dela (aktivno zdravstveno varstvo). Program dejavnosti šolske medicine v Sloveniji izvajajo zdravniki in drugo zdrav-stveno osebje, ki glede na številčnost, specializiranost ter naravo opravljenega dela kažejo različno območno razporejenost. Stanje na tem področju v letu 1996 kaže (7), da v šolski medicini ni homogene kadrovske zasedbe in da prevladuje kurativno delo nad preventivnim (graf 4 in 5). Relativno zadovoljiva specializirana kadrovska zasedba v dejavnosti šolske medicine se kaže na območjih Ljubljane in Maribora. To se odraža tudi v manjšem številu posegov zdravnikov splošne medicine pri šolski populaciji na teh dveh območjih. Obnavljanje specialistov šolske medicine je v zadnjem času upočasnjeno zaradi novih zamisli (delno podprtih s pravili zdravstvenega zavarovanja), ki jih po eni strani zagovarja družinska medicina (po načelu splošnosti ji pripada celotna populacija - od rojstva do smrti) in pediatrija, ki verjetno zaradi »racionalizacije« specializacij ne priznava šolske medicine kot samostojne stroke, ampak jo uvršča v pediatrijo - dispanzerska šolska pediatrija) Razprava o nekaterih razvojnih dilemah šolske medicine Pobude, da se šolska medicina kot samostojna specializacija ukine oz. da se usposabljanje za obvladovanje zdravstvenih problemov šolarjev uvrsti v program specializacije iz pediatrije, bo treba še proučiti, zlasti z vidika socialnomedicin-skih razsežnosti in nadaljnjega razvoja zdravstvenega varstva šolarjev v Sloveniji. Med drugim bi ukinitev naziva in programa specializacije iz šolske medicine šolarjem odtegnila neposrednega javnozdravstvenega zagovornika v odnosu do šolskih, upravnih in civilnih institucij. Posebna usposobitev šolske medicine kot razpoznavne strokovne dejavnosti zahteva svojo pedagoško in raziskovalno infrastrukturo, ki jo slovenska šolska medicina do sedaj ni zadovoljivo razvila. Naslanjanje na Katedro in Kliniko za pediatrijo ustrezno pokriva kurativni del potreb šolske medicine, medtem ko je potrebno javnozdravstveni oziroma soci-alnomedicinski del potreb zagotoviti na Katedri za higieno, socialno medicino in medicino dela v sodelovanju z Inštitutom za varovanje zdravja (analitične metode, komunikacije, svetovalne tehnike, javnozdravstveno ukrepanje, aktivno zdravstveno varstvo ipd.). Za vzpostavitev tako sestavljene pedagoške in raziskovalne infrastrukture bodo morala poleg ožje stroke (šolske medicine) svoj interes izraziti tudi Graf 4. Distribucija kadrov v šolski medicini po regijah v letu 1996. Graph 4. Distribution of personnel in the school children health services by regions in 1996. Graf 5. Relativne frekvence registriranih obiskov šolskih otrok po zdravstvenih regijah v letu 1996. Graph 5. Registered schoolchildren attendances relative frequency by health regions in 1996. ustrezna ministrstva (Ministrstvo za zdravstvo, Ministrstvo za šolstvo in šport), načelno soglašati pa tudi kompetitivne strokovne asociacije. Obvladovanje socialnomedicinskih potreb šolarjev bo možno, če jim bo šolska medicina približana v kontekstu sprejemljivosti in dostopnosti ter analitično in intervencijsko usposobljena za celostno odpravljanje telesnih, duševnih in socialnih problemov. Nasprotujoči si (včasih celo izključujoči se) mnenji: eno, da lahko splošni/družinski zdravniki, drugo pa, da lahko specialisti pediatri v celoti zamenjajo šolske zdravnike, sta zaradi subtilnih, z naravo šolarjev povezanih zdravstvenih problemov, sedanjim sistemom izobraževanja, načinom dela ter pričakovanji uporabnikov pristranski in do neke mere zavajajoči. Specifična znanja in metode dela, ki jih razvijata obe specialnosti, jima vsekakor omogočajo, da lahko ustrezno in učinkovito odgovorita na klasične medicinske zahteve v zvezi z diagnozo bolezni in zdravljenjem in sta glede tega temeljni, komplementarni in nepogrešljivi stroki na področju primarnega zdravstvenega varstva. Obe našteti stroki pa brez dopolnilnega izobraževanja in specifičnega usposabljanja nista dovolj pripravljeni oz. strokovno prilagojeni za aktivno poseganje pri odpravljanju dejavnikov tveganja in ukrepanju z zdravjem povezanih psihosocialnih motenj in težav pri mladostnikih. Ta dejstva vse močneje spoznava tudi razviti zahodni svet, ki v preteklosti zaradi soci-oekonomskih razmer ni razvil šolske medicine, kot jo poznamo pri nas. Na »novo« iščejo strokovne in organizacijske oblike za pomoč mladostnikom (12-15), ki na razvojni poti med otroštvom in odraslostjo potrebujejo svoje centre/dispanzerje, ki jih poznajo in jim zaupajo. Posebna značilnost teh centrov/dispanzerjev je, da lahko v njih mladostniki »uletijo« brez napotitve ali posebnega razloga. Pestrost psiholoških, socialnih in zdravstvenih razlogov je tako velika (najpogosteje povezana s spolnostjo, družino, stanovanjem, civilnimi pravicami, delom in zaposlitvijo, vzpostavljanjem socialne mreže, problemi drog, alkoholom, anorexio ali preobilno prehrano, aknami, menstrualnimi motnjami, zaskrbljenostjo s spolnimi značilnostmi), njihove možne posledice pa tako hude, da morajo ti centri biti ves čas odprti. Sodelovanje šolskih zdravnikov v teh centrih z drugimi strokovnjaki za mladostniške probleme je neogibno potrebno. Ustrezna nevsiljiva organiziranost in velika dostopnost šolske medicine že sama po sebi pomeni del tehnologije dela z mladimi. Starostni dejavnik igra pomembno vlogo glede uporabe zdravstvene dejavnosti. Nekateri mladostniki čutijo, da so prerasli pediatrične otroške dispanzerje. Ne počutijo se prijetno v čakalnicah z dojenčki in malimi otroci. Neradi obiskujejo tudi splošne ambulante zaradi občutka, da bo motena njihova zasebnost in obsojano njihovo obnašanje. Idealno je, da ima vsaka oseba svoje medicinsko pribežališče. Če to v določeni organizacijski shemi ni možno, je treba iskati druge možnosti. Napovedovano »ukinjanje« oziroma spreminjanje specializacije iz šolske medicine se pogostoma utemeljuje s približevanjem Evropski uniji (EU) in uskladitvijo regulacij, za kar pa ni dokumentiranih osnov. V okviru EU namreč velja sporazum (Treaty on European Union - Maastricht, art.129), da ostaja preventivno zdravstveno varstvo mladih še naprej v nacionalni pristojnosti posameznih držav članic. EU se zavzema za transnacionalno sodelovanje vseh, ki so vključeni v preventivno zdravstveno varstvo mladih, zlasti prek skupnih raziskovalnih projektov (16), izmenjave rezultatov dela, s pomočjo publikacij in strokovno-znanstvenih sestankov. Javnozdravstveni strokovnjaki iz EU dajejo poseben poudarek širitvi evropske mreže zdravih šol (European Network of Health Promoting Schools - ENHPS). Na osnovi dosedanjih izkušenj pričakujejo, da se bo prek ENHPS izkazala učinkovitost in inovativnost multisektorskega dela (posebej med izobraževalnim in zdravstvenim sektorjem). Šola je priznana kot pomembna povezava med zdravstvom in edukacijo. V tem kontekstu so tudi slovenske izkušnje s šolsko medicino zanimive in vredne mednarodne evalvacije. Z vidika socialne medicine zagovarjam kontinuiteto šolske medicine v Sloveniji kot samostojne stroke in dejavnosti, čeprav jo je treba stalno preverjati in dograjevati tako glede vsebin, mreže, načina, obsega in kakovosti dela ter ciljev, ki morajo biti opredeljeni v nacionalnem preventivnem programu. Vsekakor je dejavnost treba prilagoditi novim potrebam, nikakor pa jo ukinjati. V tem smislu je pomembna funkcija države, da kot »naročnik« nacionalnega preventivnega programa zdravstvenega varstva šolarjev poskrbi, da bo ustrezno financiran in nadzorovan. V tej funkciji države ne morejo zamenjati šolske, zdravstvene ali zavarovalne institucije. Brez izkazanega interesa in podrobno določene odgovornosti države do preventivnega zdravstvenega varstva šolarjev socialnomedicinskega poslanstva šolske medicine ne bo mogoče uresničevati. Zaključek Skladno z razpravo o socialnomedicinskih vidikih šolske medicine v Sloveniji se zavzemam za vzdrževanje naziva šolske medicine. Šolska medicina mora poleg temeljnih pediatričnih znanj, usposobljenosti in veščin, za katere sta razvojna in doktrinarna nosilca Katedra za pediatrijo in Pediatrična klinika, obvladovati tudi socialnomedicinska znanja, usposobljenosti in veščine, za katere sta razvojna in doktrinarna nosilca Katedra za higieno, socialno medicino in medicino dela ter Inštitut za varovanje zdravja R Slovenije. S tako sestavljenim jedrom pedagoške in raziskovalne infrastrukture ter v povezavi z mrežo šolskih dispanzerjev (mentorji) bo šolska medicina kot razpoznavna stroka v sodelovanju z drugimi strokami lahko še naprej razvijala svoje specifične kadrovske, organizacijske, delovne in druge, potrebam šolarjev prilagojene zmogljivosti in aktivnosti. Literatura 1. Arko U. 80 let obstoja šolske medicine na Slovenskem. Zdrav Var 1990; 29: 2-4. 2. Zakon o zdravstvenem varstvu in zdravstvenem zavarovanju. Uradni list R Slovenije 9/92. 3. Zakon o zdravstveni dejavnosti. Uradni list R Slovenije 9/92. 4. Slovenski odbor za Unicef: Konvencija o otrokovih pravicah. Ljubljana: Slovenski odbor za Unicef, 1997. 5. Statistični urad Republike Slovenije. Projekcije prebivalstva Republike Slovenije 1995-2020. Ljubljana: Statistični urad Slovenije, 1995. 6. ZZZS. Obvladovanje sprememb v korist ljudi. Predlog strateškega razvojnega programa zdravstvenega zavarovanja v Republiki Sloveniji. Ljubljana: ZZZS, 1997:19-9. 7. Inštitut za varovanje zdravja. Zdravstveno statistični letopis, Slovenija 1996. Zdrav Var 1997; 36: Suppl 4:131-62. 8. Spicer RF. Adolescent. In: Holland WW, Detels R, Knox G eds. Oxford textbook of public health. Application in public health. Volume 3- New York: Oxford University Press, 1991:417-28. 9- Blum RW. Global trends in adolescent health. JAMA 1991; 20: 2711-9- 10. Ferguson J. The health of adolescents and youth - WHO’s expanded programme for the 1990s. Health promotion international. Oxford: University Press, 1990; 5:173-6. 11. Zakon o zdravstvenem varstvu. Uradni list Republike Slovenije 1/80. 12. Hein K. Turning adolescent medicine inside out. J Adol Health 1992; 13: 436-41. 13- WHO. Objectives of youth advisory services. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 1997. 14. Department of Education and Science: Youth services review: Experience and participation report Cmnd 8686 HMSO, London 1987. 15. Council on Scientific Affairs, AMA. Providing medical services through school-based health programs. J School Health 1990; 60: 87-91. 16. WHO. The health of youth. A cross national survey. WHO Regional Publication, European Series No. 69- TUDI Vl|poioN|ANTI s bi telo v gi ostalo v gibanju. ELDERIN® SR etodolak ELDERIN® FORTE etodolak Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d. d. Ljubljana Podrobnejše informacije o zdravilu dobite pri proizvajalcu Pregledni prispevek/Review article VLOGA TUMORSKO ZAVIRALNIH GENOV V MOLEKULARNI GENETIKI DEDNEGA RAKA THE ROLE OF TUMOUR SUPPRESSOR GENES IN MOLECULAR GENETICS OF HEREDITARY CANCER Metka Ravnik-Glavač. ’■2 Damjan Glavač2 1 Inštitut za biokemijo, Medicinska fakulteta, Vrazov trg 2, 1105 Ljubljana 2 Laboratorij za molekularno genetiko, Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Zaloška 4, 1105 Ljubljana Prispelo 1997-12-03, sprejeto 1998-05-27; ZDRAV VESTN 1998; 67: 427-36 Ključne besede: karcinogeneza pri človeku; tumorsko zaviralni geni; molekularna genetska diagnostika Izvleček - Izhodišča. Podan je pregled odkritih in karakteri-ziranih tumorsko zaviralnih genov, povezanih z dednimi predispozicijami za nastanek številnih sindromov raka. Z odkritjem genov, ki so neposredno povezani z nastankom dednih rakavih bolezni, je molekularna genetska diagnostika teh bolezni postala realnost. Zaključki. Pomembnost molekularne genetske diagnostike je obravnavana iz več vidikov. Predstavljen je tudi pomen pre-simptomatične diagnostike in etični problemi, povezani s testiranjem DNA. Uvod Sodobna molekularna genetika odkriva prvinske genetske dejavnike pri različnih boleznih, tudi pri raku. Po dveh desetletjih in pol raziskav v molekularni genetiki ni več dvoma o tem, da je rak genetska bolezen. Vsaka rakava bolezen pa je genetsko heterogena bolezen, katere genetske osnove še niso dokončno razjasnjene. Rak je rezultat akumulacije zadostnega števila mutacij, da podrejo harmonično ravnotežje, ki obstaja znotraj normalnih celic. Mutacije nastanejo v genih, ki igrajo pomembno vlogo pri regulaciji celične rasti in diferenciaciji in ne v genih, ki so pomembni za celično preživetje. V normalnih celicah obstaja interakcija med pozitivnimi (celična rast) in negativnimi signali (diferenciacija in ustavitev rasti celic), kar ohranja ravnovesje v celici. Glavni molekularni dogodek, ki povzroča nastanek raka, je odstranitev prevlade negativnega signala nad pozitivnim signalom. Značilnost rakastih celic je torej njihova nenehna rast in nezmožnost končne diferenciacije (1). Onkogeni Geni, ki so odgovorni za pozitivne signale, se imenujejo onkogeni. Onkogeni so mutirane oblike človeških celičnih genov, protoonkogenov, ki so najpogosteje vključeni v prenos signalov ali regulacijo izražanja genov. Skupno vsem onko-genom je, da mutacije v teh genih vodijo do dodatnih funkcij njihovih proteinov oz. povečajo aktivnost njihovih proteinov. Čezmerna stimulacija pa povzroči nekontrolirano celično de- Key words: human carcinogenesis; tumour suppressor genes; molecular genetic diagnosis Abstract - Background. Cloned and characterized tumour suppressor genes connected with inheretedpredispositon for several cancer syndromes are reviewed. With the identification of genes involved in the initiation of hereditary cancers molecular genetic diagnosis has become a reality. Conclusions. The meaning of molecular genetic diagnosis is discussed from various points of view. The importance ofpre-simptomatic diagnosis and ethical problems connected with DNA testing are discussed. litev. Onkogeni delujejo prevladovalno, kar pomeni, da je čezmerno delovanje enega samega alela dovolj za povečano rast celice, katere rezultat je klonalna ekspanzija te celične linije. Ker je rak sistemski problem, lahko vsaka motnja celične homeostaze prispeva k nastanku neoplastičnega procesa. V resnici onkogeni delujejo na vseh ravneh biokemijskih procesov, vključujoč hormone, receptorje, encime in transkrip-cijske dejavnike. K dolgi listi odkritih onkogenov se še vedno dodajajo novi. Do sedaj so prepoznali že okoli sto onkogenov, vendar so le nekateri med njimi pomembni pri nastanku tumorjev. Znana je npr. neposredna povezava med RET protoonkogenom in nekaterimi boleznimi, saj so podedovane mutacije v RET protoonkogenu povezane s tremi oblikami dednega rakavega sindroma, poznanega kot multi-pla endokrina neoplazija tipa 2 (MEN2A, MEN2B in FMTC), mutirani ali heterozigotno deletirani RET gen pa povzroči tudi avtosomno prevladovalno obliko Hirschsprungove bolezni, prirojene napake živčnega sistema. Tumorsko zaviralni geni Zamisel o skupini genov, ki imajo pomembno vlogo v negativni regulaciji celične rasti, je bila postavljena že pred desetletji (2), vendar pa preizkus te hipoteze ni bil mogoč zaradi težav, da bi take gene izolirali in identificirali. Knudson je namreč predpostavil, da obstajajo geni, ki zavirajo raka. Prva odkritja, da zlitje normalnih in tumorskih celic vodi do zaviranja raka, je bilo treba dokazati še na nižjih, molekularnih ravneh. Poskusi somatske hibridizacije normalnih celic s tu- morskimi celicami so bili namreč prvi dokazi o tem, da celotni normalni genom lahko ponovno vzpostavi nadzor nad rastjo tumorskih celic (3). Novejše raziskave so vključevale vplive prenosa le posameznih kromosomov. Vnos enega samega kromosoma iz normalnih celic v rakave celice je lahko obrnil fenotipske značilnosti določenih rakavih celic. Celo tumorjem, ki so nastali zaradi več sprememb v številnih genih na različnih kromosomih, se je zavrla rast zaradi vnosa enega samega kromosoma iz normalnih celic. Iz teh raziskav se je dalo zaključiti, da posamezni tumorsko zaviralni geni lahko presežejo vpliv številnih sprememb, ki so povezane z nastankom tumorjev (4-6). Take gene so zato imenovali tumorsko zaviralni geni. Prvi izolirani in karakterizirani tumorsko zaviralni gen je RB (retinoblastom) gen (7-9). Z odkritjem tega gena je bila potrjena Knudsonova teorija. Že v poznih 60. letih so epidemiološke značilnosti, ki jih je opazil pri družinskih in sporadičnih retinoblastomih pri otrocih, Knudsona vodile, da je postavil sedaj že klasično dvostopenjsko (»two-hit«) hipotezo o nastanku raka (2). Hipoteza predpostavlja, da družinska bolezen nastane zaradi ene podedovane mutacije v določenem genu, ki je prisotna v vseh celicah, in druge mutacije na drugem alelu v istem genu, ki nastane spontano v eni sami celici. Pri sporadični obliki bolezni pa sta potrebni dve spontani mutaciji znotraj ene celice, ki nastaneta vsaka na enem alelu istega tumorsko zaviralnega gena. Medtem ko se nagnjenost za raka deduje prevladovalno, je sama onkogeneza recesiv-na. En normalni alel je dovolj, da preprečuje nastanek raka, zato so gen imenovali tumorsko zaviralni gen. Knudsonova teorija je bila potrjena na molekularni ravni, tako da so en normalni alel retinoblastomnega gena vnesli v človeško rakavo celico, ki ni imela aktivnega retinoblastomnega proteina. S tem poskusom je bilo jasno pokazano, da je en sam normalni alel retinoblastomnega gena dovolj za normalno funkcijo RB proteina in da je za sprožitev neomejene celične rasti potrebna inaktivacija obeh alelov gena. Re-cesivni značaj retinoblastomnega gena na molekularnem nivoju je značilnost tudi vseh ostalih genov, ki so odgovorni za negativne signale v celicah (tumorsko zaviralni geni). Približno eno desetletje je minilo od izolacije prvega tumorsko zaviralnega gena. V tem obdobju so se na tem področju nakopičila številna nova spoznanja. Tumorsko zaviralni geni kodirajo raznoliko skupino proteinov, ki po številnih mehanizmih negativno uravnavajo celično rast in razvoj. Najnovejša odkritja biokemijskih in funkcionalnih študij tumorsko zaviralnih genov so pokazala, da so ti geni vključeni v številne interakcije protein-protein. Raziskave so bile najbolj intenzivno usmerjene v spoznavanje uravnavanja celičnega cikla. Z izkoriščanjem spoznanj o medsebojnem vplivanju tumorskih zaviralcev in onkogenov v tem procesu so bili odkriti številni novi tumorski zaviralci, predvsem negativni regulatorji ciklin odvisnih kinaz (CDK - angl. kratica za cyclin-dependent kinases). Med dejavniki, ki nadzorujejo celično delitev, so CDK namreč tisti, ki so najpomembnejši pri pozitivni regulaciji celične delitve in delujejo kot prevladujoči onkogeni. Zato so bile raziskave tumorskih zaviralcev prvenstveno usmerjene v izolacijo proteinov, ki so negativni regulatorji CDK in ciklinskih kompleksov. Zato je verjetno največ tumorsko zaviralnih genov, ki so bili do sedaj izolirani, neposredno vključenih v regulacijo teh procesov, predvsem v povezavi z zaviranjem delovanja ciklin odvisnih kinaz. Na ta način je bilo v zadnjih treh letih odkritih veliko novih genov, t. i. CIP/KIP družina genov ter INK4A in sorodni geni (10). Z novimi odkritji se razkriva vedno večja kompleksnost procesov ohranjanja celične homeostaze in vloge tumorskih zaviralcev pri tem procesu, kakor tudi pomembnost mehanizmov, ki omejujejo in uničujejo vlogo tumorsko zaviralnih genov in njihovih produktov. Da postanejo tumorsko zaviralni geni vključeni v onkogene-zo, morajo biti mutirani, tako da izgubijo svojo normalno vlogo pri negativni regulaciji. Najpogostejše mutacije so zato velike delecije ali manjše mutacije, ki povzročijo prezgodnje končanje translacije in tvorbo skrajšanega proteina, ki izgubi svojo normalno vlogo. Do sedaj je bilo izoliranih in karak-teriziranih približno trideset tumorsko zaviralnih genov. Večina med njimi je celo bolj pomembna pri nastanku dednih in sporadičnih oblik raka, kot je bilo mogoče slutiti na začetku raziskav. V tem delu smo se omejili na vlogo tumorsko zaviralnih genov, ki so vključeni v dedne oblike različnih oblik raka. Dedne oblike raka Razumevanje nastanka raka, ki bi lahko vodilo do uspešnega zdravljenja, je eno najpomembnejših področij medicinskih raziskav. Iskanje genov v dednih rakavih boleznih je enostavnejše zaradi Mendlovega načina dedovanja. Čeprav pe-netranca za rakavo bolezen odgovornih genov v družinah z dednimi oblikami raka skoraj nikoli ni popolna, pa skoraj vedno preseže 50%. Dobro so poznani številni primeri prevladovalno dedovanih oblik raka, ki, gledano v celoti, predstavljajo le majhen del vseh primerov. Začetna pričakovanja, da bi znanje o njihovih genih lahko bilo ustrezno tudi v splošnih, nedednih oblikah iste vrste raka, so se z odkritjem številnih genov, ki so povezani tako z družinskimi kakor tudi sporadičnimi oblikami enakih rakov, tudi potrdila. Velika večina dednih rakavih sindromov se prenaša na avto-somno dominanten način, kar pomeni, da je podedovarjje enega samega mutiranega alela dovolj za povečano verjetnost za razvoj raka. Vendar pa večina genov, ki so povezani s sindromi raka, deluje kot tumorsko zaviralni geni, kar pomeni, da morata biti oba alela teh genov inaktivirana na somatskem nivoju v celici, ki postane rakava. V posameznikih, ki že podedujejo en mutirani alel, je verjetnost, da se bo zgodila mutacija še v drugem alelu, močno povečana (50-100%), kar razloži prevladovalno dedovanje večine družinskih rakavih sindromov. Heterozigotnost za mutacijo je torej predpogoj za nastanek raka pri teh posameznikih v družinah, vendar pa razlike v starosti, pri kateri se bolezen pojavi, kakor tudi dejstvo, da se tumorji lahko pojavijo na različnih organih, kažejo na to, da podedovana mutacija še ni dovolj za nastanek tumorja. Večina družinskih rakavih bolezni vključuje podedovano mutacijo v tumorsko zaviralnem genu, ki predstavlja začetek procesa nastanka raka, tej pa sledi vrsta mutacijskih dogodkov v drugih tumorsko zaviralnih genih in onkogenih. Mutacija v enem samem tumorsko zaviralnem genu, ki nosi podedovano mutacijo, verjetno sproži niz nadaljnjih mutacij, ki vodijo, do neoplastičnega fenotipa v številnih dednih oblikah raka. Zato do sedaj poznani mehanizmi nastanka raka kažejo na to, da tumorji pri človeku težijo bolj k izgubi genov (tumorsko zaviralni geni) kot k njihovi aktivaciji (onkogeni), kar pomeni, da je vloga tumorsko zaviralnih genov pri nastajanju tumorjev prevladovalna. Kloniranje tumorsko zaviralnih genov, povezanih z dednimi oblikami raka, vključuje metode analize genetske vezave in pozicijskega kloniranja ter študij izgube heterozigotnosti tumorskih celic. Kloniranje človeških genov vključuje tehnike rekombinantne DNA tehnologije in je eksperimentalno zelo naporen in dolgotrajen proces, ki zahteva tudi po nekaj let intenzivnega dela skupine vrhunskih raziskovalcev. Do sedaj je bilo odkritih približno 20 različnih tumorsko zaviralnih genov, ki so povezani s družinskimi rakavimi sindromi. Ti sindromi vključujejo: dedne oblike retinoblastoma, WAGR/Denys-Drash sindrom (Wilmsov tumor), Li-Fraumeni sindrom, družinsko adenomatozno polipozo, nevrofibroma- tozo tip 1 in tip 2, von Hippel-Lindau sindrom, dedni nepoli-pozni kolorektalni karcinom, družinski rak dojke in ovarija, družinsko obliko raka prostate, sindrom nevoidnih bazalnih celic (tab. 1). Tab. 1. Izbrani odkriti tumorsko zaviralni geni, vključeni v nastanek raka pri človeku. Tab. 1. Selected identified tumour suppressor genes involved in the initiation of cancer in man. Gen Gene Lokalizacija Localization Bolezni Diseases RB 13pl4 Retinoblastomi, osteosarkomi, limfoidne levkemije, rak pljuč, dojke, ovarija, prostate, mehurja Retinoblastoma, osteosarcoma, lymphoid leukaemia, lung, breast, ovary, prostate, bladder cancer P53 17pl3 Sindrom Li-Fraumeni, rak prostate, dojke, pljuč, črevesa, mehurja, jeter, možganov, nadledvične žleze, limfomi, levkemije Li-Fraumeni syndrome, prostate, breast, lung, intestine, bladder, liver, brain, suprarenal gland cancer, lymphoma, leukaemia WT1 llpl3-15 Wilmsov tumor Wilms tumour NF-1 17qll.2 Nevrofibromatoza, periferni nevrofibromi Neurofibromatosis, peripheral neurofibroma NF-2 22q Nevromi sluhovoda, schwannom, meningiomi, rak dojke, črevesa Acoustic duct neuroma, schwannoma, meningioma, breast, intestine cancer VHL 3p26 Rak ledvičnih celic Renal cells cancer APC 5q21 Rak črevesa (FAP - družinska adenomatozna polipoza) Intestine cancer (FAP - familial adenomatosis polyposis) MSH2 2pl 6 Rak črevesa (HNPCC - dedni nepolipozni kolorektalni karcinom), endometrija, želodca, pankreasa, mehurja, ovarija Intestine cancer (HNPCC - hereditary non-polyposis colorectal carcinoma), endometrium, stomach, pancreas, bladder, ovary cancer MLH1 3p21.3-23 Rak črevesa (HNPCC - dedni nepolipozni kolorektalni karcinom), endometrija, želodca, pankreasa, mehurja, ovarija Intestine cancer (HNPCC - hereditary non-polyposis colorectal carcinoma), endometrium, stomach, pancreas, bladder, ovary cancer PMS1 2q31-33 Rak črevesa (HNPCC - dedni nepolipozni kolorektalni karcinom), endometrija, želodca, pankreasa, mehurja, ovarija Intestine cancer (HNPCC - hereditary non-polyposis colorectal carcinoma), endometrium, stomach, pancreas, bladder, ovary cancer PMS2 7p22 Rak črevesa (HNPCC - dedni nepolipozni kolorektalni karcinom), endometrija, želodca, pankreasa, mehurja, ovarija Intestine cancer (HNPCC - hereditary non-polyposis colorectal carcinoma), endometrium, stomach, pancreas, bladder, ovary cancer BRCA1 17q21 Rak dojke, ovarija Breast, ovary cancer BRCA2 13q Zgodnji rak dojke (rak dojke pri moških) Early breast cancer (breast cancer in man) NBCCS 9q22 Rak nevoidnih bazalnih celic Invisible basal cell carcinoma Tumorsko zaviralni geni in njihovi proteini Gen RB Prvi tumorsko zaviralni gen, ki so ga klonirale številne skupine raziskovalcev, je gen RB (retinoblastom) (7-9), ki je odgovoren za nastanek družinske oblike retinoblastoma. Gen je lokaliziran na kromosomu 13ql4 in obsega približno 200 kilobaznih parov DNA. Sestavlja ga 27 eksonov in se izraža v proteinu llOkDa skoraj v vseh telesnih celicah. Protein je lokaliziran v jedru celice. Delecija gena RB ali njegova inakti-vacija zaradi mutacij je povezana z razvitjem retinoblastoma in sarkoma v družinah z dedno obliko retinoblastoma. Mutirani ali deletirani gen RB pa prispeva tudi k nastanku številnih drugih tumorjev, saj so bile mutacije v genu RB najdene tudi v večjem številu drobnoceličnih pljučnih karcinomov in v manjšem številu (33% primerov) karcinomov mehurja in dojke. Mutacije v genu so lahko delecije ali insercije, ki po navadi skrajšajo protein RB, ki je praviloma nestabilen. Take vrste mutacij so dokaz za izgubo dejavnosti proteina. Dosti bolj informativne so točkaste mutacije, ki spremenijo eno aminokislino. Take mutacije so našli v dveh predelih gena . RB, v delu, ki kodira aminokisline med 393 in 572 in v predelu, ki kodira aminokisline od 646 do 772. Ta dva predela proteina RB tvorita vezavno mesto oziroma interakcijsko mesto za številn celularne in virusne proteine (11-14). Vloga proteina RB je verjetno ta, da sodeluje s transkripcijskimi dejavniki in uravnava njihovo zmožnost, da delujejo na številne gene, ki so potrebni za vstop v fazo S celičnega cikla. Protein RB vsaj delno uravnavajo za fosforilacijo specifične kinaze. V mirujoči celici, v fazi GO ali Gl, je protein RB prisoten v obliki kompleksa s celičnim transkripcijskim faktorjem E2F (15,16). E2F vpliva na učinkovitost številnih genov, ki kodirajo encime, ki sintetizirajo nukleotide in polimerizirajo DNA (faza S genske ekspresije). Če je gen RB okvarjen v predelih vezav-nih mest, pride do sprostitve transkripcijskih faktorjev, s tem pa gen RB izgubi svojo nadzorovalno vlogo v celičnem ciklu. Protein E2F se sprosti že v fazi Gl in stimulira transkripcijo genov, ki so normalno dejavni v fazi S (17,18). Veliko število celic v fazi S je slab prognostični kazalec za različne tumorje, vključno z rakom dojke, pri katerem je pogosto prisotna izguba gena RB. Gen TP53 Gen TP53 je lokaliziran na kratki ročici kromosoma 17pl3 (19, 20). Sestavljen je iz 11 eksonov in proizvaja 2,2 do 2,5 kb mRNA, ki se izraža v skoraj vseh tkivih v telesu, najbolj v vranici in ščitnici (21). Čeprav celotna dejavnost tega izrednega proteina še ni v celoti dognana, se ve, da se lahko veže na številne različne gene, ki vsebujejo kratke posebne predele za vezanje na p53 (22, 23). Nekateri od teh genov so vključeni v razraščanje celic. Mogoče lahko p53 zaradi vezave teh genov in zaradi njihove kasnejše negativne regulacije ustavi sintezo DNA. Ostali geni, ki nimajo predelov za vezanje na p53, nekateri med njimi nadzorujejo proces diferenciacije, pa se istočasno sprožijo ali spodbudijo. Vse te dejavnosti p53 so spodbudile Laneja, da je p53 imenoval »varuh genoma« (24). Še bolj pomemben pa je odgovor p53 na poškodbe DNA. Poškodbe DNA (npr. zaradi sevanja) povečajo izražanje proteina p53, kar ima za posledico ustavitev rasti celice, to pa celici omogoči, da popravi svojo DNA. Če pa je okvara DNA prevelika, pa se izvrši apoptotična smrt celice (25) (sl. 1). Mutacije v TP53 so našli v približno 50 do 60 odstotkih človeških rakavih bolezni: v sporadičnih osteosarkomih, sar-komih mehkih tkiv, možganskih tumorjih, levkemijah, karcinomih pljuč, dojke in črevesa (26-31). Najpogostejše so točkaste mutacije (87%) na enem alelu gena, ki povzročijo nastanek napačnega proteina, drugi alel gena pa se izgubi. Večina mutacij je v predelu aminokislin 120 in 290. V sarkomih in limfoidnih tumorjih pa so pogoste delecije in premestitve, ki vodijo do izgube p53 proteina (32, 33). Sindrom Li-Fraumeni je družinska bolezen, ki se deduje dominantno. Bolniki iz teh družin imajo potomce, ki imajo osteo-sarkom v zgodnji življenjski dobi, in druge sorodnike z adre-nokortikoidnim rakom, rakom dojke ali možganskim tumor- Okvara na nivoju DNA / Damage on the DNA level Celica z neokvarjenlm p53 Cell with undamaged p53 Povečana aktivnost p53 Increased activity of p53 Celica z okvarjenim p53 Cell with damaged p53 Neaktiven p53 Inactive p53 Ustavitev celičnega cikla Suppression of the cellular cycle Uspešna odstranitev okvare Successful damage removal Poskus odstranitve DNA okvare Attempt to remove DNA damages Neuspešna odstranitev okvare Unsuccessful damage removal Normalne celice Normal cells «If Apoptoza Apoptosis Mutirane celice Mutant cells Sl. 1. Vloga gena TP53 pri ohranjanju neokrnjenosti genoma (prirejeno po Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Basic Pathology, W. B. Saunders Company, London, 1997). Fig. 1. The role if the TP53 gene in preserving the intactness of genome (adapted to Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Basic Pathology, W. B. Saunders company, London, 1997). jem. Pri teh bolnikih so našli prirojene mutacije v genu TP53-Večina mutacij je točkastih, ki vodijo do spremenjenega ali skrajšanega proteina (34).V inaktivacijo proteina p53 so vključeni številni mehanizmi. Najpogostejši mehanizem inaktiva-cije proteina p53 v človeških tumorjih je zaradi mutacij v genu TP53- p53 pa inaktivirajo tudi produkti virusnih in celičnih onkogenov. Gen VHL Sindrom Von Hippel-Lindau (VHL) je avtosomno prevlado-valna bolezen, pri kateri prizadeti posamezniki razvijejo angiome očesne mrežnice, hemangioblastome osrednjega živčnega sistema, obojestranske ciste ledvic, nepapilarne karcinome ledvičnih celic, ciste in tumorje pankreasa in cistade-nome epididimisa (35, 36). Incidenca bolezni je približno 1: 35.000, penetranca je popolna pri 65. letu, povprečna življenjska doba je 49 let. Najpogostejši vzrok smrti je ledvični rak. Vzrok bolezni so spremembe v strukturi in funkciji gena VHL, ki smo ga odkrili s pozicijskim kloniranjem (37). Gen VHL je tumorsko zaviralni gen. Kodirajoči del gena vsebuje 852 nukleotidov, razdeljenih v tri ekso-ne. Gen VHL se izraža v vseh človeških tkivih, protein sestoji iz 213 aminokislin. V družinah z boleznijo VHL so prisotne podedovane napake v genu VHL, v rakavih celicah pa je opažena izguba heterozigotnosti v področju tega gena. Mutacije VHL pa so našli tudi v sporadičnih ledvičnih tumorjih. Vendar pa so pri sporadičnih primerih te mutacije večinoma v drugih predelih gena kot pri dedni obliki bolezni, kar kaže na to, da so nekateri predeli gena VHL verjetno bolj dovzetni za interakcijo s karcinogeni iz okolja (38). Med podedovanimi mutacijami je bila odkrita povezava med vrsto mutacije in izražanjem bolezni. Tako so točkaste mutacije, ki spremenijo eno aminokislino proteina VHL, v glavnem povezane z razvojem feokromocitomov, medtem ko mutacije, ki protein skrajšajo, povzročijo nastanek ledvičnih tumorjev in tumorjev pankreasa (39-41). Pri približno 20% ledvičnih tumorjev pa je bila opažena tudi hipermetilacija v 5’ področju gena VHL (42-44), ki povzroči preprečitev prepisa gena VHL in s tem izgubo proteina VHL. Približno 85% vseh ledvičnih tumorjev, družinskih in sporadičnih, spremljajo napake v genu VHL, zato gen VHL opravičeno lahko imenujemo gen ledvičnega raka. Geni WT Wilmsov tumor je nefroblastom otrok, ki prizadane približno 1 na 10.000 otrok in obsega 85% vseh ledvičnih rakov pri otrocih. Kot retinoblastom se tudi Wilmsov tumor lahko pojavlja v sporadični ali dedni obliki. Sporadična oblika, ki predstavlja več kot 95% vseh Wilmsovih tumorjev, se običajno pojavi kot enostranski tumor. Družinska oblika bolezni je lahko enostranska ali obojestranska. Družinska oblika tumorja je pogosto povezana z bilateralno aniridijo, genitourinar-nimi nepravilnostmi in mentalno zaostalostjo. Bolezen so imenovali sindrom WAGR (45). Pri bolnikih s sindromom WAGR so opazili delecije v predelu kromosoma llp'13- Bolniki z Beckwith-Wiedemannovim sindromom tudi razvijejo Wilm-sov tumor in še nekatere druge simptome (hepatoblastome in rabdomiosarkome), vendar pa pri njih niso našli napak v' predelu llpl3, temveč v predelu llpl5, kar kaže na prisotnost še enega gena (WT 2), odgovornega za nastanek Wilm-sovega tumorja. Še več, redek primer Wilmsovega tumorja, ki ni povezan ne z WAGR sindromom ne z Beckwith-Wiede-mannovim sindromom, je povezan s tretjim genom, ki je lociran na kromosomu l6q in kaže na to, da so številni različni geni vključeni v nastanek Wilmsovega tumorja. Pred kratkim so poročali o novem možnem tumorsko zaviralnem lo-kusu, povezanem z Wilmsovim tumorjem na kromosomu 7p (46). Do sedaj so le iz predela llpl3 uspeli izolirati tudi gen in ga imenovali WT 1. WT1 je tumorsko zaviralni gen, vpleten v nastanek Wilmsovega tumorja (47, 48). Gen obsega približno 50kb in se prepiše v vsaj štiri različne mRNA, ki kodirajo podobne, 46-49kDa proteine, ki se razlikujejo v prisotnosti ali odsotnosti dveh majhnih insercij (17 in 3 ami- nokisline [49]). Protein je t. i. »zine finger« protein, sestavljen iz štirih delov. Protein se veže na specifična DNA zaporedja (50) in vsebuje predele, bogate s prolinom in glutaminom, kar je značilnost številnih transkripcijskih dejavnikov. WT 1 mRNA so odkrili le v ledvicah, vranici, spolnih žlezah in maternici (51). Najpogostejše mutacije v genu so majhne deleci-je in insercije in so jih našli tako v sporadičnih Wilmsovih tumorjih (52, 53), kakor tudi v Wilmsovih tumorjih, povezanih z WAGR (54) in sindromom Denys-Drash (55). Geni, vključeni v dedne oblike kolorektalnega karcinoma Obstajata dve glavni obliki dednega kolorektalnega karcinoma: družinska (familialna) adenomatozna polipoza (FAP) in njena variantna oblika, Gardnerjev sindrom, ki zajemata približno 1% vseh rakov kolona in dedni nepolipozni kolorek-talni rak, ki so ga določili pri približno 5% do 15% vseh kolo-rektalnih rakov. V obeh primerih se predispozicija za nastanek raka deduje v avtosomno dominantni obliki (56). Gen APC (adenomatozna polipoza coli) leži na kromosomu 5q21. Mutacije v tem genu so našli v dednini bolnikov s FAP, pa tudi v somatskih tumorskih celicah ne FAP bolnikov z rakom črevesa, kar kaže na to, da je gen APC kritičen za nastanek raka črevesa pri dednih in sporadičnih oblikah tega raka (57-59). Več kot 90% mutacij v genu APC povzroči skrajšanje proteina na njegovem karboksilnem koncu (60). Mutacije, ki skrajšajo protein na njegovem amino koncu, so povezane z manj težko obliko FAP (61). Pred kratkim so odkrili novo vrsto genov (62-65), katerih produkti nadzorujejo in vzdržujejo točnost procesa prepisovanja DNA s tem, da prepoznajo napake, ki nastanejo med podvojevanjem DNA in koordinirajo njihovo popravljanje. Prepoznanje teh genov pomeni odkritje dramatičnega procesa, ki je evolucijsko ohranjen od bakterije do človeka in predstavlja nov pojem v našem razumevanju, kako je genom-ska celovitost zavarovana oziroma destabilizirana. Zaradi okvar v teh genih pride namreč do t. i. mikrosatelitske nestabilnosti (variacije v dolžini kratkih ponavljajočih se zaporedij DNA - mikrosatelitov) kjerkoli v genomu. Z nastankom dednega nepolipoznega kolorektalnega karcinoma so povezani vsaj štirje do sedaj odkriti geni, ki sodelujejo pri popravljanju napak, ki nastanejo pri replikaciji DNA. Ti geni so: hMLHl, hMSH2, hPMSl in hMPS2 in vsi evolucijsko izhajajo iz bakterijskih genov MutHLS. Vsi štirje geni in njihovi kodirajoči proteini delujejo skupaj, tako da tvorijo kompleks z napačno bazo in med seboj (66). Določitev mikrosatelitske nestabilnosti v tumorski DNA lahko pomeni okvaro v enem od teh genov. Mikrosatelitska nestabilnost (MSI) je bila določena tudi v 12-15% sporadičnih oblik raka črevesa. Vendar pa MSI v sporadičnih primerih v glavnem ni povezana z mutacijami v že odkritih tumorsko zaviralnih genih, ki so povezani z rakom črevesa, kar pomeni, da so pri nedružinskih oblikah raka črevesa vključeni še drugi, še neodkriti geni, ki tudi povzročajo mikrosatelitsko nestabilnost. Gen NF-1 in NF-2 Nevrofibromatoza (NF) tip 1 ali von Recklinghausen NF je dedna napaka, ki prizadene živčne celice perifernega živčnega sistema. Ta sindrom prizadane enega na vsakih 3500 ljudi. Bolezen se po navadi izrazi v drugem desetletju življenja v obliki t. i. cafe-au-lait kožnih lis, nevrofibromov, nenormalnega razvoja oči in včasih tudi težav z učenjem. Dedovanje okvarjenega alela je prevladovalno, izguba drugega alela pa vodi do nastanka raka. Gen (NFl) je bil mapiran na kromosom 17qll.2 (67) in kloniran v letu 1990 (68-70). Do sedaj je bilo v genu opisanih več kot 80 različnih mutacij, ki so razporejene po celotnem kodirajočem delu gena. Te mutacije povzročijo ali nastanek nestabilne mRNA ali nestabilnega oziroma skrajšanega proteina. Somatske mutacije v NFl genu so našli tudi v kolorektalnem karcinomu in melanomu, kar kaže na to, da je produkt gena NFl kritični rastni regulator v številnih celičnih sistemih in tako vključen v etiologijo več vrst tumorjev. Gen je zelo velik, sestavlja ga kar 59 ekso-nov in kodira 12 kilobaznih parov velik prepis (10). Protein NF 1 se veže na produkt p21 ras proto-onkogena in spodbuja delovanje GTPaze (71). Nevrofibromatoza tip 2 je avtosomno prevladovalna napaka, ki se izraža v obliki tumorjev osrednjega živčnega sistema. Ta bolezen je v primerjavi z NFl približno desetkrat manj pogosta, značilni so bilateralni vestibularni schwannomi in drugi tumorji osrednjega živčnega sistema, ki vključujejo številne meningiome (72). Kandidatni NF2 gen so mapirali na 22ql2 (73). cDNA je bila izolirana leta 1993 (74). Mutacije v genu so odkrili tako pri dedni obliki bolezni kakor tudi v sporadičnih tumorjih (75). Mutacije NF2 pa so našli tudi v številnih tumorjih ne-NF2, kot npr. v raku dojke in malignih melanomih. Gen vsebuje 17 eksonom in kodira protein, imenovan merlin. Domnevno se prek svojega N-terminalnega dela povezuje s celično membrano, prek svojega C-terminalnega dela pa s cito-skeletom in tako povezuje dve celični strukturi. Poleg strukturne vloge pa naj bi imel protein tudi vlogo pri prenosu sporočil med celično membrano in citoskeletom. (76). BRCA-1 in BRCA-2 Odkritje genov BRCA-1 (77) in BRCA-2 (78) ima velik pomen za razumevanje dedovanja raka dojke in ovarija, kakor tudi raka prostate in črevesa. Mutacije v teh dveh genih povzročijo nastanek približno 5-10% vseh rakov dojke in ovarija. Mutacije v BRCA-1, ki so večinoma povezane z rakom ovarija, se lahko prenesejo od matere ali od očeta, vendar oče praviloma ni prizadet z boleznijo (79). Dedne mutacije v BRCA-1 so nadalje povezane tudi s povečano dovzetnostjo za rak prostate in rak črevesa (80). Nad 100 različnih mutacij so že odkrili v tem genu, približno 85% jih povzroči skrajšanje proteina (81). Mutacije v genu BRCA-1 so povezane z družinskimi oblikami raka dojke in ovarija, vendar so bile mutacije v tem genu odkrite tudi v spolnih celicah pri približno 10% mladih bolnic brez družinske zgodovine te bolezni. Razlaga za to je lahko: pomanjkanje podatkov o bolezni v družini, nepopolna penetracija, vpliv modificirajočih genov ali nastanek de-novo mutacij. BRCA-1 je pomemben gen v družinskih oblikah raka dojke in ovarija, medtem ko v sporadičnih tumorjih dojke še ni bilo odkritih mutacij v tem genu (82). Poskusi na miškah so pokazali, da je gen BRCA-1 močno izražen v tkivih, ki se močno diferencirajo, kar kaže na pomembno vlogo tega proteina v procesu diferenciacije in pri razvoju zarodka (83). Gen BRCA-2 ni povezan s predispozicijo za nastanek raka ovarija, ampak s povečano predispozicijo za rak dojke pri moških (78). Kot BRCA-1 je tudi BRCA-2 velik gen, ki kodira 10-12 kb mRNA. Večina mutacij v genu povzroči skrajšani protein (84). Struktura in funkcija proteina še nista poznani. Gen NBCCS Novo odkriti tumorsko zaviralni gen je povezan s sindromom raka nevoidnih bazalnih celic (85). To je avtosomno dedovana bolezen, za katero so značilni številni raki bazalnih celic. Raki bazalnih celic so sploh najpogostejša oblika raka pri človeku (86). Čeprav bolniki zaradi teh tumorjev redko umrejo, pa so z njimi povezane številne tegobe. Gen NBCCS kodira protein, ki ima veliko homologijo s t. i. »patched« proteinom pri Drosophili, ki ima pomembno vlogo signalne molekule pri embrionalnem razvoju. Z odkritjem tega gena se zato odpira prva pomembna povezava med tumorsko zaviralnimi geni in geni, pomembnimi za embrionalni razvoj. NBCCS je velik protein, s številnimi membranskimi predeli in dvema velikima izvenceličnima zavojema. Regulira obsežno signalno kaskado. Mutacije različnih vrst so našli v družinskih in sporadičnih oblikah bolezni (87). Pomen odkritja tumorsko zaviralnih genov v molekularni diagnostiki dednega raka Izvor in razvoj raka je povezan z vplivi okolja, podedovanimi predispozicijami in najbolj pogosto, čeprav v različnem razmerju, z obema dejavnikoma. Molekularno-genetske študije družin z dednimi oblikami raka so privedle do spoznanj o genih, povezanih z rakom, ki se dedujejo po Mendlovem načinu dedovanja (88, 89). Spoznanje, da imajo določeni tumorji pri dednih rakavih sindromih mutacije v istih genih kot enaki sporadični tumorji v zgodnji fazi razvoja, je vodilo do zaključka, da je verjetno inaktivacija teh genov ključna za začetek in razvoj določenih neoplazm. Vogelstein in Kinzler sta pred kratkim predstavila koncept »genov vratarjev«. Inaktivacija teh genov naj bi bila potrebna za prestop genetskega praga neoplastičnega procesa v danem tkivu. Ko je enkrat gen vratar inaktiviran (tumorsko zaviralni gen) ali aktiviran (protoonkogen) v celici, se zgodi klonalna ekspanzija, ki ji sledijo številni genetski dogodki. Tudi če se že prej zgodijo drugi genetski dogodki v določenem tkivu, preden pride do sprememb v genu vratarju, pa se morfološko zaznavne spremembe morda ne bodo klinično razvile (90). Odkrivanje napak v genih vratarjih ima torej bistveni pomen v molekularno genetski diagnostiki raka. Z odkritjem številnih tumorsko zaviralnih genov (tab. 1) in protoonkogena RET, ki so neposredno povezani (geni vratarji) z nastankom dednih rakavih sindromov, je molekularna genetska diagnostika teh sindromov postala realnost. Prednosti molekularno genetske diagnostike Molekularna genetska diagnostika je pomembna iz vsaj štirih vidikov: Nekateri dedni raki, ki vključujejo več genov (predvsem dedni rak črevesa in rak dojke), so relativno pogosti, saj predstavljajo od 5% do 10% vseh rakov z istim histotipom (91). Vendar pa zaradi pomanjkanja točnih fenotipskih značilnosti pri teh boleznih diagnostika temelji le na zdravstveni zgodovini družine in brez molekularne analize točna frekvenca teh patologij ne more biti z gotovostjo določena. Poznavanje incidence določene patologije v dani populaciji pomeni pomembno informacijo tudi iz socialnega vidika. Le z molekularno genetsko analizo je mogoče razlikovati med družinskimi primeri bolezni, ki jih povzročajo nededne sestavine, in tistimi družinskimi primeri, ki nastanejo zaradi dedovanja mutacije, ki močno poveča verjetnost za nastanek bolezni (60-100%) pri družinskem članu, ki je to mutacijo podedoval. Dedni nepolipozni rak črevesa je primer dednega rakavega sindroma, ki temelji izključno na družinski zgodovini. Dokončna diagnoza o dednem nepolipoznem raku črevesa se lahko določi le, če družina izpolnjuje naslednje minimalne zahteve: v družini so vsaj trije sorodniki z rakom črevesa v vsaj dveh generacijah in vsaj en bolnik mora biti mlajši od 50 let. Vendar pa so družine lahko manjše, s samo enim ali dvema bolnikoma, tumorji so lahko prisotni na drugih delih telesa, ali pa se bolezen pojavi v kasnejšem življenjskem obdobju. V vseh takih nejasnih primerih je le z molekularno genetsko analizo mogoče potrditi ali ovreči diagnozo o dednem nepolipoznem raku črevesa. Po drugi strani pa molekularna genetska analiza omogoča razlikovanje med boleznimi, ki so klinično podobne, kot sta na primer sindrom von Hippel-Lindau (VHL) in multipla endokrina neoplazija tip II (MEN-II) (92). Druga pomembna uporaba molekularne diagnoze je pri spoznavanju tumorjev pri bolnikih, ki imajo podedovano mutacijo. Čeprav so nekatere najbolj splošne vrste dednih rakov povezane z nekaterimi posebnimi kliničnimi in patološkimi značilnostmi (93, 94), pa se po navadi ne razlikujejo od sporadičnih oblik. Vendar pa je izsledenje dednih oblik bolezni zelo pomembno, saj je s tem lahko povezan tudi postopek zdravljenja, kajti veliko posameznikov s podedovano mutacijo razvije številne tumorje. Na primer ženska z rakom dojke in podedovano mutacijo v genu BRCA-1 ima zelo veliko verjetnost, da razvije tudi rak ovarija. Molekularne genetske analize so nadalje pokazale, da so pri različnih družinskih rakavih sindromih nekatere genetske napake povezane s točno določeno fenotipsko obliko bolezni. Te korelacije med genotipom in fenotipom imajo pomembne posledice za prognozo bolnika. Tako imajo na primer bolniki s podedovanimi mutacijami v 3’ - predelu gena APC dosti večjo verjetnost, da razvijejo desmoidne tumorje, kot tisti, ki imajo mutacije v 5’ - predelu tega gena (95). Podobno imajo bolniki z dednim nepolipoznim rakom črevesa, ki imajo mutacije v genu hMSH2, večjo verjetnost, da razvijejo rak urinarnega trakta, želodca in ovarija, v nasprotju z bolniki, ki imajo napake v genu hMLHl (96). Vendar pa to ne velja za vse gene in so še drugi dejavniki (zunanji in genetski), ki vplivajo na izražanje bolezni. Verjetno pa je z vidika molekularne diagnostike skoraj najpomembnejše od vsega ugotavljanje ogroženih družinskih članov. Ko se enkrat odkrije mutacija v bolnem posamezniku iz družine z dedno obliko raka, se ta mutacija lahko sledi tudi pri vseh ostalih (zdravih ali še zdravih) članih družine. Z identifikacijo vseh heterozigotov v tej družini, to je posameznikov z močno povečano genetsko predispozicijo, da zbolijo za rakom, je tem posameznikom omogočena zgodnja ali presimptomatična diagnostika in preprečevanja nastanka bolezni s pogostimi pregledi, dietami ali celo preventivnimi kirurškimi posegi. Posameznikom brez mutacije v tej družini pa so prihranjeni nepotrebni psihični napori in pogosto klinično testiranje. Omejitve, ki spremljajo molekularno genetsko diagnostiko Znanje o genetiki dednih oblik rakavih bolezni še ni dokončno. Zaradi velike genetske heterogenosti številnih rakavih sindromov in zato, ker vsi geni, povezani z dednimi rakavimi boleznimi, še niso bili odkriti, pri vseh analiziranih družinah še ne moremo ugotoviti genetske napake, ki povzroča povečano verjetnost za razvoj bolezni. Drugo omejitev v molekularni diagnostiki pa predstavlja sama genetska analiza. Tumorsko zaviralni geni so večinoma veliki geni. Iskanje mutacij v teh genih pomeni, da je treba pri vsakem bolniku (predvsem, kadar je družina premajhna in onemogoča izvedbo analize genetske vezave) analizirati vse do sedaj znane gene, ki so vključeni v določen rakavi sindrom. Analiza posameznega gena lahko zaradi njegove velikosti poteka le po delih, kar pomeni, da je treba za analizo samo enega gena pri enem človeku narediti in analizirati tudi do petdest različnih in vitro sintez posameznih delov gena. Za dokončno potrditev rezultatov pa je treba uporabiti vsaj dve neodvisni metodi. To pomeni, da lahko analiza traja tudi nekaj mesecev. Detekcija mutacij in interpretacija rezultatov genetske analize bolezenskih genih je izredno pomembno področje molekularne diagnostike. V svetu potekajo zelo intenzivne raziskave za izboljšanje občutljivosti, povečanje hitrosti in znižanje cene detekcije mutacij. Hkrati pa potekajo tudi mednarodni programi za ugotavljanje kakovosti laboratorijev, ki se ukvarjajo ali se v prihodnosti nameravajo ukvarjati z molekularno diagnostiko, saj so nekatere mednarodne študije poka- zale, da imajo laboratoriji lahko težave pri analizi, predvsem pa pri interpretaciji rezultatov genetskih analiz (97). V Laboratoriju za molekularno genetiko Inštituta za patologijo uporabljamo za detekcijo mutacij v genih predvsem naslednje metode: analizo tvorbe heterolognih verig DNA (HA - angl. kratica za Heteroduplex Analysis), analizo polimorfnih konformacij enoverižnih DNA (SSCP - angl. kratica za Singel Strand Conformation Polymorphism) in analizo kon-formacije dvoverižnih DNA (DSCA - angl. kratica za Double-Strand Conformation Analysis), ki smo jih testirali na več kot 300 različnih mutacijah v številnih genih in izboljšali do zelo visoke občutljivosti (98-103). Primeri aplikacije molekularno genetske analize V svetu že potekajo programi za identifikacijo, zbiranje ter genetsko testiranje družin z nekaterimi pogostejšimi dednimi oblikami raka. V Laboratoriju za molekularno genetiko Inštituta za patologijo MF v Ljubljani poteka genetska analiza tumorsko zaviralnih genov pri dednih predispozicijah za razvoj sindroma von Hippel-Lindau, družinske adenomatozne polipoze, dednega nepolipoznega raka črevesa in Wilmso-vega tumorja. Tako smo s študijo 28 družin s sindromom von Hippel-Lindau v centralni Evropi (104) identificirali 28 podedovanih mutacij vVHL genu (sl. 2). Zasledili smo 15 presimp-tomatičnih prenašalcev okvarjenega gena. Zaradi odkritja mutacije, ki poveča verjetnost za nastanek angioma retine, je bila pri dveh mladih bolnikih uspešno izvedena presimpto-matična laserska terapija. Hemangioblastom osrednjega živčnega sistema je bil odkrit pri šele enajstletni deklici, bolniku s feokromocitomom in povečano možnostjo za intoksikaci-jo s kateholamini pa je bilo nudeno ustrezno kirurško zdravljenje. Prav tako smo določili, da član družine z boleznijo VHL, ki je imel cisto ledvic, ni prenašalec mutiranega gena VHL. Redni medicinski pregledi so sedaj omejeni in preskrbljeni le prenašalcem, da se zagotovi primeren čas za kirurške intervencije. To na eni strani pomeni zmanjšanje psiholoških naporov pri neprenašalcih okvarjenega gena VHL, na drugi strani pa je to tudi finančno bolj ugodno. Ker pa je gen VHL tudi ključni gen pri sporadičnih primerih raka ledvic, smo določili mutacije v več kot dvesto tumorjih ledvic pri slovenskih bolnikih (43, 44). Prav tako v Laboratoriju za molekularno genetiko poteka genetska analiza in diagnostika dednih oblik kolorektalnega karcinoma ter multiple endokrine neoplazije v slovenski populaciji. V genih, odgovornih za nastanek dednih oblik kolorektalnih karcinomov, smo odkrili že nove mutacije in polimorfizme, za enkrat specifične za slovensko populacijo (105, 106). Odkrili smo tudi genetsko stanje ogroženih sorodnikov, ki so želeli izvedeti te rezultate (sl. 3). Na osnovi rezultatov našega dela v molekularni genetiki dednega kolorektalnega karcinoma smo bili izbrani tudi kot predstavniki in koordinatorji za Slovenijo v Mednarodni skupini za dedni nepolipozni kolorektalni karcinom (»International Collaborative Group on Hereditary Non-Poly-posis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC)«). Glavno poslanstvo te mednarodne skupine je izboljšati življenjske možnosti družin z dednim kolorektalnim rakom. To pomeni, da je te družine treba prepoznati, genetsko analizirati bolnike in bližnje sorodnike bolnikov in ogrožene prenašalce spremljati v klinični praksi. Etični problemi Ko govorimo o genetiki in genetski analizi, se ne moremo izogniti etičnim vprašanjem. Genetska analiza posameznikov v družinah, ki se zavedajo, da so dedno obremenjene z delF147 A C G T Normal allele Mutant allele c G G G A G G G T C C A 437 G 3 bp del T A G A C G T T Sl. 2. Nukleotidno zaporedje dela gena VHL pri bolniku z boleznijo VHL. En alel gena je normalen, na drugem alelu je delecija treh nukleotidov, ki se začne pri nukleotidu 43 7. Ta mutacija na aminokislinskem nivoju povzroči delecijo fenil-alanina na položaju 147 (delF147). Nukleotidno zaporedje smo določili neposredno iz produktov polimerazne verižne reakcije. Uporabili smo reakcijo s sekvenazo (USB) in reakcijo končali z dideoksi nukleotidi. Fig. 2. Nucleotide sequence of a VHL gene part in a patient with VHL disease. One gene allele is normal, on the second allele there is a deletion of three nucleotides which initiates in nucleotide 437. This mutation on the amino acid level causes a deletion ofphenilalanine in the position 147 (delFl 47). We determined the nucleotide sequence directlyfrom the polymerase chain reaction products. We used the reaction with sequenase (USB), and terminated the reaction with dideoxy nucleotides. močno povečano verjetnostjo, da zbolijo v relativno zgodnji življenjski dobi za rakom, je verjetno ena od etično najbolj opravičenih. Vsak posameznik iz take družine ima pravico, da se, po pogovoru z zdravnikom in genetikom, odloči ali ne odloči izvedeti svojo genetsko usodo. Posamezniki iz družin z dednimi nagnjenji za razvoj karcinoma, ki se odločijo za genetsko testiranje, so lahko ali nosilci kritične mutacije, ali pa je pri njih mutacija odsotna. Posameznikom brez mutacije so prihranjene psihične obremenitve in pogosti klinični pregledi. Nosilci mutacije se verjetno po začetnem psihičnem naporu počutijo varneje, saj so pogosto klinično pregledani, kar v primeru, da ne bi vedeli za svojo genetsko predispozicijo, ne bi bili. Vsi namreč vemo, da je uspešnost zdravljenja raka močno povezana s stadijem bolezni, v kateri je bila bolezen odkrita. Zato periodični pregledi pri, z genetsko analizo odkritih, nosilcih mutiranega gena, ki imajo veliko verjetnost (v večini primerov okoli 90%), da v relativno zgodnji življenjski dobi zbolijo za rakom, omogočajo zgodnje odkrivanje bolezni in uspešnejše zdravljenje. Sl. 3- Molekularna genetska analiza družine z dednim rakavim sindromom. Krogi v družinskem drevesu predstavljajo ženske, kvadrati pa moške posameznike. Polni liki predstavljajo bolnike, prečrtani liki pa umrle. Linije na sliki pod družinskim drevesom pripadajo po številkah enako označenim družinskim članom. Vsi bolniki v družini so nosilci mutiranega alela, kar se odraža kot prisotnost štirih lis (fragmentov) v linijah 1,5,6,12 in 15. Z molekularno genetsko analizo sta bila odkrita dva, za enkrat še zdrava nosilca mutiranega alela (črna lisa v kvadratu na družinskem drevesu), označena s številko 2 in 16, ki imata blizu 100% verjetnost, da do svojega 50. leta starosti zbolita za dednim rakavim sindromom. Fig. 3. Molecular genetic analysis of a family with the hereditary cancer syndrome. Circles in the family tree represent individual women, and squares individual men. Filled in figures represent patients, crossed off figures the dead. Lines in the Fig. under the family tree belong by numbers to the equally marked family members. All patients in the family are carriers of a mutant allele, what is reflected as a presence of four blurs (fragments) in the lines 1, 5, 6, 12 and 15. By the molecular genetic analysis two were identified, at the moment still healthy carriers of the mutant allele (black spot in the square on the family tree), marked by numbers 2 and 16 which both have almost 100% of probability to fall sick with the hereditary cancer syndrome to their 50th year of age. Dejstvo je, da se je umrljivost za rakom v družinah z dednimi predispozicijami za denimo razvoj kolorektalnega karcinoma v nekaterih severnoevropskih državah (Finska, Nizozemska), ki že nekaj let s periodičnimi kliničnimi pregledi spremljajo vse rizične člane iz registra družin z dednim nepolipo-znim kolorektalnim karcinomom, zmanjšala za približno 60% (107). Henry Lynch je zdravnik in raziskovalec, ki je vseskozi verjel, da ima pri družinskih oblikah kolorektalnega karcinoma dednost prevladovalno vlogo nad vplivom okolja, kar je bilo z odkritji mutacij, ki so se dedovale v takih družinah, tudi dokazano. Njemu v čast so sindrom dednega nepolipoznega kolorektalnega karcinoma imenovali tudi sindrom Lynch. Zavzema se za genetsko svetovanje, za genetsko testiranje za zgodnje odkrivanje bolezni in za preventivne kirurške posege. Preventivne kirurške posege priporoča predvsem zato, ker se pri dednih oblikah bolezni karcinomi ponavljajo. Večino svojega dela je posvetil delu z družinami z dednimi oblikami kolorektalnega karcinoma, zato je verjetno eden najizkušenejših na tem področju. V zvezi z etiko genetske analize na področju dednega kolorektalnega karcinoma piše v eni od svojih številnih publikacij: »Vemo, da je kolorektalni rak ozdravljiv, če je odkrit v zgodnji obliki. Zato verjamemo, da je naša odgovornost, da preskrbimo DNA informacijo vsem dobro obveščenim članom, ki privolijo v analizo DNA, v družinah z dednimi oblikami kolorektalnega raka. Kako naj jim zanikamo znanje, ki lahko reši njihova življenja« (108)? Genetsko zdravljenje Genetsko zdravljenje bo v prihodnje verjetno mogoče. Predvsem zato, ker transfekcija tumorsko zaviralnih genov v večini primerov zavre tumorsko rast v rakavih celičnih linijah. Prvi eksperimenti, ki izražajo možnosti genetskega zdravljenja s TP53 v miški, so zelo obetavni (109). Vendar pa bo pred vpeljavo genetskega zdravljenja pri človeku treba odgovoriti še na precej vprašanj, tako socioloških kot tehničnih, povezanih z genetskim zdravljenjem embriov s podedovano mutacijo v tumorsko zaviralnih, kakor tudi pri zdravljenju somatskih celic v sporadičnih tumorjih. Zaključek, razprava Nobena od zgoraj navedenih dednih predispozicij za nastanek raka pri slovenski populaciji še ni bila genetsko raziskana. Zato je treba določiti incidenco teh bolezni v slovenski populaciji v primerjavi z ostalimi evropskimi populacijami, saj je le z genetsko analizo mogoče potrditi ali ovreči sindrome v primerih, kadar je na osnovi družinskih in kliničnih podatkov opredelitev težka (razlikovanje med MEN2 in VHL, potrditev diagnoze v družinah z dednim nepolipoznim kolorektalnim karcinomom, ki drugače temelji le na družinski zgodovini). Tumorsko zaviralni geni, povezani z dednimi predispozicijami za nastanek raka, so bili v glavnem odkriti šele pred kratkim. Zato v večini še ni podatkov o pogostosti in prevladovanju posameznih mutacij med različnimi populacijami. Število odkritih mutacij zato tudi še ni dokončno. Vsaka odkrita mutacija v tumorjih predstavlja potrditev hipoteze o pomembnosti teh genov pri nastanku določenih rakavih bolezni in je prispevek k razumevanju osnovnih mehanizmov raka, k povezavi med genotipom in fenotipom in k ugotavljanju genetskih specifičnosti v vsaki populaciji ali etnični skupini. Odkritje mutacije v družini z dednim rakavim sindromom pomeni možnost predsimptomskega testiranja, to je identifikacije vseh heterozigotov (nosilcev enega mutiranega alela) v tej družini, ki so še zdravi, vendar imajo močno povečano predispozicijo, da v svojem življenju zbolijo za rakom. Ti posamezniki potem potrebujejo posebno skrb. Preskrbeti jim moramo genetsko svetovanje, psihosocialno skrb, periodične preglede za zgodnje odkrivanje in preprečevanje bolezni in profilaktične kirurške posege, če se rak ponovi več kot dvakrat. Svetovati jim je treba tudi spremembe v načinu življenja, predvsem prehrambene in kadilske navade. Cilj molekularno genetskih raziskav in predsimptomske molekularne diagnostike dednih oblik raka je izboljšanje življenjskih možnosti družin, prizadetih z dednimi predispozicijami za razvoj rakov. Želimo si, da bi s sodelovanjem zdravnikov, genetikov in družin, predvsem s kakovostnim delom, tudi v Sloveniji postopoma lahko zapisali, da se je preživetje bolnikov v družinah z dednimi rakavimi sindromi povečalo. Literatura 1. Lee WH. Tumor suppressor genes-the hope. FASEB J 1993; 7: 819-9. 2. Knudson AG Jr, Di Ferrante N, Curtis JE. Effect of leukocyte transfusion in a child with type II mucopolysaccharidosis. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 1437-43. 3. Anderson MJ, Stanbridge EJ. Tumor suppressor genes studied by cell hybridization and chromosome transfer. FASEB J 1993; 7: 826-33- 4. Noda M. Mechanisms of reversion. FASEB J 1993; 7: 834-40. 5. Wiman KG. The retinoblastoma gene: role in cell cycle control and cell differentiation. FASEB J 1993; 7:841-5. 6. Hamel PA, Phillips RA, Muncaster M, Gallie BL. Speculations on the roles of RBI in tissue-specific differentiation, tumor initiation, and tumor progression. FASEB J 1993; 7:846-54. 7. Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 1986; 323: 643-6. 8. Fung YK, Murphree AL,T’AngA, QianJ, Hinrichs SH, Benedict WF. Structural evidence for the authenticity of the human retinoblastoma gene. Science 1987; 236:1657-61. 9. Lee WH, Bookstein R, Hong F, Young LJ, Shew JY, Lee EY. Human retinoblastoma susceptibility gene: cloning, identification, and sequence. Science 1987; 235:1394-9. 10. Brown MA. Tumor suppressor genes and human cancer. Advances in Genetics 1997; 36:45-135- 11. Munger K, Scheffner M, Huibregtse JM, Howley P. The interactions of the HPV E6 and E7 oncoproteins with tumor suppressor gene products. Cancer Surv 1992; 12:197-7. 12. Livingston DM. Functional analysis of the retinoblastoma gene product and of Rb-SV40 T antigen complexes. Cancer Surv 1992; 12:153-3- 13- Buchkovich K, Duffy LA, Harlow E. The retinoblastoma protein is phospho-rylated during specific phases of the cell cycle. Cell 1989; 58: 1097-105. 14. Ludlow JW, Shon J, Pipas JM, Livingston DM, DeCaprio JA. The retinoblastoma susceptibility gene product undergoes cell cycle-dependent déphosphorylation and binding to and release from SV40 large T. Cell 1990; 60: 387-96. 15- Chellappan SP, Hiebert S, Mudryj M. The E2F transcription factor is a cellular target for the TB protein. Cell 1991; 65:1053-61. 16. Bandara L, AdamczewskiJ, HuntT, LaThangue N. Cyclin A and the retinoblastoma gene product complex with a common transcription factor. Nature 1991; 352: 249-9- 17. Dyson N, Howley PM, Munger K, Harlow E. The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science 1989; 243:934-7. 18. Dyson N, Harlow E. Adenovirus El A targets key regulators of cell proliferation. Cancer Surv 1992; 12:161-95. 19- Finlay CA, Hinds PW, Levine AJ. The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation. Cell 1989; 57:1083-3- 20. Eliyahu D. Michalovitz D, Eliyahu S, Pinhasi-Kimhi O, Oren M. Wild-type p53 can inhibit oncogene-mediated focus formation. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:8763-7. 21. Oren M. The p53 cellular tumor antigen: Gene structure, expression and protein properties. Biochim Biophys Acta 1985; 823: 67-78. 22. El-Deiry WS, Kern SE, Pietenpol JA, Kinzler KW, Vogelstein B. Definition of a consensus binding site for p53- Nature Genet 1992; 1: 45-9. 23. Kern SE, Pietenpol JA, Thiagalingam S, Seymour A, Kinzler KW, Vogelstein B. Oncogenic forms of p53 inhibit p53-regulated gene expression. Science 1992; 256:827-30. 24. Lane DP. Cancer, p53, guardian of the genome. Nature 1992; 358:15-6. 25. Lowe SW, Schmitt EM, Smith SW, Osborne BA, Jacks T. p53 is required for radiation-induced apoptosis in mouse thymocytes. Nature 1993; 362: 847-9. 26. Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC et al. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumour types. Nature 1989; 342: 705-8. 27. Romano JW, Ehrhart JC, Duthu A, Kim CM, Appella E, May P. Identification and characterization of a p53 gene mutation in a human osteosarcoma cell line. Oncogene 1989; 4:1483-8. 28. Iggo R, Gatter K, Bartek J, Lane D, Harris AL. Increased expression of mutant forms of p53 oncogene in primary lung cancer. Lancet 1990; 335: 675-9- 29. Baker SJ, Fearon ER, Nigro JM et al. Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas. Science 1989; 244: 217-21. 30. Takahashi T, Nau MM, Chiba I et al. p53: a frequent target for genetic abnormalities in lung cancer. Science 1989; 246: 491-4. 31. Aaltonen LA, Peltomaki P, Leach FS et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. Science 1993; 260: 812-6. 32. Hsu IC, Metcalf RA, Sun T et al. Mutational hotspot in the p53 gene in human hepatocellular carcinoma. Nature 1991; 350: 427-8. 33- Miller CW, Aslo A, Tsay C, Slamon D, Ishizaki K, Toguchida J, Yamamuro T, Lampkin B, Koeffler HP. Frequency and structure of p53 rearrangements in human osteosarcoma. Cancer Res 1990; 50: 7950-4. 34. Malkin D. Li FP, Strong LC et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990; 250:1233-8. 35. Neumann HP. Basic criteria for clinical diagnosis and genetic counselling in von Hippel-Lindau syndrome. Vasa 1987; 16: 220-6. 36. Seizinger BR, Rouleau GA, Ozelius LJ et al. Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinoma. Nature 1988; 332: 268-9. 37. Latif F,Tory K, GnarraJ et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993; 260:1317-20. 38. Gnarra JR, Tory K, Weng Y et al. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nature Genet 1994; 7:85-90. 39- Brauch H, Glavač D, Neumann HP. Germline mutations in the VHL tumor suppressor gene in patients with von Hippel-Lindau disease: correlation with phenotypes and presymptomatic diagnosis. In: Muller HJ, Scott RJ, Weber W eds. Hereditary Cancer. Basel: Karger, 1996:122-5. 40. Brauch H, Kishida T, Glavač D et al. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region of Germany: evidence for a founder effect. Hum Genet 1995; 95: 551-6. 41. Chen F, Kishida T, Yao M et al. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: correlations with phenotype. Human Mutât 1995; 5:66-75- 42. Herman JG, Latif F, Weng Y et al. Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA méthylation in renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:9700-4. 43- Glavač D, Ravnik-Glavač M, Ovčak Z, Mašera A. Genetic changes in the origin and development of renal cell carcinoma (RCC). Pflugers Arch 1996; 431: R193-4. 44. Ravnik-Glavač M. Mašera A, Ovčak Z, Glavač D. Méthylation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene in renal cell carcinoma (RCC). In: Osmak M, Škrk J eds. Molecular oncology today. Zagreb: Kratiš, 1996. 45. Miller RW, Fraumeni JF, Manning MD. Association of Wilms’ tumour with aniridia, hemihypertrophy and other congenital abnormalities. New Engl J Med 1964; 207: 922-7. 46. Miozzo M, Perotti D, Minoletti F et al. Mapping of a putative tumor suppressor locus to proximal 7p in Wilms tumors. Genomics 1996; 37: 310-5- 47. Call KM, Glaser T, Ito CY et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human 11 Wilms’ tumor locus. Cell 1990; 60:509-20. 48. Gessler M, Poustka A, Cavenee W, Neve RL, Orkin SH, Bruns GA. Homozygous deletion in Wilms tumours of a zinc-finger gene identified by chromosome jumping. Nature 1990; 343: 774-8. 49. Haber DA, Sohn RL, Buckler AJ, Pelletier J, Call KM, Housman DE. Alternative splicing and genomic structure of the Wilms tumor gene WT1. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:9618-22. 50. Rauscher FJ, Morris JF, Tournay OE et al. Binding of the Wilms’ tumor zinc finger protein to the EGR1 consensus sequences. Science 1990; 250:1259-305. 51. Call KM, Glaser T, Ito CY et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human 11 Wilms’ tumor locus. Cell 1990; 60:509-20. 52. Cowell JK, Wadey RB, Haber DA, Call KM, Housman DE, Pritchard J. Structural rearrangements of the WT1 gene in Wilms’ tumour cells. Oncogene 1991; 6: 595-9. 53- Pelletier J, Bruening W, Li FP, Haber DA, Glaser T, Housman DE. WT1 mutations contribute to abnormal genital system development and hereditary Wilms’ tumour. Nature 1991; 353: 431-4. 54. Baird PN, Groves N, Haber DA, Housman DE, Cowell JK. Identification of mutations in the WT1 gene in tumours from patients with the WAGR syndrome. Oncogene 1992; 7: 2141-9. 55. Pelletier J, Bruening W, Kashtan CE et al. Germline mutations in the Wilms’ tumor suppressor gene are associated with abnormal urogenital development in Denys-Drash syndrome. Cell 1991; 67:437-47. 56. Ytsunomiya J, Lynch T eds. Hereditary colorectal cancer. New York: Springer-Verlag, 1990. 57. Groden J, Thliveris A, Samowitz W et al. Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991; 66: 589-600. 58. Kinzler KW, Nilbert MC, Su LK et al. Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21. Science 1991; 253: 661—5- 59- Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, Bryan TM et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis. Nature 1992; 359: 235-7. 60. Nakamura Y, Nishisho I, Kinzler KW, Vogelstein B, Miyoshi Y, Miki Y, Ando H, Horii A. Mutations of the APC (adenomatous polyposis coli) gene in FAP (familial polyposis coli) patients and in sporadic colorectal tumors. Tohoku J Exp Med 1992; 168: 141-7. 61. Groden J, Gelbert L, Thliveris A. Mutational analysis of patients with adenomatous polyposis: identical inactivating mutations in unrelated individuals. Am J Hum Genet 1993; 52: 263-72. 62. Fishel R, Lescoe MK, Rao MRS et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1993; 75: 1027-38. 63- Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N et al. Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 1993; 75: 1215-25. 64. Bronner CE, Baker SM, Morrison PT et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLH 1 is associated with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature 1994; 368: 258-61. 65. Papadopoulos N, Nicolaides NC, Wei YF, Ruben SM et al. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science 1994; 263:1625-9- 66. Prolla TA, Pang Q, Alani E, Kolodner RD, Liskay RM. MLH1, PMS1, and MSH2 interactions during the initiation of DNA mismatch repair in yeast. Science 1994; 265:1091-3. 67. Barker D, Wright E, Nguyen K et al. Gene for von Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentromeric region of chromosome 17. Science 1987; 236:1100-2. 68. Xu GF, O’Connell P, Viskochil D, Cell et al. The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP. Cell 1990; 62: 599-608. 69- Cawthon RM, Weiss R. Xu GF et al. A major segment of the neurofibromatosis type 1 gene: cDNA sequence, genomic structure, and point mutations. Cell 1990; 62:193-201. 70. Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB et al. Type 1 neurofibromatosis gene: identification of a large transcript disrupted in three NF1 patients. Science 1990; 249:181-6. 71. Martin GA, Viskochil D, Bollag G et al. The GAP-related domain of the neurofibromatosis type 1 gene product interacts with ras p21. Cell 1990; 63: 843-9. 72. Martuza RL, Eldridge R. Neurofibromatosis 2 (bilateral acoustic neurofibromatosis). N Engl J Med 1988; 318: 684-8. 73- Rouleau GA, Merel P, Lutchman M et al. Alteration in a new gene encoding a putative membrane-organizing protein causes neurofibromatosis type 2. Nature 1993; 363: 515-21. 74. Trofatter JA, MacCollin MM, Rutter JL et al. A novel moesin-, ezrin-, radixinlike gene is a candidate for the neurofibromatosis 2 tumor suppressor. Cell 1993; 72: 791-800; erratum 75 (4): 826-6. 75- Jacoby LB, MacCollin M, Luis DN et al. Exon scanning for mutation of the NF2 gene in schwannomas. Hum Mol Genet 1994; 3:413-9. 76. Arpin M, Algrain M, Louvard D. Membrane-actin microfilament connections: An increasing diversity of players related to band 4.1. Curr Opin Cell Biol 1994;6:136-41. 77. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 264: 66-71. 78. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13ql2-13. Science 1994; 265: 2088-90. 79- Futreal PA, Liu Q, Shattuck-Eidens D et al. BRCA1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas. Science 1994; 266:120-2. 80. Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE. Risks of cancer in BRCAl-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 1994; 343: 692-5. 81. Xu CF, Solomon E. Mutations of the BRCA-1 gene in human cancer. Semin Cancer Biol 1996; 7: 33-40. 82. Malone KE, Daling JR, Thompson JD, O’Brien CA, Francisco LV, Ostrander EA. BRCA-1 mutations and breast cancer in the general population: analyses in women before age 35 years and in women before age 45 years with first-degree family history. JAMA 1998; 279 (12): 922-9. 83. Gowen LC,Johnson BL, Latour AM, Sulik KK, Roller BH. BRCA-1 deficiency results in early embryonic lethality characterized by neuroepithelial abnormalities. Nat Genet 1996; 12:191-4. 84. Wooster R, Bignell G, Lancaster J et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA 2. Natur (London) 1995; 378: 789-92. 85. Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulous PG, Gailani MR et al. Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell 1996; 85:841-51. 86. Miller SJ. Biology of basal cell carcinoma (Part I). J Am Acad Dermatol 1991; 24:1-13. 87. Gailani MR, Stahle-Backdahl M, Leffell DJ et al. The role of the human homologue of Drosophila patched in sporadic basal cell carcinomas. Nature Genet 1996; 14:78-81. 88. Mulvihill JJ. Genetic repertory of human neoplasia. In: Mulvihill JJ, Miller RW, Fraumeni JF eds. Genetic of human cancer. New York: Raven Press, 1977:137-43- 89. Mulvihill JJ. McKusick’s Mendelian Inheritance in Man for Oncology. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1996. 90. Sidransky D. Is human patched the gatekeeper of common skin cancers? Nature Genet 1996; 14: 7-8. 91. Marra G, Boland CR. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: the syndrome, the genes, and historical perspectives. J Nad Cancer Inst 1995; 87: 1114-25. 92. Neumann HP, Eng C, Mulligan LM, Glavač D, Zauner I, Ponder BA, Crossey PA, Maher ER. Consequences of direct genetic testing for germline mutations in the clinical management of families with multiple endocrine neoplasia, type II. JAMA 1995; 274:1149-51. 93- Kim H, Jen J, Vogelstein B, Hamilton SR. Clinical and pathological characteristics of sporadic colorectal carcinomas with DNA replication errors in microsatellite sequences. Am J Pathol 1994; 145:148-56. 94. Jacquemier J, Eisinger F, Birnbaum D, Sobol H. Histoprognostic grade in BRCAl-associated breast cancer. Lancet 1995; 345:1503-3. 95. Caspari R, Olschwang S, Friedl W et al. Familial adenomatous polyposis: desmoid tumours and lack of ophthalmic lesions (CHRPE) associated with APC mutations beyond codon 1444. Hum Mol Genet 1995; 4: 337-40. 96. Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996; 110:1020-7. 97. Dequeker E, Cassiman JJ. Evaluation of CFTR gene mutation testing methods in 136 diagnostic laboratories: report of a large European external quality assessment. Eur J Hum Genet 1998; 6:165-75. 98. Glavač D, Dean M, Ravnik-Glavač M, Non-isotopic conformation analysis methods for mutation detection in disease genes. San Francisco: 1997. CRC Press (v tisku). 99- Glavač D, Dean M. Technologies for detection of DNA damage and mutations. Heteroduplex analysis. London: Plenum Press, 1996: 241-51. 100. Glavač D, Dean M. Application of heteroduplex analysis for mutation detection in disease genes. Human Mutation 1995; 6: 281-7. 101. Neumann HPH, Eng C, Glavač D et al. Consequences of direct genetic testing for germline mutations in the clinical management of families with multiple endocrine neoplasia. Type 2. JAMA 1995; 274:1149-51. 102. Ravnik-Glavač M, Glavač D, Dean M. Sensitivity of single-strand conformation polymorphism and heteroduplex method for mutation detection in the cystic fibrosis gene. Hum Molec Genet 1994; 3: 801-7. 103- Ravnik-Glavač M, Glavač D, Chernick M, di Sant’Agnese P, Dean M. Screening for CF mutations in adult cystic fibrosis patients with a directed and optimized SSCP strategy. Human Mutation 1994; 3: 231-8. 104. Glavač D, Neumann HP, Wittke C et al. Mutations in the VHL tumor suppressor gene and associated lesions in families with von Hippel-Lindau disease from central Europe. Hum Genet 1996; 98: 271-80. 105. Ravnik-Glavač M, Potočnik U, Koželj M, Križman I, Glavač D. Molekularna genetska analiza dednega kolorektalnega karcinoma v slovenski populaciji. Gastroenterolog 1997; 1 (2): 20-9- 106. Ravnik-Glavač M, Potočnik U, Koželj M, Križman I, Glavač D. A novel in-frame deletion of codons 188-190 in hMSH2 gene of Slovenian HNPCC patient. Hum Hered 1998 (v tisku). 107. Vasen HFA, Taal BG, Nagengast FM et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: results of long-term surveillance in 50 families. Eur J Cancer 1995; 31A (7/8): 1145-8. 108. Lynch HT, Lemon S, Smyrk T et al. Genetic counseling in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an extended family with MSH2 mutation. Am J Gastroenterology 1996; 91: 2489-93. 109. FujiwaraT,Cai DW, Georges RN et al. Therapeutic effect of a retroviral wild-type p53 expression vector in an orthotopic lung cancer model. J Natl Cancer Inst 1994; 86:1458-62. Pregledni prispevek/Review article TIPIZACIJA PROTI METICILINU ODPORNEGA STAPHYLOCOCCUS AUREUSA S PULZNO ELEKTROFOREZO TYPING OF THE METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS BY PULSED-FIELD GEL ELECTROPHORESIS Manica Mueller-Premru,1 Igor Muzlovič2 1 Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Zaloška 4, 1105 Ljubljana 2 Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Klinični center, Japljeva 2, 1105 Ljubljana Prispelo 1998-02-26, sprejeto 1998-05-16; ZDRAV VESTN 1998; 67: 437-40 Ključne besede: proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus; epidemiologija; tipizacija; pulzna elektroforeza Izvleček - Izhodišča. Ker se proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus (MRSA, od angl. methicillin-resistant Staphylococcus aureus) pojavlja na nekaterih oddelkih bolnišnic, smo s tipizacijo želeli ugotoviti, ali na posameznem oddelku kroži en epidemični sev ali več sevov. Ugotoviti smo želeli tudi, ali je za tipizacijo MRSA dovolj razširjen antibi-ogram oziroma ali je treba uporabiti še pulzno elektroforezo (PFGE, od angl. pulsed-field gel electrophoresis). Metode. Devet izolatov MRSA iz aspiratov trahejepri devetih bolnikih v intenzivni enoti Infekcijske klinike smo primerjali s tipizacijo. Prve tri smo izolirali pri bolnikih, ki so se zdravili v juniju, drugih šest pa pri bolnikih, ki so se zdravili v septembru 1997. Za tipizacijo smo uporabljali dve metodi: pulzno elektroforezo, s katero ločujemo Staphylococcus aureus znotraj vrste na osnovi razlik v kromosomski DNA, in razširjeni antibiogram. Rezultati. Med devetimi izolati MRSA smo s pulzno elektroforezo dobili štiri PFGE vzorce (A, B, C in D), kar pomeni, daje šlo za štiri različne tipe ali seve. Z razširjenimi antibiogrami pa smo dobili dva tipa (A in B). Prvi trije izolati MRSA so imeli različne PFGE vzorce (A, B in C) in isti antibiogram (A). Drugih šest izolatov je imelo isti ali zelo podoben PFGE vzorec (D ali Dl) in isti antibiogram (B), ki pa sta bila drugačna kot pri prvih treh izolatih. Zaključki. Znotraj intenzivne enote smo našli v juniju tri različne seve MRSA, v septembru pa en sev. S pulzno elektroforezo smo bakterije natančneje ločevali znotraj vrste kot z razširjenimi antibiogrami. V juniju je prišlo do vnosa različnih sevov, ki se niso razširili na druge bolnike na oddelku, v septembru pa do vnosa novega seva, ki se je razširil med bolniki. Čeprav je število tipiziranih izolatov majhno, se zdi, da prihajajo v intenzivno enoto različni sevi MRSA, od katerih se nekateri razširijo znotraj enote. Key words: methicillin-resistant Staphylococcus aureus; epidemiology; typing; pulsed-field gel electrophoresis Abstract - Background. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is common in some hospital units. We introduced typing to establish whether a certain unit has one epidemic MRSA strain, or more strains. We tried to define whether typing with extended antibiotic susceptibility testing is enough, or pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) should be used in addition to type MRSA. Materials. Nine MRSA isolates from tracheal aspirates of nine patients in the intensive care unit of the Department for Infectious diseases were compared by typing. The first three isolates were obtained from patients, hospitalized in June, and the second six isolates from patients hospitalized in September 1997. Two typing methods were used: one was PFGE, which differentiates Staphylococcus aureus inside species on the basis of differences in chromosomal DNA, and the second one was extended antibiotic susceptibility testing. Results. Among nine MRSA isolates four PFGE patterns (A, B, C and D) representing four different types or strains and two extended antibiotic susceptibility types (A and B) were obtained. The first three isolates from June had different PFGE patterns (A, B and C) and the same extended antibiotic susceptibility type (A). The second six isolates had identical or very similar PFGE pattern (D or D1) and the same antibiotic susceptibility (B), and were different from the first three isolates. Conclusions. In June 1997 three different MRSA strains were found in the intensive care unit, but in September there was one MRSA strain. With PFGE we discriminated MRSA more accurately than with extended antibiotic susceptibility testing. Different MRSA strains were introduced into the unit in June, and did not spread but one strain was introduced in September, and spread among six patients. Although the number of typed isolates is small, it seems that different strains are being introduced into the intensive care unit and some of them spread inside the unit. Uvod Proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus (MRSA) je intrinzično odporen proti vsem antistafilokoknim penicilinom in drugim beta laktamskim antibiotikom. Ta odpornost nastane, ker bakterija nosi na kromosomu gen mec A. Gen mec A povzroči v celični steni nastajanje beljakovin PBP 2a. Te beljakovine slabo vežejo beta laktamske antibiotike, ki so zato neučinkoviti. MRSA je pogosto odporen tudi proti ma-krolidom, kinolonom, tetraciklinom, aminoglikozidom in proti kloramfenikolu (1-5). V sedemdesetih letih, ko so se MRSA začeli pojavljati, je epidemijo v bolnišnici običajno povzročil en sev, ki se je razširil. Obstajajo številna poročila o tem, da se je isti sev MRSA prenesel tudi med mesti v državah in med državami (1, 6-8). Danes se MRSA pojavljajo pogosteje takrat, kadar sprejemamo bolnike, ki so že kolonizirani s to bakterijo, kadar je povečan bolnišnični prenos ali kadar sta navzoča oba pojava hkrati. Prvi primer MRSA na oddelku običajno ni posledica mutacije Staphylococcus aureusa, ki je občutljiv na meticilin, ampak bakterijo na oddelek prinesejo kolonizirani ali okuženi bolniki od drugod ali pa osebje (1). Prenos MRSA je treba preprečevati vsaj iz treh razlogov: nekateri sevi MRSA so epidemični in povzročijo visoko zbolevnost in umrljivost; MRSA predstavljajo terapevtski problem; prenos MRSA je, ko postane endemičen, težko preprečevati (2, 3, 6, 7). Da bi ugotovili, kateri ukrepi bi bili najprimernejši za kontrolo MRSA, je treba izolate, za katere domnevamo, da so epidemiološko povezani, to je, da jih izoliramo na istem oddelku ali v kratkem časovnem obdobju, tipizirati (1, 7). S tipizacijo ugotovimo, ali različni izolati pripadajo istemu sevu. Sevi so izolati kake bakterijske vrste, med katerimi opažamo drobne razlike. Epidemiološko povezani izolati iste vrste so iz istega izvora, zato se ne razlikujejo in predstavljajo en sam sev ali tip. Epidemiološko nepovezani izolati pa se razlikujejo v številnih lastnostih in predstavljajo številne seve (9). Za tipizacijo uporabljamo laboratorijske metode epidemiološke tipizacije, s katerimi z različno natančnostjo ugotovimo, ali izolati iste vrste predstavljajo isti sev. Kadar je tipizacija zelo natančna, lahko ugotovimo, ali imamo opravka s potomci ene same celice, ki so genetsko istovetni in jih imenujemo klon. Za različne bakterijske vrste uporabljamo različne tipizacij-ske metode. MRSA lahko tipiziramo s fenotipskimi metodami in z molekularno biološkimi ali genotipskimi metodami. S fenotipskimi metodami ugotavljamo zunanje lastnosti bakterij, z molekularno biološkimi pa neposredno pregledujemo genom. Med fenotipskimi metodami za tipizacijo MRSA in drugih stafilokokov najpogosteje uporabljamo običajni ali pa razširjeni antibiogram in fagotipizacijo, med molekularno biološkimi pa plazmidne profile in pulzno elektroforezo ali PFGE (PFGE, od angl. pulsed-field gel electrophoresis) (6, 7, 10, 11). Izberemo metodo, s katero lahko tipiziramo vse izolate, dobro ločujemo med sevi in dobimo rezultate, ki so ponovljivi. Lahko uporabimo tudi kombinacijo dveh ali več metod (1, 7). S tipizacijo z antibiogrami ne dobimo dobre ločljivosti, saj imajo lahko različni sevi isti antibiogram in epidemiološko povezani sevi različne antibiograme, vendar jo lahko uporabljamo kot orientacijsko metodo. S fagotipizacijo se nekateri izolati MRSA ne dajo tipizirati; tudi ločljivost in ponovljivost te metode nista dobri (6, 7). Ugotovili so, da so najprimernejše metode molekularne biologije. Kadar za razjasnjevanje epidemioloških situacij uporabljamo te metode, tipizacijo imenujemo molekularno epidemiološka tipizacija (7). Namen molekularno epidemiološke tipizacije je, da zelo natančno ugotovimo, da so epidemiološko povezani izolati tudi genetsko sorodni. Največ uporabljamo pulzno elektroforezo, s katero analiziramo kromosomsko DNA bakterij po restrikciji z restrikcijskimi endonu- kleazami (1, 6-12). Tako dobimo vzorce PFGE, ki so sestavljeni iz delcev kromosomske DNA. S primerjavo vzorcev PFGE različnih izolatov lahko do klona natančno ločujemo med sevi (1,7,13). čaji V naši nalogi smo s tipizacijo želeli preučiti, koliko različnih sevov MRSA v kratkem časovnem obdobju najdemo na oddelku, kjer se MRSA občasno pojavljajo in kjer uporabljajo kontaktno izolacijo za vse z MRSA kolonizirane in okužene bolnike. S tem bi ugotovili, ali je pojavljanje MRSA na tem oddelku posledica vnosa z drugih oddelkov ali širjenja med bolniki. Ugotoviti smo želeli tudi, ali je za tipizacijo MRSA dovolj razširjeni antibiogram oziroma ali je treba uporabiti še pulzno elektroforezo. Material in metode Devet izolatov MRSA iz aspiratov traheje pri devetih bolnikih v intenzivni enoti Infekcijske klinike smo primerjali s tipizacijo. Pri treh smo izolirali MRSA v juniju, pri šestih pa v septembru 1997. Bolniki so večinoma prišli na oddelek z drugih oddelkov ali bolnišnic. V kontaktni izolaciji so bili od dneva, ko je bil pri njih izoliran MRSA. MRSA smo določili tako, da smo jim določili vrsto z običajnimi postopki razpoznavanja (4), občutljivost za meticilin pa po navodilih NCCLS (NCCLS, od angl. National Committee for Clinical Laboratory Standards) (14). Tipizirali smo jih s pulzno elektroforezo (11-13) in z razširjenimi antibiogrami (7,15). Pulzna elektroforeza ali PFGE Pulzna elektroforeza ali PFGE je relativno nova molekularno biološka metoda za tipizacijo stafilokokov in drugih bakterij, ki sta jo 1.1984 uvedla Schwartz in Cantor (10,12, 13). S to metodo stafilokoke tipiziramo tako, da izoliramo kromosomsko DNA in jo razgradimo z restrikcijskim encimom, ki cepi DNA na redkih mestih. Kromosomska DNA stafilokokov je namreč velika molekula, ki ima 1000 ali več kilobaznih parov (kb). Če bi jo razgradili z običajnimi restrikcijskimi encimi, kot je Eco R I, bi dobili preveliko število restrikcijskih fragmentov ali delcev DNA, da bi lahko ločevali seve znotraj vrste. Če uporabimo encim, ki cepi DNA na redkih mestih, dobimo manjše število relativno velikih delcev DNA in lažje ločujemo seve. Za stafilokoke najpogosteje uporabljamo restrikcij-ski encim Sma I, ki prepozna zaporedje CCC/GGG v kromosomu. S tem encimom dobimo od 10 do 20 delcev DNA, ki so veliki med 10 in 700 kb. Tako veliki delci DNA ne potujejo v običajni elektroforezi, zato je za analizo potrebna posebna oblika elektroforeze, pulzna elektroforeza. Pulzna elektroforeza je različica horizontalne elektroforeze (10). Ima pulzirajoče električno polje. Tega ustvarja 24 elektrod, razporejenih v obliki šesterokotnika, med katerimi pod določenim kotom spreminjamo smer električnega toka in trajanje pulznih valov. Kot spreminjanja smeri električnega toka in pogostnost spreminjanja smeri določimo glede na pričakovano velikost delcev DNA. Majhni delci DNA potujejo v pulzirajočem polju hitro, veliki delci pa počasi. Za ločevanje delcev kromosomske DNA pri Staphylococcus aureusu običajno spreminjamo smer električnega toka pod kotom 120° glede na smer potovanja delcev. Pulzni valovi trajajo od 1 do 80 sekund. V postopek vključimo tudi označevalec velikosti delcev DNA ali marker (7-13). Po elektroforezi gel obarvamo z etidijevim bromidom in ga fotografiramo. Iz števila in velikosti delcev DNA, ki jih vidimo na sliki kot pasove, dobimo vzorce PFGE, ki jih primerjamo med seboj. Vzorce PFGE označimo s črkami. Če obstaja vzorec, ki se večkrat ponavlja, določimo velikost in število delcev DNA tega vzorca in jih primerjamo z vzorci PFGE drugih izolatov. Kadar gre za epidemijo, imajo izolati enake ali zelo podobne vzorce PFGE, kar pomeni, da gre za genetsko sorodne izolate, ki pripadajo istemu epidemičnemu sevu ali celo klonu. Označimo jih z isto črko. Tisti izolati, ki se razlikujejo v enem do treh delcih DNA, so podtipi epidemičnega seva in so tesno povezani z epidemičnim sevom; označimo jih z isto črko, podtipom pa dodamo še številko podtipa. Če se vzorci razlikujejo v več kot treh delcih DNA, predstavljajo različne seve, ki niso epidemiološko povezani in jih označimo z različnimi črkami (9-13). Razširjeni antibiogram S to metodo ugotavljamo občutljivost stafilokokov za čim-več antibiotikov iz različnih skupin: kloramfenikol,linkomi-cin, eritromicin, tetraciklin, streptomicin, penicilin, gentami-cin, kanamicin, neomicin, fucidinsko kislino, rifampicin, van-komicin, ciprofloksacin, mupirocin, minociklin in meticilin. Ugotovimo, ali so bakterije občutljive ali odporne. Kadar se izolati razlikujejo v občutljivosti za enega ali več antibiotikov, pripadajo različnim tipom in jih označimo z različnimi črkami (7,14,15). Rezultati Pri devetih izolatih MRSA smo s pulzno elektroforezo dobili štiri vzorce PFGE, A, B, C in D, ki so predstavljali štiri različne seve, z razširjenimi antibiogrami pa le dva tipa, A in B. Med tremi izolati iz junija je pri prvem (izolat št. 1) PFGE vzorec sestavljalo 16 delcev DNA, velikih od manj kot 50 kb do 700 kb, pri drugem in pri tretjem (izolata št. 2 in 3) pa po 15 delcev. Ker so se izolati med seboj razlikovali v velikosti več kot treh delcev, so imeli različne vzorce PFGE A, B in C, ki so predstavljali različne seve. Vsi so imeli isti razširjeni antibiogram A (sl. 1). Pri vseh šestih izolatih iz septembra 1997 je vzorec PFGE sestavljalo po 11 delcev DNA. Izolati št. 4, 8 in 9 so imeli popolnoma identičen vzorec PFGE D, izolati št. 5, 6 in 7 pa so se razlikovali od njih v dveh delcih DNA, zato so predstavljali podtip Dl vzorca D (sl. 1). Vsi so imeli isti razširjeni antibiogram B. Izolati iz septembra so se razlikovali od izolatov iz junija 1997 v več kot treh delcih DNA in v občutljivosti za antibiotike (sl. 1). Izolati iz junija so bili namreč odporni proti tetraciklinu, rifampicinu in minociklinu, izolati iz septembra pa občutljivi za te antibiotike. Razpravljanje Namen molekularno epidemiološke tipizacije je, da natančno ugotovimo, ali so izolati, za katere menimo, da so epidemiološko povezani, tudi genetsko sorodni in zato predstavljajo isti sev. 2 nobeno tipizacijsko metodo pa ne moremo ugotoviti, ali so bakterije genetsko identične. Da so bakterije genetsko identične, bi lahko ugotovili le s sekvencioniranjem celotnega genoma. Tipizacija je smiselna le skupaj s kliničnimi in epidemiološkimi podatki in je lahko v pomoč pri razjasnjevanju epidemij. Kriteriji za ugotovitev, ali izolati predstavljajo isti sev ali ne, morajo biti točno definirani, da lahko natančno interpretiramo dobljene vzorce. V naši nalogi so imeli trije izolati MRSA znotraj intenzivne enote v juniju tri različne PFGE vzorce, A, B in C, kar pomeni, da so predstavljali različne seve, ki niso bili epidemiološko povezani in so jih bolniki verjetno prinesli iz drugih oddelkov ali bolnišnic. V septembru pa je imelo šest izolatov isti ali zelo soroden PFGE vzorec D oziroma Dl, ki se je razlikoval M 1 234 5 6.789 A B C D Dl Dl Dl D D Sl. 1. Vzorci PFGE devetih izolatov MRSA v intenzivni enoti; M = marker X konkatemer; 1-3 = PFGE vzorci A, B in C prvih treh izolatov MRSA iz junija 1997, ki so imeli antibiogram A; 4-9 = PFGE vzorec D in Dl drugih šest izolatov MRSA iz septembra 1997, ki so imeli antibiogram B - smer potovanja delcev DNA je od zgoraj navzdol. Fig. 1. PFGE patterns of nine MRSA isolates from the intensive care unit; M = marker X concatemer; 1-3= PFGE patterns A, B and C of MRSA isolates from June 1997, which had antibiotic susceptibility A; 4-9 = PFGE pattern D and D1 of MRSA isolates from September 1997, which had antibiotic susceptibility B - the direction of DNA fragment migration is from the top to the bottom. od vseh vzorcev PFGE iz junija, kar pomeni, da je šlo za nov, epidemični sev. Za restrikcijo smo uporabili restrikcijski encim Sma I, ki reže DNA na mestih, ki so bogata z gvaninom in s citozinom. Taka mesta pa so redka v kromosomski DNA stafilokokov, ki ima veliko adenina in timina. S tem encimom smo po elektroforezi dobili vzorce PFGE z 11-16 delci DNA, zato smo izolate lahko ločevali med seboj. Pulzna elektroforeza je bila za ločevanje MRSA bolj natančna kot metoda razširjenih antibiogramov, kar opisujejo tudi Ma-slow, Linhardt, Tenover, Goering in drugi (12, 13, 16-20). Z razširjenimi antibiogrami smo dobro ločili izolate iz junija od izolatov iz septembra, nismo pa mogli ločiti izolatov iz junija med seboj. Izolate iz junija smo ločili med seboj le s pulzno elektroforezo, s katero smo znotraj antibiograma A dobili vzorce PFGE A, B in C. Vsi izolati so se dali tipizirati z obema metodama, tudi ponovljivost obeh metod je bila dobra. Med izolati iz septembra smo s pulzno elektroforezo opazili majhne razlike. Ker se bakterije hitro razmnožujejo in si izmenjujejo genetski material, so tudi genetske lastnosti lahko nestabilne. Razlike v enem do treh delcih DNA namreč lahko povzroči že ena genetska sprememba, npr. delecija, insercija ali točkasta mutacija. Naši izolati iz septembra so se razlikovali med seboj v dveh delcih DNA, kar pomeni, da so bili podtipi epidemičnega seva MRSA. To opazijo pri izolatih bolnikov, ki so dolgo nosilci te bakterije, kakršni so bili tudi naši bolniki (7). Tenover trdi, da s pulzno elektroforezo lahko ločujemo endemične od epidemičnih sevov MRSA (16). Najbolj učinkovita je, kadar jo opravimo na majhni skupini do 30 epidemiološko povezanih izolatov (12, 16). Pri MRSA imajo lahko tudi epidemiološko nepovezani izolati podoben ali identični vzorec PFGE, ker je pri njih genetska raznolikost znotraj vrste majhna (16). V naši nalogi smo med devetimi izolati MRSA našli štiri različne vzorce PFGE, kar pomeni, da so v intenzivno enoto prihajali bolniki z različnimi sevi MRSA. Glede na to, da je imelo septembra šest bolnikov isti ali zelo soroden vzorec PFGE, smo ugotovili, da je v tem času prišlo do vnosa novega epidemičnega seva, ki se je prenesel med bolniki, kar opisujejo tudi drugi avtorji (1, 16, 17). Zaključek S tipizacijo si skupaj s kliničnimi in epidemiološkimi podatki pomagamo pri razjasnjevanju epidemij. Pulzna elektrofore-za in druge molekularno epidemiološke tipizacijske metode se vse bolj uveljavljajo, ker z njimi analiziramo genom bakterij in natančno ugotovimo sorodnost izolatov. S pulzno elek-troforezo smo v intenzivni enoti našli v juniju tri različne seve MRSA, v septembru pa en sev. Z metodo razširjenih an-tibiogramov pa smo našli v juniju in v septembru po en sev. S pulzno elektroforezo smo bakterije natančneje ločevali znotraj vrste kot z razširjenimi antibiogrami. Ugotovili smo, da je v juniju prišlo do vnosa različnih sevov, ki se niso razširili na druge bolnike na oddelku, v septembru pa do vnosa novega seva, ki se je razširil med bolniki in povzročil epidemijo. Čeprav je število tipiziranih izolatov majhno, kaže, da v intenzivno enoto prihajajo bolniki z različnimi sevi MRSA, od katerih se nekateri razširijo znotraj enote. Literatura 1. Boyce J. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitals and longterm care facilities: microbiology, epidemiology and preventive measures. Infect Contr Hosp Epidemiol 1992; 13:725-37. 2. Mueller-Premru M, Dragaš AZ, Škerl M, Černelč P. Proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus. Zdrav Vestn 1995; 64: 577-9- 3. Mulligan ME, Murray-Leisure KA, Ribner BS et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a consensus review of the microbiology, pathogenesis and epidemiology with implications for prevention and management. Am | Med 1993;94:313-28. 4. Kloos WE, Bannerman TL. Staphylococcus and Micrococcus. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH eds. Manual of clinical microbiology. 6th ed. Washington: American Society for Microbiology, 1995:282- 99. 5- Lyon BR, Skurray R. Antimicrobial resistance of Staphylococcus aureus: genetic basis. Microbiol Rev 1987; 51: 88-120. 6. Mulligan ME. Epidemiologic and clinical utility of typing systems for differentiating among strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Infect Contr Hosp Epidemiol 1991; 12: 20-8. 7. Tenover FC, Arbeit R, Archer G et al. Comparison of traditional and molecular methods of typing isolates of Staphylococcus aureus. J Clin Microbiol 1994; 32:407-15. 8. El Adhami W, Stewart PR. Genome organization of Staphylococcus aureus isolates from different populations. J Med Microbiol 1996; 46: 297-306. 9. Arbeit RD. Laboratory procedures for the epidemiologic analysis of microorganisms. In: ¿Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH eds. Manual of clinical microbiology. 6th ed. Washington: American Society for Microbiology, 1995:190-209. 10. MaslowJ, Mulligan JM. Epidemiologic typing systems. Infect Contr Hosp Epidemiol 1996; 17: 595-604. 11. Swaminathan B, Matar GM. Molecular typing methods. In: Persing DH, Smith TF, Tenover FC, White TJ eds. Diagnostic molecular microbiology. Washington: American Society for Microbiology, 1993: 26-49. 12. Maslow JN, Slutsky AM, Arbeit RD. Application of pulsed-field gel electrophoresis to molecular epidemiology. In: Persing DH, Smith TF, Tenover FC, White TJ eds. Diagnostic molecular microbiology. Washington: American Society for Microbiology, 1993: 563-72. 13. Linhardt F, Ziebuhr W, Meyer P, Witte W, Hacker J. Pulsed-field gel electrophoresis of genomic restriction fragments as a tool for epidemiological analysis of Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci. FEMS Microbiol Lett 1992; 95: 181-6. 14. National Committee for Clinical Laboratory Standards 1997. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests, 6th ed. Approved standards, M2-A6,vo1 17. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa. 15. Richardson JF, Mârples RR. Changing resistance to antimicrobial drugs and resistance typing in clinically significant strains of Staphylococcus epider-midis.J Med Microbiol 1982; 15: 475-84. 16. Tenover FC, Arbeit RD, Goering RV et al. Interpreting chromosomal DNA restriction patterns produced by pulsed-field gel electrophoresis: criteria for bacterial strain typing. J Clin Microbiol 1995; 33: 2233-9- 17. Goering RV. Molecular epidemiology of nosocomial infection: analysis of chromosomal restriction fragment patterns by pulsed-field gel electrophoresis. Infect Contr Hosp Epidemiol 1993; 14: 595-600. 18. Saulnier P, Bourneix C, Prévost G, Andremont A. Random amplified polymorphic DNA assay is less discriminant than pulsed-field gel electrophoresis for typing strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Clin Microbiol 1993; 31:982-4. 19. Musser JM, Kapur V. Clonal analysis of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains from intercontinental sources: association of the mec gene with divergent phylogenetic lineages implies dissemination by horizontal transfer and recombination. J Clin Microbiol 1992; 30: 2058-63. 20. Boyce JM. Should we vigorously try to contain and control methicillin-resistant Staphylococcus aureus? Infect Contr Hosp Epidemiol 1991; 12:46-52. Kakovost v zdravstvu/Quality in health service SMERNICE ZA IMUNOTERAPIJO ALERGIJE ZA STRUP ŽUŽELK IZ REDA KOŽEKRILCEV Mitja Košnik, Ema Mušič, Stanislav Šuškovič, Jurij Šorli Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Bolnišnica Golnik, 4204 Golnik Uvod Smernice je sprejela Stalna strokovna skupina za pulmologijo pri Republiškem strokovnem kolegiju za pulmologijo decembra 1996. Imunoterapija naj sledi smernicam, ki jih je priporočila Evropska akademija za alergologijo in klinično imunologijo (1, 2). Mehanizmi imunoterapije niso znani dovolj. Njeni učinki niso povsem predvidljivi. Odločitev o uvedbi in izvajanje imunoterapije lahko temelji le na osnovi kakovostne diagnostike, pravilni oceni vloge alergije pri bolezni, poznavanju in spremljanju rezultatov raziskav na področju zdravljenja alergijskih bolezni ter ob stalnem izpopolnjevanju znanja za urgentno zdravljenje zapletov. Alergija za strup žuželk iz reda kožekrilcev Reakcije po piku žuželke iz reda kožekrilcev (prirejeno po Muellerju) (3): - Normalna reakcija: Bolečina, eritem in oteklina na mestu pika. - Velika lokalna reakcija: Oteklina premera nad 10 cm na mestu pika prisotna več kot 24 ur. - Sistemska preobčutljivostna reakcija: - I. stopnje: Generalizirana urtikarija, srbenje, oslabelost, an-ksioznost. - II. stopnje: Poleg znakov I. stopnje še vsaj dva od naslednjih: angioedem, stiskanje v prsih, slabost, bruhanje, driska, bolečina v trebuhu, omotica. - III. stopnje: Poleg znakov II. stopnje še vsaj dva od naslednjih: dispneja, piskanje, stridor, disfagija, disartrija, hripavost, zmedenost. - IV. stopnje: Poleg znakov III. stopnje še vsaj dva od naslednjih: Hipotenzija, kolaps, izguba zavesti, inkontinenca vode in blata, cianoza. - Toksične reakcije (po piku velikega števila žuželk). - Psihogene reakcije: Vazovagalna sinkopa, hiperventilacij-ski sindrom. Približno 0,5% ljudi ima po piku žuželk iz reda kožekrilcev (čebele, ose, sršeni, poljske ose, čmrlji) sistemsko preobču-tljivostno reakcijo. Taka reakcija je praviloma dramatična in se lahko konča tudi s smrtjo ali trajno invalidnostjo (ishemič-na okvara možganov, srca). Diagnoza alergije za strup žuželk iz reda kožekrilcev temelji na anamnezi in na dokazu specifičnih IgE proti strupom žuželk (s kožnim testiranjem ali z metodami in vitro). Izvajanje imunoterapije s strupi kožekrilcev Razlogi za imunoterapijo s strupi kožekrilcev Namen imunoterapije je zmanjšati tveganje življenje ogrožajoče preobčutljivostne reakcije pri morebitnem ponovnem piku žuželke. Koga zdravimo z imunoterapijo: - Imunoterapija je absolutno indicirana pri bolnikih, ki so imeli težjo sistemsko reakcijo (III. ali IV. stopnja po Muellerju). - Imunoterapija ni indicirana, če je imel bolnik blažjo sistemsko reakcijo (le urtikarija in angioedem). Izjema so: - bolniki, pri katerih se zaradi velike izpostavljenosti pikom take reakcije pogosto pojavljajo; - bolniki, ki jim strah pred žuželkami pomembno manjša kakovost življenja; - bolniki, ki imajo bolezni, zaradi katerih jih lahko blaga ana-filaksa ali njeno zdravljenje (z adrenalinom) življenjsko ogrozi (npr. ishemična bolezen srca). Pred uvedbo imunoterapije je treba pretehtati, ali teža bolezni (teža prejšnjih reakcij, tveganje ponovnega pika, ostale bolezni) in nepredvidljivi učinek imunoterapije odtehtata tveganje zapletov in neprijetnosti, povezane z imunoterapijo. Pomembno je, da se bolnik kljub imunoterapiji še vedno izogiba aktivnostim, pri katerih je večje tveganje pika žuželke in da ima pri sebi set zdravil za samopomoč pri anafilaksi. Koga ne zdravimo z imunoterapijo: - Bolnikov, ki slabo sodelujejo. - Bolnikov z boleznimi imunskega sistema ali rakom. - Bolnikov, pri katerih je večje tveganje zapletov ob morebitnem dajanju adrenalina (zdravljenje z blokatorji beta adre-nergičnih receptorjev). - Imunoterapije ne začenjamo med nosečnostjo. Vzdrževalne imunoterapije med nosečnostjo ni potrebno prekinjati. Alergeni Uporabljamo standardiziran prečiščeni strup žuželk. Priporočamo ALK Reless. Bolnike, alergične za strup čebele ali čmrlja, zdravimo s čebeljim strupom. Bolnike, alergične za strup ose ali sršena, zdravimo z osjim strupom. Bolnike, alergične za strup poljske ose, najbolj pravilno zdravimo s strupom poljske ose, dopustno pa je uporabiti tudi osji strup. Kadar bolnik žuželke ni prepoznal, alergološki testi pa kažejo senzibilizacijo z obema strupoma, bolnika zdravimo s strupom ose in čebele. Način izvajanja imunoterapije: Imunoterapijo izvajamo s podkožnim vbrizgavanjem vodnih alergenskih pripravkov. Depo pripravke je možno uporabljati med vzdrževalno imunoterapijo, čeprav njihova prednost pred vodnimi ni nedvomno potrjena. Začetna faza imunoterapije naj bo hitra, tako da vzdrževalni odmerek dosežemo v 4-5 dneh. Vzdrževalni odmerek nato ponavljamo v čedalje daljših intervalih (npr. na 4-8 tednov). Vzdrževalni odmerek naj bo 100 gg strupa; pri bolnikih, ki jih verjetneje lahko piči več žuželk hhrati (čebelarji) in pri bolnikih, ki imajo po piku žuželke kljub imunoterapiji še vedno reakcije, pa 200 gg. Priporočila za prilagoditev odmerka alergena po zapletu imunoterapije: - Velika lokalna reakcija: ponoviti prejšnji odmerek. - Subjektivna sistemska reakcija: ponoviti prejšnji odmerek. Če se podobna reakcija ponovi, premedikacija z antihistaminikom. - Objektivna sistemska reakcija: zmanjšanje odmerka za en do dva koraka in premedikacija z antihistaminikom pri naslednjih odmerkih. Ob premedikaciji z antihistaminikom moramo bolnika skrbno opazovati, ker antihistaminik dobro prepreči blage reakcije, ne pa težkih. Trajanje imunoterapije: - Imunoterapija praviloma traja 3-5 let. - Če po prenehanju ugotovimo ponovitev bolezni, imunoterapijo ponovno uvedemo in jo nadaljujemo dolgotrajno. - Dlje zdravimo bolnike, ki so imeli sistemske reakcije med imunoterapijo. - Izjemoma prej kot po treh letih prenehamo z imunoterapijo, kadar se kožni testi povsem negativizirajo in specifični IgE postanejo nezaznavni. - Slabo sodelovanje bolnika je razlog za prenehanje imunoterapije. Spremljanje učinkov imunoterapije: - Zaželeni: Najboljši kazalnik učinkovitosti imunoterapije je podatek, da je bolnik brez zapleta prenesel pik žuželke. Spremljanje kožne reaktivnosti in specifičnih protiteles (IgE, IgG) ima majhno napovedno vrednost. - Nezaželeni: Večina težjih zapletov se zgodi v začetni fazi imunoterapije med večanjem odmerkov alergena, praviloma v eni uri po injekciji. Organizacija izvajanja imunoterapije Kdo indicira in kdo izvaja imunoterapijo Specifično diagnozo alergijske senzibilizacije, indikacijo za zdravljenje z imunoterapijo, trajanje in način izvajanja imunoterapije ter izbiro pripravka za imunoterapijo naj postavi alergolog (s priznanim posebnim znanjem iz alergologije, opravljenim dvosemestrskim podiplomskim študijem alergologije). Začetno hitro fazo imunoterapije s strupi žuželk se sme izvajati le v specializirani alergološki ustanovi bolnišnično ali v dnevnem hospitalu pod neposrednim nadzorom izkušenega alergologa. Vzdrževalne odmerke lahko daje ustrezno izobražen zdravnik (specialist internist z osnovnim tečajem iz alergologije in obnovitvenim tečajem v zadnjih petih letih) v ustrezno usposobljenih ustanovah primarne zdravstvene oskrbe v tesnem sodelovanju z alergologom. Zagotavljanje varnosti imunoterapije Pred vsako injekcijo je treba bolnika pregledati in ugotoviti morebitne zadržke za nadaljevanje imunoterapije ter prilagoditi odmerek alergena (pojav zgoraj navedenih kontraindikacij, prekratek ali predolg interval od prejšnje injekcije, zaplet po prejšnji injekciji). Po injekciji se bolnik opazuje še vsaj 30 minut, bolj optimalno pa eno uro. Na voljo morajo biti zdravila, oprema in usposobljenost za oskrbo anafilaktične-ga šoka. Dokumentacija Namen dokumentiranja je: - Spremljanje aktivnosti bolezni in beleženje zapletov imunoterapije. - Vrednotenje učinka imunoterapije. - Zbiranje podatkov za strokovne analize in analize kakovosti. Za vsakega bolnika, ki se zdravi z imunoterapijo, je treba dokumentirati naslednje: - Diagnozo bolezni, težo alergijske reakcije. - Potrditev alergijske senzibilizacije. - Pisni obveščeni pristanek bolnika za zdravljenje z imunoterapijo. - Pred vsako injekcijo je treba bolnika pregledati in ugotov-ke zapisati. Iz zapisa mora biti razvidno: - alergenski pripravek in odmerek, - zapleti imunoterapije in način zdravljenja le-teh, - potek bolezni med imunoterapijo (pik žuželke). V ambulanti, kjer se izvaja imunoterapija, naj bo knjiga s seznamom bolnikov, ki se zdravijo z imunoterapijo. V knjigi naj bodo zabeležene vsaj evidenčne številke bolnikovega ambulantnega kartona. Zaželeno je zabeležiti tudi datum začetka (in konca) imunoterapije, alergenski pripravek in diagnozo. Približno enkrat letno naj specialist (praviloma tisti, ki je imunoterapijo indiciral) vrednoti uspeh zdravljenja pri vsakem bolniku: - Ocena učinka in varnosti imunoterapije. - Priporočilo za nadaljnje zdravljenje. Strokovni nadzor izvajanja imunoterapije Opravljal naj bi se vsakih 6-12 mesecev. Opravil naj bi ga alergolog iz Kliničnega oddelka za pljučne bolezni in alergijo Golnik. V poročilu s strokovnega nadzora naj bi se navedlo: - Ustreznost strokovne usposobljenosti izvajalcev imunoterapije. - Ustreznost opremljenosti ambulante; ustreznost vodenja dokumentacije. - Analiza podatkov iz dokumentacije: - število bolnikov, - število in teža zapletov, - učinkovitost imunoterapije. Priloge - Obrazec za spremljanje imunoterapije. - Seznam zdravil in opreme za zdravljenje sistemskih reakcij. - Ukrepi ob zapletih imunoterapije. - Obveščeni pristanek za zdravljenje z imunoterapijo. Literatura 1. Mailing HJ, Weeke B. Position paper: Immunotherapy. Allergy 1993; 48: Sl-35. 2. Müller U, Mosbech H. Position paper: Immunotherapy with hymenoptera venoms. Allergy 1993; 48: S36-46. 3. Mueller HL. Diagnosis and treatment of insect sensitivity. J Asthma Res 1966; 3:331-3. OBRAZEC ZA SPREMLJANJE IMUNOTERAPIJE 2AP. ŠT ZDRAVNIK_____________________________IME ______________ ALERGEN______________________________ LETNIK __________ PREPARAT ____________________________ Datum Anamneza PEF ALERGEN Konc Vol (ml) ura inj. Podpis Zapleti SEZNAM ZDRAVIL IN OPREME ZA ZDRAVLJENJE SISTEMSKIH REAKCIJ 1. Stetoskop, sfigmomanometer 2. Zažem, brizga, injekcijske igle 3. Adrenalin za injiciranje in inhaliranje 4. Antihistaminik (tablete in ampule) 5. Kortikosteroid (tablete in ampule) 6. Beta2 agonist (aerosol, tablete in ampule) 7. Kisik 8. Infuzijske raztopine in sistemi 9. Laringoskop in endotrahealni tubus 10. Defibrilator (11. Aminofilin) UKREPI OB ZAPLETIH IMUNOTERAPIJE VELIKA LOKALNA REAKCIJA: antihistaminik p.o., hladni obkladek ali lokalni kortikosteroid RINITIS: antihistaminik p.o. BLAGA URTIKARIJA: antihistaminik p.o. ali i.v. SISTEMSKA REAKCIJA (urtikarija, angioedem ali astma): adrenalin 0,3-0,5 mg s.c. ali i.m. ali 10-20 vdihov skozi usta (Medihaler-Epi); mesto injekcije infiltrirati z adrenalinom 0,2-0,5 mg; izmeriti krvni tlak in utrip; antihistaminik p.o. ali i.v.; kortikosteroid p.o. ali i.v. Pri bronhialni obstrukciji še iš2-agonist ali (pri FEV1<50%) adrenalin spray 10-20 vdihov; iš2-agonist 0,25-0,5 mg i.v.; teofilin; Hospitalizacija? ANAFILAKTIČNI ŠOK: adrenalin 0,5-0,8 mg globoko i.m.; ali i.v. v odmerkih po 0,1 mg; adrenalin ponavljati na 5-15 minut; Trendelenburgov položaj; izmeriti krvni tlak in utrip; intravenski kanal; nadomestki plazme p.p.; kisik; tourniquet proksimalno od mesta injekcije; mesto injekcije infiltrirati z adrenalinom 0,2-0,5 mg; antihistaminik i.v.; kortikosteroid i.v. Pri bronhialni obstrukciji še (š2-agonist 0,25-0,5 mg i.v. in teofilin Hospitalizacija! OBVEŠČENI PRISTANEK ZA ZDRAVLJENJE Z IMUNOTERAPIJO Seznanjen sem z načinom, učinkovitostjo in morebitnimi zapleti imunoterapije. O tem me je seznanil zdravnik, dr. _________________________________________, ki mi je odgovoril tudi na dodatna vprašanja. Strinjam se s tem načinom zdravljenja. Vem, da so po injekciji možni tudi težji zapleti, zato moram vsaj 30 minut po injekciji ostati na opazovanju v ambulanti. Ime in priimek bolnika: __________________________________ Podpis bolnika: __________________________________________ Obletnice DR. ROBERT HLAVATY (Trst 1897 - Ljubljana 1982) OB STOLETNICI ROJSTVA Stojan Plesničar, Zvonka Zupanič-Slavec Pred kratkim je minila stota obletnica rojstva našega, nam vsem znanega slikarja, humanista in tudi zdravnika, dr. Hla-vatyja. Njegova življenjska pot je tekla mnogokje, vendar je najbolj ostal v spominu povsod tam, kjer žive Slovenci. Bil je izreden slikar akvarelist, ki je z živahnostjo in radostjo svojega značaja in bogastvom barv odkril nam vsem lepote našega Primorja in morja, Krasa in tamkajšnjih ljudi. Bil je češkega rodu, a njegovo življenje je bilo od mladostnih let v takrat kozmopolitskem Trstu vtkano v slovensko življenje in dogajanje in temu narodu je podaril ne samo svoj slikarski talent, temveč tudi vso svojo življenjsko silo in znanje. Kot zobozdravnik je po diplomi služboval v Trstu in pogosto zamenjeval kolega dr. Sardoča v njegovi ambulanti. Namreč, dr. Sardoč, soustanovitelj TIGR-a, prve tajne protifašistične organizacije na Primorskem, je bil takrat že konfiniran na Liparskih otokih. Kot številni primorski zdravniki se je moral dr. Hlavaty 1931. leta umakniti v Ljubljano. Ljubljanski čas je bil zanj kot slikarja zelo pomemben. V svoji ambulanti se je srečal s pomembnimi takratnimi slikarji, med te štejemo Pavlovca, Vavpotiča, Čarga in Slapernika ter kasneje Mušiča, ki so bili tudi njegovi »pacienti«. Trajno prijateljstvo pa ga je vezalo na slikarja Alberta Sirka; z njim je navadno preživljal počitnice na Kornatih. Po koncu druge svetovne vojne ga je hrepenenje pripeljalo nazaj domov, na Primorsko. Dr. Hlavaty je bil poverjenik za zdravstvo v Trstu, dve leti pozneje pa je prevzel še poverjeništvo za zdravstvo v takratni coni B tržaškega ozemlja. Po 1.1950 se je za stalno naselil na Opčinah nad Trstom in tam imel svojo zobozdravstveno ambulanto. Nenehno je bil udeležen v društvenem dogajanju na Opčinah, in če bo bralca pot zanesla tja, naj se ustavi v kavarnici v središču tega kraja, ob glavni poti v Trst, kjer bo na steni našel sliko s portreti takratne opčinske druščine možakov, med katere je spadal tudi dr. Hlavaty. Obrazi so narisani v slogu njegovega portretiranja, tako da že od daleč zaznaš Hlavatyjev čopič. Hlavatyjevo obdobje na Opčinah sovpada z ustvarjalnostjo zrelega umetnika, ki je znal poslušati naravo. Njegovo delo je po obilici slik naravnost vulkansko. Vedno znova se od nekod pojavljajo novi akvareli, nova platna, za katere nismo vedeli. Tako je bilo z njegovo pred kratkim odprto razstavo v Katoliški knjigarni v stari Gorici. Prikazala je dela, slike, raztresene po domovih goriških Slovencev. In ni jih bilo malo, teh akvarelov! Težko je nam zdravnikom govoriti o dr. Hlavatyju kot umetniku. Vendar odkar se ga spomnimo, iz tržaških let, nam je vedno pomenil slikarja, ki zna morje naslikati in prikazati tudi v njegovi globini, rekli bi trodimenzionalno. Njegovo morje je videti vedno tako, da bi človek kar pomočil roko vanj in jo potegnil ven mokro. Ko govorimo o Hlavatyjevem čopiču, lahko rečemo, da je začel z ilustracijo in karikaturo in tega vse življenje ni opustil, razvijal in izkazal pa je tudi globljo psihološko vsebino. Z vinjetami je ponazarjal pomembne svetovne in domače dogodke; drugi si dogodek zapišemo, on ga je narisal. Hlavaty je edinstven primer slikarja samorastnika, in kot je zapisal M. Rener, ga domača kot tuja kritika priznavata za enega najboljših in umetniško najpomembnejših akvarelistov. Nenehno je odkrival krajino in ona mu je sproščala čopič. Ob realistični zasnovi takoj zaslutimo lirično doživljanje narave. Marine v Hlavatyjevem akvarelu so razkošna igra prelivajočih se barv. Počasi se mu črta stanjša in vse se prepusti govorici barv. Kasneje se mu tudi barvna lestvica krči in motivika ostaja vse do konca pri kraški pokrajini. Kot je nekdo rekel, gre »za pravi odpev Kosovelove pesmi«, ker je njegov Kras nizko uglašen v vetru, snegu in sivini kraške zime. Prav pa je tudi, da se spomnimo še dela dr. Hlavatyja kot poverjenika za zdravstvo v bivši coni B. Naj omenimo leto 1945 in kasnejša leta, ko sta obstajali v Kopru in Piranu pravzaprav bolj hiralnici kot pa bolnišnici. Dotlej so vse bolnike, ki jih je bilo treba operirati, vozili v tržaško bolnišnico. V teh razmerah se je začelo Hlavatyjevo delo in lotil se ga je. Prvo, kar so te bolnišnice dobile, so bili hematološki laboratoriji in potem za takratne razmere zelo moderni biokemični laboratoriji. Izredno dobro sta se razumela pri modernizaciji obalnega zdravstva dr. Hlavaty in sedaj že pokojni internist dr. L. Ferfoglia, čigar znanje in požrtvovalnost sta nam ostala trajno v spominu - kot zgled, kakšen naj bo in mora biti zdravnik. To so bili časi, ko ni bilo urnika dela in ne drugih vprašanj, pač, bilo je delo, ki ga je bilo treba opraviti za dobro bolnika. Nepozaben dogodek je bila nabava prvega rentgenskega aparata za kirurgijo v izolski bolnišnici. Tako pomemben je bil ta dogodek, da se spominjamo, da je imel ta aparat ime »Chirana« in je bil češke izdelave. In tako je šlo postopoma naprej, tudi z ustanovitvijo novih oddelkov. Tu naj omenimo samo dva, pediatrični in ginekološko-porodniški oddelek. Prihajali so mladi zdravniki, ki so z navdušenjem in predanostjo prijeli za trdo delo. Dana je bila zasnova za moderno in dovolj široko zastavljeno zdravstvo v Primorju. Da imamo danes nad Izolo in v Šempetru dve lepi in moderni bolnišnici, gre zasluga tudi dr. Hlavatyju; on je zasnoval tako zdravstvo in med svojim mandatom tudi trmasto, a tvorno delal zanj. Ko smo bili poslednjič s Hlavatyjem, na njegovem pogrebu, je bil tak dan, mrzlo je pihalo na Žalah, po tleh so ležale krpe snega, pomešane z rjavim, mrtvim listjem, redka drevesa so bila upognjena v vetru, povsem gola. Kot njegova kraška krajina, smo si šepetali. Toda ostali so nam spomini, ki postajajo vedno lepši in bolj kristalni. Spomini na človeka, ki nam pripoveduje s svojim življenjem in s svojimi slikami, kaj je lepega v življenju in zakaj je vredno živeti. Ob počastitvi stoletnice rojstva je bilo na Žalah kljub decembru prijazno in sončno vreme. Zapeli so mu tržaški prijatelji in zbor Ave iz Ljubljane, o njem so govorili tržaški umetniki in stanovski kolega Stojan Plesničar, niso ga pozabili tudi v ljubljanski Zvezi borcev in Ciril Zlobec mu je namenil svoje stihe iz kraške pokrajine. Program je vodila in povezovala Zvonka Zupanič-Slavec. Ob njegovem jubileju je tudi Kulturno-umetniško društvo Kliničnega centra in Medicinske fakultete dr. Lojz Kraigher pripravilo na pobudo svoje predsednice dr. Z. Slavec priložnostno razstavo njegovih karikatur v avli Medicinske fakultete in Kliničnega centra. Jubileji OB ŽIVLJENJSKEM JUBILEJU DR. ELIZABETE - BETKE VRANČIČ, PREDSEDNICE SEKCIJE UPOKOJENIH ZDRAVNIKOV SZD Zora Konjajev V življenju dr. Betke Vrančičeve se strokovna dejavnost in izreden dar za organizacijo ves čas prepletata. Po gimnaziji je po vojni od leta 1945 delala kot zobna asistentka v številnih zobnih ambulantah: v Vojni bolnišnici, v Javni zobni kliniki v Mariboru, v zobni ambulanti Nebotičnik in v zobni ambulanti v Bolnišnici Petra Držaja. Nekatere je pomagala ustanoviti, organizirati njihovo delo in ga tudi voditi. Uspešno delo zobne asistentke je ni zadovoljevalo in se je odločila ob treh otrocih za nadaljevanje študija. Študirala je v Višji stomatološki šoli v Mariboru in je po diplomi dobila naziv in mesto višjega dentista v ambulanti Nebotičnik. Tudi s tem se ni zadovoljila. Vpisala se je na stomatološko fakulteto v Ljubljani in leta 1970 diplomirala. Nato je delala kot zobozdravnica za odrasle in se pozneje posvetila predšolskemu zobozdravstvu. Z njenimi odličnimi strokovnimi in organizacijskimi sposobnostmi je od leta 1976 do upokojitve leta 1982 uspešno opravljala odgovorno delo direktorice ZD Vič-Rudnik, ki je pod njenim vodstvom razširil svojo dejavnost. Posvečala se je tudi pedagoškemu delu. Bila je med organizatorji dveletne šole za zobne asistentke v Mariboru, kjer je poučevala, prav tako kot dolga leta na zobotehnični šoli. Doktorica Betka se je rodila 2. 4. 1928 v Trebinju (BiH) in je zato svoj rojstni dan praznovala v krogu upokojenih zdravnikov v Zdravilišču Strunjan. Ob jubileju, zlasti pa ob tem, kaj Betka pomeni upokojenim kolegom, je bilo treba Betki posvetiti tudi nekaj naših misli in ji izreči zahvalo za vse, kar načrtuje, dela in izvaja v prid upokojenim zdravnikom. O vlogi dr. Betke Vrančičeve kot dolgoletne predsednice Sekcije upokojenih zdravnikov SZD sem premišljevala na sprehodih v čudoviti pomladni obmorski pokrajini v strunjanskem rezervatu. V tem okolju se je porajala sproščena ocena pomena obstoja in delovanja sekcije in delovanja njene predsednice. Sekcija je skupina 187 zdravnikov, članov, različnih specialnosti, ki imajo za seboj bogato strokovno življenje in pomeni zanje upokojitev korenito spremembo. Po težaškem in odgovornem delu je za mnoge upokojitev osiromašenje nekoč živahnega, polnega, aktivnega življenja. Mnogim počasi, a vztrajno grenijo življenje bolezni, omejena aktivnost, poškodbe. Zdravnikom, tako kot vsem ljudem, niso prihranjena v starosti vprašanja in čustvovanja, ki sicer prizadevajo druge starostnike. Grozi jim osamljenost, zlasti ob izgubi življenjskega sopotnika, in v poznih letih je vse več prijateljev, ki za vselej odhajajo. Grozi jim dolgočasje, zaradi pomanjkanja stikov z ljudmi. V Sekciji najdejo nova poznanstva in prijateljstva. Sekcija upokojenih zdravnikov SZD se razlikuje od sekcij SZD, ki skrbijo skoraj izključno samo za strokovno izpopolnjevanje svojih članov. Za sekcijo upokojenih zdravnikov je značilno njeno kompleksno in vsestransko delovanje, ki skrbi za telesno zdravje in duševno počutje svojih članov. Ponuja jim zanimiva strokovna predavanja in različne pre-zentacije zdravil in preparatov naših farmacevtskih družb. Organizira oglede galerij, razstav, muzejev in udeležbo na kulturnih prireditvah. Organizira enodnevne izlete z vodstvom v zanimive kraje naše dežele. Pomembno je organizirano zdraviliško zdravljenje oziroma rekreacija v naših termalnih zdraviliščih. Doslej so upokojeni zdravniki izkoristili rekreativni oddih že petintridesetkrat. Srečanja z upokojenimi zdravniki iz Hrvaške se vrstijo že enajst let in jih je bilo že dvajset. Vseh prireditev, ki privabijo večino članstva k udeležbi, se jih zvrsti vsako leto 27-34. Spiritus agens, ki kar naprej načrtuje, organizira in izvaja načrtovano, je naša dolgoletna predsednica dr. Betka Vrančiče-va. Za svoje delo je dobila visoki priznanji - častno članstvo SZD in častno članstvo Sekcije upokojenih zdravnikov. Vendar ob teh časteh Betki veliko pomeni dejstvo, da jo upokojeni zdravniki spoštujemo, občudujemo njeno neusahljivo aktivnost, vedno prisotno dobro voljo in sijajne organizacijske sposobnosti. Za njeno delo smo ji hvaležni, želimo ji, da bi ji bilo življenje prijazno in da bi nam, upokojenim zdravnikom, s svojo dejavnostjo v sekciji še dolgo lepšala življenje. Nekrologi IN MEMORIAM MAG. ŠTEFANU VUČAKU, DR. MED. (1931-1997) Maja Šeruga Težko se je posloviti od svojega učitelja, zato je morda moralo preteči nekaj mesecev in dni, da je stekla beseda po papirju. Življenje je minljivo in tega se zavedamo komaj takrat, ko kdo tiho odide, ne da bi utegnil reči zbogom, čeprav je posvetil vse svoje življenje tisti magični meji med večnostjo in minljivostjo. Vsaka izguba na novo mu je pomenila dokaz več, da medicina ni vsemogočna in da včasih moraš priznati premoč hada, in to za ceno bolečine, ki prazni notranjost in te pusti nemočnega. Vsak gib z endoskopom me spomni na njegove učne korake in me pospremi v zgodovino mesta Murska Sobota. Govorim o prvem gastroenterologu z leve strani reke Mure, mag. Štefanu Vučaku, zdravniku, ki je oral ledino te ozke specialnosti v interni medicini. Izhajal je iz družine, kjer je bila medicina že del življenja njegovega očeta in priimek sinonim ljudskega zdravnika. Svojo življenjsko pot je začel 4. maja 1931 vMurski Soboti. Po osnovni šoli je nadaljeval svoj uk na soboški gimnaziji in maturiral leta 1949- Bil je tudi dober športnik in veščina plavanja mu je pomagala marsikdaj v življenju, da se je izognil čerem in nadaljeval v mirnem toku reke življenja. Vpisal se je na zagrebško veterinarsko fakulteto in po enem letu, z dovoljenjem takratnega ministrstva za prosveto Ljudske Republike Slovenije, nadaljeval študij medicine na fakulteti v Zagrebu. Naslov doktor vsega zdravilstva mu je bil podeljen 1956. Prve izkušnje v svojem poklicu si je pridobival kot marsikateri mladi zdravnik v splošni ambulanti in na tere- nu v domačem kraju. Od leta 1958 pa do upokojitve leta 1995 je delal na internem oddelku Splošne bolnišnice M. Sobota. Ni bil samo internist. Zaradi pomanjkanja zdravnikov je v prvih letih službovanja pomagal ali vodil porode na ginekološkem oddelku, asistiral pri kirurških operacijah, bil rentgenolog in delal na transfuzijski enoti. Vedno se je zavedal, da je znanje moč in da ga je treba znati prenesti na mlajše generacije. Bil je predavatelj več generacijam medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov na srednji zdravstveni šoli v Murski Soboti in učitelj številnim mladim zdravnikom, ki so njegove bogate izkušnje in znanje vtkali v svoje vsakodnevno delo. Vedel je, kaj hoče biti, in leta 1964 je opravil specialistični izpit iz interne medicine v Ljubljani. Neznano mu je bilo vedno izziv in ker je znal dobro plavati, se je ponovno odločil za začetek. Izbral je novo vejo v interni medicini, ki ni imela tradicije kot na primer kardiologija, vendar pa je ponujala nekaj novega, skrivnostnega, še neodkritega. To je bila gastroenterologija s hepatologijo. S svojim bogatim znanjem in navdušenjem je hitro dosegel za tiste čase zavidljivo strokovno raven. Učil se je ob takrat že uveljavljenih gastroenterologih, profesorju Satlerju in profesorju Matku. Prvo ezofagogastroduodenoskopijo je opravil leta 1967, in to s semifleksibilnim inštrumentom, nato pa je sledila eksplozija diagnostičnih posegov, od kolonoskopij, skle-rozacij žil v požiralnku do slepih biopsij jeter, ker ultrazvoka še ni bilo na razpolago. Bil je poln načrtov in idej, obogatenih s potovanj po svetu. Nabiral si jih je pri profesorju Gasparovu v Beogradu, pot ga je vodila tudi v Luzern in v Zürich k profesorju Hafterju, ves čas pa je tesno sodeloval z gastroenterološko kliniko v Ljubljani. V šolskem letu 1974/75 je končal podiplomski študij iz ga-stroenterologije in hepatologije na Medicinski fakulteti v Zagrebu in leta 1979 uspešno zagovarjal magistrsko nalogo z naslovom: »Urgentne endoskopije pri akutnih krvavitvah iz zgornjega prebavnega trakta.« Med kolegi in bolniki je bil znan po tem, da je bolnika obravnaval izrazito celostno, vključno z njegovo psiho. S svojim načinom govora, odnosom do ljudi, življenjskim elanom in duhovnostjo je znal pritegniti sodelavce in bolnike, na katere je vedno od pravem trenutku napravil velik vtis. Kot predstojnik internega oddelka je deloval skoraj eno desetletje. Imel je rad naravo in se ji je posvetil kot lovec, vendar brez trofej. Skrbelo ga je, kako brezbrižno ravnamo z naravo in kaj bomo pustili zanamcem. »Divjih zajcev v naravi skoraj več ni,« je govoril. Presenetil nas je, da se je še poln načrtov in elana, sicer s kančkom pelina, odločil za upokojitev, toda razumeli smo ga. Žal je po upokojitvi ostal nekoliko odmaknjen od nas in se je bolj navezal na naravo. Nova vinčesterka mu je bila v ponos in lovska druščina za sprostitev, vendar pa za seboj nikoli ni zaprl vrat. Bil si vedno dobrodošel na njegovem domu in zapuščal si ga vedno z novim elanom in spoznanjem, da je enkraten človek. S svojim delom in obnašanjem nas je spominjal na že odmikajoče se, sicer garaške, a romantične čase zdravniškega poklica. Hvaležni mu ostajajo številni bolniki in vsi, ki smo imeli možnost delati z njim. IN MEMORIAM PRIM. DR. BORIS JEREB Anton Mesec Sedemnajstega aprila smo se na ljubljanskih Žalah za vedno poslovili od upokojenega nevrologa prim. dr. Borisa Jereba. Poleg svojcev in njegovih prijateljev so se ob grobu zbrali tudi številni zdravniki starejše in srednje generacije. Prim. dr. Boris Jereb se je rodil pred 76 leti v uradniški ljubljanski družini. Maturiral je na klasični gimnaziji in se leta 1941 vpisal na Medicinsko fakulteto. Zaradi vojne je moral študij nasilno prekiniti, zato ga je končal šele leta 1949- Po krajši zaposlitvi na Anatomskem inštitutu je od leta 1952 vse do upokojitve delal na Nevrološki kliniki. Primarij je postal leta 1968 in leta,1977 uspešno zagovarjal doktorsko disertacijo. Ni bilo v njegovi naravi, da bi se gnal za naslovi. Njegov prispevek nevrologiji je bil vseeno opažen, zato je bil nagrajen z redom dela z zlatim vencem leta 1985. Upokojil se je leta 1987. Veljal je za izrednega in vsestranskega kliničnega nevrologa. Poglobljeno se je ukvarjal z diagnostiko in zdravljenjem mul-tiple skleroze in miastenije gravis ter uvedel številne novosti na tem področju. Zaznal je probleme, ki jih multipla skleroza prinese v življenje bolnika, v njegovo družino in na njegovo delovno mesto. Bil je med ustanovitelji Društva za multiplo sklerozo in kasneje je v njem sodeloval pri različnih dejavnostih. Nesporna je bila tudi njegova veljava na področju sodnega izvedeništva iz nevrologije. Suhoparni podatki o njegovi poklicni poti in strokovni dejavnosti vse premalo povedo o prim. dr. Borisu Jerebu kot o človeku, zdravniku in kolegu. Temeljita klasična izobrazba in nadpovprečni uspehi pri študiju medicine so mu zagotavljali široko razgledanost in hkrati zavidljivo znanje na svojem strokovnem področju. Znal se je približati bolnikom vseh slojev in človeški toplini je pogosto dodal še svoj značilen humor. Od njega smo se lahko veliko naučili vsi, ki smo imeli srečo, da smo delali z njim. Bil je vzor zdravnika z danes vse preredkim pristnim in toplim odnosom do bolnikov. Hkrati nam je s svojim znanjem in strokovno radovednostjo demonstriral, kako naj bi se lotevali kliničnih problemov. V časih daleč pred današnjimi informacijskimi možnostmi je znal sistematično poiskati potrebne strokovne podatke in jih nato kombinirati s svojimi izkušnjami. Nepozabne so bile tudi njegove pripovedi o preteklih in sprotnih dogodivščinah. Pošaliti se je znal celo na račun svojih zdravstvenih težav. Na Nevrološki kliniki je bil dobrodošel tudi po upokojitvi, vendar se je oglašal bolj poredko, saj se je - v skladu s svojo skromno naravo - izgovarjal, da noče motiti pri delu. Zadnjič smo ga videli nekaj tednov pred njegovim nenadnim odhodom za zmeraj. Sodelavci smo ga pospremili na zadnji poti s hvaležnostjo za njegov strokovni prispevek naši nevrologiji. Vsem, ki smo ga poznali, bo ostal v spominu kot dober človek in spoštovan zdravnik. Izrazoslovni predal PISMO UREDNIŠTVU - ZA IZRAZOSLOVNI PREDAL David B. Vodušek V marčni številki ZV sta izšla zapisa o »Delovni skupini za slovensko medicinsko pisanje« (Pavlin 1998, Drinovec 1998). Z veseljem pozdravljam ustanovitev tega delovnega telesa, ki bi naj skrbelo (med drugim) za sprotno »reševanje zagat« ob novih medicinskih tujkah, ki vdirajo v naš jezik. Povsem se strinjam s profesorjem Pavlinom, da je potrebno našemu strokovnemu jeziku posvetiti več pozornosti. Ohlapnost naše vsakdanje uporabe besed in pomanjkljiva občutljivost oziroma odgovornost, da bi strokovnjaki dovolj hitro predlagali ustrezen domač izraz (preden se neustrezen tuj »ugnezdi«), je več kot očitna. Pri tem se vsi zavedamo, da so bili tako v preteklosti kot so tudi sedaj strokovnjaki, ki s pravo mero za jezik opozarjajo na pravilno izrazje. Eden od teh je gotovo lektor Zdravniškega vestnika, ki - kakor lahko sklepamo tudi iz njegovega prispevka o lektoriranju zdravniških besedil (Korošec 1996) - z veliko preudarnosti predlaga slovenske izraze za tiste tujke, ki imajo »dobro« slovensko različico, ne sili pa vedno in za vsako ceno. Včasih pa tudi »hrabro« predlaga zamenjavo za tuj izraz, ki ga sicer strokovnjaki »brez zavor« ne samo govorijo, ampak tudi zapišejo. Med slednjimi se mi zdi še posebej posrečen njegov predlog »porod v zibko« za »rooming-in« (Tekauc-Golob in Velikonja 1996, Korošec 1996). Ne vem, kako slovenski porodničarji govorijo in pišejo dve leti kasneje; gotovo pa bi izrazu »porod v zibko« bilo lažje, če bi ga rodili in mu botrovali porodničarji! Zato menim, da bi naj v prvi vrsti predvsem slovenski zdravniki pravočasno skrbeli za ustrezne izraze - ob pomoči in iznajdljivosti lektorja in veščih kolegov, kadar je stiska... Sedaj, z »Delovno skupino...«, imamo tudi »dežurnega« za to področ-je! Eno od zanimivih vprašanj je, ali so med tujkami »bolj« in »manj« primerne (tako namreč menim jaz). Naj to ponazorim s primerom, ki ga s svojim prispevkom »ponuja« kolega Starc (Starc 1998). Začeti moram s kratkim uvodom. Somnologija (veda, ki preučuje spanje) v medicinsko prakso na Slovenskem prihaja šele v zadnjih letih bolj organizirano, poprej smo se z motnjami budnosti in spanja pri nas posamezni strokovnjaki ukvarjali zelo sporadično. Bolj organizirano smo se s tem že dolga leta želeli ukvarjati na Inštitutu za klinično nevrofiziologijo, kjer smo občasno tudi ponoči med spanjem posneli poligrafsko meritev fizioloških parametrov; šele od leta 1996 to delamo zares »rutinsko«. V zadnjem času sta v zvezi s tem delom izšli dve publikaciji (Dolenc 1997, Dolenc in Vodušek 1997). Eden od problemov, ki smo ga srečali, je dejstvo, da je večina izrazja že jasno »udomačenega« iz tujega slovstva, in da se nam ti izrazi vrivajo v vsakdanji (žargonski) jezik. Na drugi strani pa so poskusi dobesednih prevodov »nerodni«, sodelavcem gredo lažje z jezika tuji (oziroma tuje kratice). Domačo varianto sproti pozabljamo oziroma sproti spreminjamo, tako da se ne »more prijeti«... V omenjenih publikacijah smo zatorej tudi skušali uveljavljati domače izrazje in dodali kratek besednjak (Dolenc 1997). Z veseljem sem opazil, da je nekatere izraze povzel tudi prof. Starc. Razhajava pa se v izbiri izrazov za označitev faz spanja. V svojem članku prof. Starc predvsem pogosto uporablja izraza spanje »REM« in »ne-REM« (iz »Rapid Eye Movement«). Zavedam se, da »uveljavljenih« tujih kratic ne preganjamo (Korošec 1996). Vendar: kdaj je tuja kratica uveljavljena? »V tujini uveljavljena« je iz našega zornega kota tedaj, ko jo uporablja anglosaški svet, morda Nemci in še kakšen majhen narod. Francozi gredo pogosto svojo pot, morda še kdo. Pri nas je kratica uveljavljena pač takrat, ko jo začnemo na veliko uporabljati, ne da bi pravočasno uporabili lasten izraz ali kratico! (Primerjaj: ZDA - USA in medicinske kratice!) No, jaz slovenske kratice za REM nisem »pravočasno« ustvarjal, sem pa se bolj ogrel za privzem druge dvojice izrazov, ki se mi zdi manj nasilno vnesena v slovenščino; »ortodoksno« (ne-REM) in »paradoksno« (REM) spanje. Izraza sta uveljavljena predvsem v francoskem strokovnem slovstvu. Priznam, da sta izraza tujki, vendar v vsakdanjem govoru povsem »udomačeni«. Kakorkoli, pri našem strokovnem delu za enkrat skušamo uporabljali izraza ortodoksno in paradoksno spanje (pri odčitavanju in vrednotenju posnetkov, izvidih ipd.). Seveda pa se z motnjami spanja ukvarjajo tudi drugi strokovnjaki, o spanju predavajo na bazičnih inštitutih Medicinske fakultete ipd. Ni moj namen na prvem mestu vsiljevati »naša izraza« kot »boljša«, vidim pa priložnost, da bi se sedaj širše razmislilo o somnološkem izrazju in nato prišlo do ustreznega besednjaka, ki bi ga vsi uporabljali. »Nevtralno« telo - omenjena delovna skupina - je najprimernejši predlagatelj takega besednjaka (pri čigar pripravi seveda lahko vsi sodelujemo). Primer somnološkega izrazja se zdi skratka zelo primeren zato, ker bi besednjak verjetno prišel še v pravem trenutku, ko se izrazi še niso povsem utrdili v slovenskem zdravniškem občestvu. Literatura 1. Dolenc L. Nespečnost. Ljubljana: Lek, 1997. 2. Dolenc L, Vodušek DB. Narkolepsija - opis treh bolnikov. Zdrav Vestn 1997; 66:639-43. 3. Drinovec J. Izrazoslovni predal. Zdrav Vestn 1998; 67: 182-2. 4. Korošec T. Jezik in lektoriranje v Zdravniškem vestniku. Zdrav Vestn 1996; 65:709-11. 5. Pavlin R. Popravek in dopolnilo k poročilu Tretji pogovor v Domu slovenskih zdravnikov. Zdrav Vestn 1998; 67:181-2. 6. Starc V. Cirkadiani ritmi in pripravljenost za delo. Zdrav Vestn 1998;67:147-57- 7. Tekauc-Golob A, Velikonja V. Primerjava stališč otročnic o metodi rooming-in in ob njeni uvedbi v ljubljanski in mariborski porodnišnici. Zdrav Vestn 1996;65:311-5. Nove knjige PRIKAZ Zgodovina medicine Marko Anton Plenčič: O bolezenskem kontagiju (Nova ideja). Inštitut za zgodovino medicine Medicinske fakultete in Slovensko zdravniško društvo sta izdala prevod dragocene knjige našega rojaka iz 18. stoletja, Marka Antona Plenčiča, ki je bil profesor na dunajski univerzi. Prevod iz latinščine tistega časa je zahtevno delo, zato ni nenavadno, da je trajalo tako dolgo časa, preden so se pri nas opogumili za to opravilo. Delo je prevedla Jakopina Slapar v sodelovanju z Zvonko Zupanič-Slavec in Stankom Baničem. Gre za prvi traktat Opera medico physica z naslovom Contagii morborum. Prevajalci so se odločili in prevedli naslov v O bolezenskem kontagiju. Mislim, da so pri tem dalj časa razmišljali, kajti navaden prevajalec brez upoštevanja časa in medicinske latinščine sredi 18. stoletja bi najbrž prevedel naslov »Nalezljivost bolezni«. Prevajalci so se v besedilu pogosto morali zateči k izrazoma »nalezljiv ali nalezljivost«. Najbrž se jim je zdelo preveč drzno kontagij prevajati z nalezljivost. Ali je boljši nov sorazmerno redko uporabljen izraz kontagij? Pomen »nove ideje« Plenčiča presega vse, kar smo slovenski zdravniki doslej prispevali svetovni znanosti. Zamisel, da je nalezljivost bolezni bistvena pri nastajanju bolezni, smo navadno pripisovali geniju Louisu Pasteurju, ki pa je misel dokazal šele sto let pozneje. Res pa je Plenčič poznal dela Fraca-stora, ki je v 16. stoletju govoril in pisal o sifilisu kot o nalezljivi bolezni. Zinsserjev učbenik mikrobiologije je že sredi 1920. let pisal o Plenčiču (Plenzicu) kot nasledniku Leeuwen-hoeka, ki je v začetku 18. stoletja opisal drobne živalice s svojim mikroskopom. V Zinsserju (knjiga je še danes po 20. izdajah temeljni veliki učbenik za mikrobiologe) iz leta 1924 pišejo avtorji v Uvodu, da je »najbolj osupljiva trditev in zamisel, da bolezni povzročajo kontagiji«. Takšne bolezni Plenčič razlikuje od epidemičnih bolezni in govori o bistveni lastnosti nalezljivih bolezni, njihovi specifičnosti. Nova zamisel Plenčiča tisti čas ni napravila na medicince posebnega vtisa in Zinsser pravi, da zato, »ker Plenčič svojih trditev ni potrdil s preizkusi«. Kakšna zmota! Plenčič jevzačetku 18. stoletjaopra-vil docela zanesljive preizkuse o nalezljivosti rastlinske rje in dokazal svoje zamisli. Ali tudi medicinski zgodovinarji niso dobro razumeli njegovega besedila ali pa mu tisti čas take daljnovidnosti niso pripisovali. Latinščina pa je bila res težko razumljiva, kajti medicinski pojmi in izrazi so se v zadnjih dveh stoletjih v marsičem spremenili. Prav v tem pa so prevajalci opravili izredno delo, kajti bralcu poskušajo približati Plenčičevo razmišljanje in sklepanje ter pisati za nas razumljivo medicinsko besedilo. Pri nas so o Plenčiču kot o znamenitem Slovencu pisali že ob koncu 19- stoletja (Kavčič), med medicinci pa se je o njem prvi razpisal Ivan Pintar po drugi svetovni vojni, ki je tudi imel primerek te redke knjige. Ob neki priložnosti mi jo je posodil in naslovno stran sem uporabil za učbenik mikrobiologije za medicinske sestre pred tremi desetletji. Pintarjeva knjiga se je pozneje izgubila in prevajalci so knjigo dobili z Dunaja. Sedanji prevod se je omejil le na prvi traktat z dodatkom. Opustili so prevod še treh traktatov o goveji kugi, črnih kozah, škrlatinki in potresu. Videti je, da je bila težko prevedljiva latinščina ovira tudi za tuje zgodovinarje. Marsikdo bi se spraševal, kakšna je povezanost med nalezljivostjo bolezni in potresom. Ali ni bil ta naš solkanski rojak tako širok, da je bil tudi prvi slovenski preventivec, ker je ocenjeval potres podobno kakor epidemije goveje kuge, črnih koz in škrlatin-ke? Kritiko je lahko pisati, ko je delo opravljeno, vendar pa mislim, da je v sedanji podobi Plenčičevo delo prikazano le v malem; mož je bil očitno mislec, ki je presegal svoj čas in ... tudi našega? Miha Likar PRIKAZ Leposlovje Jože Felc: Preklic obsednega stanja. Roman. Izdala in založila Sanjska knjiga d. o. o. Ljubljana 1996. Za založbo Janez Bizjak, opremila in oblikovala Heda Petrič-Moravec. Spremna mnenja akad. prof. dr. France Bernik, Alenka Hoferle, Jeja Jamar-Legar. 305 strani. Ljubezenski roman slovenske pomladi. Ona: Rita Fuks - Flam-ka. On: pesnik iz Rovt. Kraj: Rovte, Ljubljana, Amsterdam. Čas: leto 1989- Ona: študentka etnologije. On: študent slavistike, pavzer, delavec pri stroju. Ona. Prijateljice in prijatelji: Sara, Elvis, Ksenija, Rovše. On: jih nima. Ona: v mladih letih poskusila droge, živela svobodno življenje. On: soliden, le pijača, kdaj pa kdaj. Ona: družine nima, mati ločena in ponovno poročena, oče sam. On: navezan na družino, še zlasti na mater, manj na očeta, stric Matevž, sestra Elvira, svak Ernest, mali Vitek. Ona: beži iz Evrope. On: želi v Evropo. Zgodba je nenavadna, saj opisuje Flamko Rito Fuks, ki se na poti v Izrael ali Turčijo ali Indijo ali k Rdečim Kmerom ustavi v popolnoma neznanem mestu Ljubljani. Vpiše se na univerzo na etnologijo. Uči se slovenščine, pogrkuje pri tem, dvojina ji dela težave. Spozna pesnike. Med njimi njega - pesnika in študenta. Ta jo popelje domov v Rovte. Vaščani se zmrdujejo nad tujko, »ki ima ime tako, da ti da misliti«. Oba hodita na zborovanja, ona ne more in ne more razumeti naroda, o katerem ni nikoli nič slišala. Počasi spoznava tako jezik kot razmere. Živi v študentskem naselju s prijateljico Ksenijo iz Haloz. Spozna pesnika Jožeta. Njen pesnik pa ne uspe opraviti pogojev za letnik. Pavzira. On - pesnik se spominja tudi mnogih dogodkov iz otroštva. Najzanimivejši je otroški spomin, ko je padel ob sestrinem porodu v skledo toplega loja. Ob tem se dogodki vrstijo eden za drugim, kongresi, zborovanja. »Slovenska pomlad«. Življenje se zamotava. Riti umre oče. Ksenijin Jože se obesi. Rita živi v Rovtah. On - začne delati v svakovi tovarni za tekočim trakom. V vasi kar pozabijo, da je izdal knjigo pesmi. Vsi doma preživljajo »pomladanske trenutke« in padce socialističnih in komunističnih sistemov. On je še vedno ujetnik mame in Rite. Rite, ki pravi: »Bežala sem pred Evropo, da bi nazadnje prišla v pravo Evropo.« Družine Rita nima, on jo ima. Vendar on: »Eni mislijo, da so tudi srečne družine na svetu, vendar se mi zdi, da se motijo. Vsaka se slej ko prej razkolje na dvoje. Svetost nekaterih članov družine, ki je mogoče daleč naokoli priznana in spošto- vana dobrina prav te skupnosti, se včasih čez noč, drugič pa počasi razcepi. En pol ostane tak, kot je bil, in naprej razsvetljuje sebe in čas, drugi pa potone v mlakuži ničevosti, ki ima v besednjaku našega slovarja več imen: neumnost, nerodnost, prešuštvo, grehi vseh vrst in stopenj.« Zgodba o dveh mladih se prepleta z zgodbami drugih mladih. Prepleta se z ljubeznimi, prepleta se s pesnikovanjem, prepleta se s političnim razmišljanjem. Preteklost. Režim. Samoupravljanje. Polom samoupravljanja. Vendar vedno ljubezen. Obsedno stanje pa se konča tisti hip, ko Rita pove njemu, da bo mati njegovega otroka. Anton Prijatelj PRIKAZ Psihiatrija Shizofrenija, čustvovanje, spoznavanje, življenje z drugimi. Zbornik predavanj, II. mednarodni simpozij, Ljubljana, 20.-21.marec 1998. Izdala Psihiatrična klinika v Ljubljani, Center za izvenbolnišnično psihiatrijo. Uredila Marga Kocmur. Zbornik ima 174 strani. Prvi ugodni vtis, ko vzamemo zbornik v roke, je ta, da nima reklam. Generalni pokrovitelj in ostali sponzorji so navedeni v seznamu, kar pomeni korak naprej v sodelovanju zdravnikov in farmacevtov. Zbornik je razdeljen v tri poglavja: Čustvovanje, Spoznavanje in Življenje z drugimi. Poleg slovenskih avtorjev so članke prispevali tudi štirje tuji strokovnjaki. Rdeča nit zbornika sta dve temi: neločljiva povezanost biološkega, psihološkega in socialnega ter druga: razlike med kvalitativnimi in kvantitativnimi metodami v psihopatologiji shizofrenije. Kakor za psihiatre je zbornik zanimiv tudi za splo-šne/družinske zdravnike. Zlasti poglavje o Življenju z drugimi je za družinske zdravnike bližje. Pohvalno je, da je vključeno razmišljanje o konceptu kakovosti življenja v psihiatriji (Heinz Katschnig), tako da kljub težki psihopatologiji govorimo o kakovosti življenja. Prispevek podaja realne temelje za uporabo pojma kakovosti v psihiatričnem kontekstu. Obravnava bolnika s shizofrenijo v družinskem krogu (Martina Tomori) je članek, ki je izredno pomemben tudi za družinske zdravnike, saj ima vsak zdravnik splošne/družinske prakse tudi deset in več bolnikov s shizofrenijo na svojem seznamu. Shizofrenija med boleznimi skoraj najbolj dolgoročno prodre v celotno dogajanje v bolnikovi družini. Poleg ostalih socialnih sistemov je družina v občutljivih fazah bolezni za bolnika najpomembnejša. Vključevanje družinskih članov v vse faze terapevtskega procesa olajšuje bolniku sodelovanje. Zavedati se moramo obojesmerne povezave družine in shizofrenije, to nam daje širše možnosti v sodobni celostni obravnavi. Odmik od šablonskega gledanja: shizofrenija = nevroleptik = redne ambulantne kontrole pri psihiatru, nam odpirata prispevka o shizofrenem bolniku v skupinski psihoterapiji (Dubravka Trampuž) in Suportivna psihodinamsko usmerjena psihoterapija shizofrenih bolnikov (Ana Marija Žunter-Nagy). Pomembna je faza stabilizacije, ko se terapevt osredotoči na izgradnjo delovne zveze, psihoedukacije in vzpostavljenje obojestransko sprejemljivega psihofarmakološkega režima. Seveda ostajajo vrata v tepapijo zaradi narave bolezni vedno odprta. Brane Kogovšek in Ladi Skerbinek v prispevku o skupinskem delu ugotavljata, da jima je prijetno, ko v družinah pridejo do spoznanja, da morajo člani drug drugemu nuditi tisto, kar lahko nudijo, in to brez pogojevanja. Osvetliti skušata dobra področja. Udeleženci v skupini dobijo možnost čustvenih razbremenitev, večji uvid v bolezen in s tem strpnejši odnos do posledic bolezni, ki jih ima ta za zakon ali družino. Pomoč bolnikom in družinam je večplastna, interdisciplinarna in skupinska. Dileme med merljivim in opisljivim prinaša poglavje Spoznavanje. To je za nepsihiatra težje in počasneje berljiv del, a ga vseeno priporočam družinskim zdravnikom, zlasti zaradi obravnave kognitivnih motenj. Odličen je prispevek specialista »merljivih spremenljivk« (Zvezdan Pirtošek) o kognitivni nevrofiziologiji in shizofreniji. Janez Mlakar nadaljuje o Realitetnem in intrapsihičnem nadzoru pri bolnikih s simptomi vplivanja. Veseli nas, da je tudi naša raziskovalna skupina za kognitivno nevropsihiatrijo Psihiatrične klinike v Ljubljani dala področju svoj prispevek: potrdila je, da so kognitivne motnje intrapsihičnega in realitetnega nadzora prisotne pri bolnikih s fenomeni vplivanja, ne pa tudi pri bolnikih z drugimi shizofrenskimi sindromi. Poglavje zaključujeta prispevka Cognitive Behaviour Therapy for Psychosis Maxa Birchwooda in Virginije Novak-Grubič O nevroleptikih in kognitivnih funkcijah. Novejši atipični nevroleptiki naj bi nekoliko manj sami od sebe, ne v sklopu bolezni, vplivali na kognitivne funkcije, kar je posebej pomembno pri bolnikih, ki opravljajo intelektualne dejavnosti in še posebej potrebujejo ohranjene spominske funkcije, koncentracijo in pozornost. Nasilnost, kriminalno vedenje, suicidalnost in shizofrenija 0iri Modestin) so v zborniku tudi kvantitativno obravnavane. Končno, tudi shizofreni bolniki so lahko depresivni (Andrej Žmitek) in/ali agresivni (Vera Folnegovič-Šmalc), prepoznavanje tega in ustrezno ukrepanje pomeni boljšo kakovost oskrbe bolnikov. Prispevek Suicidalnost shizofrenih (Tone Šteblaj, Nada Perovšek-Šolinc) nas spomni, da je samomor glavni razlog prezgodnje smrti bolnikov s shizofrenijo, zlasti so v nevarnosti tisti, ki imajo za seboj že poskus samomora, so depresivni, se izrazito osamijo ali izgubijo podporo zanj pomembnega drugega. Glede na težavnost shizofrenih bolnikov, kot jih občutimo v naših ambulantah, lahko družinskim zdravnikom priporočim, da vzamejo v roke ta zbornik, ki ga nikakor ne bodo prebrali kot roman. Bodo pa spoznali, kako pametno je bil s strani urednice ( Marga Kocmur) zasnovan koncept treh vodilnih sklopov in uvodoma omenjenih dilem in različnih pomenov psihiatričnih diagnoz. Spoznali bodo, daje zasnova blizu konceptualnemu pristopu družinske medicine. Dodatno znanje nam olajša delo in razumevanje shizofrenih bolnikov, s tem zmanjša zdravnikov stres. Kakovostni napredek sedaj samostojne Psihiatrične klinike se odraža tudi s pričujočim zbornikom. Anton Gradišek ZDRAV VESTN1998; 67:451 -73 451 GORENJSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO Vas vljudno vabi na VOLILNO SKUPŠČINO GZD Bled, Bela dvorana hotela Park, 29. septembra 1998 ob 18. uri DNEVNI RED Društveni del 1. Izvolitev delovnega predsedstva in volilne komisije 2. Poročilo predsednika GZD 3. Poročilo blagajnika GZD 4. Poročilo predsednika nadzornega odbora GZD 5. Poročilo predsednika komisije GZD za priznanja 6. Podelitev priznanj dr. Gregorja Voglarja in Zlatega prstana GZD 7. Podelitev plaket donatorjem GZD 8. Razrešitev starega vodstva in izvolitev novega 9. Imenovanje prestavnikov za redno srečanje SZD Strokovni del 10. Marija Godec Lajšanje akutne postoperativne bolečine 11. Drago Ažman Zdravljenje kronične bolečine z opiatnimi analgetiki s podaljšanim delovanjem Sodelujeta baritonist Damjan Ristič'm pianistka Aleksandra Vremšak. Po končanem strokovnem delu Vas vabi na večerjo tovarna zdravil Bayer. Alpetour Remont Vam bo omogočil poskusno vožnjo z avtomobili znamke VOLVO. Predsednik GZD mag. sei. Branko Lubej, dr. med. ZAVOD ZA ZDRAVSTVENO ZAVAROVANJE SLOVENIJE IMMIDOIfir, d.d KRANJ 135. LETNA SKUPŠČINA SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA v Radencih dne 16 in 17. oktobra 1998 PROGRAM Petek, 16. oktobra 1998 10.00 Tenis, plavanje 15.00 Otvoritev skupščine 16.00 Odmor 16.30 Program skupščine 19.00 Zaključek 20.30 Večerja v hotelu Radin Sobota, 17. oktobra 1998 9.00-13.00 Strokovni program P. Poredoš M. Premik B. Kutin, M. Dovjak-Plešej J. Zajec F. Košir M. Bitenc A. Butala J. Drinovec T. Pačnik Zdravnik - bolnikov zagovornik Zdravnik v tranziciji Kakovost v zdravstvu skozi oči pacienta Odnos bolnik-zdravnik s stališča zdravstvenega zavarovalništva Pritožbene možnosti v zdravstvu Odnos zdravnik-bolnik - njegovo ocenjevanje in merjenje Psihološki elementi v odnosu bolnik-zdravnik Rezervacija prenočišč v recepciji hotela Radin (možnost koriščenja vikend paketa). Kotizacija 10.000,00 SIT plačljiva na žiro račun Zdravniškega društva Pomurja št. 51900-67848412 sklic na občni zbor 00 1998-10 ali ob prihodu. Informacije: dr. Arpad Norčič tel. 069 / 32-010, int. 202 in mag. dr. Maja Šeruga tel. 069/32-010, int. 522 SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO SLOVENIAN MEDICAL SOCIETY Sekcija za klinično mikrobiologijo in hospitalne infekcije INŠTITUT ZA MIKROBIOLOGIJO IN IMUNOLOGIJO MEDICINSKE FAKULTETE 1000 Ljubljana, Zaloška 4 Tel.: 061 / 302-795, 316-593; faks 061 / 302-895 PROGRAM SREČANJA IMUNOLOGIJA IN KLINIKA 13. in 14. novembra 1998, srednja predavalnica nove Medicinske fakultete, Ljubljana, Korytkova 2 Petek, 13. novembra 1998 10.00 10.25 10.50 V. Kotnik A. Ihan J. Tomažič Imunologija in klinika Kaj pričakujemo od imunoloških testov - metode, rezultati, interpretacija Pomen imunskih testov pri bolnikih z zmanjšanim imunskim odzivom 11.15-11.45 Odmor za kavo 11.45 12.10 12.35 13.00 S. Koren B. Wraber P. Černelč J. Pretnar Interferoni - pomembni dejavniki v imunskem odzivu Citokini v kliniki - koristna informacija ali podatek odveč Citokini - perspektiva za terapijo Transplantacija - korist ali škoda 13.25-14.30 Odmor za kosilo 14.30 14.50 15.10 15.30 A. Skralovnik-Štern M. Terčelj M. Tu ret j Š. Crosek Imunski odziv pri tuberkulozi Humoralna imunost pri pljučnicaah Mediatorji eozinofilnega granuloclta in astma Sindrom sistemskega imunskegaa odziva pri otroku (SIRS) 15.50-16.15 Odmor 16.15 16.40 Jochen Barths Francis Vanlangendonck External quality control as contribution to standardization Interpretation of FACS analysis results 17.05-17.45 Občni zbor sekcije 18.00 19.00 Okrogla miza Akreditacija mikrobiološko-imunološkega laboratorija Družabno srečanje Sobota, 14. novembra 1998 9.00 9.25 9.50 9.10 V. Glavnik S. Simčič T. Malovrh M. Škobrne Pogostnost prirojenih Imunskih pomanjkljivosti v Sloveniji Klinični pomen dokazovanja sestavin in naravne odpornosti - fagocitoza Celična imunost pri spoznavi imunskih pomanjkljivosti in mikrobnih bolezni Kemotaksa - merilo prizadetosti fagocitnih celic 10.30-11.00 Odmor za kavo in pecivo 11.00 11.25 11.50 12.15 12.30 B. Kremžar M. Kuhar T. Lužnik-Bufon M. Škerl Imunski odziv pri politravmatiziranem bolniku Zdravljenje bolnikov s prirojenimi imunskimi pomanjkljivostmi Prirojene pomanjkljivosti komplementa Zaščita imunsko oslabelega bolnika v bolnišnici Razprava in zaključek srečanja Kotizacija za udeležence znaša 10.000,00 SIT, za člane Sekcije za klinično mikrobiologijo in hospitalne infekcije 8.000,00 SIT in 5.000,00 SIT za sekundarije. Študenti MF in upokojeni zdravniki kotizacije ne plačajo. Udeležba na srečanju se priznava za podaljšanje licence vsem udeleženim zdravnikom in zobozdravnikom. Prijavo s potrdilom o plačani kotizaciji pošljite najkasneje do 1. novembra 1998 na naslov: prim. dr. Marjeta Škerl, dr. med. Klinični center Ljubljana Bohoričeva 28,1000 Ljubljana tel. 061 /321-682 Kotizacijo nakažite na žiro račun SZD št. 50101-678-48620 sklic na številko 22-600 s pripisom Imunologija in klinika. Priimek in ime PRIJAVNICA IMUNOLOGIJA IN KLINIKA 13. do 14. novembra 1998 Poklic Datum in krai roistva Naslov Ustanova Tel. /faks Podpis Pravilno in čitljivo iz polnjeno prijavnico pošljite skupaj s potrdilom o plačilu kotizacije ali jo prinesite s seboj (podatki za podaljšanje licence). GORENJSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO Spoštovane kolegice in kolegi Sporočam vam, da se odpravljamo na izlet na Bavarsko v Bamberg 28. avgusta 1998 v lastni režiji. Prevoz financira Alpetour. Vodil nas bo g. Janez Fajfar, umetnostni zgodovinar. CZD delno krije stroške vsem, v celoti pa vozniku in vodji. V hotelu imamo polpension. Stroški za prijatelje in znance za člane in svojce SZD za člane CZD in svojce za član eUO in NO CZD, nosilce Zlatega prstana GZD, častne člane GZD-SZD in nosilce priznanj dr. Voglarja Za predšolske otroke je izlet zastonj. Število mest je omejeno - velja do zasedbe prostih mest. 22.000. 00 SIT 20.000. 00 SIT 19.000. 00 SIT 17.000. 00 SIT Prijave in denar pošljite čimprej, najkasneje pa do 15. avgusta zaradi predplačila rezervacije v hotelu, na naslov: Branko Lubej, Bled, Mladinska 1 Informacije po telefonu 064 / 741 400 ali 064 / 743 379 Odhod avtobusa v petek, 28. avgusta 1998 Flotel Creina Kranj ob 7,00 Avtobusna postaja Radovljica ob 7,20 Avtobusna postaja Lesce ob 7,25 Zdravstveni dom Zdravstveni dom Bolnišnica Avtobusna postaja Bled ob 7,30 Jesenice ob 7,50 Jesenice ob 7,50 Hrušica ob 8,00 Vračamo se 30. avgusta 1998 zvečer. ZDRUŽENJE INTERNISTOV SZD SEKCIJA ZA ARTERIJSKO HIPERTENZIJO SZD vabita zdravnike interniste in zdravnike splošne medicine na strokovni sestanek NAJNOVEJŠA DOGNANJA NA PODROČJU INTERNE MEDICINE 18. in 19. septembra 1998, srednja predavalnica Medicinske fakultete, Korytkova 2, Ljubljana PROGRAM Petek, 19. septembra 1998 9.30 P. Vidali Odprtje sestanka in poročilo 10.00 M. Ravnik-Oblak Etiopatogeneza, opredelitev, diagnoza in razvrstitev sladkorne bolezni tipa 2 F. Mrevlje Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 M. Medvešček Ambulantna obravnava bolnika s tipom 2 sladkorne bolezni Razprava 11.30 J. M. Cruickshank Današnja vloga P-blokatorjev pri kardiovaskularni bolezni P. Rakovec P-blokatorji pri srčnem popuščanju Razprava 13.30-15.00 Kosilo 15.00 S. Julius Patofiziologija povezave hiperaktivnosti simpatikusa, tveganja za koronarno bolezen in hipertenzijo J. Dobovišek Hipertenzija in hipertrofija levega prekata K. Fazarinc Današnji pogledi na preprečevanje in razvoj hipertenzivne okvare ledvic - vpliv strukturnih in funkcionalnih sprememb ledvic na izbiro antihipertenzivov Razprava 19.00 Podelitev diplom častnim članom Združenja internistov SZD 20.30 Slavnostna večerja Sobota, 19. oktobra 1998 9.00 V. Videčnik Diagnostični postopek pri sumu na vensko trombozo P. Peternel Zdravljenje venske tromboze A. Blinc Zdravljenje motenj arterijske prekrvitve udov 10.30 Društvene informacije in problematika Udeležbo na strokovnem sestanku priznava Zdravniška zbornica Slovenije kot strokovno izpopolnjevanje zdravnikov in jo upošteva pri podaljšanju licence (št. odločbe 98085). Kotizacijo 20.000,00 ST (ta vključuje certifikat ZZS, Zbornik predavanj, obisk predavanj, kosilo in slavnostno večerjo) plačate pred pričetkom predavanj. Študentje, sekundariji in upokojenci kotizacije ne plačajo. UNIVERZA V LJUBLJANI MEDICINSKA FAKULTETA KATEDRA ZA INTERNO MEDICINO in KLINIČNI CENTER LJUBLJANA SPS INTERNA KLINIKA organizirata 40. TAVČARJEVE DNEVE 6. in 7. novembra 1998 v Grand hotelu Emona v Portorožu PRVO OBVESTILO Organizacijski odbor Prof. dr. Andreja Kocijančič, dr. med., predsednica Prim. Franc Mrevlje, dr. med., generalni sekretar Prim. mag. Miha Koselj, dr. med., blagajnik Jana Mrak, dr. med. (LEK) Doc. dr. Maja Ravnik-Oblak, dr. med. Asist. dr. Dušan Štajer, dr. med. Marjeta Tomažič, dr. med. Mag. Vilma Urbančič-Rovan, dr. med. Prim. mag. Matjaž Vrtovec, dr. med. Programski odbor Asist. mag. Flugon Možina, dr. med., predsednik Asist. mag. Ivo Ferkolj, dr. med. Prof. dr. Irena Keber, dr. med. Prof. dr. Polona Peternel, dr. med. Prof. dr. Blaž Rozman, dr. med. Kraj in čas Grand hotel Emona, Kongresni center Bernardin Portorž, 6. in 7. november 1998 Prijava Prijavnico pošljite na naslov: Katedra za interno medicino Medicinska fakulteta v Ljubljani Zaloška 7,1105 Ljubljana, Slovenija Prijava bo možna tudi na recepciji srečanja v hotelu Emona. Število udeležencev ni omejeno. Kotizacija 4.000,00 SIT vključuje udeležbo na strokovnem programu, zbornik, prigrizke in svečano večerjo s plesom. Po prejemu vaše prijavnice vam bomo poslali položnico za plačilo kotizacije. Kotizacijo boste lahko vplačali tudi neposredno na recepciji strokovnega srečanja. Kotizacije so oproščeni sekundariji, mladi raziskovalci in študenti medicine. Namestitev v hotelu ni vključena v kotizacijo. Organizira si jo vsak udeleženec sam. Rezervacija namestitve: - po pošti: Hoteli Bernardin, Obala 2, 6320 Portorož - po telefonu: 066/475 51 04 ali 475 51 06 - po faksu: 066 / 75 491 PROGRAM 10.00-11.30 11.30-12.00 12.00-13.00 13.00- 14.00 14.00- 15.00 15.00- 15.45 15.45-16.10 16.10-16.30 16.30-17.00 I. Kranjec P. Rakovec I. Keber I. Križman D. Andoljšek M. Medvešček M. Noč S. Kržišnik-Zorman V. Gorjup Petek, 6. novembra 1998 Satelitski simpozij LEK Pozdravni nagovor Obravnava bolnika z angino pektoris Nove možnosti zdravljenja bolnika z angino pektoris Odmor Pogovor s strokovnjakom Ateroskleroza in prehrana Obstipacija Ocena krvne slike s hematološkim analizatorjem Oralno zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 Prigrizek (sponzor LEK) Otvoritev 40. Tavčarjevih dnevov Prehospitalna obravnava bolnikov z akutnim miokardnim infarktom. Ali kje zamujamo? Mesto novejših in že ustaljenih laboratorijskih kazalcev nekroze srčne mišice Telefonski EKG, opora zdravniku splošne medicine - enoletne izkušnje Odmor s kavo 17.00-18.30 Sekundarna preventiva po srčnem infarktu (vodja sklopa I. Keber) I. Keber Doktrina T. Zorko Nefarmakološki ukrepi N. Vene-Klun Antitrombocitno in antikoagulacijsko zdravljenje B. Gužič-Salobir Zdravljenje z lipolitiki M. Šabovič Beta-adrenergični blokatorji in druga zdravila Z. Fras ACE-zaviralci in druga kardiotopna zdravila 20.00 Večerja s plesom Sobota, 7. novembra 1998 9.00-9.30 M. Tomšič Kdaj je stanje v revmatologiji urgentno? 9.30-10.00 T. Plešivčnik-Novljan Osteoartroza 10.00-10.30 P. Černelč Pospešena sedimentacija eritrocitov - pomen koncentracije globulinov gama 10.30-12.00 Kronične vnetne črevesne bolezni (vodja sklopa I. Ferkolj) 12.00- 13.00 13.00- 13.30 13.30-14.00 14.15-16.00 16.00-16.15 I. Ferkolj S. Štepec M. Hafner I. Ferkolj B. Kocijančič A. Bren R. Kveder Zakaj, kako in kje se bolezen pojavlja Diagnostični algoritem Posebne oblike Skupinski pristop k zdravljenju Ocena delazmožnosti in invalidnosti Prigrizek Razpoznava in obravnava nujnih stanj v nefrologiji Novosti pri zdravljenju kronične ledvične odpovedi Pogovor s strokovnjakom I. Keber Ateroskleroza in prehrana I. Križman Obstipacija D. Andoljšek Ocena krvne slike s hematološkim analizatorjem M. Medvešček Oralno zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 Odmor s kavo 16.15- 17.15 Predstavitev kliničnih primerov 17.15- 18.30 Ambulantno antikoagulantno zdravljenje (vodja sklopa P. Peternel) P. Peternel Kdo naj nadzira antikoagulantno zdravljenje A. Mavri Antikoagulantno zdravljenje pred operacijo in po njej B. Salobir-Pajnič Krvavitev med antikoagulacijskim zdravljenjem. Kaj jo napoveduje in kako ukrepamo? N. Vene-Klun Preprečevanje trombemboličnih zapletov pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in undulacijo Spoštovana kolegica in spoštovani kolega Tudi letos vas vljudno vabim k aktivnemu sodelovanju. To lahko storite bodisi v obliki krajše predstavitve kliničnega primera, ki bi utegnil biti po vašem mnenju dovolj zanimiv in poučen za slušatelje (predstavitve bodo v soboto popoldan), bodisi v obliki posterja. Teme posterskih predstavitev naj bodo čim bližje predavanjem, ki jih najdete v programu. Na vašo željo vas lahko povežemo tudi s predavatelji. Tako za predstavitev kliničnega primera kot posterja pošljite povzetek. Po pregledu poslanega povzetka vas bomo obvestili o tem, ali je vaš prispevek izbran za samostojno predstavitev ali za poster. Povzetek vašega prispevka bo objavljen v zborniku 40. Tavčarjevih dnevov. Povzetek pošljite na naslov: Asist. mag. Hugon Možina, dr. med. 40. Tavčarjevi dnevi Katedra za interno medicino Medicinska fakulteta Zaloška 7,1525 Ljubljana Povzetek pošljite najkasneje do 15.9. 1998. Povzetkov, ki bodo prispeli po tem datumu, ne bomo mogli natisniti v zborniku, lahko pa jih boste predstavili, če bodo prispeli do 15. 10. 1998. Najboljši prispevek bo nagrajen s plačilom vseh stroškov obiska izbranega evropskega kongresa s področja interne medicine. Navodila za izdelavo posterja bomo poslali tistim udeležencem, ki se bodo prijavili za postersko predstavitev. Organizacijski odbor 40. Tavčarjevih dnevov se veseli srečanja z vami. ------------------------------ Odrežite in pošljite v kuverti na naslov------------ PRIJAVNICA Katedra za interno medicino Medicinska fakulteta Zaloška 7, 1525 Ljubljana Prijavljam se za 40. Tavčarjeve dneve v Portorožu, 6. in 7. novembra 1998. Ime in priimek: ___________________________________________________________________. Naslov:------------------------------------------------------------------------- . Datum: _________________________________________ Podpis: __________________________ SPOŠTOVANI ORAŽNOVCI, DRAGE KOLEGICE, DRAGI KOLEGI! Naslednje leto bo minilo 130 let od rojstva dobrotnika in mecena Medicinske fakultete v Ljubljani, dr. Ivana Oražna, ki je z oporoko zapustil revnim slovenskim študentom medicine stavbi v VVolfovi ulici in na Dolenjski cesti v Ljubljani. Tako ježe leta 1925 Oražnov dom na obeh lokacijah sprejel kot stanovalce prve študente naše fakultete. Številne generacije medicink in medicincev so se v tem času zvrstile v obeh domovih in vsem je čas, ki smo ga preživeli v Oražnovem domu, ostal v lepem spominu. Z namenom počastitve 130. obletnice rojstva tega velikega moža in z željo po osvežitvi njegovega spomina in prijetnih trenutkov, ki smo jih preživeli kot stanovalci Oražnovega doma, prireja Medicinska fakulteta SREČANJE »ORAŽNOVCEV VSEH GENERACIJ« v soboto, dne 10. oktobra 1998 v Kostanjevici na Dolenjskem Z avtobusi se bomo iz Ljubljane, oz. glede na prijave tudi iz drugih središč Slovenije, odpeljali v Kostanjevico, kjer si bomo pod strokovnim vodstvom ogledali rojstno hišo in spominsko sobo dr. Ivana Oražna. Po kulturnem delu programa bomo nadaljevali z družabnim srečanjem do poznih popoldanskih ur. Poleg Medicinske fakultete, ki je generalni pokrovitelj, so svojo aktivnost pri organizaciji potrdili tudi Ministrstvo za zdravstvo, Zdravniška zbornica in Zdravniško društvo. Pričakujemo, da se bo tega srečanja, ki bo pomenilo uvod v praznovanje 80-letnice Medicinske fakultete, udeležila velika večina nekdanjih stanovalk in stanovalcev Oražnovega doma ter njihovih zakoncev, ne glede na starost in kraj bivanja. Ker žal nimamo seznama stanovalcev Oražnovega doma, prosimo, da izpolnite natisnjeni obrazec in ga pošljete na naslov: Tajništvo Medicinske fakultete Vrazov trg 2,1000 Ljubljana s pripisom »Srečanje Oražnovcev« Če se srečanja ne morete udeležiti, Vas vljudno prosimo, da kot Oražnovec kljub temu izpolnite prvi del formularja, saj bomo tako z vašo pomočjo prišli do skupnega seznama stanovalcev Oražnovega doma. Obvestite tudi druge, še posebej kolege, ki bivajo v tujini in zamejske Slovence, ki so v času študija prebivali v Oražnovem domu in ne prejemajo Zdravniškega vestnika. V pričakovanju snidenja Vas toplo pozdravljamo. Predsednik organizacijskega odbora: Prof. dr. Stane Repše PRIJAVNICA »Srečanje Oražnovcev vseh generacij« Kostanjevica -10.10.1998 Ime: ______________________________________________________________________________________________________ Priimek:_____________________________________________ dekliški:______________________________________________ Naslov: _________________________:___________________________________________________________________________ LL __________________________________________________________________________________________________________ Telefon:_____________________________________________ Stanovalec/ka Oražnovega doma od:____________________ do:_____________________________________________________ Leto diplome: _______________________________________ Akademski naziv/i in leto podelitve: _________________________________________________________________________ Sedanje delovno mesto: _______________________________________________________________________________________ Srečanja se bom udeležil (označite v kvadratku): □ DA □ NE □ sam □ z________________________družinskim/i članom/i □ z lastnim prevozom □ z organiziranim prevozom - avtobus □ iz Ljubljane □ iz Maribora* □ iz Celja* □ iz Nove Gorice* □ iz Kopra* * Prevoz iz teh mest samo pri prijavi najmanj 30 udeležencev! Potrjujem, da bom prispevek 6.000,00 SIT na osebo za udeležbo na srečanju nakazal ob prijavi na ŽR Medicinske fakultete št. 50103-603-41175 sklic na št. 23004501. ZDRUŽENJE ZA PEDIATRIJO SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA organizira 2. SLOVENSKI PEDIATRIČNI KONGRES Z MEDNARODNO UDELEŽBO Portorož, Grand hotel Emona, 8. do 10. oktober 1998 Pokrovitelj MINISTRSTVO ZA ZDRAVSTVO REPUBLIKE SLOVENIJE MINISTRSTVO ZA ZNANOST IN TEHNOLOGIJO REPUBLIKE SLOVENIJE Četrtek, 8. 10. 1998 8.30-12.00 Satelitski simpozij Obporodna poškodba brahialnega pleteža Organizatorja: Hilda Veličkov in David Neubauer 12.00-13.30 Prijava udeležencev 13.30-14.30 Slavnostna otvoritev kongresa 14.30-15.00 Odmor 15.00- 19.00 Privolitev otroka v zdravljenje in raziskavo Organizator teme: Alojz Gregorič 15.00- 16.45 Moderatorja: Jože Trontelj, Alenka Šelih Ronald Kurz (Avstrija) Vojko Flis Alenka Šelih Janez Primožič Jože Trontelj Pediatrov pristop k načelu »le najboljše za otroka« Načelo svobodne in zavestne privolitve Pravice bolnega otroka in staršev Etične odločitve pri kritično bolnem otroku Privolitev in nadomestno soglasje k zdravljenju in raziskavi na otroku: načela Oviedske konvencije 16.45-17.00 Odmor 17.00-18.30 Moderatorja: Alojz Gregorič, Janez Primožič Pavle Kornhauser Majda Benedik-Dolničar, Mojca Brecelj-Kobe Janez Babnik David Neubauer, Štefan Grosek, Janez Primožič Pavle Kornhauser Dušica Pleterski-Rigler Alojz Gregorič Razvoj pediatrične etične misli v Sloveniji Otrok - onkološki bolnik Nerojeni otrok z anomalijami Etične odločitve pri otroku z napredujočo nevrološko okvaro Pravice hospitaliziranega otroka Raziskava ob zdravljenju akutno bolnega otroka v bolnišnici Predsimptomatska genetska diagnostika pri otrocih 18.30-19.00 Okrogla miza Moderator: Jože Trontelj 20.00 Sprejem za udeležence kongresa Petek, 9. 10. 1998 9.00- 13.00 Rast in razvoj otrok in mladostnikov Organizator teme: Ciril Kržišnik 9.00- 10.30 Moderatorja: Ciril Kržišnik, Nataša Uršič-Bratina Ciril Kržišnik Rast in razvoj - uvod Zvi Laron (Izrael) Nizka rast - koga in kako zdraviti Ciril Kržišnik Laronov sindrom 10.45-11.45 11.45-12.10 12.10-13.00 13.30-14.30 15.00- 18.20 15.00- 16.20 16.20-16.40 16.40-18.10 Moderatorja: Tadej Battelino, Mojca Žerjav-Tanšek Mirjana Kočova (Makedonija) Zdravljenje nanosomije z rastnim hormonom v Makedoniji - indikacije, rezu- ltati, dileme Tadej Battelino Motnje rasti in presnove pri intrauterini distrofiji Ciril Kržišnik, Tadej Battelino, Nevenka Bratanič, Mojca Žerjav-Tanšek, Nataša Uršič-Bratina Trideset let zdravljenja hipofizne nanosomije v Sloveniji Odmor Moderatorja: Nevenka Bratanič, Martin Bigec Boštjan Baebler Kirurško zdravljenje motenj rasti Mojca Žerjav-Tanšek, Ciril Kržišnik, Tadej Battelino, Nevenka Bratanič, Gregor Novljan, Nataša Uršič-Bratina Zdravljenje delne rezistence na rastni hormon Martin Bigec Antropometrične meritve pri otrocih Kosilo Proste teme Organizatorica teme: Metka Derganc Moderatorja: Metka Derganc, Štefan Grosek Gregor Novljan, Anton Kenig, Sergej Hojker, Jure J. Fettich, Rajko B. Kenda Ultrazvočni mikcijski cistogram pri otrocih Andreja Tekauc-Golob, Tomaž Tomažič, Igor Japelj Ultrazvočni pregled kolkov pri novorojenčku - pregled 13-letnih izkušenj Štefan Grosek, Metka Gerganc, Alenka Briški Elastazni alfa-1 proteinazni inhibitorski kompleks v zgodnji diagnostiki hude neonatalne okužbe Marjeta Tomšič-Matič, Metka Derganc, Branka Wraber lnterlevkin-6 (IL-6) in topni receptorji za interlevkin-2 (TIL-2) v diagnostiki hudih okužb pri kritično bolnih novorojenčkih Gorazd Kalan, Metka Derganc, Janez Primožič Fosfatni metabolizem v eritrocitih kritično bolnih novorojenčkov Borut Bratanič, Darja Paro-Panjan, Marjeta Novosel-Sever Merjenje deleža telesnega maščevja z metodo spektroskopije Near infrared (NIRS) pri novorojenčkih Aco Kostovski (Makedonija) Področje kislega refluksa (ph < 4) je veliko pri refluksnem ezofagitisu pri otrocih Polona Brcar-Štrukelj, Martina Žmuc-Tomori Spolno vedenje slovenskih osmošolkin osmošolcev v luči modela načrtovane- ga vedenja Odmor Moderatorja: Rajko B. Kenda, Ivan Vidmar Janez Dolenšek, David Neubauer Janez Primožič, Gorazd Kalan, Andrej Aleš Irena Cetin-Lovšin Nedeljko Krevs Marija Kač-Vičar, Milena Kremesec Andreja Pogorelc-Erjavec, Janez Primožič Miroslav Kovačevič (ZDA) Maja Skerbinjek-Kavalar, Rajko Kavalar, Milojka Molan-Štiglic Ogrožajoči dejavniki nenadne nepričakovane smrti dojenčkov v Sloveniji Lahke poškodbe glave in njihove posledice pri otrocih Neonatalni narkotični abstinenčni sindrom Perkutano zapiranje odprtega Botallovega voda s spiralami DUCT-OCCLUD Alergija na lateks pri otrocih Analiza vzrokov nenadne hude bolečine v trebuhu pri otrocih Usmerjanje kliničnega dela z navodili in algoritmi: nova veja medicine Subkutani anularni granulom - prikaz primera Predstavitev plakatov in razprava Zlatka Kanič, Zlatan Turčin, Zdravko Roškar Zastrupitev z alkaloidi navadnega kristavka (Datura stramonium) Marija Kač-Vičar, Milena Kremesec Operativni poseg in pooperativna oskrba otrok z alergijo na lateks 20.00 Svečana večerja Sobota, 10. 10. 1998 9.00- 13.30 9.00- 10.30 Alergologija Organizatorica teme: Marijana Kuhar Moderatorji: Marijana Kuhar, Maja Skerbinjek-Kavalar, Marija Božič-Vargazon Marijana Kuhar Alojz Ihan Dragan Dekaris (Hrvaška) Vesna Glavnik, Andreja Čampa-Šircelj Meta Accetto, Aleksander Brunčko Alergologija danes Nastajanje in regulacija IgE protiteles Patofiziologija alergijskih reakcij Alergija in psevdoalergija na hrano Alergija dihalnih poti Razprava 11.00-11.30 Odmor 11.30-13.30 Moderatorji: Vesna Glavnik, Aleksander Brunčko, Vlasta Dragaš Božana Podrumac, Vlasta Dragaš Meta Accetto, Vesna Glavnik, Tadej Avčin, Breda Slavec Ljubica Deisinger, Ruben Bizjak Vesna Vodušek-Plevnik, Marijana Kuhar Štefan Plut, Marijana Kuhar Marijana Kuhar, Irena Puntarec, Vlasta Porenta-Bešič Klinična slika alergijskih reakcij kože in lokalno zdravljenje Diagnostični testi v alergologiji Alergeni slovenskega primorja Delo v alergoloških ambulantah Sedemletno spremljanje razvoja alergije pri izbranem vzorcu otrok Rezultati imunoterapije na strupe insektov Razprava 13.30 Zaključek kongresa Tajništvo kongresa do njegovega pričetka: Ga. Alenka Lipovec Pediatrična klinika Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana Tel./faks: 061 /442 198 Prijava udeležencev: s priloženo prijavnico in kopijo potrdila o plačilu kotizacije (na naslov tajništva kongresa) na mestu kongresa pred njegovim pričetkom Kotizacija: Prijava in kotizacija za satelitski simpozij: do 30. 9.1998: 35.000,00 SIT (za člane Združenja za pediatrijo in Sekcije za šolsko medicino, ki so poravnali članarino, je znižana cena 28.000,00 SIT) od 1.10.1998:40.000,00 SIT (za člane Združenja za pediatrijo in Sekcije za šolsko medicino, ki so poravnali članarino, je znižana cena 32.000,00 SIT) - pri prijavi na mestu kongresa pred njegovim pričetkom je vsakdo upravičen do znižane cene le ob istočasni predložitvi potrdila (položnice), daje poravnal članarino enodnevna kotizacija: 12.500,00 SIT (za člane ob predložitvi dokazila 10.000,00 SIT) nakazilo na žiro račun Slovenskega zdravniškega društva 50101-678-48620, sklicna številka 00 23 313 z oznako za Pediatrični kongres s priloženo prijavnico in kopijo potrdila o plačilu kotizacije (na naslov tajništva kongresa) 9.000,00 SIT (za člane Združenja za pediatrijo in Sekcije za šolsko medicino, ki so poravnali članarino, je znižana cena 7.200,00 SIT) nakazilo na žiro račun Medicinske fakultete 50101-603-411 75, sklicna številka 00 23016 z oznako za Poškodba brahialnega pleteža VABILO NA MEDNARODNI STROKOVNI SEMINAR NEIONIZIRNA ELEKTROMAGNETNA SEVANJA POENOTENJE STANDARDOV IN ZAKONODAJE Organizator INŠTITUT ZA VAROVANJE ZDRAVJA RS v sodelovanju s Svetovno zdravstveno organizacijo (WHO) Mednarodno komisijo za zaščito pred neionizirnimi sevanji (ICNIRP) U.S. Airforce - Armstrong Laboratory Fakulteto za elektrotehniko, Ljubljana Pokroviteljstvo Ministrstvo za zdravstvo 9. oktober 1998 v dvorani Hermes Softlab v Ljubljani Problematika neionizirnih elektromagnetnih sevanj in njihovih vplivih na človeka je pri nas že dobro poznana. Mejnik predstavlja leto 1996, ko je Vlada RS sprejela uredbo o elektromagnetnih sevanjih. Pred sprejetjem je tudi novi zakon o varstvu pred sevanji, ki ga pripravlja Ministrstvo za zdravstvo in bo natančno opredelilo nadzor nad problematiko neionizirnih elektromagnetnih sevanj. Na novo bo potrebno sprejeti tudi precej pravilnikov za posamezna področja, ki pa bodo morali biti harmonizirani z direktivami Evropske unije ter z usmeritvami vodilnih mednarodnih institucij s tega področja. To je še toliko bolj pomembno v času, ko se išče skupni globalni konsenz o priporočilih za omejevanje izpostavljanja človeka elektromagnetnim sevanjem (EMS). Z željo, da bi predstavili trenutno stanje na področju škodljivih učinkov EMS in vizijo globalne harmonizacije zakonodaje in standardov, smo povabili najvidnejše predstavnike domačih in mednarodnih institucij, ki si že vrsto let prizadevajo za uravnotežen dogovor o konceptu varovanja človekovega zdravja. Poleg aktivnega sodelovanja vabljenih strokovnjakov je seminar namenjen tudi domači javnosti, saj bodo predstavljena plenarna predavanja, ki bodo na pregleden način prikazala relevantnost problematike in izhodišča za varovanje zdravja ljudi pred EMS. V uvodu bo predstavljena strategija reševanja problematike na področju EMS v Sloveniji, ki jo zastopa Ministrstvo za zdravstvo. To je do sedaj največji specializirani seminar v Sloveniji, kjer bodo mednarodno priznani strokovnjaki podali celovit pregled stanja na področju EMS doma in v svetu. PROGRAM Petek, 9. oktober 1998 Minister za zdravstvo Otvoritev in pozdravni nagovor 9.15-10.00 Mike Repacholi (CH) 10.00- 10.30 Jurgen Bernhardt (D) 10.30- 11.00 Peter Gajšek (SLO) 11.00- 11.30 Paolo Vecchia (!) 11.30- 12.00 Russ Owen (USA) Pregled najnovejših raziskav o bioloških učinkih EMS (0-300 GHz) Nova priporočila ICNIRP Stanje in strategija na področju EMS v Sloveniji Aktivnosti za reševanje problematike EMS v EU Stanje na področju EMS v ZDA . 12.00-13.00 Opoldanski odmor 13.00- 13.15 13.15-13.30 13.30- 14.00 14.00- 14.30 14.30- 15.00 Michael Murphy (USA) Eleanor Adair (USA) John Osepchuk (USA) Jon Klauenberg (USA) Yuri Gregoriev (RUS) Stanje na področju NEMS v ameriški vojski Vloga NCRP pri oblikovanju standardov - prednosti in slabosti harmonizacije standardov Stališče IEEE do problematike EMS Aktivnosti NATO pri harmonizaciji standardov s področja EMS Stanje v Rusiji na področju EMS Seminarje namenjen: - vsem, ki skrbijo za varovanje zdravja izpostavljenih oseb; - vsem, ki so v delovnem ali domačem okolju pogosteje ali stalno izpostavljeni virom EMS; - vladnim službam, ki so odgovorne za razvoj strategije na področju varovanja zdravja in skrb prekomernega onesnaženja delovnega in bivalnega okolja z viri EMS; - zdravstvenim delavcem v terapiji, diagnostiki in na znanstvenem področju; - projektantom strojev in naprav, ki so vir EMS; - vsem, ki načrtujejo postavitev novih virov EMS vokolju (daljnovodi, oddajniki, telekomunikacijski sistemi...); - vsem, ki se srečujejo s problematiko EMS pri svojem delu (elektrogospodarstvo, zdravstvo, industrija, telekomunikacije...); - strokovnjakom v ekološko usmerjenih dejavnostih. Vabljeni predavatelji: - dr. Repacholi /CH/ - prvi človek svetovne zdravstvene organizacije za področje EMS - dr. Bernhardt (D) - predsednik mednarodne komisije za zaščito pred neionizirnimi sevanji (ICNIRP) - dr. Murphy (USA) - vodja Armstrong Research Laboratories - U.S. Airforce - dr. Gregoriev (RUS) - generalni direktor Centra za varstvo pred EMS - dr. Osepchuk (USA) - predsednik odbora IEEE za področje EMS - dr. Owen (USA) - vodja Centra za biološke raziskave s področja neionizirnih sevanj - FDA - dr. Adair (USA) - član nacionalnega Sveta za varstvo pred sevanji (NCRP) za področje EMS Splošne informacije: Strokovni seminar bo 9. oktobra 1998 v dvorani Hermes Softlab, Litijska 51 v Ljubljani. Udeleženci bodo prejeli zbornik referatov. Predavanja bodo simultano prevajana. V času simpozija bodo razstavljavci predstavljali različno merilno opremo in storitve s področja EMS. Število udeležencev je omejeno, zato se prijavite čim prej. Kotizacija: 28.000 SIT 23.000,00 SIT, za posameznika, če se seminarja udeležita dva ali več iz istega podjetja Kotizacijo nakažite naŽR 50100-603-41 773, v rubriko sklicevanje vpišite kodo EMS. Kotizacija vključuje: zbornik referatov in druge materiale seminarja ter prigrizek. Prijava: Pisne prijave z dokazilom o plačilu kotizacije pošljite najpozneje do 30.9.1998 na naslov: IVZ, Trubarjeva c. 2, 1000 Ljubljana, s pripisom: ZA SEMINAR EMS Za dodatne informacije se obrnite na Suzano Guštin (tajništvo) Tel.:+061 313 276, Fax: +061 323 955 e-mail: suzana.gustin@gov.si PSIHIATRIČNA BOLNIŠNICA BEGUNJE vabi na strokovno srečanje URGENTNA STANJA V PSIHIATRIJI Psihiatrična bolnišnica Begunje, 16. in 17. oktober 1998 PROGRAM SREČANJA Petek, 16. oktober 1998 11.30 Registracija udeležencev 12.30 J. Romih Pozdravne besede A. Žmitek Samomorilnost - klinični vidik L. Milčinski Dileme pri obravnavi samomorilnih oseb 14.30 Odmor 15.00 M. Kobal Nasilje kot urgentno stanje v psihiatriji V. Žvan Urgentna stanja v okviru funkcionalnih psihoz D. Resman Nevrotske motnje kot urgentna stanja 16.30 Odmor 17.00 M. Pišljar Odvisnost od alkohola in urgentna stanja A. Kastelic Odvisnost od drog in urgentna stanja M. Možina Najpogostejše zastrupitve z drogami 20.00 Večerja Sobota, 17. oktober 1998 8.30 O. Grad-Tekavčič Delo s svojci po samomoru družinskega člana M. Kocmur Krizna stanja M. Brecelj, V. Martinčič Urgentna stanja v otroški psihiatriji 10.30 Odmor 11.00 Predstavitev posterjev 11.30 A. Kogoj Psihiatrična urgentna stanja pri starostnikih M. Mohor R. Tavčar, Psihiatrična urgentna stanja in zdravnik splošne medicine M. Z. Dernovšek Stranski učinki psihotropnih zdravil kot urgentna stanja 13.00 Odmor 13.30 A. Mesec Nevrološka stanja z akutno psihiatrično simptomatiko j. Zaletel Internistična stanja z akutno psihiatrično simptomatiko 15.00 Zaključek Vsa predavanja bodo v slovenščini. Kotizacija znaša 18.000,00 SIT za nakazila na ŽR (Psihiatrična bolnišnica Begunje 51540-603-31525 s pripisom »Za strokovno srečanje«) do 1. 10. 1998 oziroma 20.000,00 SIT za kasnejša nakazila in vplačila ob registraciji. Organizator bo iz zneska kotizacije poravnal prispevek Zdravniški zbornici Slovenije, ki bo srečanje upoštevala pri podaljševanju zdravniških licenc. Vsi registrirani udeleženci bodo naknadno prejeli zbornik predavanj. V kotizacijo so všteti še prigrizki in skupna večerja. Udeležencem, ki bodo želeli prenočiti, priporočamo hotel Podvin (Mošnje 1,4240 Radovljica, tel.: 064 / 738 881, fax: 064 /738 885), v katerem bo tudi večerja. Okvirne cene prenočišč: enoposteljna soba 5.800,00 do 8.000,00 SIT, dvoposteljna soba 9.000,00 do 11.000,00 SIT. Možnost prenočevanja je zagotovljena za rezervacije do 30. 9. 1998, kasneje glede na zasedenost hotela. Naslov za prijave in dodatne informacije: Andrej Žmitek, dr. med. Psihiatrična bolnišnica Begunje 4275 Begunje tel.: 064 7 733 315, fax: 064 / 733 019. KLINIČNI CENTER LJUBLJANA SPS KIRURŠKA KLINIKA KLINIČNI ODDELEK ZA ABDOMINALNO KIRURGIJO 8. KIRURŠKA DELAVNICA IN SIMPOZIJ KILE Ljubljana, 15. do 17. 10. 1998 PROGRAM Četrtek, 15. 10. 1988 8.00 Sprejem udeležencev delavnice - seminar KC IV. nadstropje Navodila Predstavitev OP programa 8.30-14.00 Učna delavnica - OP blok KC, operacijski 44 in 54 Demonstracijske operacije - domači in tuji operaterji Asistence, spremljanje v živo in video prenos 14.00 Kosilo 14.45 15.00 16.30 Skupinska fotografija udeležencev na ploščadi KC Predavanja* Moderator; V. Pegan D. Ravnik (10 min) Anatomija in fiziologija trebušne stene R. Cvetko (10 min) Predilekcijska mesta v trebušni steni za nastanek kil M. Strlič (10 min) Diastaza rektusov in popkovne kile pri otrocih M. Wahl (10 min) Epigastrične in popkovne kile pri odraslih F. Jelenc (10 min) Vrste laparotomij, šivalni materiali in načini zapore Odmor za kavo Moderator: S. Repše 1. Rauch (10 min) Pooperativne ventralne kile - oskrba in rezultati S. Repše (10 min) Velike pooperativne ventralne kile - oskrba z aloplastičnimi materiali V. Pegan (10 min) Kile po laparoskopskih operacijah in prevencija D. Stanisavljevič, A. Guček (5 min) Peritonealna dializa in trebušne kile J. Novak, 1. Rauch (10 min) Parastomalnekile 8.00 8.30-14.00 14.00 15.00 16.30 Petek, 16. 10. 1998 Predstavitev OP programa - seminar KC IV. nadstropje Učna delavnica - OP blok KC, operacijski 44 in 54 Demonstracijske operacije - domači in tuji operaterji Asistence, spremljanje v živo in video prenos Kosilo Predavanja* Moderator: S. Repše S. Repše M. Omejc Diana Cvardijančič L Pleskovič S. Rakovec M. Sever (5 min) Epidemiologija in ekonomski aspekti zdravljenja dimeljskih kil (5 min) Oskrba dimeljskih kil v Sloveniji - anketa kirurških oddelkov za leto 1996 (5 min) Oskrba dimeljskih kil pri otrocih (15 min) Klasične operacije ingvinalnih in femoralnih kil (15 min) Nenapetostnehernioplastike (5 min) Naši rezultati - anketa operiranih bolnikov Odmor za kavo Moderator; S. Rakovec S. Škapin (10 min) Laparoskopske hernioplastike - transabdominalni način A. Glavič (10 min) Laparoskopske hernioplastike - preperitonealni način Okrogla miza - predavatelji in diskusija z udeleženci: Problemi in dileme pri oskrbi dimeljskih kil - izbira metode in izvedba operacije (45 min) 8.00 9.30 10.00 11.00 13.00 Sobota, 17. 10.1998 Predavanja* Moderator: L. Pleskovič Saša Bučar (10 min) C. Triller (5 min) V. Sojar (10 min) B. Žakelj (10 min) L. Pleskovič (10 min) Neva Požar (5 min) Izbira vrste anestezije za operacijo dimeljske kile - lokalna, regionalna ali splošna Lokalna anestezija za operacijo dimeljske kile - tehnična izvedba Vrste šivalnih materialov za oskrbo dimeljskih kil Intra-in pooperativne komplikacije pri klasičnih operacijah dimeljskih kil Intra- in pooperativne komplikacije pri laparoskopskih operacijah dimeljskih kil Ocenjevanje bolečine po operaciji dimeljske kile Odmor za kavo REFERATI UDELEŽENCEV SIMPOZIJA Moderator: F. Jelenc Načini oskrbe dimeljskih kil na kirurških oddelkih bolnišnic v Sloveniji - izkušnje in rezultati. Pričakujemo vsaj 5 referatov iz slovenskih kirurških oddelkov. Prijave referatov možne do 15. 09. 1998! VABLJENA PREDAVANJA TUJIH STROKOVNJAKOV Moderator: V Pegan Predavanja tujih gostov, ki bodo v četrtek in petek dopoldne operirali bolnike z dimeljskimi kilami in tako predstavili svojo metodo izbire za oskrbo dimeljskih kil. Udeležbo so potrdili: E. Eypasch (G), M. Kux (A), R. Stoppa (F), M. Travaglini (I), V. Schumpelick (G). ZAKLJUČEK SIMPOZIJA IN PODELITEV POTRDIL O UDELEŽBI NA DELAVNICI IN SIMPOZIJU * Po vsakem predavanju je predvidena 5-minutna diskusija Splošne informacije: Kraj: Delavnica: Simpozij: Število udeležencev: Ciljni udeleženci: Klinični center Ljubljana Operacijski blok KC, operacijski dvorani 44 in 54 Predavalnica II KC za delavnico omejeno, do 30 za simpozij neomejeno Delavnica: specialisti in specializanti kirurgije Simpozij: vsi udeleženci delavnice, specialisti in specializanti, kirurgi, splošni zdravniki in študenti medicine Kotizacija: Delavnica in simpozij: 35.000 SIT Simpozij: 5.000 SIT Kotizacijo nakazati na račun št. 50100-603-43619-05-102-96, HBS d.o.o. Ljubljana, z oznako »8. kirurška delavnica - KILE«. Kotizacijo za simpozij je možno vplačati tudi na mestu. vOrganizator: Prof. dr. Stane Repše Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo Klinični center Ljubljana, Zaloška 7 Prijave in informacije: ga. Saša Rus Tajništvo Kliničnega oddelka za abdominalno kirurgijo Klinični center Zaloška 7,1525 Ljubljana tel.: 061 /322-282, fax: 061 /316-096 Termin za prijavo udeležbe na delavnici: Termin za prijavo udeležbe na simpoziju: Termin za prijavo referata na simpoziju: do 30. 9. 1998, oziroma do zasedbe mest (30). zaželeno do 30. 9. 1998, ni omejitev. do 15. 9. 1998 s povzetkom referata (do 20 vrstic na A4 formatu s podatki o avtorju in ustanovi). Vstop na predavanja je prost, potrdilo o udeležbi na simpoziju samo ob plačani kotizaciji. Udeležbo na delavnici in/ali simpoziju o Zdravniška zbornica Slovenije upoštevala pri podaljševanju licence. Pokroviteljstvo nad delavnico in simpozijem je prevzela Eurosurgery, udeležba bo štela tudi za evropsko licenco! INŠTITUT ZA PATOLOGIJO MEDICINSKE FAKULTETE UNIVERZE V LJUBLJANI in KLINIČNI ODDELEK ZA NEFROLOGIJO KLINIČNEGA CENTRA V LJUBLJANI organizirata 8. in 9. oktobra 1998 INTERNATIONAL CONFERENCE ON TRANSPLANTATION WITH EMPHASIS ON KIDNEY CLINICO-PATHOLOGICAL OVERVIEW WITH HONORARY GUEST SPEAKER STEEN OLSEN (DENMARK) Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Korytkova 2 Organizacijski in programski odbor: predsednik - Dušan Ferluga podpredsednik - Andrej F. Bren generalni sekretar - Alenka Vizjak člani - Jadranka Buturovič, Asta Hvala, Vesna Jurčič, Aljoša Kandus, Staša Kaplan-Pavlovčič, Mira Koselj-Kajtna, Rado Kveder, Boštjan Luzar, Rafko Ponikvar, Tomaž Rott, Aleksandar Vodovnik tehnični tajnici - Mida Kandus, Vlasta Krfogec Preliminary Scientific Programme Thursday, October 8 Main Lecture Room 9.00- 13.00 Transplantation Programme in Slovenia Pathology of Renal Allograft (Guest Lecture by Steen Olsen) Mechanisms of Rejection Clinical Diagnosis of Rejection and Allied Conditions Immunosuppression 15.00- 18.00 Clinico-Pathological Overview with Case Reports Round Table Discussion Ground Floor Entrance Hall 9.00- 18.00 Poster Exhibition Friday, October 9 Main Lecture Room 9.00-13.00 Native and Transplant Acute Renal Failure (Introductory Guest Lecture by Steen Olsen) Clinical Aspects of Acute Renal Failure Case Presentations Concluding Remarks Uradni jezik bo angleščina. Kotizacije ni. Udeležba na konferenci bo priznana za podaljšanje licence. Skrajni rok za oddajo prispevka je 15. september 1998. Podrobnejši podatki o konferenci so dostopni na ICTK WEB naslovu: http://www.informatik.uni-rostock.de/HUM-MOLGEN/meetings/meetings/ Kontaktni osebi: Boštjan Luzar, dr. med. Aleksandar Vodovnik, dr. med. Inštitut za patologijo Medicinske fakultete Korytkova 2,1000 Ljubljana, Slovenija telefon: 061 /1403 042 int. 265, faks: 061 /301 816 REGISTRATION FORM INTERNATIONAL CONFERENCE ON TRANSPLANTATION WITH EMPHASIS ON KIDNEY Ljubljana, October 8-9, 1998 For registration please, fill out the form below and fax it directly To: Boštjan Luzar MD, Aleksandar Vodovnik MD, Institute of Pathology, Korytkova 2,1000 Ljubljana Fax: 061 /301 816 From: Last Name —.—_______________________________________________________________________________ First Name _________________________________________________________________________________ Title and Position _________________________________________________________________________ Institution ________________________________________________________________________________ Address ____________________________________________________________________________________ City________________________________________________________________________________________ State_________________________________________________________________________________________ Country_____________________________________________________________________________________ Zipcode_____________________________________________________________________________________ Fax ________________________________________________________________________________________ Telephone __________________________________________________________________________________ E-mail _____________________________________________________________________________________ I wish to have a presentation at the Conference YES NO Authors (underline the presenter) __________________________________________________________ Title Signature APIMONDIA, Rim in MEDEX International d. d., Ljubljana vabita na 8. MEDNARODNI SIMPOZIJ O APITERAPIJI Portorož, Hoteli Bernardin, 17.-19. septembra 1998 TEME Apiterapija - v interni medicini - v dermatologiji in kozmetiki - pri poškodbah in opeklinah - v stomatologiji Informacije so na voljo: Jekretariatsimpozija Medex International d. d. 1000 Ljubljana, Linhartova 49/a Tel.: 061 / 1 75 75 00, fax: 061 / 1 75 75 22 Apiterapija včeraj, danes, jutri Farmakologija Mikrobiologija Alergologija s toksikologijo Prehrana SVETOVNI SLOVENSKI KONGRES organizira SREČANJE SLOVENSKIH ZDRAVNIKOV PO SVETU od 16. do 20. septembra 1998 Sreda, 16. 9.1998 18.00 Plesna dvorana Kazina Bled Spoznavni večer Petek, 18. 9.1998 10.00-18.30 Hotel Šport Otočec Predavanja Četrtek, 1 7. 9.1998 9.00-9.30 10.00-17.00 18.00 Hotel Golf, Bled Uradni začetek kongresa Predavanja Odhod na Otočec na Krki Sobota, 19. 9.1998 8.30 Nedelja, 20. 9.1998 Trška gora Piknik Šmarješke Toplice Maša, prosto za kopanje in posamezne izlete Informacije in natančen program dobite na naslovu: Svetovni slovenski kongres 1000 Ljubljana, Cankarjeva 1 /IV telefon: 061 / 125 24 40 ZDRUŽENJE KARDIOLOGOV SLOVENIJE organizira svoj redni letni edukativni sestanek 7. KARDIOLOŠKI DNEVI V ŠMARJEŠKIH TOPLICAH Šmarješke Toplice, 20. in 21. novembra 1998 Glavna tema sestanka PREVENTIVA V KARDIOLOGIJI v najširšem smislu besede Simpozij je namenjen kardiologom, internistom in zdravnikom splošne medicine. Kotizacija: 15.000,00 SIT (do 15. novembra) se lahko plača na žiro račun Združenja kardiologov Slovenije, št. 50101 -678-56715 s pripisom: za kardiološke dneve v Šmarjeških Toplicah 1998, oziroma 20.000,00 SIT pred pričetkom srečanja. Sekundariji in medicinske sestre plačajo znižano kotizacijo 10.000,00 SIT, upokojeni zdravniki so kotizacije oproščeni. Prijava in informacije: Prijavnico in kopijo potrdila o plačilu pošljite na naslov: Združenje kardiologov Slovenije Klinični center, Klinični oddelek za kardiologijo Zaloška 7,1525 ljubljana tel.: 061 /31 7 057, faks: 061 /302 455 Udeležbo na strokovnem sestanku priznava Zdravniška zbornica Slovenije kot strokovno izpopolnjevanje zdravnikov in jo upošteva pri podaljševanju licence. Rezervacije prenočišč: Zdravilišče Šmarješke Toplice tel.: 068/ 73 230 Šport hotel Otočec tel.: 068/75 700, 75 701 Generalno pdstevništio Hesse Düsseldorf a Hrvatsku. Skwetüju. Bosnu i Hercegovina ¡Makedoniju: BRANDT, d.o.o. marketing i usfcge Uto Republike Airstrge36 HR-10000 Zagreb -..ü. tet 00365/1/3170333 telefaks: 00385/1/37« 343 : http://www.medic2.de m2 Messe Düsseldorf BOLNIŠN 30. svetovni forum za zdravniško prakso | N A M B in bolnišnice OSKRBO Informacije: telefon: 00385/1/37 70 333 telefaks: 00385/1/37 40 343 Internet: http://www.medica.de DÜSSELDORF, 18.-21. mu kožna kand ¡doza 50 do 100 mg na dan vaginalna kandidoza 150 mg v enkratnem odmerku dermatomikoze 50 mg na dan ali 150 mg na teden sistemska kandidoza prvi dan 400 mg, nato od 200 do 400 mg na dan Največji dnevni odmerek je 800 mg. kriptokokni meningitis prvi dan 400 mg, nato od 200 do 400 mg na dan vzdrževalno zdravljenje 200 mg na dan Kontraindikacije: Preobčutljivost za zdravilo ali sestavine zdravila. Interakcije: Pri enkratnem odmerku flukonazola za zdravljenje vaginalne kandldoze klinično pomembnih interakcij ni. Pri večkratnih in večjih odmerkih so možne interakcije s terfenadinom, cisapridom, astemizolom, varfarinom, derivati sulfonilureje, hidroklorotiazidom, fenitoinom, rifampicinom, ciklosporinom, teofilinom, indinavirom in midazolamom. Nosečnost in dojenje: Nosečnica lahko jemlje zdravilo le, če je korist zdravljenja za mater večja od tveganja za plod. Doječe matere naj med zdravljenjem s flukonazolom ne dojijo. Stranski učinki: Povezani so predvsem s prebavnim traktom: slabost, napenjanje, bolečine v trebuhu, driska, zelo redko se pojavijo preobčutljivostne kožne reakcije, anafilaksija in angioedem - v tem primeru takoj prenehamo jemati zdravilo. Pri bolnikih s hudimi glivičnimi obolenji lahko pride do levkopenije in trombocitopenije in do povečane aktivnosti jetrnih encimov. Oprema in način izdajanja: 7 kapsul po 50 mg, 28 kapsul po 100 mg, 1 kapsula po 150 mg. Na zdravniški recept. 5/98. Podrobnejše informacije so na voljo pri proizvajalcu. I J* KRKk Krka. d. d.. Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto preprečevanje kandidoze 50 do 400 mg na dan Skrajšano navodilo Flukonazol je sistemski antimikotik iz skupine triazolov. Odmerjanje pri različnih indikacijah: \ v svetu največpredpisovani sistemski antimikotik edini peroralni sistemski antimikotik za zdravljenje vaginalne kandidoze> ki ga je odobril FDA Za bolnike z depresijo Pomaga povrniti mirne noči omaga pri nadaljevanju terapije Indikacije • depresija • obsesivno-kompulzivne nevroze • bulimia nervosa Oblika in pakiranje • kapsule 14 x 20 mg • kapsule 28 x 20 mg • oralna raztopina, steklenička a 70 ml raztopine Vse informacije o zdravilu so na voljo v strokovnih publikacijah, ki jih dobite na našem naslovu. NEUROSCIENCE Improving lives, restoring hope Eli Lilly (Suisse) S. A., Podružnica v Ljubljani Vošnjakova 2, 1000 Ljubljana telefon: 061 319-648, telefaks: 061 319-767 Izberite najboljšo možnost Za mirne noči in aktivne dni Razred zase tablete, krema Zdravilo prve izbire za zdravljenje glivičnih infekcij kože, nohtov in lasišča LAMISIL - antimikotik za sistemsko in lokalno zdravljenje. Sestava: Tablete vsebujejo 125 mg in 250 mg terbinafina v obliki hidroklorida. 1 g 1 % kreme vsebuje 10 mg terbinafinovega hidroklorida. Indikacije: Tablete: glivične infekcije kože, nohtov in lasišča. Krema: glivične infekcije kože. Odmerjanje: Otroci (do 40 kg telesne teže): 62,5 do 125 mg 1-krat na dan. Zarasli: 250 mg 1-krat na dan. Kremo nanesemo na obolelo mesto in okolico zjutraj in zvečer. Zdravljenje traja glede na indikacijo in resnost infekcije. Kontraindikacije: Preobčutljivost za terbi-nafin ali katerokoli sestavino zdravila. Previdnostni ukrepi: Tablete: nosečnice in matere, ki dojijo, stabilno kronično moteno delovanje jeter, oslabljeno delovanje ledvic. Krema: samo za zunanjo uporabo. Ne sme priti v stik z očmi. Interakcije: Tablete: zdravila, ki inducirajo encime (rifampicin), zaviralci citokroma P450 (cimetidin). Stranski učinki: Tablete: prebavne motnje, kožne reakcije, motnje okusa. Krema: na mestu uporabe se lahko pojavi rdečica, srbeč in pekoč občutek. Oprema: Tablete: 14 tablet po 125 mg ali 250 mg; 28 tablet po 250 mg. Krema: 15 g. Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, faks 061/133 96 55. Pred uporabo preberite celotno navodilo! tl> NOVARTIS Informacije in literatura so na voljo pri Dunajska 22, 1511 Ljubljana, tel. 061/133 04 04, Neprekosljiv nastop v dermatologiji 1. Herd JA et al. Effects of Fluvastatin on Coronary Atherosclerosis in Patients With Mild to Moderate Cholesterol Elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study /LCAS/). American Journal of Cardiology 1997; Vol. 80. No. 3: 278 - 286 Study je prva a s fluvastatinom, ki je pokazala, da je z blago do zmerno povečano koncentracijo holesterola in koronarno srčno boleznijo koristno, če se zdravijo s hipolipemikom. Ugotovili so, da zdravljenje s fluvastatinom pomembno upočasni napredovanje aterosklerotičnih sprememb na koronarnih arterijah.1 "Do sedaj so bila mnenja strokovnjakov o agresivnem zdravljenju bolnikov z blago do zmerno povečano koncentracijo holesterola deljena. Vendar je tudi blago ali zmerno povečana koncentracija holesterola previsoka za bolnika, pri katerem se razvije koronarna srčna bolezen." Prof. dr. Antonio M. Gotto, Cornell University, New York Fluvastatin je registriran v Sloveniji pod imenom LESCOL® in je razvrščen na pozitivno listo. Na voljo je 28 kapsul po 20 mg in 40 mg. LESCOC FLUVASTATIN nadzorovano uravnavanje holesterola (J) NOVARTIS Informacije In literatura so na voljo pri Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Dunajska 22, 1511 Ljubljana. Kaj je LCAS? LCAS - The Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis karbamazepin V NEVROLOGIJI | PLIVA TEGRETOL® TEGRETOL® CR pomeni učinkovito in fiziološko uravnavanje krvnega pritiska tekom celega dne z enkratnim odmerkom Preprečuje skoke krvnega tlaka v zgodnjih jutranjih urah in s tem varuje pred srčnim infarktom in možgansko kapjo. Zmanjšuje nevarne padce krvnega tlaka ponoči. Uc Učinkovito uravnava tlak v dnevnih urah z enkratnim odmerkom. Zato je Cynt najboljša izbira za bolnike: • s povišanim simpatikotonusom • z motnjami v presnovi lipidov • s prizadetim respiratornim sistemom • s sladkorno boleznijo • za starejše bolnike • ki ne prenašajo drugih antihipertenzivov Indikacije: Esencialna arterijska hipertenzija Oblika in pakiranje: 30 filmskih tablet po 0,2 mg moksonidina 30 filmskih tablet po 0,3 mg moksonidina 30 filmskih tablet po 0,4 mg moksonidina Dodatne informacije o zdravilu so na voljo v strokovnih publikacijah, ki jih dobite na našem naslovu. Eli Lilly (Suisse) S. A., Podružnica v Ljubljani, Ljubljana, Vošnjakova 2, tel.: (061) 319-648, faks: (061) 319-767 EXLIBRIS 98 -RAZPIS ZA ZDRAVNIKE Vodstvo Slovenskega zdravniškega društva in uredništvo Zdravniškega vestnika razpisujemo zbiranje in izdelavo zdravniških in medicinskih exlibrisov. Na 135. rednem letnem srečanju SZD oktobra 1998 nameravamo pripraviti razstavo starih in novih exlibrisov v sodelovanju s predsednikom društva Exlibris Slovenije prof. dr. Rajkom Pavlovcem. Po razstavi bomo izbor ali morda celo vse exlibrise objavili v Zdravniškem vestniku. Začnimo z delom takoj, exlibrise pa bomo zbirali v uredništvu Zdravniškega vestnika do konca septembra 1998. POMEMBNO OBVESTILO Trental® 400 mg dražeji OSTAJAJO NA VMESNI LISTI ZDRAVIL /slOV A fUZVfcSTITfV ZDRAVIL ^A LIS Ti 3f ffcW£SLA VfLIKO .. .in z njimi precej nejasnosti. Tudi 2a Trental. ZATO DOVOLITÉ, DA V'A/VX fo3AS^l/KO Na negativno listo je razvrščen samo Trental 400 v embalaži po 50 oz. 100 dražejev. Trental 400 dražeji 20 x 400 mg, ki se v Sloveniji predpisujejo že vrsto let, pa so še nadalje razvrščeni na vmesno listo zdravil. 1/sl SÉ ZAHVALIirtO ZA ZAt>f A*d3£ Trental (pentoksifilin) Hoechst Marion Roussel ULTOP® FROMILID® EFLORAN omeprazol klaritromicin metronidazol kapsule po 20 mg tablete po 250 mg in 500 mg tablete po 400 mg Zdravilo 1. teden 2. in 3. teden 2-krat po 20 mg na dan 20 mg na dan (zjutraj) Fromilid 2-krat po 250 mg ali 500 mg na dan Efloran 2-krat po 400 mg na dan Opisano zdravljenje je primemo za bolnike z nedvomno ugotovljeno uUcusno boleznijo in potrjeno okužbo z bakterijo H. pylori. Odmerki zdravil in trajanje zdravljenja, navedeni v tabeli, predstavljajo enega od najuspešnejših načinov zdravljenja ulkusne bolezni. Za tako zdravljenje je treba predpisati eno škatlico Fromilida in po dve škatlici EJlorana in Utopa. Ce namesto EJlorana uporabimo Hiconcil (2-krat po 1000 mg), dnevni odmerek Fromilida naj ne bo manjši od 1000 mg. Na zdravniški recept. 2/98.Podrobnejše informacije so na voljo pri proizvajalcu. IÉ* KRKk Krka, d. d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Objavo slike igralnih kart je dovolil Ferdinand Piatnik. Dunaj. NAVODILA SODELAVCEM ZDRAVNIŠKEGA VESTNIKA Zdravniški vestnik (ZV) je glasilo Slovenskega zdravniškega društva. Naslov uredništva je: Zdravniški vestnik, Komenskega 4,1000 Ljubljana, telefon (06l) 317 868, telefaks (06l) 301 955. Splošna načela ZV objavlja le izvirna, še ne objavljena dela. Avtorje odgovoren za vse trditve, ki jih v prispevku navaja. Če je članek pisalo več soavtorjev, je treba navesti natančen naslov (s telefonsko številko) tistega avtorja, s katerim bo uredništvo sodelovalo pri urejanju teksta za objavo ter mu pošiljalo prošnje za odtis. Če prispevek obravnava raziskave na ljudeh, mora biti iz besedila razvidno, da so bile raziskave opravljene skladno z načeli Kodeksa medicinske deontologije in Deklaracije iz Helsinkov/Tokija. Če delo obravnava poizkuse na živalih, mora biti razvidno, da je bilo opravljeno skladno z etičnimi načeli. Prispevki bodo razvrščeni v eno od naslednjih rubrik: uvodnik, raziskovalni prispevek, strokovni prispevek, pregledni članek, kakovost v zdravstvu, pisma uredništvu in razgledi. Raziskovalna poročila morajo biti napisana v angleščini. Dolga naj bodo do 8 tipkanih strani. Slovenski izvleček mora biti razširjen in naj bo dolg do tri tipkane strani. Angleški ne sme biti daljši od 250 besed. Če besedilo zahteva aktivnejše posege angleškega lektorja, nosi stroške avtor. Ostali prispevki za objavo morajo biti napisani v slovenščini jedrnato ter strokovno in slogovno neoporečno. Pri raziskovalnih in strokovnih prispevkih morajo biti naslov, izvleček, ključne besede, tabele in podpisi k tabelam in slikam prevedeni v angleščino. Članki so lahko dolgi največ 12 tipkanih strani (po 30 vrstic) s tabelami in literaturo vred. V besedilu se uporabljajo le enote SI in tiste, ki jih dovoljuje Zakon o merskih enotah in merilih. Spremni dopis Spremno pismo mora vsebovati: 1. izjavo, da poslano besedilo ali katerikoli del besedila (razen abstrakta) ni bilo poslano v objavo nikomur drugemu; 2. da so vsi soavtorji besedilo prebrali in se strinjajo z njegovo vsebino in navedbami; 3. kdaj je raziskavo odobrila Etična komisija; 4. da so preiskovanci dali pisno soglasje k sodelovanju pri raziskavi; 5. pisno dovoljenje za objavo slik, na katerih bi se morebiti lahko prepoznala identiteta pacienta; 6. pisno dovoljenje založbe, ki ima avtorske pravice, za ponatis slik, shem ali tabel. Tipkopis Prispevki morajo biti poslani v trojniku, tipkani na eni strani boljšega belega pisarniškega papirja formata A4. Med vrsticami mora biti dvojni razmik (po 30 vrstic na stran), na vseh straneh pa mora biti rob širok najmanj 30 mm. Avtorji, ki pišejo besedila s pomočjo PC kompatibilnega računalnika, jih lahko pošljejo uredništvu v enem izpisu in na 5.25 ali 3-5 inčni disketi, formatirani na 360 KB ali 1,2 MB, kar bo olajšalo uredniški postopek. Ko je le-ta končan, uredništvo disketo vrne. Besedila naj bodo napisana z urejevalnikom Word for Windows ali z drugim besedilnikom, ki hrani zapise v ASCII kodi. V besedilu so dovoljene kratice, ki pa jih je treba pri prvi navedbi razložiti. Že uveljavljenih okrajšav ni treba razlagati (npr. L za liter, mg za miligram itd.). Naslovna stran članka naj vsebuje slovenski naslov dela, angleški naslov dela, ime in priimek avtorja z natančnim strokovnim in akademskim naslovom, popoln naslov ustanove, kjer je bilo delo opravljeno (če je delo skupinsko, naj bodo navedeni ustrezni podatki za soavtorje). Naslov dela naj jedrnato zajame bistvo vsebine članka. Če je naslov z avtorjevim imenom in priimkom daljši od 90 znakov, je potrebno navesti še skrajšano verzijo naslova za tekoči naslov. Na naslovni strani naj bo navedenih tudi po pet ključnih besed (uporabljene naj bodo besede, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka in ne nastopajo v naslovu; v slovenščini in angleščini) ter ev. financerji raziskave (s številko pogodbe). Druga stran naj vsebuje slovenski izvleček, ki mora biti strukturiran in naj vsebuje naslednje razdelke in podatke: Izhodišča (Background): Navesti je treba glavni problem in namen raziskave in glavno hipotezo, ki se preverja. Metode (Methods): Opisati je treba glavne značilnosti izvedbe raziskave, opisati vzorec, ki se preučuje (npr. randomizacija, dvojno slepi poizkus, navzkrižno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrednosti za teste, časovni odnos (prospektivna, retrospektivna študija). Navesti je treba način izbora preiskovancev, kriterije vključitve, kriterije izključitve, število preiskovancev, vključenih v raziskavo in koliko jih je vključenih v analizo. Opisati je treba posege, metode, trajanje jemanja posameznega zdravila, kateri preparati se med seboj primerjajo (navesti je treba generično ime preparata in ne tovarniško) itd. Rezultati (Results): Opisati je treba glavne rezultate študije. Pomembne meritve, ki niso vključene v rezultate študije, je treba omeniti. Pri navedbi rezultatov je treba vedno navesti interval zaupanja in natančno raven statistične značilnosti. Pri primerjalnih študijah se mora interval zaupanja nanašati na razlike med skupinami. Navedene morajo biti absolutne številke. Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključke, ki izhajajo iz podatkov, dobljenih pri raziskavi; treba je navesti ev. klinično uporabnost ugotovitkov. Navesti je treba, kakšne dodatne študije so še potrebne, preden bi se zaključki raziskave klinično uporabili. Enakovredno je treba navesti tako pozitivne kot negativne ugoto vitke. Ker nekateri prispevki (npr. pregledni članki) nimajo niti običajne strukture članka, naj bo pri teh strukturiranost izvlečka ustrezno prilagojena. Dolg naj bo od 50 do 200 besed; na tretji strani naj bodo: angleški naslov članka, ključne besede v angleščini in angleški prevod izvlečka. Na naslednjih straneh naj sledi besedilo članka, ki naj bo smiselno razdeljeno v poglavja in podpoglavja, kar naj bo razvidno iz načina podčrtavanja naslova oz. podnaslova, morebitna zahvala in literatura. Odstavki morajo biti označeni s spuščeno vrstico. Tabele, podpisi k slikam in razlaga v tekstu uporabljenih kratic morajo biti napisani na posebnih listih. Tabele Natipkane naj bodo na posebnem listu. Vsaka tabela mora biti oštevilčena z zaporedno številko. Tabela mora imeti najmanj dva stolpca. Vsebovati mora: naslov (biti mora dovolj poveden, da razloži, kaj tabela prikazuje, ne da bi bilo treba brati članek; če so v tabeli podatki v odstotkih, je treba v naslovu navesti bazo za računanje odstotka; navesti je treba od kod so podatki iz tabele, ev. mere, če veljajo za celotno tabelo, razložiti podrobnosti glede vsebine v glavi ali čelu tabele), čelo, glavo, morebitni zbirni stolpec in zbirno vrstico ter opombe ali pa legendo uporabljenih kratic v tabeli. Vsa polja tabele morajo biti izpolnjena in mora biti jasno označeno, če morebiti podatki manjkajo. V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična tabela. Slike Risbe morajo biti risane s črnim tušem na bel trd papir. Pri velikosti je treba upoštevati, da bodo v ZV pomanjšane na širino stolpca (81 mm) ali kvečjemu na dva stolpca (168 mm). Morebitno besedilo na sliki mora biti izpisano z laserskim tiskalnikom. Pri velikosti črk je treba upoštevati, da pri pomanjšanju slike za tisk velikost črke ne sme biti manjša od 2 mm. Grafikoni, diagrami in sheme naj bodo uokvirjeni. Na hrbtni strani vsake slike naj bo s svinčnikom napisano ime in priimek avtorja, naslov članka in zaporedna številka slike. Če je treba, naj bo označeno kaj je zgoraj in kaj spodaj. V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična slika. Literatura Vsako trditev, dognanje ali misel drugih je treba potrditi z referenco. Neobjavljeni podatki ali osebno sporočilo ne spada v seznam literature. Navedke v besedilu je treba oštevilčiti po vrstnem redu, v katerem se prvič pojavijo, z arabskimi številkami v oklepaju. Če se pozneje v besedilu znova sklicujemo na že uporabljeni navedek, navedemo številko, ki jo je navedek dobil pri prvi omembi. Navedki, uporabljeni v tabelah in slikah, naj bodo oštevilčeni po vrstnem redu, kakor sodijo tabele in slike v besedilo. Pri citiranju več del istega avtorja dobi vsak navedek svojo številko, starejša dela je treba navesti prej. Vsi navedki iz besedila morajo biti vsebovani v seznamu literature. Literatura naj bo zbrana na koncu članka po zaporednih številkah navedkov. Če je citirani članek napisalo 6 avtorjev ali manj, jih navedite vse; pri 7 ali več je treba navesti prve tri in dodati et al. Če pisec prispevka v originalni objavi ni imenovan, se namesto njega napiše Anon. Naslove revij, iz katerih je navedek, je treba krajšati kot določa Index Medicus. Primeri citiranja —primer za knjigo: 1. Bohinjec J. Temelji klinične hematologije. Ljubljana: Dopisna delavska univerza Univerzum, 1983: 182-3. - primer za poglavje iz knjige: 2. Garnick MB, Brenner BM. Tumors of the urinary tract. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Wilson JD, Fauci AS eds. Harrison’s principles of internal medicine. ll,h ed. Vol 2. New York: McGraw Hill, 1987: 1218-21. —primer za članek v reviji: 3. Šmid L, Žargi M. Konikotomija - zakaj ne. Med Razgl 1989; 28: 255-61. -primer za članek iz revije, kjer avtor ni znan: 4. Anon. An enlarging neck mass in a 71-year-old woman. Am J Med 1989; 86: 459-64. —primer za članek iz revije, kjer je avtor organizacija: 5. American College of Physicians. Clinical ecology. Ann Int Med 1989; 111: 168-78. -primer za članek iz suplementa revije: 6. Miller GJ. Antithrombotic therapy in the primary prevention of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64: Suppl 4: 29B-32B. -primer za članek iz zbornika referatov: 7. Schneider W. Platelet metabolism and membrane function. In: Ulutin ON, Vinazzer H eds. Proceeding of 4Ih international meeting of Danubian league against thrombosis and haemorrhagic diseases. Istanbul: Goezlem Printing and Publishing Co, 1985: 11-5. Sodelovanje avtorjev z uredništvom Prispevke oddajte ali pošljite le na naslov: Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4,1000 Ljubljana. Za prejete prispevke izda uredništvo potrdilo. V primeru nejasnosti so uredniki na voljo za posvet, najbolje po poprejšnjem telefonskem dogovoru (tel. 061 / 317 868). Vsak članek daje uredništvo v strokovno recenzijo in jezikovno lekturo. Po končanem redakcijskem postopku, strokovni recenziji in lektoriranju vrnemo prispevek avtorju, da popravke odobri, jih upošteva in oskrbi čistopis, ki ga vrne s popravljenim prvotnim izvirnikom. Med redakcijskim postopkom je zagotovljena tajnost vsebine članka. Avtor dobi v korekturo prvi krtačni odtis s prošnjo, da ha njem označi vse tiskovne napake. Spreminjanja besedila ob tej priliki uredništvo ne bo upoštevalo. Korekture je treba vrniti v treh dneh, sicer uredništvo meni, da avtor nima pripomb. Rokopisov in slikovnega materiala uredništvo ne vrača. Dovoljenje za ponatis slik, objavljenih v ZV, je treba zaprositi na Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4,1000 Ljubljana. Navodila za delo recenzentov Če zaprošeni recenzent prispevka ne more sprejeti v oceno, naj rokopis vrne. Hvaležni bomo, če v tem primeru predlaga drugega primernega recenzenta. Če meni, naj bi uredništvo poleg njega prosilo za oceno prispevka še enega recenzenta (multidiscipli-narna ali mejna tema), naj to navede v svoji oceni in predlaga ustreznega strokovnjaka. Recenzentovo delo je zelo odgovorno in zahtevno, ker njegovo mnenje največkrat vodi odločitev uredništva o usodi prispevka. S svojimi ocenami in sugestijami recenzenti prispevajo k izboljšanju kakovosti našega časopisa. Po ustaljeni praksi ostane recenzent avtorju neznan in obratno. Če recenzent meni, da delo ni vredno objave v ZV, prosimo, da navede vse razloge, zaradi katerih delo zasluži negativno oceno. Negativno ocenjen članek po ustaljenem postopku skupaj z recenzijo (seveda anonimno) uredništvo pošlje še enemu recenzentu, kar se ne sme razumeti kot izraz nezaupanja prvemu recenzentu. Prispevke pošiljajo tudi mladi avtorji, ki žele svoja zapažanja in izdelke prvič objaviti v ZV; tem je treba pomagati z nasveti, če prispevek le formalno ne ustreza, vsebuje pa pomembna zapažanja in sporočila. Od recenzenta uredništvo pričakuje, da bo odgovoril na vprašanja na obrazcu ter bo ugotovil, če je avtor upošteval navodila sodelavcem, ki so objavljena v vsaki številki ZV, in da bo preveril, če so podane trditve in misli verodostojne. Recenzent mora oceniti metodologijo in dokumentacijo ter opozoriti uredništvo na ev. pomanjkljivosti, posebej še v rezultatih. Ni potrebno, da se recenzent ukvarja z lektoriranjem in korigiranjem, čeprav ni napak, če opozori na take pomanjkljivosti. Posebej Vas prosimo, da ste pozorni na to, ali je naslov dela jasen in koncizen ter ali ustreza vsebini; ali izvleček povzema bistvene podatke članka; ali avtor citira najnovejšo literaturo in ali omenja domače avtorje, ki so pisali o isti temi v domačih časopisih ali v ZV; ali se avtor izogiba avtorjem, ki zagovarjajo drugačna mnenja, kot so njegova; ali navaja tuje misli brez citiranja; ali so literaturni citati točni. Preveriti je treba dostopne reference. Prav tako je treba oceniti, če so slike, tabele in grafi točni in da se v tabelah ne ponavlja tisto, kar je že navedeno v tekstu; da ne vsebujejo nepojasnjenih kratic, da so številčni podatki v tabelah ustrezni onim v tekstu ter da ni napak. Če recenzent meni, da delo potrebuje dopolnilo (komentar) ali da bi ga sam lahko dopolnil (s podatki iz literature ali lastnimi izkušnjami), se lahko dogovori z urednikom, da se tak komentar objavi v isti številki kot ocenjevano delo. Recenzij ne plačujemo. © Zdravniški vestnik JOURNAL OF SLOVENE MEDICAL SOCIETY, ZDRAV VESTN, YEAR 67, JULY-AUGUST 1998, Pages 401-484, Number 7-8 CONTENTS PROFESSIONAL ARTICLES Brain death - how are the doctors informed and what do they think?, D. Avsec-Letonja, Z. Zabavnik 401 HELLP syndrome: pathophysiology, diagnosis and therapy, B. Zorn 405 Antiphospholipid syndrome, Z. Remškar, Z. Fras 411 Mikroalbuminuria as a marker of peripheral arterial occlusive disease in type 2 diabetics, B. Mlačak, A. Starc, R. Kapš, M. Piletič 415 Socio-medical aspects of the school medicine, M. Premik 419 REVIEW ARTICLES The role of tumour suppressor genes in molecular genetics of hereditary cancer, M. Ravnik-Glavac, D. Glavac 427 Typing of the methicilwvresistant Staphylococcus aureus by pulsed-field gel electrophoresis, M. Muelk.'-Premru, I. Muzlovic 437 QUALITY IN HEALTH SERVICE NEWS AND VIEWS