Zdrav Vestn 2008; 77: I-11–4 I-11 SMERNICE ZA ODKRIVANJE IN ZDRAVLJENJE PRAVE POLICITEMIJE Združenje hematologov Slovenije SZD, Uroš Mlakar Klinični oddelek za hematologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Uvod Pravo policitemijo (polycythaemia vera, PV) uvrščamo skupaj z esencialno trombocitemijo in primarno mielofibrozo med nelevkemične kronične mielopro-liferativne bolezni. PV je klonska bolezen krvotvorne matične celice, za katero je značilno zvečano nastajanje predvsem celic rdeče vrste, manj pa celic granulo-citne in megakariocitne vrste. Povečana eritropoeza je neodvisna od normalnih regulatornih mehanizmov. Bolezen ima običajno dvofazni potek. Policitemične-mu obdobju s povečano maso eritrocitov v obtoku sledi v 10–20 % obdobje mielofibroze (post-PV mi-elofibroza) s citopenijami zaradi neučinkovite hema-topoeze.1 V patogenezi PV ima pomembno vlogo točkovna mutacija gena JAK2 (JAK2-V617F), ki povzroči, da encim JAK2 pridobi temeljno aktivnost neodvisno od citokina, kar ima za posledico od citokinov neodvisno proliferacijo celic. Ta mutacija je prisotna v 95 %. V preostalih 5 % so prisotne druge vrste mutacij gena JAK2 s podobnim učinkom na encim kot mutacija V617F.2 Incidenca PV je v Evropi ocenjena na 0,8– 1/100.000 primera na leto. Bolezen je nekoliko pogostejša pri moških. Povprečna starost ob diagnozi je 60 let. Zelo redko se pojavi pred 20 letom starosti.3 Umrljivost bolnikov s PV je približno dvakrat večja od splošne umrljivosti v populaciji iste starosti in spola. Glavni vzrok za višjo stopnjo umrljivosti so trombotični zapleti.4 Diagnostika Laboratorijske preiskave Glavna laboratorijska značilnost PV je povečana masa eritrocitov v obtoku (ME). Govorimo o eritrocito-zi. V vsakdanjem kliničnem delu sklepamo na eritro-citozo, če ugotovimo povečan volumen stisnjenih eritrocitov (VSE, hematokrit). Za diagnozo PV zadostuje, če poleg povečane vrednosti hematokrita (> 0,52 za moške in > 0,48 za ženske) ugotovimo tudi mutacijo JAK2-V617F.5 Preiskavo opravimo na vzorcu periferne krvi. Če mutacije ne ugotovimo, kar je redko, postavimo diagnozo PV z izključitvijo drugih vzrokov za povečan hematokrit. Najprej izključimo navidezno povečanje hematokrita zaradi zmanjšanega volumna plazme (lažna eritrocitoza). Zelo povečan hematokrit (> 0,60 za moške, in > 0,56 za ženske) izključuje lažno eritrocitozo. Če pri zmerno povečanem hematokritu ni kliničnih ali laboratorijskih znakov za sekundarno eritrocitozo, nam le radioizotop-ska meritev ME omogoči razlikovanje lažne od abso- lutne eritrocitoze. Glede na priporočilo International Council for Standardization in Haematology gre za eritrocitozo, če je izmerjena ME 25 % nad izračunano srednjo normalno vrednostjo.6 Enačba za izračun srednje normalne vrednosti ME upošteva telesno površino (TP) (ME moški = (1486 × TP) - 825 ml, ME ženske = (1,06 × starost) + (822 × TP) ml).6 Po ugotovitvi absolutne eritrocitoze izključimo različne vzroke za sekundarno eritrocitozo (Razpr. 1). Za ugotavljanje pogostejših vzrokov sekundarne eritrocitoze so nam poleg kliničnega pregleda v pomoč tudi preiskave, s katereimi ugotovimo hipoksemijo (SO2 < 92 %), ter bolezen jeter ali ledvic (Razpr. 2). Koristna preiskava je tudi določitev koncentracije eritro-poetina (Epo) v serumu. Primeren je zlasti standardizirani komercialni test ELISA, ker omogoča zanesljive meritve nizkih koncentracij. Če je na ta način izmerjena koncentracija Epo > 13,7 E/L, gre za sekundarno eritrocitozo (100-odstotno specifičnost). Koncentracija Epo pod spodnjo normalno vrednostjo (3,3 E/L) je 97 % specifična, pod vrednostjo 1,4 E/L pa 100 % v specifična za PV.7 Za opredelitev eritrocitoze so redko potrebne dodatne preiskave (Razpr. 2). Med te sodi histološka preiskava kostnega mozga. Z njo ugotovimo pri PV povečano gostoto celic zaradi razrasti rdeče, granulocitne in megakariocitne celične vrste. Preiskava je koristna za potrditev diagnoze PV in razlikovanje PV od drugih kroničnih mieloproliferativnih bolezni ter sekundarne eritrocitoze. Služi lahko tudi kot izhodišče za kasnejše preiskave KM ob napredovanju bolezni. S standardno citogenetsko preiskavo kostnega mozga v 10-20 % ugotovimo nenormalen kariotip. Najpogostejše spremembe so trisomija 8 in 9, del(20q), del(13q), del(1p).3 Razpr. 1. Klasifikacija eritrocitoze. Primarna eritrocitoza Prava policitemija Prirojena (npr mutacija receptorja za Epo) Sekundarna eritrocitoza Prirojena (npr. Hb s povečano afiniteto za O2) Pridobljena Zaradi hipoksije Kronična obstruktivna pljučna bolezen Desno-levi spoj Kronična alveolarna hipoventilacija Sindrom apneje v spanju Kajenje (T-COHb) Neustrezno izločanje Epo Bolezni ledvic Bolezni jeter Tumorji Idiopatična eritrocitoza COHb - karboksihemoglobin, Epo - eritropoetin I-12 Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL I Razpr. 2. Laboratorijske preiskave za opredelitev eri-trocitoze. Osnovne preiskave Krvna slika Zasičenje Hb z O2 (SO2) Feritin v serumu Biokemične preiskave – ledvica, jetra, obščitnica (bilirubin, AST, ALT, AF, LDH, kalcij, urea, kreatinin, urat, urin) Epo v serumu Mutacija JAK2 V617F RTG pc UZ trebuha Dodatne preiskave Biopsija kostnega mozga Citogenetika Preiskave spanja Preiskava pljučne funkcije AST – aspartat aminotransaminaza, ALT – alanin aminotransferaza, AF – alkalna fosfataza, LDH laktat dehidrogenaza, Epo – eritropoetin Pri vsakdanjem kliničnem delu se diagnostika prične z izključitvijo pogostih vzrokov za sekundarno eritro-citozo. Sledi določitev koncentracije Epo in preiskava na mutacijo JAK2. Izjemoma je potrebno določiti ME in izvesti dodatne zahtevne preiskave za ugotovitev sekundarnih eritrocitoz (Razpr. 1). Diagnostična merila Nedavno so bili objavljeni predlogi za posodobitev diagnostičnih meril WHO.8 Za diagnozo PV je potrebno ugotoviti eritrocitozo in mutacijo v genu JAK2 (V617F ali mutacijo v eksonu 12). Diagnozo naj bi potrdila še znižana koncentracija Epo ali izsledek histološke preiskave kostnega mozga. Tako bi se izognili eventualnemu lažno pozitivnemu rezultatu preiskave na mutacijo JAK2. Če ne ugotovimo mutacije JAK2, je za diagnozo PV poleg eritrocitoze potrebno ugotoviti tudi znižano koncentracijo Epo in ustrezno histo-logijo kostnega mozga (Razpr. 3). Mnenja o nujnosti biopsije kostnega mozga za diagnozo PV so deljena zaradi prekrivanja histološke slike z drugimi kroničnimi mieloproliferativnimi bolezni in zaradi razlik v tolmačenju med različnimi patologi. Zato so za postavitev diagnoze JAK2-negativne PV primernejša merila British Committee for Standards in Haematology (Razpr. 4).5 s:ssž Izključi očitno SE JAK2V617F s:ssi | py | | iE | [±_______I Dg kriteri. Dg kriteriji za PV >" i+ Izključi I SE Sl. 1. Diagnostični algoritem prave policitemije. VSE – volumen stisnjenih eritrocitov, SE – sekundarna eritrocitoza, PV – prava policitemija, ME – masa eritrocitov, IE – idiopatična eritrocitoza. Razpr. 3. Posodobljeni diagnostični kriteriji WHO za pravo policitemijo. Glavna merila: A1. povečan VSE (m > 0,52, ž > 0,48) ali povečana ME > 25 % nad normalno A2. mutacija JAK2 (V617F ali v eksonu 12) Pomožna merila: B1. histologija kostnega mozga B2. znižana koncentracija Epo v serumu Dg = 2A+1B ali A1 +2B VSE – volumen stisnjenih eritrocitov (hematokrit) ME – masa eritrocitov, Epo – eritropoetin, Dg – diagnoza Razpr. 4. Diagnostična merila za JAK2-negativno pravo policitemijo (BCSH). Glavna merila: A1. povečan VSE (m > 0,60, ž > 0,56) ali povečana ME > 25 % nad normalno A2. ni ugotovljivega vzroka (klinika / laboratorij) za sekundarno eritrocitozo A3. tipljivo povečana vranica A4. citogenetska sprememba (izvzemši BCR/ABL) Pomožna merila: B1. trombociti > 450 × 109/L B2. nevtrofilci > 10 × 109/L (kadilci > 12,5) B3. z UZ ugotovljena povečana netipljiva vranica B4. znižan Epo v serumu Dg = A1 + A2 + 1A ali 2B BCSH – British Committee for Standards in Haematology VSE – volumen stisnjenih eritrocitov (hematokrit) ME – masa eritrocitov, Epo – eritropoetin, UZ – ultrazvok Dg – diagnoza Ocena napovedi izida Glavni vzrok povečane obolevnosti in umrljivosti so trombotični zapleti. Dejavniki tveganja za tromboze so višja starost, podatek o predhodni trombozi, lev-kocitoza (nad 15x109/L) in običajni dejavniki tveganja za aterosklerozo (arterijska hipertenzija, diabetes, hiperlipidemija, kajenje).9–11 Glede na omenjene dejavnike je smiselno razlikovati skupino z visokim tveganjem (starost > 60 let ali predhodna tromboza), skupino srednjega tveganja (samo dejavniki tveganaja za aterosklerozo) in skupino nizkega tveganja za trombozo (ni dejavnikov iz skupine s srednjim in visokim tveganjem). Krvavitve so redkejši zaplet kot trombo-ze.Dejavnik tveganja za večjo krvavitev je tromboci-toza > 1500 × 109/L. Priporočilo Diagnozo PV postavimo z ugotovitvijo eritro-citoze in mutacije JAK2. Znižana koncentracija Epo v serumu dodatno potrdi diagnozo. (Stopnja C) Zdravljenje Bolniki z nizkim tveganjem za trombozo S puščanjem krvi (venepunkcija) normaliziramo maso eritrocitov v obtoku in s tem viskoznost krvi. Ciljna vrednost VSE je pod 0,45. Dosežemo jo z odvzemom + Mlakar U. Smernice za odkrivanje in zdravljenje prave policitemije I-13 300–500 ml krvi v dvo do tridnevnih razmikih. Kasneje, ko pride do pomanjkanja železa, so za vzdrževanje ciljne vrednosti hematokrita potrebne le občasne ve-nepunkcije. Če ni kontraindikacij (predhodna krvavitev, trombociti > 1000 × 109/L), se za preprečevanje žilnih zapletov priporoča tudi acetilsalicilno kislino (ASK) 100 mg/dan.12 Bolniki z visokim tveganjem za trombozo Že pred 30 leti so ugotovili, da citoreduktivno zdravljenje z alkilirajočimi citostatiki zmanjša tveganje za trombotične zaplete v večji meri kot samo puščanje krvi, vendar hkrati poveča pogostost akutnih levke-mij.13 Danes se za citoreduktivno zdravljenje uporablja predvsem antimetabolit hidroksikarbamid, ker nima dokazanega levkemogenega delovanja. Raziskave so pokazale, da je hidroksikarbamid zelo učinkovit v preprečevanju tromboz in zato primeren za zdravljenje bolnikov z visokim tveganjem za tromboze. Hkrati se je izkazalo, da ne poveča tveganja za razvoj levkemij pri bolnikih, ki nimajo citogenetskih sprememb in prej niso prejemali drugih citostatikov.14 Začetni odmerek je 15–20 mg/kg/dan. Ko dosežemo VSE < 0,45, nadaljujemo z vzdrževalnim zdravljenjem. Odmerke prilagodimo tako, da vzdržujemo ciljno vrednost VSE in ne povzročimo znižanja števila levkocitov pod 3 × 109/L. Krvno sliko kontroliramo prva dva meseca na 14 dni, nato pa mesečno. V obdobju vzdrževalnega zdravljenja kontroliramo krvno sliko na 3 mesece. Čeprav ni dokazov, da zdravljenje s hidroksi-karbamidom poveča tveganje za nastanek levkemij, iz previdnosti svetujemo omejeno uporabo pri mladih bolnikih, pri bolnikih, ki so že prejemali alkilirajo-če citostatike, ali bolnikih s citogenetskimi nepravilnostmi. Alternativa hidroksikarbamidu je zlasti za mlajše bolnike interferon alfa (IFN). Na razpolago je tudi pegili-rana oblika (pegIFN), ki je bolj učinkovita in ima manj neželenih učinkov. Zdravljenje z IFN začnemo z 3 ME/ dan sc do ciljne vrednosti VSE. Za vzdrževalno zdravljenje uporabimo najmanjši tedenski odmerek, s katerim še lahko vzdržujemo ciljni VSE. Začetni odmerek za Peg-IFN je 0,5 ug/kg/teden. Če ni odgovora na zdravljenje, se po 3 mesecih lahko odmerek poveča do 1 ug/kg/teden. Za vzdrževalno zdravljenje uporabimo najnižji odmerek, s katerim lahko vzdržujemo ciljno vrednost VSE. Ne glede na vrsto pripravka kontroliramo krvno sliko prvi mesec tedensko, drugi mesec na 14 dni in nato enkrat mesečno. V obdobju vzdrževalnega zdravljenja se priporoča kontrola krvne slike na 3 mesece. Kontraindikacija za zdravljenje z IFN so motnje v delovanju ščitnice in duševne motnje. Visoka cena in neželeni učinki so razlog, da se uporaba IFN omejuje na mlade bolnike, nosečnice in bolnike, ki ne prenašajo zdravljenja s hi-droksikarbamidom. Poleg visokega tveganja za trombozo so indikacije za citoreduktivno zdravljenje tudi visoko število trombocitov, slabo prenašanje puščanja krvi, simptomat-ska ali napredujoča splenomegalija in drugi znaki napredovanja bolezni (hujšanje, nočno potenje). Za ci-toreduktivno zdravljenje pri bolnikih, starejših od 75 let, se lahko uporablja tudi alkilirajoči citostatik bu-sulfan. Krvavitve Krvavitve so bolj pogoste pri številu trombocitov > 1500 × 109/L. Vzrok zanje je pomanjkanje večjih multimerov von Willebrandovega faktorja (vWf) v krvi, ker se vežejo na trombocite. Gre za pridobljeno von Willebrandovo bolezen.15 Normalizacijo števila trombocitov spremlja tudi normalizacija mul-timerne porazdelitve vWF v plazmi. Zato je tudi v primeru visokega števila trombocitov priporočljivo citoreduktivno zdravljenje. Poleg hidroksikarba-mida in IFN se za ta namen lahko uporabi tudi anagrelid. V primeru večje krvavitve se ukine vsa antitrombotična zdravljenja. Če je prišlo do krvavitve zaradi visokega števila trombocitov in posledične pridobljene von Willebrandove bolezni, lahko poleg citoreduktivnega zdravljenja s hidroksikarbamidom zdravimo tudi z antifibrinolitiki, dezmopresinom ali koncentratom FVIII, če ta vsebuje tudi vWF (npr. Haemate P). Priporočilo Dodatni razlogi za citoreduktivno zdravljenje: trombociti > 1000 × 109/L slabo prenašanje puščanja krvi simptomatična ali napredujoča splenomegali-ja drugi znaki napredovanja (hujšanje, nočno potenje) (Stopnja C) Tromboza in sekundarna profilaksa Vensko trombozo zdravimo v skladu s sprejetimi smernicami.16 Za bolnike, ki so preboleli trombozo trebušnih ven, se priporoča dolgotrajno profilaksa z varfarinom. Motnje na ravni mikropretoka (npr. eri-tromelalgija) zdravimo z ASK (prvi dan 300–500 mg, nato 100 mg/dan). Nizke odmerke ASK naj prejemajo tudi bolniki po preboleli arterijski trombozi. Priporočilo Način zdravljenja je odvisen od stopnje tveganja za trombozo. Nizko tveganje – puščanje krvi (ciljni VSE < 0,45) – acetilsalicilna kislina 100 mg/dan Visoko tveganje – enako kot pri nizkem tveganju – dodatno še citoredukcija bolniki > 40 let: hidroksikarbamid bolniki < 40let: interferon alfa (Stopnja C) I-14 Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL I Pruritus Nekateri bolniki s PV trpijo zaradi hudega srbenja kože, še zlasti po kopanju. V teh primerih poskusimo zdravljenje z antihistaminiki. Če so ti neučinkoviti, prihaja v poštev zdravljenje z IFN. Možnosti je še zdravljenje s paroksetinom in fotokemoterapija. Nosečnost Če ni dejavnikov visokega tveganja, se tudi v nosečnosti s puščanjem krvi vzdržuje VSE pod 0,45 in nadaljuje zdravljenje z ASK. Prvih 6 mesecev po porodu se priporoča zdravljenje z nizkomolekulskim heparinom (dalteparin 5000 E/dan sc). V skupino z visokim tveganjem uvrščamo nosečnice s predhodno trombozo, z večjo krvavitvijo ali resnim zapletom v nosečnosti (? 3 splavi v prvem ali ? 1 v tretjem trimesečju, nizka porodna teža, preeklampsija, intrauterina smrt ali mrt-vorojenec). Če je bolnica že imela omenjene zaplete v nosečnosti, poleg zdravljenja z ASK in puščanja krvi svetujemo tudi zdravljenje z nizkomolekularnim he-parinom. ASK odsvetujemo, če je imela bolnica pred časom večjo krvavitev. Za citoreduktivno zdravljenje v nosečnosti je primeren le IFN.17 Kirurški posegi Ob kirurških posegih se soočamo s povečanim tveganjem tako krvavitve kot tromboze. Bolnika se pripravi na operacijo tako, da najmanj teden dni pred posegom ukinemo ASK. Dvanajst ur pred posegom pa začnemo profilaktično zdravljenje z nizkomoleku-larnim heparinom (npr. dalteparin 5000 E sc). Literatura 1. Schafer AI. Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 2006 ;107: 4214–22. 2. Tefferi A. JAK2 mutations in polycythemia vera—molecular mechanisms and clinical applications. N Engl J Med 2007; 356: 459– 68. 3. Pierre R, Imbert M, Thiele J. Polycythemia vera. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphatic tissues. Lyon: IARC Press; 2001. p. 32–4. 4. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, Kutti J, Gisslinger H, Patrono C, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol 2005; 23: 2224–32. 5. McMullin MF, Reilly JT, Campbell P, Bareford D, Green AR, Harrison CN, et al. Amendment to the guideline for diagnosis and investigation of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Hamatol 2007; 138: 821–2. 6. Pearson TC, Guthrie DL, Simpson J, Chinn S, Barosi G, Ferrant A, et al. Interpretation of measured red cell mass and plasma volume in adults: Expert Panel on Radionuclides of the International Council for Standardization in Haematology. Br J Haematol 1995; 89, 748–56. 7. Mossus P, Girodon F, Donnard M, Latger-Cannard V, Dobo I, Boire N, et al. Diagnostic value of serum erythropoietin level in patients with absolute erythrocytosis. Haematologica 2004; 89: 1194–8. 8. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T, Hanson CA, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007; 110: 1092–7. 9. Barbui T, Finazzi G. Evidence-based management of polycythe-mia vera. Best Pract Res Clin Haematol 2006 ;19: 483–93. 10. Elliott MA, Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in poly-cythaemia vera and essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2004; 128: 275–90. 11. Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T, De Stefano V, Finazzi G, Marfisi R, et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood 2007; 109: 2446–52. 12. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patro-no C, et al. European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Poly-cythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350: 114–24. 13. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Fruchtman SM, Berlin NI, Wasserman LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 1986; 23:132–43. 14. Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, Capnist G, Chisesi T, Finelli C, et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood 2005; 105: 2664–70. 15. Budde U, van Genderen PJ. Acquired von Willebrand disease in patients with high platelet counts. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 425–31. 16. Šabovič M, Kozak M, Žuran I, Berden P, Mavri A, Vene N, et al. Smernice za odkrivanje in zdravljemje venske tromboze. Zdrav Vestn 2005; 74: 137–42. 17. Barbui T, Finazzi G. Myeloproliferative disease in pregnancy and other management issues. Hematology 2006: 246–52.