Lejla Nanić1*, Darja Novakovič2*, Sandra Cerar3 Patofiziološki mehanizmi pri odtegnitvenem sindromu novorojenčka Pathophysiological Mechanisms in Neonatal Abstinence Syndrome IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: odtegnitveni sindrom, patofiziologija, novorojenček, opioidi, klinična slika, genetski dejavniki, epigenetika Odtegnitveni sindrom novorojenčka je skupek znakov, ki se pojavijo po rojstvu, ko po dol- gotrajni pasivni izpostavljenosti ploda psihotropnim snovem, ki jih je mati uživala v času nosečnosti, nenadoma pride do prekinitve izpostavljenosti. Znaki odtegnitve se pri novo- rojenčku običajno pojavijo dva do tri dni po rojstvu zaradi povečane aktivacije osrednjega in avtonomnega živčevja. So posledica povečanega nastajanja in sproščanja noradrena- lina, acetilholina, kortikotropina in drugih snovi, po drugi strani pa zmanjšanega nasta- janja ter izločanja dopamina in serotonina. Najpogostejši znaki odtegnitve so: tremor, razdražljivost, prekomerni jok, nezadostno hranjenje, motnje spanja, zvišan mišični tonus, zvišana telesna temperatura, potenje, tahipneja, tahikardija, bruhanje, odvajanje tekočega blata, lahko tudi konvulzije. Patofiziološki mehanizmi odtegnitve različnih sku- pin psihotropnih snovi (opioidov, stimulansov, antidepresivov, anksiolitikov, alkohola in kanabisa) se razlikujejo. Na izraženost znakov vpliva stopnja izpostavljenosti ploda psiho - tropnim snovem in njihovim farmakološkim lastnostim, gestacijska starost in pridružene bolezni novorojenčka. K raznolikosti klinične slike prispevajo tudi genetski in epigenetski dejavniki, ki jih v klinični praksi rutinsko še ne opredeljujemo. abSTracT KEY WORDS: abstinence syndrome, pathophysiology, neonate, opioids, clinical picture, genetic factors, epigenetics Neonatal abstinence syndrome is a set of signs that appear after birth, when after pro- longed passive exposure of the fetus to psychotropic substances consumed by the mot- her during pregnancy, the exposure suddenly ceases. Signs of withdrawal in the newborn usually appear two to three days after birth due to increased activation of the central and autonomic nervous system. They occur due to the increased production and release of norepinephrine, acetylcholine, corticotropin and other substances, and the reduced pro- duction and secretion of dopamine and serotonin. The most common signs of withdrawal *Avtorici si delita mesto prvega avtorstva. 1 Lejla Nanić, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 2 Darja Novakovič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Asist. Sandra Cerar, dr. med., Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1525 Ljubljana; sandra.cerar@kclj.si 489Med Razgl. 2022; 61 (4): 489–99 • Pregledni članek mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 489 are tremor, irritability, excessive crying, feeding difficulties, sleep disturbances, increa- sed muscle tone, fever, sweating, tachypnea, tachycardia, vomiting, and diarrhea, but may also include convulsions. The pathophysiological withdrawal mechanisms from different groups of psychotropic substances (opioids, stimulants, antidepressants, anxiolytics, alco- hol, cannabis) differ. Neonatal withdrawal syndrome is clinically expressed differently and cannot be fully explained. In addition to the degree of exposure of the fetus to psycho - tropic substances and their pharmacological properties, the expression of signs is also influenced by gestational age and the newborn’s associated diseases. Much of the varia- bility in the clinical course is due to genetic and epigenetic factors, which are not yet routinely determined in clinical practice. sno temperaturo ali temperaturno nesta- bilnostjo, potenjem, tahipnejo, tahikardijo, bruhanjem in odvajanjem tekočega blata, lahko tudi s konvulzijami (3). V klinični praksi se za oceno resnosti OSN poslužujemo ocenjevalne lestvice po Finneganovi. Na začetek pojava, trajanje in jakost znakov OSN vplivajo farmakološke lastnosti PS, ki jo je uživala nosečnica (vrsta, odmerek, razpolovni čas, afiniteta za vezavo na receptorje, prenos preko poste- ljice …) ter sočasna izpostavljenost drugim PS, hitrost ukinitve, gestacijska starost in pridružene bolezni novorojenčka (1). OSN se klinično izraža različno in ga ne znamo pojasniti v celoti. Za zdaj na podlagi vrste in odmerka PS, ki jo je prejemala mati v času nosečnosti, še ne znamo predvidevati resnosti bolezni, potrebe po farmakološkem zdravljenju ali morebitne neodzivnosti na začetno zdrav - ljenje. Za ustrezno obravnavo bolnikov je pomembno poznavanje patofizioloških mehanizmov OSN. V prispevku so opisani patofiziološki mehanizmi OSN ter vplivi genetskih in epi- genetskih dejavnikov na razvoj OSN. PaTOFIZIOLOGIJa OdvISNOSTI Na podlagi proučevanja pri odraslih vemo, da so v mehanizem nastanka odvisnosti vpleteni različni živčni prenašalci in področ- ja osrednjega živčevja (OŽ), ki uravnavajo procese čustvovanja, motivacije, spomina 490 Lejla Nanić, Darja Novakovič, Sandra Cerar Patofiziološki mehanizmi pri odtegnitvenem sindromu … UvOd Odtegnitveni sindrom novorojenčka (OSN) je skupek znakov, ki se pojavijo po rojstvu, ko nenadoma pride do prekinitve dolgotrajne pasivne izpostavljenosti ploda psihotropnim snovem (PS), ki jih je mati uživala v času nosečnosti. V preteklosti je bil OSN pred- vsem posledica zlorabe morfija in heroina, danes pa se srečujemo s širšo paleto PS, med katerimi so morfij, heroin, metadon, bupre- norfin in drugi opioidni analgetiki, anti - depresivi, anksiolitiki, stimulansi, alkohol in kanabis (1). V zadnjem času se zloraba PS povečuje predvsem na račun opioidnih zdra- vil, ki so predpisana na recept. Podobni klinični znaki kot pri OSN se pojavijo pri novorojenčkih in starejših otro- cih, ki so bili z analgosedativi zdravljeni v intenzivnih enotah. Najpogosteje upora- bljena zdravila za analgosedacijo v inten- zivnih enotah so opioidi (fentanil, morfij), benzodiazepini (midazolam, lorazepam), ketamin in propofol. Pojavnost iatrogene- ga odtegnitvenega sindroma (IOS) je razli- čna in pogosto podcenjena, saj se znake IOS pripiše drugim pogostim stanjem v inten- zivnih enotah (2). Znaki OSN se običajno pojavijo dva do tri dni po rojstvu in so posledica povečane aktivacije osrednjega in avtonomnega živ- čevja. Najpogosteje se OSN kaže s tremor- jem, razdražljivostjo, prekomernim jokom, nezadostnim hranjenjem, motnjami spanja, zvišanim mišičnim tonusom, zvišano tele- mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 490 in nagrajevanja. Neposredno so pri razvo- ju in vzdrževanju odvisnosti pri odraslih vpleteni trije ključni predeli (4): • Globoka jedra sive možganovine so ude- ležena pri nagrajevanju, zaznavanju užit- ka in ponavljajočem se vedenju pri uži- vanju PS. • Mandljasto jedro (lat. amygdala) je vple- teno v občutje stresa, neugodja, anksioz- nosti in razdražljivosti ob odtegnitvi PS. • Predčelni reženj (prefrontalni korteks) je vključen v izvršilne funkcije z organi- zacijo misli in aktivnosti, odločanje in prevzemanje nadzora nad vnašanjem PS. Patofiziološki mehanizmi nastanka OSN še niso povsem razjasnjeni, a vemo, da odte- gnitev pri novorojenčkih poteka drugače kot pri odraslih. Na razliko v klinični sliki med novorojenčki in odraslimi vplivajo števil- ni dejavniki, kot so kompleksnost nezrelih povezav med živčnimi celicami in povezav pri novo rojenčkih, raznoliko število in aktivnost opioidnih receptorjev ter vklju- čenost različnih živčnih prenašalcev (5). Po podatkih nedavnih raziskav ima vpliv tudi genetika s polimorfizmi posameznih nukleotidov v različnih genih (6). PaTOFIZIOLOšKI mEHaNIZmI PrI IZPOSTavLJENOSTI POSamEZNIm PSIHOTrOPNIm SNOvEm v ČaSU NOSEČNOSTI Opioidi Opioidi so nadpomenka za naravne in sin- tetične snovi, ki imajo morfiju podoben uči- nek. So skupina najpotentnejših analgetikov, ki se zlorabljajo tudi kot PS. Opiati so pod- vrsta opioidov in so ekstrakti opija. Pred - stavniki opioidov so morfij, kodein, heroin, metadon in fentanil – heroin in metadon sta polsintetična, fentanil pa je sintetični opioid, ki je povezan z IOS (1, 2, 5). Delovanje opioidov Opioidi imajo nizko molekulsko maso in so tako vodotopni kot lipidotopni, zato pre- 491Med Razgl. 2022; 61 (4): hajajo žilje posteljice in krvno-možgansko pregrado ploda. Prenos opioidov preko posteljice se (kot tudi za mnoge druge snovi) poveča z naraščanjem gestacijske sta- rosti, sintetični opioidi pa prehajajo poste- ljico lažje kot polsintetični (5). Opioidi večinoma delujejo preko opioid- nih receptorjev (µ, κ in λ), ki so v velikem številu porazdeljeni v OŽ, nahajajo pa se tudi v perifernem živčevju, prebavilih in šte- vilnih drugih sistemih. Gostota porazdeli- tve in afiniteta µ-receptorjev je za razliko od κ- in λ-receptorjev pri novorojenčkih enaka kot pri odraslih (7). Ob povečani izpostavljenosti opioidom so opioidni recep- torji kronično zasedeni in spodbujani. Pomanjkanje opioidov pa poveča receptor- sko vzdražnost in vodi k povečani aktivnosti cAMP, kar preko zapletenega mehanizma poveča nastajanje in sproščanje številnih živčnih prenašalcev (5, 8). Mehanizem odtegnitvenega sindroma novorojenčkov zaradi izpostavljenosti opioidom Znaki OSN so posledica povečanega nasta- janja in sproščanja noradrenalina, acetil- holina, kortikotropina in drugih snovi, na drugi strani pa zmanjšanega nastajanja ter izločanja dopamina in serotonina (5, 8). Shematska ponazoritev mehanizma OSN pri novorojenčkih je predstavljena na sliki 1. Dopamin Ob izpostavljenosti opioidom pride do pove- čanega dopaminergičnega signaliziranja v striatnem delu globokih jeder sive možga- novine (ventralni tegmentalni predel) in v priležnem jedru (lat. nucleus accumbens) (9). Odtegnitev PS pa povzroči zmanjšano izločanje dopamina iz priležnega jedra, kar vodi v povečano razdražljivost, pri večjih otrocih pa povzroča tudi občutek tesnobe (5). Noradrenalin Vodilni mehanizem pri OSN je povečano izločanje noradrenalina. Noradrenalin spada mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 491 v skupino kateholaminov, deluje kot hormon preko α- in β-adrenergičnih receptorjev in je zaradi vpliva na simpatični živčni sistem udeležen v fiziološkem odzivu na stres. V OŽ deluje kot živčni prenašalec. Njegovo glavno mesto izločanja v OŽ je modri pre- del (lat. locus coeruleus, LC), ki leži v spred- njem delu ponsa in je izredno občutljiv na prisotnost opioidov (5). Kljub precej majhnemu številu noradrenergičnih živ- čnih celic noradrenalin vpliva na številne pomembne možganske funkcije; predvsem na pozornost, budnost, pospešeno proce- siranje aferentnih dražljajev, spomin, pri- pravo na stresni odziv, nemir in anksioz- nost. Po sintezi se noradrenalin shranjuje v sinaptičnih mešičkih in se po depolari- zaciji živčne celice sprosti v sinaptično špranjo, kjer na postsinaptični živčni celi- ci aktivira receptorje za noradrenalin. Po prekinitvi akcijskega potenciala se ponov - no privzame v presinaptično živčno celi- co. Ob izpostavljenosti opioidom je sproš- čanje noradrenalina iz živčnih celic v LC v veliki meri zavrto, po ukinitvi opiatov pa postanejo živčne celice v tem predelu močno aktivne – povečano izločanje nor - adrenalina in posledično moteno uravna- vanje avtonomnega živčevja naj bi bila vzrok za večino znakov OSN, med drugim tremor, tahikardijo, hipertermijo in hiper- tenzijo (5). 492 Lejla Nanić, Darja Novakovič, Sandra Cerar Patofiziološki mehanizmi pri odtegnitvenem sindromu … Slika 1. Shematska ponazoritev mehanizma OSN pri novorojenčkih (5). porast acetilholina povzroči bruhanje tekoče odvajanje potenje kihanje zehanje • • • • • povečana aktivnost drugih receptorjev povzroči hiperalgezijo alodinijo • • pomanjkanje dopamina povzroči razdražljivost neutolažljivost • • pomanjkanje serotonina povzroča pomanjkanje spanja fragmentacijo spalnih ciklov • • porast noradrenalina povzroča • hipertenzijo hipertermijo tremor tahikardijo • • • pomanjkanje opioidov na kronično stimuliranih receptorjih aktivacija adenilatne ciklaze faktorjev spremenjeno sproščanje cAMP ↓ ↓ ↑ ↓ ↑ ↓ protein in transkripcijskihkinaz živčnih prenašalcev mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 492 Serotonin Primarni vir serotonina v OŽ je brazdasto jedro (lat. nucleus raphe), katerega delovanje dinamično uravnavata izpostavljenost ali odtegnitev od opioidov. Zaradi pomanjkanja opioidov se aktivira os hipotalamus-hipo- fiza-nadledvična žleza, kar poveča raven kortikotropina. Ta poveča aktivnost γ-amino - maslene kisline (angl. gamma-aminobutyric acid, GABA), ki vpliva na zmanjšano izlo- čanje serotonina iz brazdastega jedra (10). Klinično se pomanjkanje serotonina pri novorojenčku kaže z motnjami spanja, pri odrasli populaciji pa prispeva k motnji raz- položenja ob odtegnitvi od opioidov (5, 11). Acetilholin Zaradi odtegnitve opioidov se poveča raven živčnega prenašalca acetilholina (12). Pove - čano holinergično delovanje vpliva na pre- bavila, kjer povzroči bruhanje in odvajanje tekočega blata, in na avtonomno živčevje, kjer povzroči potenje, kihanje in zehanje. Nenazadnje je odtegnitev od opioidov pove- zana s hiperalgezijo (5). Večina opioidov ima kratek razpolovni čas, zato se znaki odtegnitve pojavijo v 48 urah po rojstvu. Izjema je metadon, ki ima daljši razpolovni čas, zato pričetek znakov odte- gnitve pričakujemo tudi 72 ur po rojstvu. Pojav prvih znakov OSN kasneje kot pet dni po rojstvu je malo verjeten. Znaki OSN se v prvih desetih dnevih lahko stopnjujejo, saj se metadon počasi izloča iz telesa (1, 5). Stimulansi Med stimulanse spadajo kokain, metamfe- tamin, ekstazi in drugi stimulansi, ki se upo- rabljajo za zdravljenje motenj razpoloženja, pozornosti, spanja in debelosti (13). Sti - mulansi povzročajo dolgotrajno aktivacijo simpatičnega živčevja. Kokain Kokain zaradi dobre lipidotopnosti in nizke molekulske mase s preprosto difuzijo hitro prehaja skozi žilje posteljice in krvno- -možgansko pregrado ploda. Močno podalj- ša presinaptično adrenergično spodbujanje z upočasnjenim privzemom simpatiko - mimetičnih živčnih prenašalcev (noradre- nalina, serotonina in dopamina) in poveča občutljivost adrenergičnih živčnih končičev za noradrenalin (14). Tako pri nosečnici kot pri plodu povzroča vazokonstrikcijo, tahi- kardijo in hipertenzijo (1). Zloraba kokaina med nosečnostjo je povezana s povečanim tveganjem za splav in mrtvorojenost, pre- zgodnjim porodom zaradi predčasnega odpiranja materničnega vratu, z odstopom posteljice in raztrganjem maternice (1, 14). Zaradi vazokonstrikcije v posteljici je le-ta insuficientna, povzroči kronično hipo - ksijo ploda z acidozo in posledični zastoj rasti ter manjši obseg glave. Zaradi aktiva- cije simpatičnega živčnega sistema je pres- nova maščob pri plodu pospešena, kopičenje maščob in glikogena pa zmanjšano, kar dodatno vodi v zmanjšano telesno težo ploda. Kokain vpliva na migracijo in diferenciacijo živčnih celic, lahko povzroča ishemijo ali krvavitev v OŽ ter poškoduje žilje mrežni- ce. Povezan je tudi s prirojenimi nepravil- nostmi urogenitalnega trakta in sindromom nenadne smrti novorojenčka (1, 15). Za razliko od opioidov OSN zaradi kokaina v neonatalnem obdobju ni izrazit in se kaže šele v kasnejšem obdobju z za - ostankom na področju kognitivnega in govorno-jezikovnega razvoja (1). Neposredni škodljivi učinek kokaina na plodove možga- ne in zastrupitev s kokainom preko izloča- nja v materinem mleku po rojstvu lahko povzroči akutni nevrotoksični sindrom, ki se kaže z zvišanim mišičnim tonusom, tre- morjem, premori dihanja in krči. Metamfetamin Spodbujevalni učinek metamfetaminov je podoben kot pri kokainu in je posledica zvi- šane presinaptične koncentracije dopami- na, serotonina in noradrenalina. Znaki odtegnitve metamfetaminov so povezani 493Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 493 s pomanjkanjem dopamina, serotonina in drugih monoaminov (5, 13). Izpostavljenost metamfetaminu pred rojstvom je poveza- na z nezrelostjo ploda ter znotrajmaterni- čnim zastojem rasti in ima nevrotoksičen učinek na razvoj OŽ (15). alkohol Otroci mater, ki so med nosečnostjo zlorab - ljale alkohol, imajo lahko posledice v razli- čnih organih in organskih sistemih. Njihova klinična slika je znana pod pojmom motnja zaradi izpostavljenosti ploda alkoholu (angl. fetal alcohol spectrum disorder, FASD), naj- težja oblika te bolezni je znana kot fetalni alkoholni sindrom (FAS) (16). Etanol zlahka prehaja celične mem- brane in nima svojega receptorja. Vpliva na celično aktivnost in številne procese med razvojem zarodka. Je najpogostejši terato- gen. Kritično obdobje izpostavljenosti ploda etanolu je v času organogeneze v prvem tri- mesečju – ker v tem obdobju nosečnost pogosto še ni znana, nosečnica nevede nadaljuje z uživanjem škodljive snovi (1). Neugodni učinki uživanja alkohola v nosečnosti se pri plodu lahko kažejo z znotrajmaterničnim zastojem rasti, po roj- stvu pa z značilnimi obraznimi potezami in kasneje z nizko rastjo, razvojnim zaostan- kom ter z vedenjskimi, čustvenimi in kogni- tivnimi motnjami (1). antidepresivi Med antidepresive prištevamo selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina (angl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), zaviralce ponovnega privzema sero- tonina in noradrenalina (angl. serotonin- -norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) in triciklične antidepresive (TCA). Antidepresivi se predpisujejo tudi v času nosečnosti in dojenja, saj sta depresija in tesnoba v teh obdobjih pogosto prisotni, njihovo predpi- sovanje pa je v zadnjem času še poraslo (17). Izpostavljenost ploda SSRI in SNRI v zadnjem trimesečju vodi v OSN, ki se zara- di povečane količine serotonina in nor - adrenalina po odtegnitvi kaže predvsem z znaki v OŽ (razdražljivost, tremor, mot- nje mišičnega tonusa, težave pri hranjenju ter nagnjenost k hipoglikemiji) (5). Zabe - leženi so bili posamezni primeri konvulzij. Nekatere vrste SSRI (paroksetin, sertralin ali fluoksetin) so povezane tudi z zastojem rasti ploda in nizko porodno težo ter s tve- ganjem za razvoj vztrajnega zvišanega plju- čnega krvnega tlaka novorojenčka. V več kot polovici primerov se znaki odtegnitve poka- žejo znotraj 24 ur po rojstvu in navadno spontano izzvenijo v nekaj dneh (17). Za zdaj ni znanih dokazov, da bi bila uporaba SSRI in SNRI med nosečnostjo povezana s pove- čanim tveganjem za prirojene nepravilno- sti ali z motnjami v duševnem razvoju otroka (18). TCA delujejo kot antagonist receptorja za N-metil-D-asparaginsko kislino (angl. N-methyl-D-aspartic acid, NMDA). Imajo opioidnemu delovanju podoben učinek in zavirajo natrijeve, kalijeve in kalcijeve kanalčke s končnim učinkom povečanja ravni serotonina in noradrenalina. Pri OSN zaradi TCA patofiziološko pride do holi- nergičnega povratnega fenomena (t. i. rebound fenomen) znotraj 72 ur po rojstvu, ki se lahko kaže s konvulzijami (5, 17). benzodiazepini Benzodiazepini so pogosto predpisani an - ksiolitiki in nemalokrat pride do njihove zlo- rabe (17). Benzodiazepini delujejo po mehanizmu povečanja občutljivosti receptorjev za GABA, ki je pomemben zaviralni živčni prenaša- lec, prisoten v 30 % sinaps. Uporaba viso- kih odmerkov benzodiazepinov v zadnjem trimesečju nosečnosti pri novorojenčku lahko povzroči sedacijo, premore v dihanju, ohlapnost, težave pri hranjenju in neza- dostno pridobivanje telesne teže. Odtegni - tev benzodiazepinov zmanjša učinkovito delovanje GABA na receptorje, kar poveča vzdražnost OŽ. Pojav znakov odtegnitve je 494 Lejla Nanić, Darja Novakovič, Sandra Cerar Patofiziološki mehanizmi pri odtegnitvenem sindromu … mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 494 nekoliko zakasnjen; nastopi en do štiri tedne po rojstvu. Do sedaj ni bilo dokaza- nih škodljivih učinkov na telesni ali dušev - ni razvoj (17). Kanabis Kanabis vsebuje tetrahidrokanabinol (angl. tetrahydrocannabinol, THC), ki je ena izmed najpogosteje uporabljenih PS v splošni populaciji. Uporaba med nosečnicami je podcenjena (19). Lipofilna struktura THC spojini omo- goča prehajanje v posteljico in izločanje preko materinega mleka. Kanabinoidni receptorji so prisotni v posteljici in plodovi možganovini že od 14. tedna nosečnosti dalje, njihovo število pa se s trajanjem nose- čnosti povečuje. Mehanizem delovanja kana- bisa na plodove možgane ni docela poznan – znotrajmaternična izpostavljenost kanabisu vpliva na preureditev kanabinoidnih recep- torjev v različnih možganskih predelih ploda (hipokampus, mandljasto jedro, striat- no jedro, mezolimbični sistem), kar vpliva na spremembe v dopaminergičnem in opioidnem sistemu ter vodi v spremembo sistema za nadzor čustev, delovnega spo- mina in pozornosti (19). Kanabis je povezan tudi s simetričnim znotrajmaterničnim zastojem rasti in spre- menjenim delovanjem imunskega sistema zaradi nepravilnega delovanja limfocitov T (19). Glede na metaanalize je dokazana tudi nedvomna povezava uporabe kanabisa med nosečnostjo z večjo pojavnostjo motenj pozornosti s hiperaktivnostjo in impulziv- nostjo pri novorojenčku (1, 19). OdTEGNITvENI SINdrOm PrI NEdONOšENČKIH Pojavnost in klinična slika OSN sta manj izraženi pri nedonošenčkih. To pojasnjuje- mo z različnimi vzroki: krajši čas izpostav - ljenosti škodljivim snovem, manjši prenos preko posteljice, zmanjšano presnavljanje in izločanje zaradi nezrele ledvične in jetr- ne funkcije, manjše kopičenje zaradi manj- še količine maščobnega tkiva ter slabša raz- vitost in občutljivost receptorjev (1). ZdravLJENJE OdTEGNITvENEGa SINdrOma NOvOrOJENČKa Večina raziskav kot kazalec resnosti OSN uporablja potrebo po farmakološkem zdrav - ljenju ali trajanje bolnišničnega zdravljenja. Ob enaki izpostavljenosti PS pred roj- stvom na uspešnost zdravljenja po rojstvu pomembno vplivajo nefarmakološki ukre- pi v bolnišnici (prilagojena nega glede na otrokove vedenjske vzorce, vzpostavljanje navezave med materjo in otrokom ter dojenje) (6). Metaanaliza Wachmana in sodelavcev z vključenimi 11.905 pari novorojenčkov in njihovih mater, odvisnic od opioidov, je pokazala, da je možnost sobivanja matere in otroka po rojstvu (angl. rooming-in) zmanj- šala potrebo po farmakološkem zdravljenju za do 60 %, skrajšala trajanje nadomestne- ga zdravljenja novorojenčka z opioidi za 8 do 13 dni, skrajšala čas bolnišničnega zdrav - ljenja za 3 do 17 dni in dvakrat povečala stopnjo vzpostavitve dojenja (20). Do sedaj opravljene raziskave so vklju- čevale manjše število preiskovancev in so slabo ponovljive. Omejitev je tudi sočasna izpostavljenost drugim snovem in kroni- čnemu stresu med nosečnostjo, ki tudi vplivata na epigenetski profil (6). GENETSKI dEJavNIKI PrI OdTEGNITvENEm SINdrOmU NOvOrOJENČKa OSN se klinično kaže različno. Kljub več desetletnemu proučevanju OSN raznoli- kosti v klinični sliki ne znamo pojasniti v celoti. Na podlagi raziskav enojajčnih dvojčkov je znano, da je nagnjenost k odvis- nosti v veliki meri dedna – ocenjuje se, da genetski dejavniki k raznolikosti klinične slike prispevajo 50 % (6). Na podlagi manjših raziskav je danes znanih nekaj povezav med potekom zdrav - ljenja in različicami v genih za opioidne 495Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 495 receptorje, za encime v presnovi opioidov in dopamina ter za notranji stresni odziv (6, 21). Pri proučevanju kandidatnih genov v sklopu proučevanja genoma pri odraslih (angl. genome-wide association study) so odkrili povezavo med polimorfizmi posa- meznih nukleotidov (angl. single nucleotide polymorphism, SNP) ter tveganjem za raz- voj odvisnosti od opioidov in odgovorom na zdravljenje z opioidi pri odraslih in otrocih. SNP-i v genih za µ-opioidni receptor (angl. opioid receptor mu 1, OPRM1), v genih za presnovo številnih zdravil (angl. ATP bin- ding cassette subfamily b member 1, ABCB1) in genu za encim za presnovo dopamina v OŽ, katehol-O-metiltransferazo (angl. catechol-O-methyltransferase, COMT) so povezani z večjim tveganjem za odvisnost od opioidov (6, 22). Geni za opioidne receptorje Raziskave kažejo, da lahko SNP-i v genu za µ-opioidni receptor vplivajo na moč veza- ve in prenos signala preko receptorja, kar spremeni fiziologijo delovanja opioidov. Posledično se spremenijo možnosti za raz- voj določenih bolezni, med njimi tudi odvis- nosti (21). G-alel različice SNP rs1799971 v genu OPRM1 se pojavlja pri 12–15 % evropske populacije. Zaradi zamenjave aminokisline asparagina za asparaginsko kislino se tri- krat poveča afiniteta za vezavo notranjih opioidov (endorfinov). G-alel je povezan s povečanim tveganjem za odvisnost od opioidov in alkohola (21). Ameriška razi- skava 86 parov novorojenčkov in njihovih mater, ki so med nosečnostjo zlorabljale opioide, je pokazala, da so imeli novo - rojenčki z vsaj eno kopijo G-alela blažjo obliko OSN. To je bilo razvidno iz povpre- čno osem in pol dni krajšega bolnišnične- ga zdravljenja in zmanjšanih potreb po farmakološkem zdravljenju. Paradoksno so novorojenčki z G-alelom bolj zaščiteni pred hujšo obliko OSN, a imajo večje tveganje za razvoj odvisnosti od opioidov v odrasli dobi (22). Gen OPRD1 (angl. opioid receptor delta 1) kodira δ-opioidni receptor, ki uravnava funkcijo prebavil, dihal, zaznavanje boleči- ne in analgezijo ter odvisnost. Raziskovalci so odkrili povezavo med alelom rs204076 A tega gena pri materah, odvisnih od opio idov, in hujšo obliko OSN pri njihovih novo - rojenčkih; le-ti so potrebovali daljše bolniš - nično zdravljenje in dodatno farmakološko zdravljenje (23). Geni za endogene opioidne peptide Prepronociceptin (PNOC) je predhodnik nociceptina. To je ligand na nociceptinskem receptorju, ki deluje kot živčni prenašalec in modulira zaznavo bolečinskih dražljajev. Nociceptin povzroči zmanjšan prenos dopa- mina in s tem deluje kot antianalgetik ter pojasni razlike med otroki v stresnem odzi- vu ob odtegnitvi. Prisotnost manjših alelov SNP rs4732636, rs351776 in rs2614095 v genu za PNOC pri novorojenčkih z OSN je povezana z daljšim bolnišničnim zdrav - ljenjem in povečano potrebo po farmako- loškem zdravljenju (23). Geni za presnovo opioidov Predmet proučevanja so snovi, ki sodelujejo pri presnovi opioidov. Gen ABCB1 kodira P-glikoproteinski prenašalec 170 in urav- nava absorbcijo, porazdelitev in izločanje morfija in metadona. Manjši aleli SNP-jev rs2032582, rs1128503 in rs1045642 v tem genu so pogosti v evropski populaciji (40– 50% oseb) in so povezani s potrebo po viš- jih odmerkih metadona v nadomestnem zdravljenju odvisnosti pri odraslih, a niso povezani z resnostjo klinične slike OSN (22). Analizirali so tudi gene skupine c cito- kromov P450 (angl. cytochrome P450, CYP), specifično genov za CYP2B6 in CYP2D6, ki presnavljata metadon, in CYP3A4, ki pre - snavlja buprenorfin. Ker so koncentracije encimov CYP pri novorojenčkih različne, so zaključki raziskav nejasni (24). 496 Lejla Nanić, Darja Novakovič, Sandra Cerar Patofiziološki mehanizmi pri odtegnitvenem sindromu … mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 496 Aston-Jones in sodelavci so v raziska- vi proučevali tudi morebitno povezanost med odtegnitvenim sindromom po ukini- tvi morfina in izražanjem genov v LC, ven- dar zaradi raznovrstnosti tkiv in vedenjskih vzorcev pri posameznikih povezave niso odkrili (25). Geni za presnovo dopamina Dopamin je poglavitni živčni prenašalec, ki je udeležen pri razvoju odvisnosti, saj šte- vilne PS vplivajo na dvig njegove serumske koncentracije (26). Iz raziskav pri odraslih vemo, da prekomerno izločanje dopamina ob izpostavljenosti PS lahko vpliva na izra- žanje genov ter na spremembo sinaptične- ga delovanja in aktivnosti, kar sčasoma pri- vede do razvoja odvisnosti. Dovzetnost posameznikov za razvoj odvisnosti je razli- čna (9). COMT ima ključno vlogo pri inaktiva- ciji dopamina. SNP v genu COMT 158 A>G (G-alel) vodi do zamenjave aminokisline valina za metionin, encim, ki vsebuje meti - onin, pa ima tri- do štirikrat zmanjšano aktivnost. Odkrili so, da je prisotnost G-alela v genu COMT pri novorojenčkih povezana z manjšo potrebo po farmakološkem zdrav - ljenju in s krajšim bolnišničnim zdrav - ljenjem. Predvidevajo, da imajo novorojenčki z OSN ob prisotnosti G-alela višje koncen- tracije prostih kateholaminov v krvi in posledično boljšo odpornost na stres in odtegnitev (22). SNP rs4680 (158 A > G) v genu COMT je bil pri odraslih povezan z manjšo potrebo po zdravljenju z morfijem po operaciji (6). EPIGENETSKI dEJavNIKI PrI OdTEGNITvENEm SINdrOmU NOvOrOJENČKa Na raznolikost klinične slike OSN poleg razlik v dednem zapisu vpliva tudi različno izražanje genov zaradi vpliva okolja. Epigenetske spremembe, ki jih pri plodu povzročita znotrajmaternični stres in izpo- stavljenost PS, vodijo do razlik v izraženo- sti OSN in odzivanju na farmakološko zdrav - ljenje (6). Pogosta epigenetska sprememba je metilacija citozina. Dolgotrajna izpostav - ljenost opioidom preko sprememb meti- lacijskih vzorcev (še posebej CpG-otočkov v promotorski regiji gena) vodi do spre- memb v izražanju genov (27–29). Uživalci opioidov imajo po navedbi raziskave višjo raven metilacije gena OPRM1 v primerja- vi s kontrolno skupino in posledično zmanj- šano izražanje le-tega ter manjšo količino µ-opioidnih receptorjev (30). Tudi novo - rojenčki z višjo ravnjo metilacije gena OPRM1 imajo hujšo klinično sliko odtegnitvenega sindroma in večjo potrebo po zdravljenju z opioidi, trenutno pa še ni znano, ali raven metilacije po rojstvu vztraja do obdobja mla- dostništva in prispeva k tveganju za razvoj odvisnosti (6). Po drugi strani med ravnjo metilacije OPRM1 v tkivu posteljice in res- nostjo OSN ni bilo povezave in glede na to ugotovitev materini epigenetski vzorci nima- jo dokazanega vpliva na resnost OSN (27, 30). Pri novorojenčkih, ki so bili pred roj- stvom izpostavljeni opioidom, je višja raven metilacije prisotna tudi v genu ABCB1, vendar povezava s stopnjo metilacije in dol- žino bolnišničnega zdravljenja ali s potre- bo po farmakološkem zdravljenju ni bila potrjena (29). ZaKLJUČEK Patofizioloških mehanizmov pri nastanku OSN ne znamo pojasniti v celoti. Za zdaj kli- nične slike OSN še ne moremo povezati z genetskimi različicami, ki zapisujejo enci- me in beljakovine, vključene v mehani- zem delovanja PS. Tudi v klinični praksi ne uporabljamo genetskih označevalcev za predvidevanje poteka OSN. Za ukrepanje se odločimo na podlagi klinične slike in znanih mehanizmov delovanja PS, ki jih je mati uži- vala med nosečnostjo. Genetika in epigene- tika sta inovativni raziskovalni vedi, ki obetata izboljšanje razumevanja raznolikosti OSN in odziva posameznikov na zdravljenje. 497Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 497 LITEraTUra 1. Gardner SL, Carter BC, Enzman-Hines M, et al. Merenstein & gardner’s handbook of neonatal intensive care. 8th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier; 2016. 2. Ávila-Alzate JA, Gómez-Salgado J, Romero-Martín M, et al. Assessment and treatment of the withdrawal syndrome in paediatric intensive care units: Systematic review. Medicine (Baltimore). 2020; 99 (5): e18502. 3. McQueen K, Murphy-Oikonen J. Neonatal abstinence syndrome. N Engl J Med. 2016; 375 (25): 2468–79. 4. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (US); Office of the Surgeon General. The neu- robiology of substance use, misuse, and addiction. In: Facing addiction in America: The surgeon general’s report on alcohol, drugs, and health. Washington (DC): US Department of Health and Human Services; 2016. 5. Kocherlakota P. Neonatal abstinence syndrome. Pediatrics. 2014; 134 (2): e537–61. 6. Wachman EM, Farrer LA. The genetics and epigenetics of neonatal abstinence syndrome. Semin Fetal Neonatal Med. 2019; 24 (2): 105–10. 7. Barr GA, McPhie-Lalmansingh A, Perez J, et al. Changing mechanisms of opiate tolerance and withdrawal during early development: Animal models of the human experience. ILAR J. 2011; 52 (3): 329–41. 8. Rehni AK, Jaggi AS, Singh N. Opioid withdrawal syndrome: Emerging concepts and novel therapeutic targets. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2013; 12 (1): 112–25. 9. Nestler EJ, Lüscher C. The molecular basis of drug addiction: Linking epigenetic to synaptic and circuit mechanisms. Neuron. 2019; 102 (1): 48–59. 10. Lunden JW, Kirby LG. Opiate exposure and withdrawal dynamically regulate mRNA expression in the sero- tonergic dorsal raphe nucleus. Neuroscience. 2013; 254: 160–72. 11. Goeldner C, Lutz PE, Darcq E, et al. Impaired emotional-like behavior and serotonergic function during protracted abstinence from chronic morphine. Biol Psychiatry. 2011; 69 (3): 236–44. 12. Capasso A, Gallo C. Molecules acting on CB1 receptor and their effects on morphine withdrawal in vitro. Open Biochem J. 2009; 3: 78–84. 13. Smid MC, Metz TD, Gordon AJ. Stimulant use in pregnancy: An under-recognized epidemic among pregnant women. Clin Obstet Gynecol. 2019; 62 (1): 168–84. 14. Riezzo I, Fiore C, De Carlo D, et al. Side effects of cocaine abuse: Multiorgan toxicity and pathological consequences. Curr Med Chem. 2012; 19 (33): 5624–46. 15. Jablonski SA, Williams MT, Vorhees CV. Mechanisms involved in the neurotoxic and cognitive effects of devel- opmental methamphetamine exposure. Birth Defects Res C Embryo Today. 2016; 108 (2): 131–41. 16. Jelenko-Roth P. Duševno zdravje v obporodnem obdobju. Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2018. 17. Rennie JM. Rennie & Roberton’s textbook of neonatology. Edinburgh: Elsevier; 2012. 18. Betcher HK, Wisner KL. Psychotropic treatment during pregnancy: Research synthesis and clinical care principles. J Womens Health (Larchmt). 2020; 29 (3): 310–8. 19. Roncero C, Valriberas-Herrero I, Mezzatesta-Gava M, et al. Cannabis use during pregnancy and its relationship with fetal developmental outcomes and psychiatric disorders. A systematic review. Reprod Health. 2020; 17 (1): 25. 20. Wachman EM, Schiff DM, Silverstein M. Neonatal abstinence syndrome: Advances in diagnosis and treatment. JAMA. 2018; 319 (13): 1362–74. 21. Bauer IE, Soares JC, Nielsen DA. The role of opioidergic genes in the treatment outcome of drug addiction pharmacotherapy: A systematic review. Am J Addict. 2015; 24 (1): 15–23. 22. Wachman EM, Hayes MJ, Brown MS, et al. Association of OPRM1 and COMT single-nucleotide polymorphisms with hospital length of stay and treatment of neonatal abstinence syndrome. JAMA. 2013; 309 (17): 1821–7. 23. Wachman EM, Hayes MJ, Sherva R, et al. Variations in opioid receptor genes in neonatal abstinence syndrome. Drug Alcohol Depend. 2015; 155: 253–9. 24. Fanni D, Ambu R, Gerosa C, et al. Cytochrome P450 genetic polymorphism in neonatal drug metabolism: Role and practical consequences towards a new drug culture in neonatology. Int J Immunopathol and Pharmacol. 2014; 27 (1): 5–13. 25. Aston-Jones G, Kalivas PW. Brain norepinephrine rediscovered in addiction research. Biol Psychiatry. 2008; 63 (11): 1005–6. 26. Patriquin MA, Bauer IE, Soares JC, et al. Addiction pharmacogenetics: A systematic review of the genetic variation of the dopaminergic system. Psychiat Genet. 2015; 25 (5): 181–93. 498 Lejla Nanić, Darja Novakovič, Sandra Cerar Patofiziološki mehanizmi pri odtegnitvenem sindromu … mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 498 27. Wachman EM, Wang A, Isley BC, et al. Placental OPRM1 DNA methylation and associations with neonatal opioid withdrawal syndrome, a pilot study. Explor Med. 2020; 1 (3): 124–35. 28. Doehring A, Oertel BG, Sittl R, et al. Chronic opioid use is associated with increased DNA methylation correlating with increased clinical pain. Pain. 2013; 154 (1): 15–23. 29. McLaughlin P, Mactier H, Gillis C, et al. Increased DNA methylation of ABCB1, CYP2D6, and OPRM1 genes in newborn infants of methadone-maintained opioid-dependent mothers. J Pediatr. 2017; 190: 180–4. 30. Nielsen DA, Utrankar A, Reyes JA, et al. Epigenetics of drug abuse: Predisposition or response. Pharmacogenomics. 2012; 13 (10): 1149–60. Prispelo 16. 8. 2021 499Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 499