KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 JULA 1937.
PATENTNI SPIS BR. 13411
Gesellschaft für Chemische Industrie in Basel, Basel, Švajcarska.
Postupak za spravljanje novih estera.
Prijava od 4 avgusta 1936.	Važi od 1 januara 1937.
Naznačeno pravo prvenstva od 5 oktobra 1935 (Švajcarska).
Nadeno je, da se do novih estera zasičenih ili nezasičenih oksiketona tipa an-drostan-3-on-17-ol može dospeti, ako se ovi oksiketoni tretiraju takvim acilišučim sredstvima sa više no dva ugljenična atoma, koji pored grupe, koja služi za acili-sanje ne sadrže nikakvu grupu, koja je os-posobljena za obrazovanje soli ili koja se u ovu može prevesti.
Od testosterona i testosteronacetata se novi esteri odlikuju svojim usporavaju-čim dejstvom. Esterima sa srednjim masnim kiselinama od propinata čiji ostatak kiseli-ne sadrži 3-10 atoma ugljenika pripada osim toga naročite snažno dejstvo kod probe na pacovima.
Za acilisanje se mogu upotrebiti slo-bodne kiseline same ili n. pr. njihovi an-hidridi, halogenidi ili esteri sa niškim al-koholima.
Podesne komponente kiselina su n. pr propion kiselina, buterne kiseline, vale-rian kiseline, kaprin kiselina, benzoe kiselina, kroton kiselina i t.d..
Kao ishodne materije dolaze u obzir n. primer sledeči oksiketoni: testosteron A4,5 -androsten-3-on-17-ol), dihidrotesto-steron (androstan-3-on-17-ol), 17-metil-testosteron) A45 -17-metil-androsten-3-on-17-ol). 17-metil-dihidrotestosteron (17-me-til-androstan-3-on-17-ol).
Nove materije po ovom postupku su biološki ispitane na primer prema sledečoj metodi: Kastrirani delovi su dobili prvog 1 šestog dana ogleda po jedan miligram je-dinjenja, koje treba da se ispita. Šesnajstog ili dvadeset i prvog dana su životinje ubi-
jene i odredene su težine semenih mehuro-va. Iz sledečeg pregleda se dobija naročita velika aktivnost novih materija po ovom postupku u odnosu prema poznabom testosteronu, njegovom acetatu kao i dihidro-testosteronu:
Ispitivano jedinjenje	Težinasemenog mehura na pacovu u mgr. posle	
	16 dana	21 dan
Testosteron	x5	14
dihidrotestosteron	15	14
17-metil testosteron	16	14
17-metil-dihidrotestosteron	16	14
testosteron formiat	61	46
testosteron-acetat	39	33
testosteron- propionat	285	106
testosteron-n butirat	375	320
testosteron izo-butirat	334	135
testosteron-n-valerianat	400	514
testosteron kaprinat	165	190
testosteron-benzoat	113	170
Novi esteri treba da imaju terapeutičku primenu.
Primer 1. — 1 deo testosterona se rastvara u 4 dela suvog piridina i sa 1,5 delom anhidrida propion-kiseline se za vreme od 1 V» časova zagreva na 125°. Po torne se izliva u vodu i ostavlja se neko vreme da stoji, pri čemu nastupa kristalizovanje. Kristalna masa se usisava, ispira vodom suši preko fosforpentoksida i daje po pre-kristalisavanju iz heksana bezbojni testo-steron-propionat od F. 121-123°.
Reakcija može biti sprovodena i u
Din. 5.—
prisustvu drugih tercijernih baza ili čak i bez ovih.
Primer 2. — Rastvor od 1 dela testosterona u 4 dela piridina se sa 2 dela anhi-drida n-buterne kiseline zagreva u uljanom kupatilu na 125°. Zatim se može sa vodom i ostavlja se da stoji duže vreme, pri čemu nastupa kristalizovanje. Kristalizat se usisa-va, ispira vodom i suši preko fosforpentok-sida. Prekristalisava se iz heksana ili raz-blaženog metanola i dobija se tako testo-steron-n-butirat u obliku sitnih, malo uple-tenih iglica od F. 111-113°.
Primer 3. — Rastvara se 1 deo testosterona u 3 dela suvog piridina i zagreva se sa 2 dela anhidrida izo-buterne kiseline za vreme od 27» časa na 125°. Zatim se uliva u toplu vodu i malo se meša, pri čemu več po kratkom vremenu nastupa kristalizovanje. Sada se usisava, ispira vodom i suši preko fosforpentoksida. Po prekrista-lisavanju iz heksana ili razblaženog acetona se dobija testosteron-izo-butirat u vidu grubih igala od F. 134-136°.
Primer 4. Meša se rastvor od 1 dela testosterona u 3 dela suvog piridina u hladnoči sa 1 delom hlorida n-valerian-ki-seline i čuva se sve duže vreme pri sobnoj temperaturi. Po torne se delimično stvrd-nuta masa izliva u jako razblaženu sumpor-nu kiselinu eteriše se i pere eterni rastvor razblaženom sumpornom kiselinom, sodnim rastvorom i vodom. Zaostatak od is-paravanja eternog rastvora se prekristalisava iz heksana i razblaženog acetona i tako se dobija ester testosteron-n-valerian-kiseline od F. 109-111°.
Umesto hlorida valerian kiseline može biti upotrebljen i kakav drugi halogenid valerian kiseline kao n. pr. bromid.
Na sličan se način dobija ester izo-va-lerian kiseline od F. 138-139,5".
Primer 5. — Zagreva se jednaki broj delova testosterona i kaprin-kiseline u azotnoj atmosferi za vreme od tri časa na 200°. Zatim se prima u eteru, eterni rastvor se pere sodnim rastvorom i vodom i ispa-rava. Posle izvesnog stajanja sekristalizu-juči zaostatak prekristalisava iz apsolutnog ili vodenog metilalkohola i tako se dobija ester testasteron-kaprin kiseline od F. 55-57°.
Primer 6. •— 1,44 gr. testosterona se rastvara u apsolutnom piridinu i ovoin se rastvoru lagano dodaje 1,0 gr. benzoilhlo-rida. Reakciona mešavina se ostavlja više časova da stoji, zatim se izliva u razblaženu sumpornu kiselinu, eteriše se i udruženi izvodi etera se ponavljano peru razblaženom kiselinom, razblaženom lužinom i naj-zad vodom. Zaostatak sušenog eternog rastvora se čisti prekristalisavanjem iz heksana i/ili visokovakuumske sublimacije 1 dobija se tako testosteron-benzoat od F. 198-200°.
Primer 7. — 0,5 delova dihidrotesto-sterona se zagreva u 15 delova suvog piridina j 5 delova anhidrida propion kiseline za vreme od P/» časa na približno 100°, pri čemu rastvor ostaje skoro bezbojan. Zatim se izliva u vodu i ostavlja se da stoji neko vreme, pri čemu odmah nastupa kristalizovanje. Kristalna masa se usisava, pere vodom, suši preko fosfor-pentoksida i daje po prekristalisavanju iz heksana dihi-drotestosteron-propionat od F. 120-121°.
Umesto piridina mogu se isto tako dobro upotrebiti i druge tercierne baze kao n. pr. dimetilanilin.
Na potpuno sličan način se dobija n. pr. i ester buterne kiseline, kao i ester n-valerian kiseline.
Na sličan način se dobijaju n. pr. i an-drostan - 3-on-17-trans-ol - heksahidroben-zoat od F. 165-166° i androstan-3-on-17-cis-ol-heksahidrobenzoat od F. 136-137".
Patentni zahtevi:
1.	) Postupak za spravljanje novih este-ra zasičenih ili nezasičenih oksiketona tipa androstan-3-on-17-ol naznačen time, što se ovi oksiketoni tretiraju takvim acilišučim sredstvima sa više no dva ugljenična a-toma, koji pored grupe, koja služi za aci-lisanje ne sadrže nikakvu grupu, koja je osposobljena za obrazovanje soli ili koja se može u ovu prevoditi.
2.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se ishodne materije tretiraju takvim masno kiselim acilišučim sredstvima, čiji ostatak kiseline sadrži 3 - 10 ugljenična atoma.