KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 5)
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 JUNA 1938
PATENTNI SPIS BR. 14054
Gesellschaft für Chemische Industrie in Basel, Basel, Švajcarska.
Postupak za spravljanje novih enol derivata, koji sadrže sterin-jezgro.
Prijava od 18 maja 1937.	Važi od 1 decembra 1937.
Naznačeno pravo prvenstva od 18 maja 1936. (Švajcarska).
Nadeno je, da se na iznenadujuči način može doei do novih enoj-derivata, koji sadrže sterin-jezgro, ako se na 3-keto-je-dinjenja, koja sadrže sterin-jezgro puste da dejstvuju sredstva za acilisanje u pri-sustvu ili odsustvu sredstava, koja vezuju kiseline.
Kao sredstva za acilisanje dolaze n. pr. u obzir organski ili neorganski haloge-nidi ili inhidridi kiselina. Kod upotrebe
organskih halogenida kiselina mogu postajati organski esteri enola i/ili njihovi halogenidi. Prvi postaju prvenstveno pri radu u otvorenom sudu, pri čemu obrazo-vani halogenovodonik može odilaziti, a drugi pretežno u zatvorenom sudu. Tako n. pr. uticanjem benzoilhlorida na A4’5-holestenom-(3) dobija se ili ester benzoe-kiseline enola po formuli I ili njegov hlo-rid po formuli II.
Novi enol-derivati su namenjeni za terapeutičku primenu ili kao medupro-dukti služe za dobijanje terapeutički dej-stvujučih jedinjenja.
Primer 1. 10 delova A4-5 -holestenon-(3) se sa 8 delova benzoilhlorida kuva u 50 delova čistog benzina (tačka ključanja 100°) za vreme od 40 časova. Po, što je moguče dalekoLsežnijem, izdvajanju desti-lisanjem benzina i benzoilhlorida u vakuumu se reakcioni produkat zagreva sa V2 n-natrijeve lužine na vodenom kupatilu, a po torne se razblažuje sa vodom i prima u
eteru. Eterni ras tvor se pere natrijevom lužimom i vodom i suši se preko natrium-sulfata. Bnolbenzoait holestenona kristali-zuje delom pri isparavanju rastvornog sredstva; meša se sa malo acetona u kasu, cedi se i na cedilu se naknadno ispira hladnim acetonom, dok ovaj ne odilazi bezbo-jan. Tako može da se dobije 9,1 delova bezbojnog estera od F. 116—117°. Iz osnovne lužine se može dobiti još jedna dalja količina. Sa tefcranitrometanom boji se enolester intenzivno crveno.
Reakcija može biti preduzeta i u od-
Din. 10.—
sli t nos ti 'kakvoig rastvornog sredstva, n.pr. zagrevanjeni holestenona sa benzoilhlori-dom na 160—170°. Dalje se može za vezi-vamje postajuče hlorovodonične kiseline dodati n.pr. kakva tercierna baza kao pi-ridin i t. sl.
Na sličan se način dobija i izomeri benzoa-kiseli enol-ester iz A1^-holestenona- (3).
Primer 2. — 10 delova holestenona se u bomba-cevi zagreva na 100° sa 50 delova benzoilhlorida za vreme od 22 časa. Po odestilisamju suvišnog benzoil-hlorida u v akuumu se uljani produkat sa Va n-lužine zagreva 30 minuta na vodenom kupatilu; po torne se razređuje sa vodom i prima u eteru. Etenni rastvor se muti sa lužinom i vodom i suši se preko natriumsulfata. Liljani reakcioni produkat kristalizuje na dodatak malo acetona; dobija se 9 delova klorida enola. U čistom stanju se ovaj topi pri 61,5—62,5". Novi hlorid je pokazivao intenzivno žuto-mrku boju sa tetranitro-metanom.
Primer 3. — 2 dela holestenona se u bomba-cevi sa 10 delova acetilhlorida zagreva na 100° za vreme od 16 časova. Po izlivanju sadržine cevi u vodu se reakcioni produkat prima u eteru, eterni rastvor ■se pere lužinom i vodom i suši preko natriumsulfata. Isparavanjem rastvornog sredstva dobiveno ulje me daje nikakav se-mikanbacon i kristalizuje po dugom sta-janju. Postali jednostavni-nezasičeni hlorid može biti prekristalisan iz acetona, kakve mešavine alkohola i heksana ili iz alkohola i benzola. Topi se pri 81° i daje sa tetranitrometanom jasnu žutu boju.
Primer 4. — 10 delova A4’5 -andro-stem-diona- (3,17) se sa 16,5 delova ben-zoilhlorida kuva u 400 delova čistog ben-zina (tačka ključanja 100°) za vreme od 40 časova. Pri hladenju na sobnu tempe-raturu se novi ester izdvaja u lepo izvedenim kristalima. On se cedi i pere sa hladnim benzinom. Jedinjenje sinteruje pri 168° i topi se uz raspadanje izmedu 176 i 180". Fine bezbojne iglice daju sa tetranitrometanom jasnu žuto-mrku boju.
Dobit enolestera iznosi oko 70°/o. A-maliza pokazuje, da postoji monoester u 3-položaju enolisanog androstendiona.
Primer 5. — Prema u primeru 1 opi-sanom načinu rada se iz 20 delova holestenona i 16 delova benzoilhlorida dobija 21,5 delova enolbenzoata holestanona od F. 127—128" (iz acetona).
Primer 6. — 0,2 dela A4>5 -andro-stendion- (3,17) se sa 7 delova acetanhid-rida i 0,2 dela sveže stapljenog kalcium-acetata zagreva za vreme od 45 časova od ključanja. Sadržina suda se izliva u vodu
i reakcioni produkat se prima u eteru. Rastvor se pere razblaženim rastvorom n at r i u mkarbon ata, alkalnom lužinom i vodom i suši se preko natriumsulfata. Po isparavamju rastvornog sredstva zaostaje delimično kristalizujuča mešavina, koja se uz dodatak malo metanola daje cediti. Po torne se produkat rastvara u metanolu i udaljuju se najpre taloženi mažuči se sas-tojci. Po koncentrisanju rastvora se pri dužem hladenju na -10"C izdvajaju lepe iglice enol-manoacetata A4-5 -androsten-diona-(3,17), koje se iz metanola mogu prekristalisati, pri 127—129" topiti i sa tetranitrometanom daju žuto-mrku boju.
Primer 7. — 0,256 delova testosteron-benzoata se sagreva do ključanja u 12.5 delova bemzina i 2,3 dela benzoilhlorida za vreme od približno 44 časova. Po odsisa-vanju benzina i benzoilhlorida kristalizuje enolbenzoat testosteron-17-benzoata i može rastrljavanjem sa acetonom biti dobi-ven čist (F. 183—184" uz rasipadanje).
Primer 8. — 0,1 dela testosterona se sa 3,5 delova acetanhidrata i 0,2 dela sveže stopljemog kaliumacetata zagreva do ključanja za vreme od približno 24 časa. Reakcioni produkat se izliva u vodu i prima u eteru. Po pranju eternog rastvora razblaženim rastvorom natriumkarbonata, razblaženom alkalijevom lužinom i vodom se suši sa natriumsulfatom, rastvorno se sredstvo isparava, dobiveni se reakcioni produkat meša sa acetonom i cedi. Tako dobiveni enolacetat testosteron-17-aceta-ta se topi pri 150—151" i može se prekristalisati iz alkohola. Sa tetranitrometanom pokazuje jasnu mrku boju.
Na sličan se način zagrevanjem holestenona sa anhidridom sirčetne kiseline do završenog pretvaranja u prisustvu ili od-sustvu kakvog rastvornog sredstva dobija enolacetat holestenona od F. 78", koji sa tetranitrometanom daje mrku boju i može biti prekristalisan iz aceton-alkohola.
Umesto anhidrida sirčetne kiseline može se upotrebiti i kakav halogenid sirčetne kiseline, kao n.pr. acetilhlorid ili acetiilbromid. Ali kao sredstva za acilisanje mogu biti upotrebljeni i keteni kao n.pr. sam keten.
Primer 9. — 0,2 dela testosteronpro-pionata i 0,4 delova bezvodnog natrium-acetata se zagreva do ključanja u 7 delova anhidrida sirčetne kiseline za vreme od 41 časa. Po u gornjim primerima opisa-nom pripremanju dobija se 3-enolaeetat testosteron-17-propionata od F. 140— 141°, koji sa tetranitrometanom pokazuje mrku boju.
Na sličan se način polazeči od testo-steronacetata dobija 3-enolpropionat tes-
tosteron-17-acetata.
Primer 10. — 0,1 dela testosterona (ili testosteron-17-propionata) se sa 4 dela anhidrida propion-kiseline i 0,2 dela na-triumpropionata kuva za vreme od približno 5 časova na povratnom toku. Po u primeru 8 o.pisanom pripremanju (spravljanju) dobija se kod 125—127° topeči se 3-anolpropionat testosteron-17-propiona-ta, koji sa tetranitrometanom daje mrku boju i sa testosteron-17-propio'natom sni-ženje tačke topljenja.
Na sličan način uspeva se takode da se sprave normalni ili mešani diesteri testosterona sa drugim kiselinama kao n.pr. n-i izo-buterna kiselina, valerian-kiselme ili palmitin-kiseline.
Odgovarajuči emolesteri se daju doibi-jati n.pr. i polazeči od androstamdiona-(3,17) androstanola-(17)-on-(3), A1’2 -an-drostendion, A1,2 -holestenon, A1’2 -and-rostenol-(17)-on-(3) odnosno njihovih derivata.
Primer 11. — 0,1 delova progestero-na se sa 3,5 delova acetanhidrida i 0,2 dela bezvodnog natriumacetata zagreva do ključanja za vreme od 40 časova. Po u gornjim primerima opisanom' spravljanju dobija se 3-enolacetat progesterona od F.
135—136,5° koji sa tetranitrometanom pokazuje mrku boju.
Primer 12. — 0,1 delova progesterona se sa 5 delova anhidrida propion-kiseline i 0,2 dela bezvodnog natriumpropiona-ta kuva za vreme od 5 časova na povratnem toku. Dobiveni 3-enol-propioinat progesterona se prekristalisava iz metanola i topi se pri 134—136°. Sa tetranitrometanom daje jaku mrku boju i sa progestero-nom sniženje tačke topljenja.
Na sličan način mogu biti spravljani i drugi enolesteri progesterona kao n.pr. butirati, valerianati, stearat ili benzoat.
Na sličan način mogu i jedinjenja reda hormona bubrežnjaka govečeta, kao n.pr. sam hormon govečeta, 21-oksipro-gesteron i njegovi esteri, biti prevedena u njihove acetate, propionate, acetat-propio-nate, i t. sl.
Patentni zahtev:
Postupak za spravljanje novih enol-derivata koji sadrže sterin-jezgro, naznačen time, što se na S-keto-jedinjenja, koja sadrže sterin-jezgro puštaju da utiou sredstva za acilisanje u prisustvu ili odsustvu sredstava, koja vezuju kiseline.

»