KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5).
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 APRILA 1936.
PATENTNI SPIS BR. 12234
I.	G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt a. M., Nemačka.
Postupak za spravljanje arsenobenzol-mono-sulfoksilata.
Prijava od 9 marta 1935.	Važi od 1 jula 1935.
Traženo pravo prvenstva od 10 marta 1934 (Nemačka).
Predmet jugoslovenskog patenta br. 12008 i br. 12230 je postupak za spravljanje amino-arsenobenzol-mono-sulfoksilata, koji na istoj amino grupi imaju dva oksialkil ostatka.
Nađeno je da korisne terapeutske osobine imaju takođe i jedinjenja sledeče opšte formule:
/
Z.O.S.FUC N—R —As-As —R, —N
gde su predstavljena sa R i R1 jezgra benzo-lovog reda, sa R2 jedan alkil ostatak, koji može da sadrži najmanje jednu hidroksilnu grupu, sa X i Y alkil ostatci, koji sadrže najmanje jednu hidroksilnu grupu i sa Z jedan alkalni metal. Ova se jedinjenja mogu dobiti, kada se u jednu amino grupu nekog diaminoarsenobenzola, koji može da ima u benzolovim jezgrima i druge supstituente, uvedu dva oksialkil ostatka a u drugu amino grupu jedan oksialkil ili alkil ostatak kao i formaldehid sulfoksilatni ostatak ili kada se aminobenzol arsinske kiseline, koje takođe mogu imati i druge supstituente u benzolo-vom jezgru zajednički prevedu na poznat način u arsenobenzole i u jednom proizvoljnom trenutku procesa istovremeno ili jedno iza drugog uvedu dva oksialkil ostatka u ami-nogrupu jedne benzolarsinske kiseline i jedan oksialkil ili alkil ostatak kao i formaldehid-sulfoksilat ostatak u amino grupu druge ben-
zolarsinske kiseline. Pojedini oksialkil ostatci mogu biti iste ili različite prirode. Na mesto natriuma mogu doći drugi alkalni metali kao na pr. kalium. Kao alkilenoksid mogu se upo-trebiti etilenoksid, propilen oksid, izobutilen oksid, g!ysid pri čemu se za azot vezuju ostatci —CH., CH2OH; -CH.,.CHOH.CH3;
CHS
-CH, -C(OH)(	i —CH2-CHOH.
\ch3
CH2OH Za azot mogu biti vezana i dva različita oksialkil ostatka. Isti gore pomenuti ostatci mogu stupiti i na aminogrupu, koja nosi ostatak —CH,. SCPZ. Dalje mogu za ovu amino grupu biti vezani na pr. metil, etil ili propil.
Primeri:
1 ) 13 g 3-oxy-4-(bis-dioksipropil)-ami-nobenzol-l-arsinske kiseline pomešaju se dobro sa 8.44 g 3-metil-amino-4-oksibenzol-1-arsinske kiseline spravljene po „Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft* sveska 45, (1912) Strana 2131, i 10,25 g kali-umjodida i rastvore se u 250 cm8 10% hlo-rovodonične kiseline, cedi sa pod pritiskom uz dodatak životinjskog uglja doda se 23 cm3 50% podfosforaste kiseline. Temperatura se penje na 30° uz obezbojavanje tečnosti. Pošto se završi izmena promeša se žuti rastvor sa 259 cm8 kao led hladnom koncenntrova-nom hlorovodoničnom kiselinom, pa se ce-đenjem pod pritiskom odstranjuju izdvojene
Din. 10,—
neorganske soli i filtrat se taloži u etil alkoholu. Ovde se taloži 3-oksi-4-(bis-dioksipro-pil)-amino-3’-metil-amino-4’-oksiarsenobenzol hidrohlorid kao žuti talog, koji se cedi n« nuču i pere etrom. Ovo jedinjenje lako se rastvara u vodi i sadrži 18.77% As
Kada se 13. 5 g ovog hidrohlorida rastvore u vodom razblaženom metil-alkoholu i po-
mešaju se rastvorom od 20 g formaldehidnatri-umsulfoksilata i 40 cm* vode na oko 27° C, izdvaja se jedan talog, koji se najvećim delom rastvori, kada se doda natriumkarbonat. Ocedi se od ostatka i bistri žuti filtrat taloži se sa etil alkoholom. Pri tome se gradi jedan talog od 3-oksi 4 (bis-dioksipropil) amino-3’-metil-amino-4’-oksiarsenobenzol-monosulfoksilata.
As
CH,
CH, OSONa
N(CH4,CH0H.CHa0H)2	OH
koji se cedi pod pritiskom i pere etrom. Preparat se rastvara u vodi i sadrži 19.3% As.
Isto jedinjenje dobija se kada se jedna smeša od 23.3 g 3-oksi-4-aminobeuzol-l-arsin-ske kiseline i 24.7 g 3-metilammo-4-oksiben-zol 1-arsinske kiseline rastvore u 600 cm8 10% hlorovodonične kiseline, obezboje se životinjskim ugljem i dodatkom od 8 cm8 50% podfosforaste kiseline, kao i jednog rastvora od 27 g kalium jodida u 27 cm3 vode pri temperaturi od oko 45° C redukuje u 3-oksi - 4 amino-3’-metilamino-4’-oksiarsenoben-zol hidrohlorid i zatim prevede sa formalde-hid-sulfo ksilatom na poznat način u odgovarajući monosulfoksilat. Ako se pusti da na vodeni rastvor ovog sulfoksilata dejstvuju dva mola glicida na toploti, taloži se, pošto se ohladi, pri dodatku etilalkohola i etra jedan žuti talog od 3-oksi-4-(bisdioksipropil)-amino-3’-meti!amino-4’oksi-arsenobenzolsulfo-ksilata, koji ima iste osobine i isto farma-
koloŠKo dejstvo, kao i telo dobiveno prvim načinom. Oba jedinjenja su prema tome identična.
3-oksi-4-aminobenzol-1 -arsinske kiseline, koja služi kao polazni materijal može se dobiti po, podatcima nemačkog patentnog spisa 244 166, Ona se sa viškom glicida konden-zuje na toploti u 3-oksi-4-(bis-dioksipropil)-aminobenzol-l-arsinsku kiselinu, jedan bezbojni prašak koji se lako rastvara u vodi, kao u metilalkoholu i sadrži 3.41% N.
2.) 15.8 g 3-(bis-dioksipropil)-amino-4-oksi-3’-amino-4’-oksi-arsenobenzol moncsulfo-ksilata, koji se može dobiti po jugoslovanskem patentu 12008 primer 1,) zagreju se u vodenom rastvoru sa 1.48 g glicida na oko 65°; bistri žuti rastvor taloži se sa etil alkoholom. Pri ovom se izdvaja 3-(bis dioksipro-pil)amino-4-oksi 3’-dioksipropilamino-4’-oksi-arsenobenzol monosulfoksilat.
/
N(CH2 CH0H.CH20H)2
OH
As
.A
\/
OH
CHj.CHOH.CHjOH
N
\
CH*.OSONa
kao prašak, koji se cedi pod pritiskom i pere etrom. Ovo se jedinjenje lako rastvara u vodi i sadrži 18,94% arsena.
Do istog se proizvoda dolazi, kada se 43.1 g 3 3’-diamino-4.4’-dioksiarseno benzol-dihidrohlorid rastvori u vodenom metilalkoholu, zatim pusti da dejstvuje pola seta na oko 30° C jedan rastvor od 18.5 g formal-dehidsulfoksilata u 37 cm* vode, izdvojena sulfoksilna kiselina rastvori se sa natrium-kar-bonatom i sada zagreva sa 23 g glicida. Kada se ovaj rastvor umeša u jednu smešu etilalkohola i etra, izdvaja se jedan žuti talog od 3-(bis-dioksipropil)-amino*4-oksi-3’-dioksi-
propilamino-4’-oksiarsenobenzol sulfoksilata koji se u danom slučaju prečišćava ponovnim rastvaranjem u vodi i taloženjem. Oba krajnja proizvoda dobivena na različite načine,imaju iste osobine i isto farmakološko dejstvo, što je dokaz da su oba jedinjenja istog sastava.
3.) 24.7 g 3 metilamino-4-oksibenzol l-arsinske kiseline i 34.3 g 3 oksi-4-(bis okse-til)-aminobenzol-l-arsinske kiseline rastvore se u 400 cm3 10% hlorovodonične kiseline, obezboji se životinjskim ugljem i doda se uz mešanje 60 cm3 50 % podfosforaste kiseline i rastvor od 20 g kalium jodida u 20 cm*
vode. Temperatura se popne na oko 45o C; Istovremeno postaje, iz početka mrko obojeni rastvor, otvoreno žut. Posle jednočasovnog zagrevanja na 45° C rashlađuje se i dodaje se 400 cm* kao led hladne koncentrisane hlorovodonične kiseline. Rastvor ostaje bistar, a kada se umeša u desetorostruku količinu etilakohola, izdvaja se 3-oksi-4-(bis-oksetil)-amino-3’ metil-amino 4’-oksiarsenobenzol hid-rohlorid kao žuti talog, koji se cedi na nuču i pere etrom.
Kada se 14.5 g ovog hidrohlorida rastvori u vodenom metilalkoholu i zagreva oko 20 minuta na oko 30°C sa rastvorom od 6 g formaldehid-natrium-sulfoksilata u 12 cm8 vode, izdvaja se odgovarajuća sulfoksilna kiselina i ponovo se rastvori dodatkom natrium karbonata. Kada se umeša u etil alkohol, izdvaja se jedan žuti talog od 3-oksi-4-(bis-oksetil)-amino-3’-metilamino- 4’- oksiarsenoben-zol sulfoksilata:
As
OH
N-
CHj.CH’OH
CHj.CH2OH
N
CH
3
/
\/ CH2.OSONa
I
OH
cedi se na nuču i pere etrom. Preparat se rastvara u vodi i sadrži oko 19% As.
Isti proizvodi dobiva se i na taj način, kada se na 3-oksi-4-amino-3’-metilamino-4’-oksi-arsenobenzol-sulfoksilat, opisan u primeru 1, stav 3, u vodenom rastvoru pusti da dejstvuju 2 molekula etilenoksida na običnoj temperaturi i taloži sipanjem ovog rastvora u smešu etilalkohola i etra. Oba, različitim načinima dobivena krajnja proizvoda, imaju podudarno hemiske osobine i isto farmakološko dejstvo, tako, da je ovim dokazano, da su istog sastava.
3 oksi-4-(bis-oksetin-aminobenzol-l ar-sinska kiselina, koja služi kao polazna materija spravlja se dejstvom dva molekula etilenoksida na vodeni rastvor 3-oksi-4-amino-ben-zol-l-natrium arsenata, koji je u vodi lako rastvoran, skoro bezbojan prah i sadrži 4.3% N.
4.) 35.1 g 3-(dioksipropil-oksetil) ami-no-4-oksibenzol-l-arsinske kiseline i 24.7 g 3-metilamino-4-oksibenzol-l-arsinske kiseline
rastvore se u 600 cm3 10% hlorovodonične kiseline, obezboje se životinjskim ugljem i uz mešanje dopaje 80 cm3 50% podfosfo-raste kiseline, kao i rastvor od 30 g kalium jodida u 30 cm3 vode. Pri ovom se temperatura penje na oko 40°C. Po izvršenoj izmeni dodaju se 600 cm* kao led hladne hlorovodonične kiseline; bistra tečnost umeša se u 6.5 1 etilalkohola. Pri ovom se odvaja 3-(dioksipropil-oksetil) amino 4-oksi-3’-metila-mino-4’ oksiarsenobenzol hidrohlorid kao na-randžast talog, koji se cedi pod pritiskom i pere etrom.
Kada se 40 g ovog hidrohlorida rastvore u vodenom metil alkoholu i zagrevaju 20 minuta na oko 30°C sa rastvorom od 20 g formaldehid sulfoksilata u 56 cm* vode, izdvaja se jedan zagasito žuti talog, koji se ponovo rastvori, kada se doda natrium karbonat. Kada se ova tečnost umeša u smišu etilalkohola i etra, taloži se 3-(dioksipropil-oksetil)-amino 4-cksi-3’- metilamino-4’ oksiar-senobenzol sulfoksilat
As = 1 /\	CHj.CHOH.CHjOH	As 1 /\	/CH,
N 1/ \/	CH2.CH..OH	\/ I	N < /	CH,.OSONa
1 OH		OH	
kao zagasito žuti talog, koji se cedi na nuču i pere etrom. Preoarat sadrži 19 5% arsena i rastvoren u vodi.
Isto se jedinjenje dobiva kada se molekulske količine 3-amino-4 oksibenzol-l-arsin-ske kiseline i 3-metilamino 4-oksibenzol-l-ar-sinske kiseline redukuju na poznat način sa
podfosforastom kiselinom i kalium jodidom u asimetrično arsenojedmjenje i prevede sa formaldehid natrium sulfoksilatom u odgovarajući sulfoksilat. Kada se sada dejstvuje na vodeni rastvor sulfoksilata uz hlađenje, sa jednim molekulom etilenoksida, a zatim na toploti sa jednim molekulom glicida, postaje
takođe 3-(dioksipropil-oksetil)-amino-4-oksi-3’- metilamino- 4’-oksiarsenobenzol-sulfoksilat, koji se taloži iz vodenog rastvora etilalkoho-lom i etrom. Oba jedinjenja imaju iste he-miske osobine i isto famakološko dejstvo, tako da je ovim dokazan njihov identitet.
3-(dioksipropil-oksetil)-amino-4-oksiben-zol-l-arsinske kiseline koja služi kao polazna materija dobiva se dejstvom 1 mola etilen oksida i 1 mola glicida na 3-amino-4-oksi-benzol 1 arsinsku kiselinu. Skoro bezbojna kiselina rastvara se veoma lako u vodi i me-tilalkoholu i sadrži 3.8kopate ntni zahtevi:
Postupak za spravljanje arsenobenzol-monosulfoksilata opšte formule
Z.O.jS.HjjC.N - R - As
As
Ra
gde R i Rt označavaju jezgra benzolovog
reda.
Ra jedan alkil ostatak, koji može da sadrži najmanje jednu hidroksilnu grupu, X i Y alkil ostatak, koji sadrže najmanje jednu hidroksilnu grupu i Z jedan alkilni metal-naznačen time, što se u jednu aminogrupu jednog diamino arsenobenzola, koji u benzo-lovim jezgrima može da sadrže još druge supstituente uvode izmenom sa alkilenoksi-dima dva oksialkil ostatka a u drugu aminogrupu na odgovarajući način jedan oksialkil ili alkil ostatak kao i formaldehidsulfoksilatni ostatak, ili što se amino benzol-arsinske kiseline, koje takođe mogu imati još dalje supstituente u benzolovom jezgru, zajednički na poznat način prevedu u arsenobenzole i u jednom proizvoljnom trenutku postupka uvedu u aminogrupu jedne benzolarsinske kiseline pomoću alkilenoksida, istovremeno ili jedno iza drugog dva oksialkil ostatka i na odgovarajući način jedan oksialkil ili alkil ostatak kao i formaldehid sulfoksilatni ostatak u amino grupu drugo benzolarsinske kiseline.