13 
Izvirni znanstveni 
članek 
NARAVOSLOVJE – 
kemija  
Datum prejema: 
7. junij 2017
ANALI PAZU 
8/ 2018/ 1-2: 13-18 
www.anali-pazu.si 
Uporaba alilnih intermediatov v novi sintezi 
heterocikličnega gradnika pitavastatina: 2-
ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3-
karbaldehida 
Use of allyl intermediates in novel synthesis of 
pitavastatin key heterocyclic building block: 2-
cyclopropyl -4-(4-fluorophenyl)quinoline -3-
carbaldehyde 
Alen Čusak
1
, Zdenko Časar
2,3*
, Marko Jukič
2
 in Damjan Šterk
3
1
 EN-FIST center odličnosti, Trg osvobodilne fronte 13, 1000 Ljubljana, Slovenija 
2
 izredni profesor*, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva cesta 7, p. p. 311, 1000 
Ljubljana, Slovenija 
3
 Lek d.d., Sandozov razvojni center Slovenija, Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenija 
*Avtor za korespondenco: zdenko.casar@sandoz.com, zdenko.casar@ffa.uni-lj.si
Povzetek: Z novo sintezno metodo smo pripravili 2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3-
karbaldehid, ki predstavlja ključni heterociklični gradnik pitavastatina. Sinteza temelji na uvedbi 
alilne skupine v zgodnji α-ciklopropil substituiran ketonski intermediat. Le tega je mogoče 
ciklizirati v ustrezen kinolin, ki vsebuje alilno skupino na mestu 3 kinolinskega skeleta. 3-Alilno 
substituiran kinolinski intermediat je mogoče pretvoriti v 2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3-
karbaldehid v treh stopnjah, ki vključujejo izomerizacijo dvojne vezi, oksidacijo nastalega alkena 
v diol in oksidativno cepitev vicinalnega diola. Celotna petstopenjska sinteza omogoča pripravo 
naslovne spojine s 14-odstotnim celokupnim izkoristkom (68-odstotni povprečni izkoristek na 
stopnjo) za neoptimizirane reakcijske pogoje ob uporabi industrijsko sprejemljivih reagentov in 
reakcijskih pogojev. 
Ključne besede: statini; pitavastatin; heterociklične spojine; kinolini. 
Abstract: A key building block of pitavastatin: 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-
carbaldehyde was prepared via a new synthetic method. Key feature of the presented synthetic 
method is introduction of an allyl group into an early α-cyclopropyl substituted ketone 
intermediate. The latter can be cyclized with (2-aminophenyl)(4-fluorophenyl)methanone into 3-
allyl-substituted quinoline. This quinoline can be transformed into title compound in 3 steps 
involving izomerisation of the allyl into alkene moiety, oxidation of the alkene to diol and 
oxidative cleavage of vicinal diol. Synthesis enables preparation of title compound in overall 14 
% yield (68 % average yield per step) for un-optimized conditions by using industrially 
acceptable reagents and conditions. 
Key words: statins; pitavastatin; heterocycles; quinolines. 

UPORABA ALILNIH INTERMEDIATOV V NOVI SINTEZI HETEROCIKLIČNEGA GRADNIKA PITAVASTATINA: ... 
 14 
1. Uvod
Statini so ena izmed najpomembnejših terapevtskih
skupin zdravilnih učinkovin za zdravljenje povišanega 
nivoja holesterola in so v zadnjem desetletju izkazali 
izjemen komercialni uspeh. Po podatkih baze IMS 
Health Analytics Link™ je bil med letoma 2011 in 
2016 svetovni trg statinov namreč vreden med 16 in 
28 milijard dolarjev [1]. Čeprav so bili statini najprej 
odkriti kot naravni derivati, pridobljeni iz 
mikroorganizmov s fermentacijo (kompaktin in 
lovastatin) ter kasneje še kot polsintetski derivati 
(pravastatin in simvastatin) [2], so v klinični praksi 
kmalu zatem, zaradi višje selektivnosti in 
učinkovitosti, prevladali novorazviti in popolnoma 
sintetični analogi, ki jih pogosto imenujemo tudi 
superstatini [2–4]. Med analoge te skupine zdravilnih 
učinkovin, ki so prišli na trg in se uporabljajo v 
klinični praksi, se uvrščajo naslednje molekule: 
fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin in pitavastatin 
(Slika 1). 
Slika 1. Struktura statinov. 
Pitavastatin ima med superstatini poseben položaj, 
saj je kot zadnji vstopil na trg in se uveljavil kot 
pomembna alternativa drugim analogom pri 
zdravljenju povišanega holesterola. Pitavastatin se 
namreč presnavlja drugače kot drugi superstatini, in 
zato omogoča večjo kompatibilnost pri bolnikih, ki 
jemljejo že mnoga druga zdravila [5]. Svetovna 
prodaja pitavastatina se je med letoma 2011 in 2016 
gibala med 600 in 700 milijoni dolarjev [1]. 
Pitavastatin je bil prvič sintetiziran že pred četrt 
stoletja [4], vendar je na trg vstopil mnogo kasneje 
(2003 Japonska, 2010 ZDA, 2011 EU). Pitavastatin je 
bil v preteklosti pripravljen z raznimi metodami 
olefinacije, med katerimi so najbolj izstopale 
Wittigova in Horner-Wadsworth-Emmonsova reakcija 
(Slika 2, pot A in B) [4, 6–8]. Med uveljavljene 
pristope sodi tudi aldolna kondenzacija (Slika 2, pot 
C) [4, 9]. Industrijsko manj zanimiva, vendar znana je
tudi Suzukijeva reakcija v pripravi pitavastatina (Slika
2, pot D) [4, 10–12]. Pred kratkim smo v naših 
laboratorijih uporabili za sintezo pitavastatina tudi 
Julia-Kocienski reakcijo [2–3, 13–14]. Zaradi svoje 
pomembnosti med superstatini je pitavastatin pred 
kratkim sprožil dodatne raziskave na področju njegove 
učinkovite sinteze [15–19]. 
Ključne sintezne poti za pripravo pitavastatina v 
koraku olefinacije med prekurzorjem kiralne stranske 
statinske verige in heterocikličnim prekurzorjem 
uporabljajo slednjega v obliki formiliranega derivata 1 
(Slika 2). Tak tip heterocikličnega derivata se je 
izkazal za pomembnega tudi pri pripravi drugih 
superstatinov [2–4]. V primeru pitavastatina je bil 
kinolinski derivat 1 pripravljen z omejenim številom 
metod (Slika 2) [2–4]. Večina znanih metod temelji na 
Friedländerjevi kondenzaciji med (2-aminofenil)(4-
florofenil)metanonom 2 in ustrezno substituiranim α-
ciklopropil ketonskim derivatom (npr. K [20–21], O 
[16] in R [17]). Večina teh metod uporablja reagente,
kot so npr. ozon [16], natrijev borhidrid [16], DIBAL-
H [21], piridinijev klorokromat (PCC) [21], ki niso
primerni oz. so nezaželeni za industrijsko uporabo v
nadstehiometrijskih količinah, in toksična topila, kot je
na primer benzen [21]. To nas je spodbudilo, da smo
se odločili razviti lastno neodvisno sintezo 2-
ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3-karbaldehida 1.
Slika 2. Ključni sintezni pristopi za pripravo pitavastatina in 
njegovega heterocikličnega gradnika. 
2. Rezultati in diskusija
Naš sintezni pristop (Slika 3) smo začeli s pripravo 
1-ciklopropilpent-4-en-1-ona (4) [22–23]. Tega smo

ANALI PAZU, 8/ 2018/1-2, str. 13-24  Alen ČUSAK, Zdenko ČASAR, Marjan JUKIČ in Damjan ŠTERK 
 15 
pripravili z reakcijo pripajanja but-3-en-1-il 
magnezijevega bromida na ciklopropankarbonil klorid 
(3) pri –40 °C v THF. 1-Ciklopropilpent-4-en-1-on (4)
smo izolirali v 65-odstotnem izkoristku. V naslednjem
koraku smo izvedli Friedländerjevo kondenzacijo med
ketonom (4) in 2-amino-4'-fluorobenzofenonom (2) ob
prisotnosti paratoluensulfonske kisline pri 110 °C in
izolirali 3-alil substituirani kinolinski intermediat (5) z
48-odstotnim izkoristkom za neoptimizirane pogoje. Po
pripravi kinolinskega sistema z uvedenim alilnim
substituentom na mestu 3 smo se osredotočili na
pretvorbo alilne skupine v formilno funkcionalno
skupino. Tako smo v naslednji sintezni stopnji izvedli
pretvorbo alilnega derivata (5) v 2-ciklopropil-4-(4-
fluorofenil)-3-(prop-1-en-1-il)kinolin (6). Izomerizacijo
dvojne vezi smo izvedli ob prisotnosti Bu
4
NOH v THF
pri 80 °C in izolirali pričakovani alkenski derivat (6) z
odličnim 93-odstotnim izkoristkom. Alken (6) smo nato
pretvorili v vicalni diol (7) z Upjohnovo dihidroksilacijo
ob uporabi katalitske količine OsO
4
 (5 mol%) in
stehiometrijske količine N-metilmorfolin-N-oksida v
zmesi aceton/H
2
O (8 : 1) pri sobni temperaturi. 1-(2-
Ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3-il)propan-1,2-diol
(7) smo izolirali s 73-odstotnim izkoristkom. V zadnji
stopnji smo izvedli oksidativno cepitev vicinalnega
diola (7) z NaIO
4
 v zmesi THF/H
2
O (5 : 1) pri sobni
temperaturi in izolirali ciljni 2-ciklopropil-4-(4-
fluorofenil)kinolin-3-karbaldehid (1) z 68-odstotnim
izkoristkom. Celokupni izkoristek preko petih sinteznih
stopenj znaša tako 14 %, kar da 68-odstotni povprečni
izkoristek na stopnjo za neoptimirane reakcijske pogoje.
Slika 3. Nova sinteza 2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3-
karbaldehida 1. Reagenti in reakcijski pogoji: a) 
CH
2
=CH
2
CH
2
CH
2
MgBr, THF, –40 °C, 24 h, 65-odstotni 
izkoristek; b) p-TsOH × H
2
O, 110 °C, 24 h, 48-odstotni 
izkoristek; c) Bu
4
NOH, THF, 80 °C; 72 h, 93-odstotni izkoristek; 
d) N-metilmorfolin- N-oksid × H
2
O, OsO
4
 (5 mol% glede na 6),
aceton/H
2
O = 8 : 1, sobna temperatura, 72 h, 73-odstotni
izkoristek; e) NaIO
4
, THF/H
2
O = 5 : 1, sobna temperatura,
preko noči, 68-odstotni izkoristek.
3. Eksperimentalni del
3.1 Splošni eksperimentalni pogoji 
Komercialne reagente in topila smo uporabili brez 
predhodne obdelave (čiščenja ali sušenja). Reakcije smo 
izvajali v reakcijskih posodah, opremljenih z magnetnim 
mešalom. Preparativne kromatografske ločbe smo 
izvedli s kolonsko kromatografijo na silikagelu. 
Reakcije smo spremljali s tankoplastno kromatografijo 
(TLC) na komercialnih ploščah na osnovi silikagela, 
impregniranega s fluoresceinom (Fluka Silica Gel F-
254). Za vizualizacijo je bila uporabljena UV-detekcija 
pri 254 nm in fluorescenca pri 360 nm. Tališča so 
nekorigirana in so izmerjena s Koflerjevim 
mikroskopom z ogrevalno mizico. Spektroskopijo NMR 
smo izvajali na spektrometru NMR Agilent 
Technologies Unity Inova 300 MHz pri 25 °C v CDCl
3
 
kot topilu. Kot interni standard pri 
1
H in 
13
C meritvah 
NMR smo uporabili tetrametilsilan (TMS). Kemijski 
premiki so podani v enotah ppm na δ-skali. Sklopitvene 
konstante J so podane v Hz. Pri očitnejših sklopitvah 
višjega reda je podana le navidezna sklopitev v Hz, kot 
razdalja med vrhovi signalov. Infrardečo spektroskopijo 
smo izvedli na spektrometru Bruker Vertex 80 FTIR na 
diamantni celici ATR. Meritve masne spektrometrije so 
bile izvedene na masnem spektrometru Waters 
Micromass Hybrid Quadrupole Time-of-Flight (Q-
TOF). Uporabljena je bila ionizacija ESI (angl. 
electrospray ionization). 
3.2 Eksperimentalne procedure 
Priprava 1-ciklopropilpent-4-en-1-ona (4). Suh THF 
(20 mL) smo dodali v suho in z dušikom prepihano 
stekleno bučo in jo nato ohladili na –40 ºC. V bučo smo 
potem dodali ciklopropankarbonil klorid (3) (1 ekviv., 
9,2 mmol, 0,96 g) in nastalo zmes mešali pri –40 ºC 10 
minut. But-3-en-1-il magnezijev  bromid (0,5 M v THF, 
1,1 ekviv., 10,6 mmol, 21 mL) smo dodali v reakcijsko 
zmes s siringo v 30 minutah. Reakcijsko zmes smo 
pustili mešati še 24 ur pri –40 ºC. V dobljeno reakcijsko 
zmes smo dodali nasičeno vodno raztopino NH
4
Cl (10 
mL) in zmes potem segreli na sobno temperaturo. Nato 
smo odfiltrirali oborino in jo sprali s THF (3 × 40 mL). 
Vodno fazo smo ekstrahirali s CH
2
Cl
2
 (2 × 20 mL). 
Združene organske faze smo posušili z MgSO
4
 in uparili 
pod znižanim tlakom. Dobljeni surovi produkt smo 
očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu in dobili 
0,74 g (65-odstotni izkoristek) 1-ciklopropilpent-4-en-1-
ona, katerega lastnosti so bile enake že prej opisanim v 
literaturi. [22–23] 
Priprava  3-alil-2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)
kinolina (5). 2-Amino-4'-fluorobenzofenon (2) (4,3 
mmol, 0,92 g), p-TsOH × H
2
O (6,45 mmol, 1,23 g) in 1-
ciklopropilpent-4-en-1-on (4) (6,45 mmol, 0,8 g) smo 
natehtali v tlačni reaktor. Reaktor smo zaprli in 
segrevali 15 minut na oljni kopeli pri 110 ºC. Nato smo 
reaktor odprli in reakcijsko zmes homogenizirali. 
Proceduro segrevanja in homogenizacije smo ponovili 
še enkrat in nato pustili reakcijsko zmes mešati 24 ur pri 
110 ºC. Ohlajeno reakcijsko zmes smo prenesli v lij 

UPORABA ALILNIH INTERMEDIATOV V NOVI SINTEZI HETEROCIKLIČNEGA GRADNIKA PITAVASTATINA: ... 
 16 
ločnik in dodali AcOEt (10 mL) in H
2
O (35 mL) ter  
ločili organsko fazo od vodne faze. Vodno fazo smo 
nadalje ekstrahirali z AcOEt (3 × 20 mL). Organske 
ekstrakte smo združili, jih sprali s slanico (1 × 15 mL) 
in posušili z MgSO
4
. Topilo smo odstranili z 
uparevanjem pod znižanim tlakom. Dobljeni surovi 
produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo na 
silikagelu z mobilno fazo toluen/AcOEt (19 : 1) in 
dobili 0,63 g (48-odstotni izkoristek) spojine 5.  
Prekristalizacija iz CH
2
Cl
2
/heksan pri 0 °C da spojino 5 
kot belo kristalinično snov. T
t
 = 87-89 °C; R
f
 = 0,64 
(toluen/AcOEt = 19 : 1); 
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 
= 1,02 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 2,33 (app tt, J = 5,0, 8,1 
Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 4,79 (app dq, J = 1,8, 17,2 Hz, 
1H), 5,05 (app dq, J = 1,7, 10,2 Hz, 1H), 5,96 (app ddt, 
J = 5,1, 10,4, 17,2 Hz, 1H), 7,14-7,32 (m, 6H), 7,57 
(ddd, J = 1,7, 6,7, 8,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H) ppm; 
13
C 
NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ = 9,7, 14,9, 33,8, 115,3 (
2
J
C,F
 
= 21,4 Hz), 116,0, 125,1, 125,9, 126,6, 128,3, 128,8, 
128,9, 130,9 (
3
J
C,F
 = 7,9 Hz), 133,2 (
4
J
C,F
 = 3,5 Hz), 
136,3, 145,5, 146,6, 162,0, 162,4 (
1
J
C,F
 = 247,0 Hz) 
ppm; IR (ATR): 3010, 1603, 1512, 1492, 1409, 1216, 
1160, 917, 861, 761 cm
-1
; HRMS (ESI): izračunan za 
C
21
H
19
FN [M
+
+H]: 304,1496, ugotovljen: 304,1497. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Priprava 2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)-3-(prop-1-en
-1-il)kinolina (6). Raztopini 3-alil-2-ciklopropil-4-(4-
fluorofenil)kinolina (5) (1,0 g, 3,3 mmol) v THF (6,6 
mL) smo dodali tetrabutilamonijev hidroksid (6,60 mL, 
1,5 M v H
2
O, 9,9 mmol) pri sobni temperaturi. 
Reakcijsko zmes smo mešali 72 ur v tlačni stekleni tubi 
pri 80 °C. Nato smo reakcijsko zmes ohladili na sobno 
temperaturo, jo razredčili z vodo in dodali AcOEt. 
Organsko fazo smo ločili, sprali s slanico in posušili z 
Na
2
SO
4
. Topilo smo odstranili z uparevanjem pod 
znižanim tlakom. Trdni surovi produkt smo očistili s  
kolonsko kromatografijo na silikagelu z mobilno fazo 
toluen/AcOEt (19 : 1) in prekristalizacijo iz CH
2
Cl
2
/
heksan pri 0 °C ter dobili 0,93 g (93-odstotni izkoristek) 
spojine 8 kot bele kristalinične snovi: T
t
 = 128-130 °C; 
R
f
 = 0,68 (toluen/AcOEt = 19 : 1); 
1
H NMR (CDCl
3
, 
300 MHz): δ = 1,00 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,72 (dd, J = 
1,8, 6,6 Hz, 3H), 2,47 (app tt, J = 4,9, 8,2 Hz, 1H), 5,68 
(dq, J = 6,6, 16,1 Hz, 1H), 6,31 (dq, J = 1,7, 16,1 Hz, 
1H), 7,10–7,38 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 7,93 (m, 2H) 
ppm; 
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ = 10,3, 15,8, 18,9, 
115,1 (
2
J
C,F
 = 21,4 Hz), 125,2, 125,8, 126,1, 126,7, 
128,4, 128,8, 130,1, 131,8 (
3
J
C,F
 = 8,0 Hz), 133,4, 133,5 
(
4
J
C,F
 = 3,5 Hz), 143,8, 146,5, 160,8, 162,1 (
1
J
C,F
 = 
246,6 Hz) ppm; IR (ATR): 2915, 1603, 1512, 1491, 
1410, 1216, 1156, 1022, 973, 831, 767 cm
-1
; HRMS 
(ESI): izračunan za C
21
H
19
FN [M
+
+H]: 304,1496, 
ugotovljen 304,1496. 
 
 
 
 
 
 
 
Priprava 1-(2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin
-3-il)propan-1,2-diola (7). Raztopini alkena (6) 
(0,50 g, 1,65 mmol) v zmesi topil aceton/H
2
O = 8 : 1 
(16,5 mL) smo pri sobni temperaturi dodali N-
metilmorfolin-N-oksid × H
2
O (0,714 g, 5,28 mmol) 
in nato še OsO
4
 (1,07 mL, raztopina z 2,5 utežnega 
odstotka v t-BuOH, 0,083 mmol). Reakcijsko zmes 
smo mešali 72 ur pri sobni temperaturi. Potem smo 
jo redčili z nasičeno vodno raztopino Na
2
SO
3
 in 
intenzivno mešali 30 minut. Dobljeni zmesi smo 
dodali AcOEt in produkt ekstrahirali v organsko 
fazo. Organske  ekstrakte smo združili, jih sprali s 
slanico in posušili z MgSO
4
. Topilo smo odstranili z 
uparevanjem pod znižanim tlakom. Oljnati 
preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na 
silikagelu z mobilno fazo toluen/AcOEt (2 : 1) in 
dobili 0,40 g produkta 7 (73-odstotni izkoristek) kot 
bele kristalinične snovi: T
t
 = 115-117 °C; R
f
 = 0,34 
(toluen/AcOEt = 7 : 3); 
1
H NMR (CDCl
3
, 300 
MHz): δ = 0,82 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 0,95-1,11 (m, 
3H), 1,68 (m, 1H), 2,78 (br s, 1H), 2,94 (app tt, J = 
4,9, 8,1 Hz, 1H), 3,31 (br s, 1H), 4,61 (m, 2H), 7,09-
7,30 (m, 6H), 7,57 (ddd, J = 1,5, 6,9, 8,4 Hz, 1H), 
7,91 (m, 1H) ppm; 
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ = 
9,9, 12,5, 15,8, 19,3, 69,6, 76,9, 115,3 (
2
J
C,F
 = 21,6 
Hz), 115,8 (
2
J
C,F
 = 21,6 Hz), 125,5, 126,0, 126,5, 
128,6, 128,8, 129,2, 130,7 (
3
J
C,F
 = 8,0 Hz), 132,0 
(
3
J
C,F
 = 8,0 Hz), 132,9 (
4
J
C,F
 = 3,6 Hz), 146,8, 161,8, 
162,3 (
1
J
C,F
 = 247,8 Hz) ppm; IR (ATR): 3275, 
2972, 1605, 1512, 1492, 1414, 1224, 1063, 1028, 
820, 754 cm
-1
; HRMS (ESI): izračunan za 
C
21
H
21
FNO
2
 [M
+
+H]: 338,1551, ugotovljen: 
338,1545. 
 
 
 
 
 
 
 
 

ANALI PAZU, 8/ 2018/1-2, str. 13-24                        Alen ČUSAK, Zdenko ČASAR, Marjan JUKIČ in Damjan ŠTERK 
 17 
Priprava 2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3-
karbaldehida (1). Raztopini diola (7) (0,40 g, 1,19 
mmol) v zmesi topil THF/H
2
O = 5 : 1 (11,9 mL) smo 
pri sobni temperaturi dodali NaIO
4
 (0,51 g, 2,38 mmol) 
in dobljeno zmes mešali preko noči. Reakcijsko zmes 
smo potem redčili s slanico in produkt ekstrahirali v 
AcOEt. Organske ekstrakte smo združili, jih sprali s 
slanico in posušili z MgSO
4
. Topilo smo odstranili z 
uparevanjem pod znižanim tlakom. Čisti aldehid 1 (0,24 
g, 68-odstotni  izkoristek) smo dobili v obliki svetlo 
rumene kristalinične substance: T
t
 = 149-151 °C; R
f
 = 
0,62 (toluen/AcOEt = 19 : 1); 
1
H NMR (CDCl
3
, 300 
MHz): δ = 1,08 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 3,21 (app tt, J = 
4,8, 8,2 Hz, 1H), 7,20-7,47 (m, 6H), 7,72 (ddd, J = 1,7, 
6,7, 8,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 10,05 (s, 1H) ppm; 
13
C 
NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ = 11,3, 14,4, 115,6 (
2
J
C,F
 = 
21,7 Hz), 125,1, 126,0, 126,1, 126,4, 129,0, 129,8 (
4
J
C,F
 
= 3,6 Hz), 131,8 (
3
J
C,F
 = 8,3 Hz), 131,9, 148,8, 152,7, 
161,5, 162,9 (
1
J
C,F
 = 249,3 Hz), 193,4 ppm; IR (ATR): 
3012, 1691, 1605, 1553, 1512, 1490, 1410, 1390, 1223, 
1158, 1066, 928, 897, 817 cm
-1
; HRMS (ESI): 
izračunan za C
19
H
15
FNO [M
+
+H]: 292,1132, 
ugotovljen: 292,1130. 
 
 
 
 
4. Zaključki 
Razvili smo novo metodo sinteze 2-ciklopropil-4-(4-
fluorofenil)kinolin-3-karbaldehida, ki predstavlja 
ključni heterociklični gradnik pitavastatina. Sinteza 
omogoča enostavno pripravo želenega heterocikličnega 
prekurzorja pitavastatina v petih stopnjah s 14-
odstotnim celokupnim izkoristkom, kar da 68-odstotni 
povprečni izkoristek na stopnjo za neoptimizirane 
reakcijske pogoje ob uporabi industrijsko sprejemljivih 
reagentov in ustreznih reakcijskih pogojev. 
Predstavljena nova sintezna metoda je solidna začetna 
osnova za razvoj in optimizacijo industrijskega procesa 
priprave 2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3-
karbaldehida. 
Zahvala 
Avtorji se zahvaljujemo Leku farmacevtski družbi 
d.d. za finančno podporo projekta. 
Literatura 
1. IMS Health Analytics Link™: https://
analyticslink.imshealth.com/. 
2. Časar, Z. Recent progress in the synthesis of super-
statins. Topics in Heterocyclic Chemistry 2016, 44, 
113–186. 
3. Wu, Y.; Xiong, F.-J.; Chen, F.-E. Stereoselective 
synthesis of 3-hydroxy-3-methylglutaryl–coenzyme 
A reductase inhibitors. Tetrahedron 2015, 71, 8487
–8510. 
4. Časar, Z. Historic overview and recent advances in 
the synthesis of super-statins. Current Organic 
Chemistry 2010, 14, 816–845. 
5. Corsini, A.; Ceska, R. Drug–drug interactions with 
statins: will pitavastatin overcome the statins 
’Achilles’ heel? Current Medical Research & 
Opinion 2011, 27, 1551–1562. 
6. Minami, T.; Hiyama, T. A novel enantioselective 
synthesis of HMG Co-A reductase inhibitor NK-
104 and a related compound. Tetrahedron Letters 
1992, 33, 7525–7526. 
7. Minami, T.; Takahashi, K.; Hiyama, T. 
Stereoselective reduction of β,δ-diketo esters 
derived from tartaric acid. A facile route to 
optically active 6-oxo-3,5-syn-
isopropylidenedioxyhexanoate, a versatile synthetic 
intermediate of artificial HMG Co-A reductase 
inhibitors. Tetrahedron Letters 1993, 34, 513–516. 
8. Hiyama, T.; Minami, T.; Takahashi, K. Synthesis 
of artificial HMG-CoA reductase inhibitors based 
on the olefination strategy. Bulletin of the Chemical 
Society of Japan 1995, 68, 364–372. 
9. Chen, G.-P.; Kapa, P. K.; Loeser, E. M.; Beutler, 
U.; Zaugg, W.; Girgis, M. J. Process for the 
manufacture of organic compounds. PCT Patent 
Application WO 2003064382, 2003; Chemical 
Abstracts 2003, 139, 164712 
10. Takahashi, K.; Minami, T.; Ohara, Y.; Hiyama, T. 
A new synthesis of HMG-CoA reductase inhibitor 
NK-104 through hydrosilylation-cross coupling 
reaction. Tetrahedron Letters 1993, 34, 8263–8266. 
11. Miyachi, N.; Yanagawa, Y.; Iwasaki, H.; Ohara, Y.; 
Hiyama, T. A novel synthetic method of HMG-
CoA reductase inhibitor NK-104 via a 
hydroboration-cross coupling sequence. 
Tetrahedron Letters 1993, 34, 8267–8270. 
12. Minami, T.; Ohara, Y.; Hiyama, T. Synthesis of an 
Artificial HMG-CoA Reductase Inhibitor NK-104 
via a Hydrosilylation–Cross-Coupling Reaction. 
Bulletin of the Chemical Society of Japan 1995, 68, 
2649–2656. 
13. Fabris, J.; Časar, Z.; Gazić Smilović, I.; Črnugelj, 
M. Highly stereoselective formal synthesis of 
rosuvastatin and pitavastatin through Julia–
Kocienski olefination using the lactonized statin 
side-chain precursor. Synthesis 2014, 46, 2333–
2346. 
14. Fabris, J.; Časar, Z.; Gazić Smilović, I. The use of a 
lactonized statin side-chain precursor in a concise 
and efficient assembly of pitavastatin. Synthesis 
2012, 44, 1700–1710. 

UPORABA ALILNIH INTERMEDIATOV V NOVI SINTEZI HETEROCIKLIČNEGA GRADNIKA PITAVASTATINA: ... 
 18 
15. Kimura, H.; Yagi, Y.; Arimitsu, K.; Maeda, K.; 
Ikejiri, K.; Takano, J.; Kusuhara, H.; Kagawa, S.; 
Ono, M.; Sugiyama, Y.; Saji, H. Radiosynthesis 
of novel pitavastatin derivative ([
18
F]PTV-F1) as a 
tracer for hepatic OATP using a one-pot synthetic 
procedure. Journal of Labelled Compounds and 
Radiopharmaceuticals 2016, 59, 565–575. 
16. Xiong, F.; Wang, H.; Yan, L.; Xu, L.; Tao, Y.; 
Wu, Y.; Chen, F. Diastereoselective synthesis of 
pitavastatin calcium via bismuth-catalyzed two-
component hemiacetal/oxa-Michael addition 
reaction. Organic & Biomolecular Chemistry 
2015, 13, 9813–9819. 
17. Chen, W.; Xiong, F.; Liu, Q.; Xu, L.; Wu, Y.; 
Chen, F. Substrate stereocontrol in bromine-
induced intermolecular cyclization: asymmetric 
synthesis of pitavastatin calcium. Tetrahedron 
2015, 71, 4730–4737. 
18. Tartaggia, S.; Ferrari, C.; Pontini, M.; De Lucchi, 
O. A practical synthesis of rosuvastatin and other 
statin intermediates. European Journal of Organic 
Chemistry 2015, 4102–4107. 
19. Yagi, Y.; Kimura, H.; Arimitsu, K.; Ono, M.; 
Maeda, K.; Kusuhara, H.; Kajimoto, T. 
Sugiyamad, Y.; Saji, H. The synthesis of [
18
F]
pitavastatin as a tracer for hOATP using the 
Suzuki coupling. Organic & Biomolecular 
Chemistry 2015, 13, 1113–1121. 
20. Suzuki, M.; Tanikawa, K.; Sakoda, R. Practical 
synthesis of quinoline nucleus of NK-104. 
Heterocycles 1999, 50, 479–483. 
21. Suzuki, M.; Iwasaki, H.; Fujikawa, Y.; Kitahara, 
M.; Sakashita, M.; Sakoda, R. Synthesis and 
biological evaluations of quinoline-based HMG-
CoA reductase inhibitors. Bioorganic & Medicinal 
Chemistry 2001, 9, 2727–2743. 
22. Tarakanova A.V.; Baranova S.V.; Pekhk T.I.; 
Dogadin O.B.; Zefirov N.S. Syntheses based on 
(cyclopropylmethyl)cycloprpylketone. Zhurnal 
Organicheskoi Khimii 1987, 23, 515–521. 
23. Tarakanova A.V.; Baranova S.V.; Pekhk T.I.; 
Kolesnikov N.V.; Zefirov N.S. Synthesis of 
(cyclopropylmethyl) cyclopropyl ketone. Zhurnal 
Organicheskoi Khimii 1984, 20, 652–653.