Značilnosti in zdravljenje bolnikov z esencialno trombocitemijo v obdobju 2008-2011
Characteristics and treatment of patients with essential thrombocythemia during the period of 2008-2011
karla rener, Samo Zver
Klin. oddelek za hematoLogijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7,1525 Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
karla rener, dr. med., klin. oddelek za hematoLogijo, UKc Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana, E-pošta: karla.renergmf.uni-lj.si Tel.: 01-5225366
Ključne besede:
esencialna trombocitemija, zdravljenje, mutacija JAK 2
Key words:
essential
thrombocythemia, treatment, JAK 2 mutation
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2012; 81 supl 2: II-104-12
Prispelo: 10. apr. 2012, Sprejeto: 26. jun. 2012
Izvleček
Izhodišča: Esencialna trombocitemija (ET) je Ph-negativna mieloproliferativna novotvorba, za katero je značilna trombocitoza in pomnožitev megakariocitov v kostnem mozgu s prisotnostjo mutacije JAK 2 V 617F pri 50-60 % bolnikov in s prisotnostjo mutacije MPL gena v 3-5 %. Odsotnost JAK 2 in MPL mutacije ET ne izključuje. Povečana umrljivost teh bolnikov je povezana z žilnimi zapleti, kot so tromboze, mikrovaskular-ne motnje pretoka in krvavitve. Cilj zdravljenja je preprečitev pojava tromboz in krvavitev. Z raziskavo smo želeli pridobiti vpogled v število bolnikov, ki so bili v zadnjih štirih letih na novo obravnavani v hematoloških ambulantah zaradi ET, ter njihovo zdravljenje.
Metode: V raziskavi smo retrogradno zbirali podatke o bolnikih, ki so od 01. 01. 2008 do 31. 12. 2011 na Kliničnem oddelku za hematologijo UKC Ljubljana prejeli diagnozo ET. Podatke smo obdelali v programu MS Excel.
Rezultati: V hematoloških ambulantah Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana smo v obdobju od januarja 2008 do decembra 2011 na novo diagnosticirali 245 bolnikov z ET, od tega 35 % moških in 65 % žensk. Srednja starost bolnikov je bila 65 let. 124 bolnikov (50 %) je imelo prisotno mutacijo JAK 2. Diagnostičnim merilom za ET je ustrezalo 180 bolnikov, pri 65 bolnikih pa so bili podatki pomanjkljivi oziroma so bili prisotni reaktivni vzroki. V skupino bolnikov z jasnimi merili za ET in z visokim tveganjem za trombozo smo uvrstili bolnike, ki so bili ob diagnosticiranju stari več kot 60 let, ki so že utrpeli trombozo ali krvavitev in katerih vrednosti trombocitov v hemogramu so presegale 1500x10/9 /L. Teh bolnikov je bilo 132. V skupino z majhnim tveganjem za zaplete se je uvrstilo 49 bolnikov. 47 % bolnikov je imelo ob postavitvi diagnoze prisotne dejavnike tveganja za srčno--žilne bolezni, ki hkrati povečajo tveganje za
pojav tromboz. Večina bolnikov je prejela anti-agregacijsko zdravljenje z acetilsalicilno kislino, citoreduktivno zdravljenje pa s hidroksiureo in z anagrelidom. Nekaj jih je prejelo kombinacijo hidroksiuree in anagrelida. Le redki bolniki so prejeli interferon alfa ali busulfan. Pri enem bolniku je prišlo do prehoda v primarno mielo-fibrozo, pri enem pa prehod v akutno levkemijo.
Zaključki: V analizirani skupini bolnikov ugotavljamo pojavnost bolezni v vseh starostnih skupinah in predominanco bolezni pri ženskah. Prav tako je v skladu s podatki iz strokovne literature odstotek prisotnosti mutacije JAK2. Izstopa precejšnji delež reaktivnih trombocitoz (26,5 %), ki jih vodimo kot ET. Nenavadno je, da sta deleža bolnikov, ki se zdravijo s hidroksiureo in anagrelidom, praktično enaka, saj je anagrelid zdravilo druge izbire. Ugotavljamo nizek delež prehodov v primarno mielofibrozo ali akutno levkemijo.
Abstract
Background: Essential thrombocythemia (ET) is a chronic Ph negative myeloproliferative neoplasm characterized by thrombocytosis, bone marrow megakaryocyte proliferation, JAK 2 V617F mutation in 50-60 % of patients and MPL mutation in 3-5 % of patients. Higher mortality of ET patients is caused by vascular complications, such as thrombosis, microvascular disorders and bleeding events. The goal of treatment is the prevention of thrombosis and haemorrhage. The research was aimed to provide insight into the number of patients and the ways they were treated in the last four years at our clinic.
Method: Data from patients diagnosed with ET in the period from 1 January 2008 to 31 December 2011at the Haematology Department of the UMC Ljubljana were collected. The data were analysed in MS Excel.
Results: During the period between January 2008 and December 2011 there were 245 new ET patients (35 % males and 65 % females) diagnosed and treated at our clinic. Average age of patients was 65 years. The number of patients with JAK 2 mutation present was 124 (50 %). 180 patients met criteria for ET, while for another 65 the data were insuficient or presence of reactive causes was determined. Patients > 60 years old, who already suffered thrombosis or bleeding events and whose thrombocyte concentration results exceeded 1500x10/9/L were grouped as patients with clear criteria for ET and high risk for thrombosis. The number of patients was 132; 49 patients were qualified for the group with minor risk for complications. Risk factors for cardiovascular disease, which causes upward risk for thrombosis, were determined in 47 % of all patients. The majority of patients received treatment with low-dose aspirin. Cytoreductive therapy with hydroxyurea and anagrelide. A few patients received treatment with a combination of
hydroxyurea and anagrelide. Only some patients received interferon alpha or busulfane. One patient presented with transition into primary my-elofibrosis and another one with transition into acute leukemia.
Conclusions: In the analyzed group of patients, we have established the incidence of the disease in all age groups . The disease affects women at a higher rate. The results comply with so far known facts and research. The presence of JAK2 mutation is consistent with known statistic facts. The proportion of reactive trombocytoses reffered to as ET is outstanding (26.5 "%). The fact that the shares of patients treated with hydroxyurea and anagrelide are practically equal is unusual. According to the expectations and guidelines it would be expected that anagrelide is introduced as a second-line treatment. In our four-year observation period, transitions to primary myelo-fibrosis and acute leukemia were considerably low .
Uvod
Esencialna trombocitemija (ET) je mie-loproliferativna novotvorba (MPN), za katero je značilno trajno povečano število trombocitov v periferni krvni sliki > 450x10/9/L, pomnožitev in atipičnost megakariocitov v kostnem mozgu, prisotnost mutacije JAK 2 V617F pri 50-60 %o bolnikov in mutacije MPL v 3-5 %o, odsotnost meril za drugo MPN (pravo policitemijo, kronično mielo-ično levkemijo, primarno mielofibrozo) ter odsotnost diagnostičnih meril za reaktivno trombocitozo, ki so navedeni v klasifikaciji WHO iz leta 2008.i'2
ET je klinično heterogena bolezen, ki se kaže z različnimi kliničnimi znaki in simptomi. Slednji so večinoma povezani z žilnimi zapleti v obliki tromboz in krvavitev. Trom-botični zapleti se zgodijo tako v mikrožilju kot v velikih krvnih žilah. Prvi se kažejo v obliki eritromelalgije, parestezij, akrociano-ze in distalnih gangren, lahko pa tudi kot migrenski glavoboli, tranzitorne ishemične atake ali epileptični napadi. Tromboze velikih žil se pojavljajo predvsem v arterijskem žilju nog, v koronarnih arterijah, mezente-ričnih in podključnični arteriji. Tromboze v venskem delu cirkulacije so redkejše in se kažejo kot globoka venska tromboza
ileofemoralno, pljučna embolija, pa tudi v splanhničnem žilju. Tromboza portalne vene je značilna za vse pojavne oblike MPN. V nosečnosti se ET kaže s spontanimi splavi, zastojem plodove rasti, infarktom posteljice, abrupcijo posteljice in s povečanim številom poporodnih tromboz.
Diagnostični algoritem poleg krvne slike zahteva še določitev mutacije JAK 2, mutacije BCR ABL, osnovne biokemijske preiskave s poudarkom na vnetnih parametrih in zalogah železa. V anamnezi so ključni podatki o utrpelih arterijskih in venskih trombozah in krvavitvah ter o prisotnosti dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni. Poleg tega nas zanimajo še bolezenska stanja, ki lahko povzročijo reaktivno povišanje trombocitov (aktivni malignomi, okužbe, kronične vnetne bolezni, krvavitve, stanje po splenekto-miji). Obravnavo bolnika s sumom na MPN zaključimo s citološko in histološko preiskavo kostnega mozga, morebiti tudi z dodatkom citogenetike.
V nadaljevanju predstavljamo rezultate analize bolnikov, ki jih v ambulantah Kliničnega oddelka za hematologijo Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana vodimo z diagnozo ET.
Slikal: ŠteviLo trombotičnih dogodkov pred zdravljenjem in po pričetku zdravljenja.
Metode
V analizo smo vključili bolnike KO za hematologijo, UKC Ljubljana z diagnozo ET. V nadaljevanju smo izključili tiste bolnike, ki so imeli po pregledu dokumentacije prisotne reaktivne vzroke za trombocitoze, kjer so bili podatki o bolezni pomanjkljivi ali pa niso izpolnjevali meril za postavitev diagnoze ET. Podatke o bolnikih smo pridobili iz bolnišničnega programa Hipokrat (List d.o.o.) ter jih v nadaljevanju zbirali in obdelali s pomočjo računalniškega programa MS Excel. Podatke smo beležili za obdobje od 01. 01. 2008 do 31. 12. 2011. Spremljali smo starost bolnika ob postavitvi diagnoze, citarne vrednosti hemograma, prisotnost dejavnikov tveganja za bolezni srca in ožilja, prisotnost mutacije JAK2, trombotične zaplete pred postavitvijo diagnoze in po njej, krvavitve pred postavitvijo diagnoze in po njej, vrednost CRP in feritina, vrsto zdravljenja in prehode ET v mielofibrozo
oziroma akutno levkemijo. Bolnike smo na osnovi podatkov razvrstili v skupino tveganja, kar prikazuje Tabela 1.
Rezultati
V obdobju od 01. 01. 2008 do 31. 12. 2011 smo v ambulantah KOH obravnavali 245 bolnikov z diagnozo ET. Po pregledu dokumentacije je izpolnjevalo jasna merila za diagnozo ET 180/245 (73,4 %) bolnikov, 65/245 (36,1 %) bolnikov pa teh meril ni izpolnjevalo. Te bolnike smo izločili in jih obravnavali ločeno.
Mediana starost bolnikov z ET je 65,7 let, 35 % je moških in 65 % žensk. Laboratorijski parametri bolnikov z ET prikazujemo v Tabeli 2.
3 "/o bolnikov so imeli vrednosti trombocitov več kot 1500 X109/L. 74,3 % bolnikov je imelo v anamnezi prisotne dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni (kajenje, arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, debelost).
Tabela 1: razvrstitev bolnikov z ET v skupine tveganja.
Veliko tveganje za zaplete	Srednje tveganje	Majhno tveganje
starost > 60 let	starost 40-60 Let	Starost < 40 Let
trombociti > 1500x109/L		
predhodne tromboze		
Slika 2: Razporeditev mutacije JAK 2.
Podatke o slednjih iz ambulantnih zapisov ni bilo možno pridobiti pri 13,4 "/o bolnikov. 30 bolnikov (16,6 %) je pred postavitvijo diagnoze ET utrpelo trombotični dogodek, največkrat v obliki akutnega koronarne -ga dogodka in ishemične možganske kapi. Med zdravljenjem je bilo teh dogodkov še 8 (0,4 %) (Slika 1).
12 bolnikov (1,1 %) je utrpelo krvavitev pred postavitvijo diagnoze, 4 bolniki (0,2 %) pa med zdravljenjem. Povprečna vrednost trombocitov pri teh bolnikih je bila 1001X109/L. 124/180 (68,9 %) bolnikov je imelo prisotno mutacijo JAK2 (Slika 2).
Mutacijo MPL smo v tem času določili le pri treh bolnikih, vedno pa je bila odsotna. V skladu z diagnostičnim algoritmom ET smo določili tudi vrednosti CRP, ki so bile povečane pri 24 bolnikih (13,3 %) ter vrednosti zalog železa z določitvijo serumskega feritina. Kot relativno pomanjkanje železa smo vrednotili vrednost feritina < 30^g/L. Prisotno je bilo pri 25 bolnikih (16,4 %). V skupino bolnikov z velikim tveganjem za trombotične dogodke se je uvrstilo 132/180 bolnikov (73,3 %). 126/132 bolnikov (95,4 %) prejelo zdravljenje. Izbiro zdravljenja prikazujemo na Sliki 3.
16 bolnikov je prejelo le ASA, redki interferon in le en bolnik busulfan, ostali pa različne kombinacije, ki jih prikazujemo na Sliki 3. Celokupno je 66/132 bolnikov (50,0 %) prejemalo HU in 59/132 bolnikov (44,6 %) AN.
V	skupino z majhnim tveganjem se je uvrstilo 48/180 bolnikov (26,4 %), 37/48 (77 %) jih je prejelo zdravljenje. Vrsta zdravljenja je prikazana na Sliki 4. 19 bolnikov je prejelo acetilsalicilno kislino, 18 pa citore-duktivno zdravljenje (9 bolnikov AN, 3 bolniki kombinacijo ASA in HU, 3 bolniki ASA, HU in AN ter 3 bolniki IFNa ).
V	štiriletnem obdobju smo ugotovili en prehod v primarno mielofibrozo in en prehod v akutno levkemijo.
Iz skupine bolnikov, ki jih vodimo kot ET, smo izločili 65 bolnikov, pri katerih so bili prisotni jasni znaki sekundarne trombocito-ze v sklopu pomanjkanja železa, kroničnega vnetja in aktivnega malignoma, ali pa so bile vrednosti trombocitov prenizke in podatki nezadostni za postavitev jasne diagnoze (Slika 4). Vsi, ki so imeli opravljeno muta-cijsko analizo JAK2, so bili JAK2 negativni. 33/65 bolnikov je imelo pomanjkanje železa in trombocitoza je po nadomeščanju železa bodisi izzvenela ali pa je bilo spremljanje
Slika 3: Zdravljenje boLnikov z velikim tveganjem. Legenda: ASA -acetUsalicUna kislina, IFN - interferon alfa, HU - hidroksiurea, AN -anagrelid.
bolnikovih izvidov v hematološki ambulanti prekratko in zdravljenje z železom nezadostno za objektivno oceno. 9/65 bolnikov je imelo prisotno kronično vnetje ali aktivni malignom. 6/65 bolnikov je imelo diagnozo ET le na podlagi agregometrije trombocitov. 17/65 bolnikov je imelo v času opazovanja vrednosti trombocitov pod 450x109/L, nekaj med njimi jih je bilo po splenektomiji zaradi poškodbe vranice.
Razpravljanje
Pri večini bolnikov, ki so bili napoteni v hematološko ambulanto zaradi trombocito-ze, so bolezen odkrili naključno ob kontroli krvne slike. Več kot dve tretjini bolnikov ob odkritju bolezni ni imelo simptomov bolezni. V analizirani skupini bolnikov ugotavljamo pojavnost bolezni v vseh starostnih skupinah, prevladuje pa število starejših
bolnikov in žensk, kar je v skladu z do sedaj znanimi podatki.^
Analiza krvnih slik je v 25 "/o pokazala vrednosti trombocitov, večjo od loooxio^/L. Ta vrednost je povezana predvsem s povečanim tveganjem za krvavitve po mehanizmu pridobljene von Willebrandove bolezni, po nekaterih kliničnih raziskavah pa tudi s povečano pojavnostjo trombotičnih zapletov.^ Pomembno je tudi dejstvo, da so trombociti pri bolnikih z ET funkcijsko nenormalni, zato je motena agregacija trombocitov prisotna pri večini bolnikov. Moten je tudi odziv na epinefrin, adenozin difosfat (ADP) in kolagen, normalen pa na arahidonsko kislino in ristocetin.2 V analizirani skupini bolnikov ugotavljamo precejšni delež bolnikov z levkocitozo, večjo od loxio^/L. Ta je najpogosteje prisotna pri bolnikih, ki so JAK2 pozitivni, v naši skupini pa jih je bilo kar 68,9 %.2 Hkratna levkocitoza morda pomeni dodatno večje tveganje za trombotične za-
Tabela 2: Vrednosti hemograma pri bolnikih z ET.
Trombociti		Hematokrit		Levkociti	
mediana: < 1000: 1000-1500: > 1500:	783 x109/L 134 boLnikov(74,4 %) 41 boLnikov(22,8 %) 5 boLnikov(2,8 %)	mediana: > 0,45:	0,419 (0,235-0,426) 39/180 (21,6 %)	mediana: > 10x109/L:	10x109/L (4,7-23,4) 90/180 (50 %)
Slika 4: Zdravljenje ET boLnikov z majhnim tveganjem. Legenda: ASA -acetUsalicUna kislina, IFN - interferon alfa, HU - hidroksiurea, AN -anagrelid.
plete.2 Beleženje dejavnikov tveganja za srč-no-žilne bolezni je pomembno, saj so nam v pomoč pri odločanju o uvedbi citoreduktiv-nega zdravljenja pri posameznih bolnikih, ki sicer ne sodijo v skupino z velikim tveganjem za trombotične zaplete. Pomembno je zavedanje, da je dobra urejenost dejavnikov tveganja pomemben element pri obravnavi bolnikov z ET.
Ključni podatek, ki ga moramo pridobiti v anamnezi, je podatek o utrpelih trom-botičnih dogodkih ali krvavitvah. Ta poleg starosti in števila trombocitov ob diagnosti-ciranju zelo pomembno vpliva na odločitev glede zdravljenja. Pri naših bolnikih beležimo predvsem velike trombotične zaplete in krvavitve, manj pa klinične simptome, ki so vezani na bolezensko dogajanje v področju mikrožilja.
Od odkritja JAK 2 in mutacije MPL lahko pri več kot polovici bolnikov postavimo nedvoumno diagnozo krvne bolezni. JAK 2 je citoplazemska tirozinska kinaza, ki igra ključno vlogo pri znotrajceličnem prenosu informacij, ki jih sprožijo različni rastni dejavniki (IL-3, IL-6, trombopoetin in drugi). Mutacija vodi v stalno aktiviranje in delovanje JAK 2, ki je neodvisno od rastnih dejavnikov. MPL kodira receptor za trom-
bopoetin, njegova mutacija pa vodi v stalno aktivnost receptorja. MPL določamo takrat, ko je JAK2 negativen in je klinično prisoten velik sum za MPN. V primeru, da sta tako JAK2 in mutacija MPL negativni, ET ne moremo izključiti.
Pri vseh bolnikih s trombocitozo moramo izključiti reaktivne sekundarne vzroke. V prvi vrsti je to pomanjkanje železa. Zato moramo železo nadomeščati in šele trombo-citoza, ki vztraja po ustreznem zdravljenju z železom, zahteva nadaljnjo diagnosticiranje v smeri MPN. Ob tem moramo izključiti tudi kronične vnetne bolezni, okužbe in maligne bolezni.3 Nedavno objavljeni izsledki raziskave pri bolnicah z rakom jajčnikov so pokazali, da je trombocitoza posledica povečane tvorbe trombopoetina v jetrih. Spodbuja jo IL-6 iz tumorskih celic in je povezana s slabšim izidom bolezni, saj igra vlogo promotorja tumorske rasti.^ Trombocitozo so ugotavljali tudi pri okultnem raku prebavil, pljuč in dojke. Med sekundarne vzroke trombocitoze uvrščamo tudi stanja po sple-nektomiji oziroma hiposplenizem, hemo-litično anemijo in zdravljenje z nekaterimi zdravili (vinkristin, adrenalin, all-trans re-tinoična kislina). V analizirani skupini bolnikov smo zaradi prisotnosti sekundarnih
Slika 5: Vzroki za sekundarno trombocitozo.
9 %
14%
Legenda:
I Le pozitivna agregometrija I pomanjkanje železa I kronično vnetje, malignom I I prenizka vrednost Tr
51 %
8,1 %
dejavnikov za trombocitozo izločili 65 bolnikov. To predstavlja 26,5 % vseh obravnavanih bolnikov, kar je precejšnji delež. Polovica bolnikov ima pomanjkanje železa, nekaj bolnikov pa kronično vnetno bolezen in aktivno maligno bolezen. Pri nekaj bolnikih je diagnoza ET določena na podlagi opravljene agregometrije trombocitov, ki ni diagnostično merilo za ET.
Po razvrstitvi bolnikov v skupini tveganja za trombembolične zaplete smo se osredotočili na analizo zdravljenja. Ker sta povečana umrljivost in obolevnost bolnikov z ET povezana z žilnimi zapleti, kot so tromboze, mikrovaskularne motnje pretoka krvi in krvavitve, je cilj zdravljenja preprečiti pojav tromboze in krvavitve. Dodatni cilji zdravljenja so še: preprečitev preobrazbe v mie-lofibrozo ali akutno levkemijo, obvladovanje splošnih simptomov ter ustrezna obravnava nosečnic in bolnikov, ki se pripravljajo na operacijski poseg.^ Praktično vsem bolnikov z ET svetujemo uvedbo antiagregacijskega zdravljenja z majhnimi odmerki acetilsali-cilne kisline (angl. acetylsalicylic acid, ASA), v kolikor ta ni kontraindicirana.
Pri bolnikih z velikim tveganjem za zaplete je indicirano citoreduktivno zdravljenje. Če so bolniki starejši od 40 let, je prva
izbira zdravljenje s hidroksiureo (HU). Pri bolnikih, ki so mlajši od 40 let, svetujemo interferon alfa (IFN a). Zdravljenje s hidro-ksiureo zmanjša število trombotičnih zapletov v 10 %o. V kolikor s hidroksiureo nismo uspešni, bodisi zaradi neodzivnosti ali stranskih učinkov zdravila, sta zdravili druge izbire zdravljenja anagrelid (AN) ali IFNa. Pri zdravljenju z AN je potrebna previdnost pri srčnih bolnikih, saj deluje vazodilatatorno in pozitivno inotropno in lahko povzroči poslabšanje srčnega popuščanja, motnje srčnega ritma, glavobol, vrtoglavico, pa tudi prebavne motnje. Indiciran je predvsem za mlajše simptomatske bolnike z ET, ki se ne-odzivajo na zdravljenje s HU. Četudi z AN uspemo zadovoljivo zmanjšati vrednosti trombocitov, pa se je v primerjavi s HU izkazal za manj učinkovitega pri preprečevanju arterijskih trombotičnih zapletov.^ Bolniki so utrpeli tudi več krvavitev in prehodov v mielofibrozo.3 Ker AN poveča tveganje za krvavitev, odsvetujemo kombinacijo z ASA. Tudi IFNa je zdravilo drugega reda, vendar je zdravljenje povezano s stranskimi učinki, ki so podobni gripi (vročina, bolečine v mišicah in sklepih, utrujenost), ob dolgotrajni uporabi pa tudi depresija, alopecija in avtoimunska stanja. V kolikor z nobeno od
omenjenih načinov zdravljenja nismo uspešni, se lahko poslužimo tretje vrste zdravljenja z busulfanom, ki sodi med alkilizirajoča zdravila in je zaradi svojega levkemogenega potenciala indiciran le za starejše bolnike s kratko pričakovano življenjsko dobo.
Pri bolnikih z življenje ogrožujočo trombozo ali s krvavitvijo ob visokem številu trombocitov (> 2000 x 109/L) je indicirano zdravljenje s tromboferezo, saj citoreduk-tivno zdravljenje učinkuje šele po več dneh. Cilj citoreduktivnega zdravljenja je vrednost trombocitov, manjša od 600 x 109/L oziroma 400 x 109/L pri bolj ogroženih bolnikih. ^
Glede na uveljavljena priporočila za zdravljenje ET nas je pri rezultatih presenetil velik delež bolnikov, ki so v prvi vrsti zdravljenja prejemali AN. Glede na veljavne smernice zdravljenja bi pričakovali uvedbo AN šele v primeru neodzivnosti na HU. Prave razlage za to nimamo. Morda je razlog agresivno trženje zdravila.
Pri bolnikih brez simptomov in z majhnim tveganjem za zaplete je pri odločitvi o zdravljenju ključen podatek o prisotnih srčno-žilnih dejavnikih tveganja. Če so prisotni, običajno uvedemo antiagregacijsko zdravljenje z nizkimi odmerki ASA, individualno tudi za citoreduktivno zdravljenje. Dokazov o učinkovitosti citoreduktivnega zdravljenja pri preprečevanju trombotičnih zapletov v tej skupini bolnikov je malo.^ Zdravljenje asimptomatskih bolnikov z majhnim tveganjem ni potrebno. V rezultatih naše analize bolnikov z majhnim tveganjem nas je presenetil delež bolnikov, ki so prejemali citoreduktivno zdravljenje. Temu morda botruje lokalno sprejeta manjša vrednost trombocitov, pri kateri v Sloveniji uvajamo citoreduktivno zdravljenje (1000X109/L), ter velik delež bolnikov, ki ima ob diagnozi prisotne dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni.® Tudi v tej skupini bolnikov smo ugotavljali presenetljivo velik delež bolnikov, zdravljenih z AN.
Posebno področje je obravnava in zdravljenje nosečnic z ET. Bolezen poveča tveganje za žilne zaplete, ki lahko vodijo v spontani splav, abrupcijo posteljice, motnjo plodove rasti in celo smrt ploda. Še posebej so zapleti pogosti pri JAK2-pozitivnih nosečnicah. Majhni odmerki ASA so v no-
sečnosti varni in jih svetujemo vsem nosečnicam z ET brez zapletov in z vrednostmi trombocitov pod 1000 x 109/L. Acetilsalicil-no kislino ukinemo teden dni pred predvidenim porodom. Če so nosečnice že utrpele trombotične zaplete oziroma zaplete v predhodnih nosečnostih, je citoreduktivno zdravilo izbire IFNa, ki ni teratogen in ne prehaja posteljnične pregrade. Če ni zadržkov v smislu hemoragične diateze, je do 6 tednov po porodu indicirana tudi profilaksa z ma-lomolekulskim heparinom zaradi velikega povečanja tveganja za trombotične zaplete.^
Pri bolnikih z ET je pomembno, da jih ustrezno pripravimo na operacijski poseg. Če se bolniki pripravljajo na večji elektiv-ni operacijski poseg, je cilj zdravljenja doseganje normalnih vrednosti trombocitov. Citoreduktivno zdravljenje ukinemo za čim krajše obdobje. V primeru, da bolnik ne prejema citoreduktivnega zdravljenja, se individualno odločimo glede priprave na operacijski poseg. Na odločitev vplivajo vrednosti trombocitov in prisotnost dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni. Zaradi funkcijske motnje trombocitov je v primeru krvavitev indicirano zdravljenje s trombocitno plazmo.
Zaključek
ET je mieloproliferativna novotvorba, ki jo moramo prepoznati in zdraviti, saj poveča tveganje za trombozo ali krvavitev. Pri diagnosticiranju bolezni nam je v veliko pomoč mutacijski status (JAK2, MPL), ki potrdi bolezen pri več kot 50 % bolnikov, odsotnost mutacij pa bolezni ne izključi. Pri vseh ostalih bolnikih s trombocitozo je tako ključno, da prepoznamo reaktivne vzroke: pomanjkanje železa, vnetne bolezni, okužbe in aktivne malignome. Ko slednje izključimo, se moramo individualno odločiti glede citoreduktivnega zdravljenja. Koristi predvsem bolnikom, ki sodijo v skupino z visokim tveganjem za trombembolične zaplete.
Literatura
Modic M. Esencialna trombocitemija. In: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P, Koželj M. Interna medicina. 2011: 1318-9. Finazzi G, Xu M, Barbui T, Hoffman R. Essential thrombocytemia. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Silberstein LE, McGlave P, et al. Hematology basic principles and practice. Churchill Livingstone Elseviser; 2009. Chapter 71: 1149-66. Beer PA, Erber WN, Campbell PJ, Green AR. How I treat essential thrombocythemia. Blood. 2011; 117: 1472-82.
Stone RL, Nick AM, McNeish IA, Balkwill F, Han HD et al. Paraneoplastic Thrombocytosis in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2012; 366: 610-8. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, Cervantes F et al. Philadelphia-Negative Classical Myeloprolife-rative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European Leuke-miaNet. J Clin Oncol 2011.
Černelč P. Smernice za ugotavljanje in zdravljenje bolnikov z esencialno trombocitemijo. Zdrav Ve-stn. 2008; 77:I-15-7.