Marija Batkoska1, Bojana Pinter2 Načrtovanje družine in prihodnost kontracepcije Family Planning and the Future of Contraception IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: reproduktivne pravice, maternični vložek, moška kontracepcija, povratna zavora semena pod nadzorom, imunokontracepcija Po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije načrtovanje družine predstavlja skupek izobraževalnih, socialnih in medicinskih dejavnosti, ki ljudem omogočajo imeti želeno število otrok in določiti razmik med nosečnostmi, kar dosežemo z uporabo kontracep- cijskih metod in zdravljenjem neplodnosti. Svobodno odločanje o rojstvu otrok (pravica do splava in pravica do kontracepcije) so leta 1968 Združeni narodi potrdili kot temelj- no človekovo pravico. Kljub najrazličnejšim metodam, ki so dandanes na voljo, ima več kot 200 milijonov žensk na svetu neizpolnjeno potrebo po načrtovanju družine. Strokovnjaki zato razvijajo nove metode, ki bi bile sprejemljive in dostopne čim širšemu krogu ljudi. Bliža se nova kontracepcijska revolucija – nova odkritja o kontracepciji, ki bodo vplivala na zdravje in dobrobit žensk in njihovih družin po vsem svetu. aBSTRaCT KEY WORDS: reproductive rights, intrauterine device, male contraception, reversible inhibition of sperm under guidance, immunocontraception According to the World Health Organization, family planning is a set of educational, social and medical activities that allow people to attain the desired number of children and deter- mine the interval between pregnancies, which is achieved by using contraceptive me- thods and treating infertility. Access to family planning (the right to abortion and the right to contraception) has been a fundamental human right confirmed by the United Nations since 1968. Despite the wide variety of methods available today, more than 200 million women worldwide have an unmet need for family planning. Therefore, experts are working to develop new methods that would be acceptable and accessible to as many people as possible. A new contraceptive revolution is approaching: new contraceptive dis- coveries that will affect the health and well-being of women and their families around the world. 1 Marija Batkoska, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; marijabatkoska@yahoo.com 2 Izr. prof. dr. Bojana Pinter, dr. med., mag. ekonom. in posl. ved, Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana 205Med Razgl. 2022; 61 (2): 205–18 • Pregledni članek mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 205 UvOD Ko danes govorimo o kontracepciji, prav- zaprav govorimo o načrtovanju družine (ND) v ožjem pomenu, saj je kontracepci- ja poglavitni del ND. Po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) ND omo- goča ljudem, da imajo želeno število otrok in določijo razmik med nosečnostmi. ND dosežemo z uporabo kontracepcijskih metod, kar hkrati zmanjša potrebo po ume- tni prekinitvi nosečnosti in zdravljenju neplodnosti (1). NaČRTOvaNJE DRUŽINE Po podatkih SZO in Mednarodne zveze za ginekologijo in porodništvo (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obsté- trique, FIGO) ima več kot 200 milijonov žensk, ki ne želijo zanositi, neizpolnjeno potrebo po ND. Sem sodijo predvsem mla- dostnice, osebe s HIV, migranti, ženske, ki živijo na podeželskih področjih (posebej v nerazvitih državah ali državah v razvoju) in na območjih revščine (2). Dostopnost var- nih in učinkovitih kontracepcijskih metod zmanjša število nenačrtovanih in/ali neže- lenih nosečnosti ter s tem potrebo po ume- tni prekinitvi nosečnosti (UPN), predvsem tvegani UPN. Posledično se zmanjša umr- ljivost ob UPN in porodu ter umrljivost novorojenčkov. Prav tako imajo dojenčki mater, ki umrejo zaradi obporodnih ali poporodnih zapletov, večje tveganje za obo- levnost in smrt (3). Podatki SZO tudi kažejo, da je okoli 40% nosečnosti nenačrtovanih (45% nosečnosti v ZDA in 34 % v Zahodni Evropi) (4). Torej je od 210 milijonov nosečnosti na leto 80 milijonov nenačrtovanih. Od njih se pri- 206 Marija Batkoska, Bojana Pinter Načrtovanje družine in prihodnost kontracepcije bližno 30 milijonov konča s spontanim splavom ali UPN, 50 milijonov pa z roj- stvom otroka (5). Strokovnjaki ocenjujejo, da je skoraj polovica oz. 45 % UPN v svetu, še posebej v državah v razvoju, tveganih oz. nestrokovno opravljenih, kar pomeni, da so opravljene na nevaren način. Nevarna UPN je vzrok za 5–13 % maternalnih smrti. Šte- vilo smrtnih primerov za različne dele sveta je podano v tabeli 1. Skupaj zaradi tve- ganih UPN po svetu umre 110 žensk na dan. Največji delež nenačrtovanih in neže- lenih nosečnosti, ki so lahko vzrok za nevarno UPN, se pojavlja pri ženskah, ki niso bile ustrezno izobražene o spolnosti, nimajo dostopa do sodobne kontracepcije, so zaradi določenih zdravstvenih ali drugih razlogov (vendar ne želje po zanositvi) kontracepcijo opustile ali živijo v okolju, kjer je UPN predraga, stigmatizirana, neza- konita ali otežena zaradi dolgih čakalnih dob in podobnih postopkovnih ovir (6). Zato je SZO pripravila smernice, ki izpo- stavljajo pomembnost dostopa do znan- stveno potrjenih informacij o kontracepciji (različne metode in njihovo delovanje, kako začeti in nadaljevati z uporabo) in svetuje- jo, kako lahko države omogočijo dostop do teh informacij ter olajšajo dostop do kon- tracepcijskih storitev na načine, ki spoštu- jejo in ščitijo pravice žensk (pravica do nediskriminacije, pravica do življenja, pre- življanja in razvoja, pravica do zdravstve- nih standardov najvišje možne stopnje, pravica do izobraževanja in informiranja). Svetovanje in podpora pri ND morata biti zagotovljena s hkratnim upoštevanjem zasebnosti posameznic brez potrebe po dovoljenju staršev, skrbnikov, partnerjev. Tabela 1. Število smrtnih primerov na 100.000 tveganih umetno prekinjenih nosečnosti (3). UPN – umetna prekinitev nosečnosti. Razvite države Države v razvoju Podsaharska afrika Število smrtnih primerov 30 220 520 na 100.000 tveganih UPN mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 206 Zato je pomembno poudariti, da se veliko težav lahko reši s svetovanjem in podporo pri načrtovanju družine. Nadzorni organi, zakonodajalci in izvajalci zdravstvenih sto- ritev bi morali biti ozaveščeni in opozorjeni, da se da ogromen delež maternalnih smrti ob porodu ali tvegani UPN preprečiti s spol- no vzgojo, omogočanjem dostopa do kon- tracepcije, svetovanjem o izbiri ustrezne vrste kontracepcije in njeni učinkoviti upo- rabi ter zagotavljanjem zakonite in varne UPN (2). ND ženskam hkrati daje priložnost za neodvisno odločanje o svojem spolnem in reproduktivnem zdravju, večje možnosti za nadaljnjo izobrazbo, zaposlitev in s tem tudi finančno neodvisnost ter sodelovanje v jav- nem življenju. Tako se podpira zdrav razvoj skupnosti, obenem pa lahko starši svojim otrokom posvetijo več časa in jim omogo- čijo optimalne življenjske pogoje ter jih spremljajo na njihovi socialno-izobraže- valni poti – manjše družine lahko vložijo več energije in sredstev v vsakega otroka. Z ND se tudi zmanjša število mladostniških nose- čnosti in prenosa HIV ter drugih spolno pre- nosljivih okužb (SPO), kar posledično zmanjša število okužb in rojstev okuženih otrok (2). Nenazadnje prispeva ND tudi k upo- časnitvi populacijske rasti. Trenutno namreč na svetu živi 7,9 milijarde ljudi. Strokovnjaki Združenih narodov predvidevajo, da bo do leta 2050 na svetu živelo okrog 9 milijard, do konca stoletja pa 11,2 milijarde ljudi. Upoštevajoč površino, zaloge pitne vode, prehranske navade prebivalstva, vzdržlji- vosti zdravja ekosistema in biološke raz- nolikosti, lahko na Zemlji glede na sodob- ne ocene zmogljivosti planeta kakovostno živi 1,5–5 milijard ljudi. To številko pa smo že presegli (5). NEIZPOLNJENa POTREBa PO NaČRTOvaNJU DRUŽINE Kljub pospešenemu razvoju kontracepcije v preteklih 80 letih in velikemu naboru različnih vrst kontracepcijskih sredstev, metod in tehnik podatki SZO kažejo, da ima veliko žensk še vedno neizpolnjene potre- be po ustrezni kontracepciji. Po definiciji SZO ima neizpolnjeno potrebo po kontra- cepciji ženska, ki je v rodni dobi (15–49 let), je plodna, ne želi imeti otroka vsaj nasled- nji dve leti in ne uporablja nobene vrste kontracepcije. Sem sodijo tudi ženske, ki poročajo o nenačrtovani nosečnosti. Potreba naj bi bila torej zadovoljena, če ženska za preprečitev nenačrtovane nosečnosti upo- rablja (vsaj) eno od metod moderne kon- tracepcije. Definicija pa ne upošteva, ali ženska uporablja želeno metodo in ali je s to metodo zadovoljna (7). Ženska ima lahko neizpolnjeno potre- bo po ND, ker (7, 8): • nima dostopa do kontracepcije, kljub temu da si jo želi in/ali jo potrebuje, • uporablja kontracepcijsko metodo, ki ji ne ustreza ali z metodo ni zadovoljna, in/ali • trpi zaradi stranskih učinkov, ki so zanjo nesprejemljivi, in zato obstaja velika ver- jetnost, da bo metodo opustila. Podatki raziskav, pri katerih so anketirali in analizirali ženske iz nerazvitih držav in držav v razvoju, kažejo, da je stopnja opu- stitve kontracepcije visoka (18–63 %, odvi- sno od države). Veliko žensk, ki začne z upo- rabo določene povratne kontracepcijske metode, jo v prvem letu uporabe opusti in je ne zamenja z novo (7). Raziskave so jasno pokazale, da je vrsta kontracepcije naj- pomembnejši dejavnik, ki vpliva na opu- stitev. Do opustitve namreč najredkeje pride pri uporabnicah materničnih vložkov (angl. intrauterine device, IUD) in podkožnih vsad- kov, najpogosteje pa pri uporabnicah kon- tracepcijskih tabletk, depo injekcij in kon- domov (6). Podatki kažejo, da ženske, mlajše od 25 let, pogosteje opustijo določeno metodo kontracepcije, kot to storijo starejše ženske v rodni dobi. V državah z višjim ekonomskim standardom in večjo enakopravnostjo med 207Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 207 spoloma (npr. večina držav v Zahodni Evropi) ženske v primeru neustrezne kontracepcij- ske metode slednjo pogosteje zamenjajo in kontracepcijo redkeje popolnoma opustijo. Poleg tega ženske, ki so že rodile, v pri- merjavi z ženskami, ki še niso (nuliparami), redkeje opustijo kontracepcijo ne glede na razlog za opustitev. Med razloge za opu- stitev kontracepcije štejemo (6): • željo po zanositvi, • zmanjšano frekvenco spolnih odnosov (kar je zelo subjektivna ocena), • prenehanje delovanja metode, • zamenjavo metode z drugo, • opustitev metode zaradi stranskih učinkov, • strah zaradi možnih posledic za zdravje ob morebitnem pojavu stranskih učinkov, • previsoko ceno ali • nasprotovanje partnerja. Redkejša razloga sta ločitev ali menopavza. Svetovalci in zdravstveni delavci se mora- jo zavedati razlogov za opustitev. Omogočiti morajo kakovostno in temeljito izobraže- vanje in svetovanje o stranskih učinkih posamezne metode, hkrati pa morajo imeti v mislih, da določene ženske ne bodo pre- našale že najmilejših stranskih učinkov (6). PRIHODNOST KONTRaCEPCIJE Znanstveniki že desetletja raziskujejo šte- vilne metode in pripravke, ki bi lahko posta- li nove registrirane metode kontracepcije. Poleg številnih inovativnih metod gre veli- kokrat za izboljšanje že obstoječih načinov kontracepcije, najpogosteje s ciljem, da bi zmanjšali ali popolnoma izničili stranske učinke in povečali učinkovitost. Glede na zgoraj omenjene, v veliki meri še vedno neizpolnjene potrebe žensk po ND, lahko vse v nadaljevanju opisane metode v pri- hodnosti predstavljajo temelj za začetek nove kontracepcijske revolucije, ki bi izbolj- šala in olajšala življenje žensk in njihovih partnerjev. Za lažje razumevanje in primerjanje učinkovitosti različnih vrst kontracepcije je zelo pomembno najprej razložiti pojma popolna ter značilna raba kontracepcijske metode. Popolna raba pove, kakšna je učin- kovitost metode ob dosledni in pravilni rabi. Podatke o popolni rabi dobimo iz kliničnih raziskav. Značilna raba pa pove, kakšna je učinkovitost metode ob dejanski rabi, ki vključuje nedosledno ali nepravilno rabo. Podatke o značilni rabi dobimo iz epide- mioloških raziskav. Stopnja učinkovitosti je vedno višja ob popolni rabi (9). Novosti pri kombinirani oralni kontracepciji Leta 2021 je bila na evropskem in ameriškem trgu registrirana nova oblika kombinirane oralne kontracepcije (KOK), sestavljena iz 15 mg estetrola (E4) in 3 mg drospirenona (DRSP). Ključna komponenta je E4, estro- gen, ki je naravno prisoten v telesu in v tarčnih tkivih deluje selektivno. Nastaja v fetalnih jetrih med nosečnostjo in dose- že materin krvni obtok skozi posteljico. Po porodu se koncentracija E4 močno zmanj- ša in postane nesledljiva. Različne raziskave so dolga leta preučevale pomen E4 kot označevalec zdravja ploda, vendar pomemb- ne povezave niso zaznali (10). Najpogosteje uporabljen estrogen pri KOK je etinilestradiol (EE), ki je različno kombiniran z različnimi progestogeni, ven- dar ima vpliv na delovanje jeter in žilno steno, kar v redkih primerih povzroča ven- ske ali arterijske trombotične zaplete. Leta 2009 so za zmanjšanje tega učinka razvili KOK, ki vsebuje estradiol (E2). E4 pa pred- stavlja še eno primerno možnost za KOK s številnimi prednostmi, povezanimi z nje- govim dvojnim učinkom na estrogenske receptorje žil in povečanjem proizvodnje dušikovega oksida (NO), vazodilatacijo in preprečevanjem ateroskleroze, neointi- malne proliferacije in povišanega krvnega tlaka (10). KOK z E4 omogočajo dober kontracep- cijski učinek in nadzor cikla z nevtralnim presnovnim učinkom zaradi žilnoprotek- 208 Marija Batkoska, Bojana Pinter Načrtovanje družine in prihodnost kontracepcije mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 208 tivnega delovanja in manjšega učinka na jetra. Trenutno obstajajo številne raziska- ve, ki proučujejo pozitivni vpliv E4 tudi pri lajšanju simptomov menopavze ter zdra- vljenju raka dojke (10). Dolgodelujoča povratna kontracepcija Pod dolgodelujočo povratno kontracepcijo (DPK) štejemo IUD in podkožne hormonske vsadke (4). Kljub temu da je na trgu prisotna že več desetletij in se stalno pojavljajo nove oblike, DPK uvrščamo med kontra- cepcijo prihodnosti, ker je delež uporabnic glede na učinkovitost še vedno zelo nizek in je v porastu šele v zadnjih letih (11). Poglavitna lastnost DPK je njen dolgo- trajni učinek, ki ne moti vsakdanjega življe- nja. Učinkovitost ni vezana na režim, ki bi ga morala uporabnica upoštevati, kot je npr. jemanje tablet vsak dan ob točno določeni uri, uporaba kondoma med spolnim odno- som, hormonska injekcija vsake tri mese- ce itd. DPK se laično imenuje »pozabljiva« (angl. forgettable) kontracepcija, točno zara- di tega, ker ima nekajletni učinek (vsaj tri leta) in lahko uporabnica v vsakdanjem življenju pozabi nanjo. Hkrati je DPK pri značilni rabi do 20-krat bolj učinkovita od vaginalnega obročka, hormonskih tablet in obliža (12). Dolgoletne raziskave so poka- zale, da je stopnja zanositve v prvem letu značilne rabe IUD z bakrom 0,5–0,8 %, ob uporabi IUD s hormonom levonorgestrelom (LNG-IUD) in podkožnega vsadka pa le 0,1–0,2%. Po prvem letu uporabe se do 88% žensk odloči za nadaljnjo uporabo LNG-IUD, 85 % pa za IUD z bakrom (4). Za primerja- vo je stopnja zanositve v prvem letu ob popolni rabi kombinirane hormonske kon- tracepcije (KHK), kamor spadajo KOK, nož- nični obroček in kožni obliž, 9 % (12). Kljub temu je delež uporabnic DPK nesorazmerno majhen. Slovenski podatki zadnjega desetletja (ki so podobni tistim, o katerih poročajo ostale razvite države) kažejo, da od vseh žensk v rodni dobi, ki uporabljajo določeno vrsto kontracepcije, le 10 % uporablja IUD (11). Podkožni vsadki v Sloveniji trenutno niso registrirani (13). Kljub temu da število uporabnic postopo- ma narašča, uporaba DPK, upoštevajoč njeno učinkovitost, še vedno ni v širši upo- rabi. Gre za posledico neobveščenosti upo- rabnic, navad nekaterih ginekologov, da predpisujejo le določeno vrsto kontracep- cije, prekratkih pregledov in s tem pomanj- kanja časa za obsežnejše ali popolno svetovanje o kontracepciji ter stigme, da je IUD namenjen samo odraslim ženskam, ki ne želijo več otrok, ampak se niso odločile za sterilizacijo. Dobra novica je ta, da število mladih žensk (16–25 let) v ZDA in Zahodni Evropi, ki se odločijo za vstavitev IUD, narašča (4). Maternični vložek brez nosilca IUD brez nosilca (angl. frameless intraute- rine device) so se na trgu prvič pojavili v 90. letih prejšnjega stoletja, vendar še vedno ni na voljo veliko raziskav, ki bi natančno pre- učevale njihov učinek. Podobno kot navad- ni IUD tudi IUD brez nosilca delujejo na osnovi sproščanja bakrovih ionov ali levo- norgestrela (LNG). V Evropi so IUD brez nosilca za zdaj na voljo le z bakrom. Kljub temu da so na trgu že skoraj tri desetletja, se redko uporabljajo zaradi dokaj zaplete- ne tehnike vstavljanja, ki zahteva dodatne kompetence in strokovno izobraževanje ginekologov (14). Brezplačna, lahko dostop- na izobraževanja in usposabljanja za gine- kologe bi zagotovo pripomogla k razširitvi uporabe te vrste kontracepcije. IUD z nosilcem so včasih preveliki za maternično votlino, predvsem pri nulipa- rah, kar pri uporabnicah povzroča nelago- dje, premik IUD v maternici, krvavitve zaradi IUD ali iztisa IUD (15). Z IUD brez nosilca bi se temu izognili; njegove dimen- zije so 30 mm × (1,2–1,6) mm. Zaradi majh- ne velikosti se ne prislanja na notranjo maternično steno, ampak se s posebnim instrumentom zagozdi v miometrij svoda 209Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 209 maternice. Pod sidrom je majhen košček nerjavečega jekla, ki omogoča lokalizacijo in sledenje IUD. Učinkovitost IUD brez nosilca je podobna kot pri navadnih IUD. V maternici lahko ostane 3–10 let, verjet- nost premikanja, nelagodja in iztisa pa je zelo majhna, ker je IUD gibljiv in se prila- gaja krčenju maternice. Po odstranitvi se plodnost hitro povrne (14). Eksperimentalni tridimenzionalni maternični vložek Na miših so testirali tridimenzionalni IUD (angl. 3-dimensional intrauterine devi- ce, 3D-IUD), narejen iz nitinola in sili- konske gume. Ima večjo prostornino, a je lažji od dvodimenzionalnih IUD, ki se uporabljajo v praksi. Nitinol je zlitina niklja in titanija, ki pri temperaturi nad 25 °C nabreka, se razširi in ima oblikovni spomin. 3D-IUD na začetku izgleda kot čepek (v sredici je mrežasta žica iz nitinola, prekrita s plastjo silikonske gume), po vstavitvi v maternico pa se razširi in zav- zame obliko maternice. Nitinol je nežen in ne povzroča draženja ali pritiska in s tem nelagodja ali ishemije maternične stene. Prav tako sta nitinol in silikonska guma biološko združljiva materiala in se že dolga leta uporabljata v ortopediji in kar- diovaskularni kirurgiji (16). V omenjeni raziskavi niso opazili stran- skih učinkov, kot so perforacije, premakni- tve ali zdrs IUD iz prvotnega položaja. Kontracepcijska učinkovitost 3D-IUD je bila 100 %, tri mesece po odstranitvi pa se je plodnost povrnila pri 90 % miši (16). Od leta 2014 je registrirana za upora- bo znotrajmaternična kroglica (angl. intrau- terine ball, IUB). Deluje po enakem principu kot bakreni IUD v obliki črke T in prepre- čuje nosečnost s sproščanjem bakrovih ionov v maternico. V maternici lahko osta- ne do pet let in je tudi 99 % učinkovita pri preprečevanju nosečnosti. Sestavljena je iz 17 majhnih bakrenih kroglic, nanizanih vzdolž upogljive niti iz nitinola (17). Med vstavljanjem se nit raztegne, da lahko preide skozi odprtino materničnega vratu v maternico, vendar se po končanem posegu vrne v obliko krogle. IUB v premeru meri 15mm (IUD v obliki črke T so premera do 32 mm). Zaradi kroglaste 3D-oblike, manjše velikosti in fleksibilnega okvirja se IUB popolnoma prilagodi obliki in krčenju maternične votline, kar povzroča manj dra- ženja maternične sluznice. Ima vgrajene varnostne mehanizme, ki jo ob sprostitvi v votlino obrnejo za 180° stran od mater- ničnega svoda, kar pripomore k manjšemu tveganju za predrtje (17). Majhna kroglica v votlini ne blokira vhoda v jajcevode kot IUD v obliki črke T, kar ima za posledico 90-odstotno zmanj- šanje tveganja za pojav zunajmaternične nosečnosti. Skoraj 50 % nosečnosti, ki se pojavijo s tradicionalnimi IUD, je zunaj- materničnih. V petih letih uporabe in pri- bližno 100.000 vstavljenih IUB je stopnja iztisa okoli 3,5%, stopnja perforacije 0,07% in stopnja zunajmaternične nosečnosti le 0,01 % (17). večnamenske preprečevalne tehnologije Cilj večnamenskih preprečevalnih tehno- logij (VPT) je možnost preprečevanja tako SPO kot nosečnosti z eno samo metodo. Trenutno je edina oblika VPT kondom, ki se v večji meri uporablja od 80. let prejšnjega stoletja z izbruhom HIV (18). Danes ga v Sloveniji uporablja približno 18 % parov (19). Je najpomembnejša vrsta kontracepci- je ob začetku spolnega življenja (11). V razvoju je vaginalni obroček, ki bi lahko ostal v nožnici do tri mesece ter bi sproščal nizke odmerke LNG in tenofovir- ja – protiretrovirusnega zdravila, ki prepre- čuje okužbo s HIV in virusom herpes sim- pleks 2, pri osebah, ki so že okužene s HIV, pa vzdržuje nizko virusno breme. Raziskave trenutno potekajo le na živalih, vendar je učinkovitost precej velika. Kmalu lahko pričakujemo prva testiranja na ljudeh (20). 210 Marija Batkoska, Bojana Pinter Načrtovanje družine in prihodnost kontracepcije mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 210 Novosti pri pregradnih metodah Diafragma Večina navadnih diafragem, trenutno pri- sotnih na trgu, je različnih velikosti, ustre- zno velikost za vsako uporabnico posebej pa določi ginekolog. Diafragma SILCS je nova oblika diafragme zgolj ene velikosti, ker je narejena iz materiala, ki se prilagodi vsaki nožnici. Diafragma SILCS, uporablje- na skupaj s spermicidnim ali mikrobicidnim gelom, se je izkazala za podobno učinkovi- to kot ostale diafragme (21). Pri nas je že na voljo v lekarnah (9). Ženski kondom Ženski kondom (femidom), ki je trenutno dostopen na trgu, je tulec, narejen iz poliu- retana. Ima zunanji nepremakljiv obroč in notranji gibljiv obroč, ki omogoča lažjo vsta- vitev v nožnico. Premazan je z vlažilnim gelom, kar zmanjša trenje in omogoča drse- nje. Preprečuje izliv semena v nožnico in delno ščiti zunanje spolovilo pred SPO (12). Trenutno je uporaba ženskih pregrad- nih metod, vključno z diafragmami in žen- skimi kondomi, precej nizka. Vendar pa ženske, ki ne morejo uporabljati hormon- ske kontracepcije ali se zanjo ne odločijo, potrebujejo dodatne učinkovite možnosti kontracepcije (21). Znanstveniki zato razvijajo novo obliko ženskega kondoma, ki ima inovativne last- nosti: prav tako je narejen iz poliuretana, vendar je tanjši – debelina poliuretanskega filma je le 0,03 mm. Namesto notranjega obroča je mošnja na vrhu zložena v kapsulo, ki olajša in izboljša vstavitev. Po vstavitvi se kapsula razgradi in žep se razširi v nož- nico. Na zunanji strani kondoma so izbo- klinice poliuretanske pene (material, ki se uporablja za previjanje ran), ki olajšajo opri- jemanje na steno nožnice in zmanjšajo ver- jetnost za zdrs kondoma (21, 22). MOšKa KONTRaCEPCIJa Moška kontracepcija sodi med kontracep- cijske metode prihodnosti. Delimo jo na štiri skupine: tradicionalne (vzdržnost, prekinjen spolni odnos), pregradne (moški kondom), kirurške (vazektomija) in nekirurške meto- de. Slednje so trenutno le eksperimental- ne, delimo pa jih lahko na hormonske in nehormonske (23). Najučinkovitejša metoda preprečeva- nja neželene nosečnosti je abstinenca oz. vzdržnost od spolnih odnosov, a se za to metodo odloči le majhno število moških (24). Učinkovitost prekinjenega spolnega odnosa je okoli 78 % (12). Moški kondom ščiti tako pred neželeno nosečnostjo kot tudi pred SPO, vendar ga uporablja nizek delež prebivalstva (11, 19). Vazektomija je zelo učinkovita, vendar zahteva kirurški poseg, kar lahko določene moške odvrača (25). Idealna moška kontracepcija bi morala biti učinkovita, nekirurška, povratna, brez vpli- vov na vrednosti androgenov ali spolno slo in cenovno dostopna. Take kontracepcije tre- nutno ni (23). Zakaj še vedno nimamo učinkovite moške nekirurške kontracepcije? Eden od odgovorov na to vprašanje je bio- loški ustroj človeškega telesa. Ženske imajo namreč omejene zaloge jajčnih celic in omejeno število ovulacij (okrog 400 v vsem življenju), v enem samem semenskem izli- vu pa je kar 150–500 milijonov semenčic (26, 27). S preprosto praktičnega vidika lahko sklepamo, da je veliko lažje in vsaj navidezno bolj pragmatično zavreti ovula- cijo kot spermatogenezo. Vredno je tudi poudariti, da največji del spermatogeneze poteka za krvno-testisno pregrado, ta pa je neprepustna za številne molekule, ki bi potencialno vplivale na mehanizme, ude- ležene v tvorbi semenčic, in jih zavrle (28). Drugi enakovreden razlog je pomanjkanje zanimanja farmacevtske industrije, ki je področje moške kontracepcije opustila delno zaradi nejasnih pogojev za registracijo morebitnih pripravkov na trgu, delno pa zaradi navideznega pomanjkanja interesa in 211Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 211 sprejemanja novih metod (predvsem moške- ga) prebivalstva in posledično nizke dobič- konosnosti. Sedaj le SZO, vladne, akadem- ske in človekoljubne nevladne organizacije financirajo in pomagajo raziskovalcem na tem področju (20). Tretji odgovor je pomanj- kanje znamenitih in pomembnih zagovor- nikov moške kontracepcije, ki bi glasno in učinkovito vplivali in spodbudili širšo jav- nost ter politike, da aktivno razpravljajo o tej temi (kot se je to zgodilo v primeru ženske kontracepcijske revolucije) (29). V Pariškem manifestu iz leta 2016, ki so ga na prvem srečanju Mednarodnega konzorcija za moško kontracepcijo (International Consortium of Male Contraception, ICMC) podpisali šte- vilni znameniti znanstveniki, je zapisano, da bo ICMC aktivno delal na uveljavljanju vsaj ene vrste zanesljive, povratne in dostopne metode moške kontracepcije do leta 2026. Najverjetneje bo to oblika hor- monske kontracepcije, nehormonske obli- ke pa naj bi sledile v prihodnjih letih (30). Kljub vtisu, da moški ne kažejo velike- ga zanimanja za moško kontracepcijo, so reprezentativne raziskave prebivalstva pokazale, da jo je večina anketiranih moških pripravljenih uporabljati, če gre za varno metodo brez resnih stranskih učinkov (31). Najbolj odprti do ideje o moški kontracep- ciji so moški v daljših partnerskih zvezah, delno zaradi pridobivanja lastne kontrole nad reprodukcijo, delno pa zaradi želje, da bi razbremenili partnerko (32). Fiziologija moške reprodukcije Fiziologija moške kontracepcije je zapleten proces, ki vključuje moda, nadmodek, pomožne spolne žleze in moške spolne hor- mone. V modih potekata dva visoko orga- nizirana procesa – spermatogeneza in ste- roidogeneza. Spermatogeneza je proces, pri katerem iz nezrelih zarodnih celic (sper- matogonijev) nastanejo zrele semenčice (spermiji). Razlikujemo tri faze spermato- geneze: spermatocitogeneza, mejoza in spermiogeneza. Zorenje semenčic traja pri- bližno 70 dni in poteka v semenskih cev- kah mod pod nadzorom Sertolijevih celic, ki imajo obrambno, oporno, regulacijsko in prehranjevalno vlogo. Steroidogeneza je proces nastajanja spolnega hormona testo- sterona iz holesterola v Leydigovih celi- cah (33). Hormonska regulacija spermatogene- ze deluje po principu povratne zanke, ki vključuje hipotalamus, hipofizo in moda. Nevroni iz hipotalamusa tvorijo in sproš- čajo gonadotropin sproščujoči hormon (angl. gonadotropin releasing hormone, GnRH), ki spodbuja izločanje luteinizirajočega hor- mona (LH) in folikle stimulirajočega hor- mona (FSH) iz adenohipofize. LH vpliva na Leydigove celice in sintezo testosterona, ki nato povratno zavre nadaljnje sproščanje GnRH iz hipotalamusa. FSH učinkuje na Sertolijeve celice v semenskih cevkah (34). Sertolijeve celice sintetizirajo beljakovino za vezavo moških spolnih hormonov – andro- genov (angl. androgen-binding protein, ABP). Nanj se veže nevodotopni testosteron, kom- pleks pa se izloči v svetlino semenskih cevk in v njih sodeluje pri uravnavanju sperma- togeneze. Zrele semenčice vstopijo iz moda v nadmodek v tekočini za prenos semena, ki jo izločajo Sertolijeve celice. Tekočina vsebuje vse hranilne snovi za prenos in pre- živetje semenčic (33). Hormonska kontracepcija Moška hormonska kontracepcija, podobno kot ženska, temelji na ideji, da bi z zunanjim vnosom spolnih hormonov (v tem prime- ru testosterona) po principu negativne povratne zanke zavrli delovanje osi hipo- talamus-hipofiza-moda. Znižali bi torej koncentracije GnRH, FSH in LH ter s tem koncentracije testosterona v modih. Posle- dično bi prišlo do zavore spermatogeneze in zmanjšanja števila semenčic v ejakulatu. Sčasoma bi prišlo do azoospermije (odsot- nosti semenčic v ejakulatu), hkrati pa bi zunanji testosteron nadomestil androgene učinke endogenega testosterona izven mod 212 Marija Batkoska, Bojana Pinter Načrtovanje družine in prihodnost kontracepcije mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 212 (spolna sla, potenca, eritropoeza, normalen metabolizem beljakovin in kosti) (31). Raziskave so pokazale, da vnos čistega testosterona pri Azijcih povzroča azoo- spermijo, za enak učinek pri belcih pa je potreben dodatek progestogena, ki lahko dokončno zavre učinek gonadotropinov. V trenutnih raziskavah testirajo učinek testosterona v kombinaciji z različnimi progestogeni (noretisteron, dezogestrel, etonogestrel, depo-medroksiprogesteron- acetat, levonorgestrel itd.) (31). Težave dosedanjih raziskav so nepred- vidljiv odziv prostovoljcev na različne ste- roide, hitra presnova eksogeno vnesenega testosterona in njegovi stranski učinki. Glavna izmed teh težav je nehomogen in nepredvidljiv odziv prostovoljcev (pred- vsem belcev) na različne steroide, bodisi posamezno ali v kombinaciji s progestogeni. Na splošno se moški iz vzhodne Azije veli- ko bolje odzivajo na steroide kot belci. V dveh kitajskih raziskavah, kjer so ugota- vljali učinkovitost testosteron underka- noata, so dosegli dober odziv nanj. Stopnja zanositve je bila podobna kot pri uporabi žen- ske hormonske kontracepcije. Heterogena stopnja odziva na steroide pri belcih do danes ni pojasnjena. Za zdaj ni nobenih odkritih označevalcev, s katerimi bi bilo mogoče določiti, pri katerih moških bo prišlo do želenega odziva – azoospermije (29). Testosteron se ob peroralnem vnosu hitro inaktivira ob prvem prehodu skozi jetra, zato je potreben parenteralni vnos, ki je manj zaželen (podkožni vsadki, za kate- re je potreben manjši operativni poseg, ali mišične injekcije na 2–3 mesece). Zelo obe- tavni so kožni geli, ki vsebujejo testosteron in progestogen (npr. nestoron). Sintetični testosteroni imajo različne razpolovne dobe. En odmerek mišične injekcije testosteron enantata ima razpolovno dobo 4,5 dni, enak odmerek testosteron buciklata pa 29,5 dni (trenutno raziskave s testosteron buciklatom ne potekajo) (31). Med stranske učinke testosterona na ostala tkiva v telesu šteje- mo pojav aken, zvišano koncentracijo maš- čob v serumu, hemokoncentracijo, raka prostate, povečanje teže, ginekomastijo, spremembe razpoloženja itd. (23, 31). Uporaba selektivnih modulatorjev recep- torjev za androgene (angl. selective androgen receptor modulator, SARM) bi omogočila zmanjšanje odmerka gonadotropinov in s tem zmanjšanje ali celo izničenje vpliva na maščobe in prostato (23). Nehormonska kontracepcija Raziskave v povezavi z moško nehormon- sko kontracepcijo temeljijo na različnih mehanizmih, ki lahko preprečijo nastajanje, dozorevanje, gibljivost in aktivacijo semen- čic. Nobeden od naslednjih preparatov še ni v klinični uporabi (23). Povratna zavora semena pod nadzorom Pri povratni zavori semena pod nadzorom (angl. reversible inhibition of sperm under gui- dance, RISUG) se med ambulantnim pose- gom v semenovod vbrizga polimer iz stiren maleinskega anhidrida (SMA) in dimetil sulfoksida (DMSO) v obliki gela, ki se v roku 72 ur pritrdi med gubice v steni lumna semenovoda. Ko pride gel v stik s spermo, spremeni in poruši membransko elektro- litsko ravnovesje v celični membrani semen- čic. Posledično pride do nabrekanja in razpada akrosoma (glavice semenčice) ter razlitja encimov, ki so nujni za oploditev jaj- čeca (hialuronidaza in akrozin). Izliv tako vsebuje neplodne semenčice. V prvih izli- vih po vnosu RISUG so pri ljudeh opazili oligospermijo, v naslednjih pa azoosper- mijo. Pri preiskovancih, pri katerih so gel aplicirali pred 10 leti, zanositve pri part- nerkah še vedno niso beležili. Iz dosedanjih raziskav lahko torej sklepamo, da je učin- kovitost te metode vsaj desetletna. Kot samo ime pove, gre za povratno metodo; poli- merni gel se iz semenovoda lahko odstra- ni z ustreznim topilom (35). Poleg kontracepcijskega je bil dokazan tudi protimikrobni učinek metode RISUG 213Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 213 proti številnim mikroorganizmom, kot so HIV, Candida albicans, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli itd. (35). Edini stranski učinek, ki so ga opazili, je blago otekanje mod, ki mine v prvih dveh tednih po vnosu gela. V nasprotju z vazek- tomijo ni avtoimunskega odziva telesa in nastanka granulomov. Poleg tega za zdaj ni zabeleženih stranskih učinkov na prostato. RISUG je trenutno v III. fazi kliničnih razi- skav, v bližnji prihodnosti pa lahko pri- čakujemo, da bo to uveljavljena in široko uporabljena metoda (35). Molekula JQ1 Beljakovina, specifična za bromodomeno moda (angl. bromodomain testis-specific pro- tein, BRDT), je za modo specifična beljako- vina. Vpliva na genetske in epigenetske procese, ki potekajo v modih, torej tudi na spermatogenezo. Mutacije gena, ki kodira BDRT, povzročajo azoospermijo (23). Znan- stveniki so odkrili malo molekulo JQ1 (strukturno gre za tienotriazolodiazepin), ki prehaja krvno-testisno pregrado, inhibira beljakovini BRDT in s tem povzroči zača- sno azoospermijo. Po prekinitvi vnosa JQ1 se normalno delovanje testisov povrne, brez (do sedaj) zabeleženih stranskih učinkov ali spremembe hormonskega ravnovesja pri živalih (28). Retinojska kislina Bisdikloroacetildiamini (BDAD) so spojine, ki popolnoma zavrejo spermatogenezo – proces diferenciacije v zrele semenčice se ustavi na stopnji spermatogonijev (36). Najnovejše raziskave kažejo, da BDAD zavi- rajo encim aldehidna dehidrogenaza, ki je v Sertolijevih celicah odgovoren za pre- tvorbo vitamina A v retinojsko kislino (28). Slednja je ključna v procesu nastajanja semenčic. V raziskavah, izvedenih na ljudeh, je v prvem letu rednega peroralnega jema- nja BDAD koncentracija semenčic pri sko- raj vseh udeležencih padla pod en milijon semenčic/ml ejakulata, kar je zelo spodbu- den rezultat. Vendar pa je večina udele- žencev kot stranske učinke navedla slabost, bruhanje, palpitacije in znojenje ob uživa- nju alkohola (t. i. disulfiramski učinek). Druge raziskave so pokazale, da reverzibilna inhibicija receptorjev za retinojsko kislino prav tako zavira spermatogenezo. Stranski učinki še niso raziskani (36). Adjundin Adjundin je analog iondamina (kemotera- pevtik, ki zavre aerobno glikolizo v tumor- skih celicah in posledično povzroča pro- gramirano celično smrt). Adjundin poruši medcelične stike zarodnih Sertolijevih celic, zaradi česar se v semenovodih sprostijo nedozorele semenčice. Razpolovna doba adjundina je 24–48 ur, nato se normalna spermatogeneza povrne. Ob peroralnem vnosu so zabeležili stranske učinke, kot so mišična atrofija in hepatitis. Injekcije adjun- dina v kombinaciji z rekobinantnim FSH (mutiran FSH brez hormonske funkcije, a z ohranjeno sposobnostjo vezave na FSH- -receptor na Sertolijevih celicah, ki ima torej vlogo prenašalca adjundina) so se izkazale za zelo učinkovite in brez stranskih učin- kov. Sinteza rekombinantnega FSH in nje- gova konjugacija z adjundinom pa je zelo drag postopek, zato so znanstveniki bolj usmerjeni k iskanju ustrezne oblike za pero- ralno uporabo, ki ne povzroča stranskih učinkov. Ena od možnih rešitev bi bila sin- teza snovi, ki zavira izplavljanje adjundina iz Sertolijevih celic nazaj v krvni obtok. Na ta način bi adjundin ostal v modih in ne bi imel stranskih učinkov na jetra in mišice (37). Drugi do sedaj raziskani analogi ion- damina (npr. gamendazol) so se v visokih odmerkih izkazali za učinkovite, vendar imajo veliko stranskih učinkov (37). Kontracepcijska cepiva Imunokontracepcija predvideva uporabo protiteles, ki bi se vezala na določene anti- gene semenčic in povzročila reverzibilno 214 Marija Batkoska, Bojana Pinter Načrtovanje družine in prihodnost kontracepcije mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 214 neplodnost (23). Protitelesa bi morala biti usmerjena proti določenemu antigenu, ki se nahaja na celični membrani semenčic in je specifičen samo za spermo, torej se ne izraža na membranah drugih celic v tele- su. Hkrati bi moral ta antigen po vnosu pov- zročiti velik dvig titra protiteles, saj bi bil imunski odgovor le na ta način ustrezno velik, da učinkovito zavre plodnost (37). Imunizacija samcev opic s človeškim rekombinantnim inhibitorjem proteaz v nad- modku (angl. human recombinant epididymal protease inhibitor, EPPIN) – serinsko pro- teazo, ki je prisotna v modu in nadmodku – je vplivala na gibljivost semenčic in s tem povzročila reverzibilno neplodnost. Dodatne raziskave poročajo, da se EPPIN veže na semenogelin I, beljakovino v semenski teko- čini, ki omogoča spontano koagulacijo sper- me po izlivu. Protitelesa proti EPPIN naj bi to interakcijo dodatno podkrepila (37). Na živalih potekajo tudi raziskave za sintezo cepiva proti akrosinu, laktatni dehidroge- nazi C4 in GnRH (23). Po dolgih letih raziskovanja na trgu še vedno ni učinkovitega kontracepcijskega cepiva, verjetno zaradi različnega imun- skega odgovora posameznikov na cepivo. Možna rešitev bi bila cepivo, ki vsebuje pro- titelesa proti več različnim epitopom na celični membrani semenčic (37). Blokatorji kalcijevih kanalčkov in membranskih encimov Lokalne spremembe elektrolitskega rav- novesja ter s tem okvara celične membra- ne semenčic in spremenjen znotrajcelični pH vodijo v astenozoospermijo (tj. zmanj- šano gibljivost semenčic). To bi potencial- no dosegli z okvaro delovanja encimov, ki uravnavajo vstop kalcija v semenčice (37). Do želenega učinka bi lahko prišli tudi z zavoro delovanja encimov topne adenilat- ciklaze (angl. soluble adenylyl cyclase, sAC) in izmenjevalca Na+/H+, značilnega za modo (angl. sperm-specific Na+/H+ exchanger, sNHE). Podoben učinek bi lahko dosegli z zavoro receptorjev, značilnih za nadmo- dek, kot sta človeška beljakovina nadmod- ka 6 (angl. human epididymal protein 6, HE6) in s cisteinom bogata spermalna beljako- vina 1 (angl. cysteine-rich sperm protein 1, CRISP-1). Trenutno še niso odkrili snovi, ki bi privedla do želenega učinka (23). Rastline in rastlinski izvlečki Surovi izvleček česna (lat. Allium sativum), ki so ga 30 dni dajali samcem podgan v razli- čnih koncentracijah, je povzročil povečanje odstotka praznih semenskih tubulov in znižanje ravni testosterona v serumu. Do učinka je prišlo pri dajanju tinktur, ki so vse- bovale vsaj 10 % surovega česna. Poleg tega je bila narejena raziskava in vitro o učin- kih alitriduma, aktivne sestavine česna. Raziskovalci so opazili, da ta povzroči popol- no imobilizacijo semenčic podgan, hrčkov in celo ljudi (38). Poper (lat. Piper longum), pogosto upo- rabljena začimba, v laboratorijskih pogo- jih povzroči sterilnost pri mišjih samcih. Dokazali so, da piperin – alkaloid, pridobljen iz plodov in korenin črnega popra – pri 30-dnevnem peroralnem uživanju poško- duje zarodne celice in semenske tubule, poleg tega pa zniža raven antioksidativnih encimov v modih in nadmodku. Zaradi tega se poveča oksidativni stres, ki priza- dene zarodne spolne celice (38). Papaja (lat. Carica papaya) je že od nekdaj znana po svojih zdravilnih in kon- tracepcijskih lastnostih. Raziskave na živa- lih so pokazale, da semena ali tinktura iz papaje v določenih odmerkih povzročijo degeneracijo zarodnih celic, zmanjšanje šte- vila Leydigovih celic, okvaro semenčic in v končni fazi tudi azoospermijo (38). Tudi številne druge rastline imajo doka- zan vpliv na steroidogenezo in spermato- genezo. Kljub določenim raziskavam v večini primerov še ni natančnih podatkov glede varnosti in učinkovitosti rastlin- skih pripravkov, prav tako pa ni podatkov o farmakokinetiki in biološki uporabnosti. 215Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 215 Fitofarmakologija je veja, ki se hitro razvija, zato v prihodnosti lahko pričakujemo kon- traceptive na rastlinski osnovi (38). Termična kontracepcija Temperatura v modih je pri večini sesalcev, vključno s človekom, 2–5 °C nižja od tem- perature telesne sredice. Zvišanje tempe- rature v modniku po 2–4 mesecih dokazano vodi v azoospermijo (32). Celice, ki so naj- bolj dovzetne na povišanje temperature, so pahitenski spermatociti, zgodnje spermatide in zrele semenčice. Spermatogoniji in sper- matogonijske matične celice, ki vsebujejo diferenciacijsko sposobnost, so manj dov- zetne in preživijo, kar posledično pomeni, da se ob normalizaciji temperature v mod- niku normalno število semenčic in s tem plodnost povrne v 6–9 mesecih (23, 33). Za dvig temperature v modniku so v raziskavah uporabili UZ, segrevanje mod z vodo, ki ima 47 °C, umetni kriptorhizem in infrardeče sevanje z nanodelci (23, 39). Umetni kriptorhizem pomeni zvišanje tem- perature v modih, tako da se moda ročno porinejo v ingvinalni kanal. V tem položa- ju morajo ostati najmanj 15 ur na dan, kar se doseže z nošenjem oprijetega perila. Do kontraceptivnega učinka oz. azoospermije pride po 1–4 mesecih vsakodnevnega dvi- govanja mod (23). Trenutno kondom in vazektomija osta- jata edini metodi moške kontracepcije. Veliko obetajo predvsem metode hormon- ske kontracepcije; znanstveniki trdijo, da bo najverjetneje v letu ali dveh na trgu regi- strirana prva moška hormonska kontra- cepcija, najverjetneje v obliki gela ali injekcij. ZaKLJUČEK Pospešen razvoj kontracepcije je v zadnjih 80 letih številnim ženskam in parom omo- gočil izpolnjevanje potrebe po ND. Kljub temu pa se da na tem področju še veliko izboljšati tako z znanstvenega oz. medi- cinskega kot z družbeno-ekonomskega vidi- ka. Kontracepcija ni zaključeno poglavje, ampak veja reproduktivnega zdravja, ki se bo še naprej razvijala. Končni cilj je vsaki ženski omogočiti varno, učinkovito in spre- jemljivo metodo zaščite pred neželeno nosečnostjo ter s pojavom moške nekirur- ške kontracepcije na trgu v ta proces aktiv- neje vključiti tudi moške. Prišli smo zelo daleč, vendar je pot naprej še odprta. Na področju kontracepcije se raziskuje kot nikoli prej. Zagotovo smo blizu novim metodam, ki bodo prišle na trg v bližnji pri- hodnosti in bodo dodatno pripomogle k olaj- šanju načrtovanja družine ter zdravemu in varnemu spolnemu vedenju. 216 Marija Batkoska, Bojana Pinter Načrtovanje družine in prihodnost kontracepcije mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 216 LITERaTURa 1. World Health Organization. Contraception [internet]. Geneva: World health Organization. 2018 [citirano 2021 Jan 17]. Dosegljivo na: https://www.who.int/health-topics/contraception#tab=tab_1 2. World Health Organization, Ensuring human rights within contraceptive programmes: A  human rights analysis of existing quantitative indicators. Geneva: World Health Organization Press; 2014. Dosegljivo na: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/102539/97 89241506748_eng.pdf;jsessionid= 09F4D5F6CC85A0A424C90E738B208525?sequence=1 3. World Health Organization. Preventing unsafe abortion [internet]. Geneva: World Health Organization. 2019 [citirano 2020 Dec 22]. Dosegljivo na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/preventing- unsafe-abortion 4. Curtis KM, Peipert JF. Long-acting reversible contraception. N Engl J Med. 2017; 376 (5): 461–8. 5. Anderson DJ. Population and the environment – Time for another contraception revolution. N Engl J Med. 2019; 381 (5): 397–9. 6. Bradley S, Schwandt H, Khan S. Levels, trends, and reasons for contraceptive discontinuation. DHS Analytical Studies No. 20. Calverton, Maryland, USA: ICF Macro; 2009 7. Rominski SD, Stephenson R. Toward a new definition of unmet need for contraception. Studies in family planning. 2019; 50: 195–8. 8. World Health Organization. Contraception discontinuation and switching in developing countries research poli- cy brief [internet]. Geneva: World Health Organization. 2019 [citirano 2020 Dec 29]. Dosegljivo na: https://apps.who.int/ iris/bitstream/handle/10665/70932/WHO_RHR_12.15.pdf?sequence=1 9. Caya [internet] [citirano 2020 Dec 27]. Dosegljivo na: https://caya.si/ 10. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara et al. Estetrol: A new choice for contraception. J Clin Med. 2021; 10 (23): 5625. 11. Mihevc Ponikvar B, Renar I. Raba kontracepcije v Sloveniji. In: Pinter B. Kontracepcija Danes: Zbornik. Ljubljana: Slovensko društvo za reproduktivno medicino; 2012. p. 14–20. Dosegljivo na: https://issuu.com/reprodukcija/ docs/zbornik_ad2012b 12. Pinter B. Kontracepcija. In: Takač I, Geršak K, eds. Ginekologija in perinatologija. Maribor: Medicinska fakulteta; 2016. p. 145–53. 13. Korošec S. Progestogenska kontracepcija. In: Tečaj načrtovanja družine. Ljubljana: Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika Ljubljana; 2020.p. 2–7. 14. Wildemeersch D, Andrade A, Goldstuck ND, et al. Intrauterine levonorgestrel delivery with frameless fibrous delivery system: Review of clinical experience. Int J Womens Health. 2017; 9: 49–58. 15. Wildemeersch D, Goldstuck ND, Hasskamp T. Intrauterine systems: A frameless future? Expert Opin Drug Deliv. 2016; 13 (6): 911–8. 16. Qiu Y, Wang LG, Zhang MH, et al. A new experimental three-dimensional, reticular intrauterine device (3-DRIUD) composed of nitinol and silicone rubber. Contraception. 2013; 88 (1): 31–6. 17. Kent C. IUB Ballerine: An ergonomic approach to non-hormonal contraception [internet]. Medical device network. 2021. Dosegljivo na: https://www.medicaldevice-network.com/analysis/iub-ballerine-an-ergonomic-approach- to-non-hormonal-contraception/ 18. Schelar E, Polis CB, Essam T, et al. Multipurpose prevention technologies for sexual and reproductive health: Mapping global needs for introduction of new preventive products. Contraception. 2016; 93 (1): 32–43. 19. Levičnik V. Kontracepcija: srečne in zadovoljne v svojem telesu [internet]. Ljubljana: Dnevnik; 2019 [citirano 2020 Dec 27]. Dosegljivo na: https://www.dnevnik.si/1042909 165/magazin/zdravje/kontracepcija-srecne- in-zadovoljne-v-svojem-telesu 20. Clark JT, Clark MR, Shelke NB, et al. Engineering a segmented dual-reservoir polyurethane intravaginal ring for simultaneous prevention of HIV transmission and unwanted pregnancy. PLoS One. 2014; 9 (3): e88509. 21. Dorflinger LJ. New developments in contraception for US women. Contraception. 2013; 87 (3): 343–6. 22. PATH. Woman’s condom: Comfortable and confident protection for women and men [internet]. Seattle: PATH; 2013 [citirano 2021 Jan 17]. Dosegljivo na: https://path.azureedge.net/media/documents/TS_womans_con- dom_product_info_fs.pdf 23. Zorn B. Perspektive moške kontracepcije. In: Pinter B. Kontracepcija Danes: Zbornik. Ljubljana: Slovensko društ- vo za reproduktivno medicino; 2012. p. 54–7. Dosegljivo na: https://issuu.com/reprodukcija/docs/zbornik_ad2012b 24. Irfan M, Hussain NHN, Noor NM, et al. Sexual abstinence and associated factors among young and middle-aged men: A systematic review.J Sex Med. 2020; 17 (3): 412–30. 217Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 217 25. Drobnič S. Sterilizacija in vazektomija. In: Pinter B. Kontracepcija Danes: Zbornik. Ljubljana: Slovensko društvo za reproduktivno medicino; 2012. p. 50–3. Dosegljivo na: https://issuu.com/reprodukcija/docs/zbornik_ad2012b 26. Cör A. Ženska spolovila. In: Zorc M, Petrovič D, Cör A et al. Histologija in embriologija. Ljubljana: Littera Picta; 2012. p. 221–31. 27. Nall R. Normal sperm count: Everything you need to know [internet]. Brighton: Medical news today; c2019–2020. Dosegljivo na: https://www.medicalnewstoday.com/articles/324821#low-sperm-counts 28. Bremner WJ. Contraception for men: A breakthrough new approach. Cell. 2012; 150 (4): 667–8. 29. Nieschlag E. Hormonal male contraception: End of a dream or start of a new era? Endocrine. 2013; 43 (3): 535–8. 30. Wang C, Sitruk-Ware R, Serfaty D. It is time for new male contraceptives! Andrology. 2016; 4 (5): 773–5. 31. Nieschlag E. Clinical trials in male hormonal contraception. Contraception. 2010; 82 (5): 457–70. 32. Amouroux M, Mieusset R, Desbriere R, et al. Are men ready to use thermal male contraception? Acceptability in two French populations: New fathers and new providers. PLoS One. 2018; 13 (5): e0195824. 33. Vaspir-Sporenta O. Moška spolovila. In: Zorc M, Petrovič D, Cör A et al. Histologija in embriologija. Ljubljana: Littera Picta; 2012. p. 207–19. 34. Hall J. E. Reproductive and Hormonal Functions of the Male (and Function of the Pineal Gland). In: Hall, J. E, Guyton and Hall textbook of medical physiology (13th edition). Philadelphia: Elsevier. 2016. p. 1023–1038 35. Thakur V, Choudhary M, Mehta V, et al. RISUG: A new perspective in non-hormonal male contraception. Asian Pac J Reprod. 2013; 2 (2): 159–62. 36. Nya-Ngatchou JJ, Amory JK. New approaches to male non-hormonal contraception. Contraception. 2013; 87 (3): 296–9. 37. Cheng CY, Mruk DD. New frontiers in nonhormonal male contraception. Contraception. 2010; 82 (5): 476–82. 38. Ogbuewu IP, Unamba-Oparah IC, Odoemenam VU, et al. The potentiality of medicinal plants as the source of new contraceptive principles in males. N Am J Med Sci. 2011; 3 (6): 255–63. 39. Li WQ, Sun CY, Wang F, et al. Achieving a new controllable male contraception by the photothermal effect of gold nanorods. NanoLett. 2013; 13 (6): 2477–84. Prispelo 2. 2. 2021 218 Marija Batkoska, Bojana Pinter Načrtovanje družine in prihodnost kontracepcije mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 218