Smernice za obravnavo bolnikov z malignimi
limfomi
Uredila:
Barbara Jezeršek Novakovic
Tim za maligne limfome: Marta Dremelj Snežana Frkovic Grazio Monika Jagodic Janez Jančar
Barbara Jezeršek Novakovic
__v
Tanja Južnič Setina Veronika Kloboves Prevodnik Radka Tomšič Marjeta Vovk Lorna Zadravec Zaletel
ONKOLOŠKI INŠTITUT Ljubljana, januar 2008
1. UVOD
Maligni limfomi so heterogena skupina novotvorb, ki nastanejo zaradi nenadzorovanega razraščanja celic limfatičnega tkiva. So klonske bolezni, ki nastanejo z maligno preobrazbo ene celice limfatične vrste B,T ali NK. Glede na izvor maligne celice, histološko sliko, klinično sliko, potek in prognozo delimo maligne limfome na:
•	Hodgkinovo bolezen oz. Hodgkinov limfom (HL)
•	NeHodgkinove limfome (NHL)
Maligni limfomi predstavljajo približno 2.5% do 5% vseh malignomov. Nekoliko pogosteje se pojavljajo pri moških. Incidenca NHL variira od 3.7 do 15.5/100000, incidenca HL pa od 0.4 do 3.7/100000 glede na geografsko razporeditev. Incidenca NHL narašča ekspotencionalno s starostjo med 20. in 79. letom, incidenca HL pa doseže prvi vrh med 15. do 34. letom in drugega po 50. letu. Letno obravnavamo v Sloveniji približno 350 bolnikov z novoodkritimi limfomi, incidenca zbolevanja narašča.
Etiologija ostaja neznana pri večini oblik malignih limfomov, pri nekaterih podtipih obstaja vzročna povezava z virusnimi okužbami (Ebstein Barrov virus, humani T limfocitotropni virus 1). Pogosteje se pojavljajo pri bolnikih s pomanjkljivo imunsko odzivnostjo.
Sum na maligni limfom lahko pri bolniku postavimo s citološko punkcijo povečanih bezgavk ali drugih tkiv (npr. povečane tonzile, retroperitonealnega tumorja, infiltrata v vranici,...), za dokončno potrditev diagnoze in opredelitev tipa limfoma (po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije) pa je nujna histološka preiskava (vključno z imunohistokemičnimi preiskavami) v celoti odstranjene bezgavke oz. reprezentativnega vzorca obolelega organa, ki jo mora opraviti izkušen hematopatolog. Presejalnih preiskav na področju malignih limfomov (z izjemo že omenjene diagnostične citološke punkcije povečanih bezgavk) ni.
2. KLASIFIKACIJA LIMFOIDNIHNOVOTVORB SZO
Nezreli limfomi B
•	Limfoblastni limfom B/levkemija B
Periferni limfomi B
•	Kronična limfatična levkemija B/ drobnocelični limfocitni limfom
•	Prolimfocitna levkemija B
•	Limfoplazmacitni limfom
•	Dlakastocelična levkemija
•	Ekstranodalni limfom marginalne cone/MALTom
•	Splenični limfom marginalne cone z/brez vilusnih limfocitov
•	Nodalni limfom marginalne cone z/brez monocitoidnih celic
2
•	Plazmocitom
•	Folikularni limfom
•	Limfom plaščnih celic
•	Difuzni velikocelični limfom B
•	Burkittov limfom/levkemija
Nezreli limfomi T
•	Limfoblastni limfom T/levkemija T
Zreli (periferni) limfomi T/NK
>	Levkemični
•	Prolimfocitna levkemija T
•	Granularnocelična levkemija T
•	Agresivna levkemija celic NK
•	Limfom T odraslih/levkemija T odraslih (HTLV-1 pozit.)
>	Ekstranodalni
•	Ekstranodalni limfom NK/T, nazalni in nazalnega tipa
•	Limfom T z enteropatijo
•	Hepatosplenični gama delta limfom T
•	Podkožni panikulitisu podoben limfom T
•	Fungoidna mikoza/Sezaryjev sindrom
•	Primarna kožna CD30 pozit. limfoproliferativna bolezen
■	Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom
■	Limfomatoidna papuloza
■	Vmesne oblike
>	Nodalni
•	Periferni limfom T, brez drugih oznak
•	Angioimunoblastni limfom T
•	Sistemski anaplastični velikocelični limfom
Hodgkinov limfom/bolezen
>	Nodularna oblika limfocitne predominance
>	Klasični Hodgkinov limfom/bolezen
•	Z limfociti bogati tip
•	Mešanocelični tip
•	Tip nodularne skleroze
•	Tip limfocitne deplecije
Neklasificirani limfomi
3. PRIMARNA DIAGNOSTIKA PRI BOLNIKU Z NOVODKRITIM MALIGNIM LIMFOMOM
3
Primarna diagnostika pri bolniku z novoodkritim malignim limfomom vključuje poleg natančne anamneze in kliničnega pregleda naslednje preiskave:
3.1.	Krvne preiskave:
hemogram z diferencialno belo krvno sliko; hitrost sedimentacije eritrocitov;
biokemične preiskave (dušični retenti, jetrni encimi, laktatna dehidrogenaza,..); proteinogram;
nekatere mikrobiološke preiskave (serološke preiskave za hepatitis B, C, HIV); beta 2 mikroglobulin (stopnja konsenza 2);
3.2.	Slikovne preiskave:
rentgenogram prsnih organov v dveh projekcijah (po mednarodnih standardih je obvezna računalniško tomografska preiskava s kontrastom in brez njega z rezi v 1 cm razmikih);
rentgenogram obnosnih votlin;
ultrazvočna preiskava trebuha (po mednarodnih standardih je obvezna računalniško tomografska preiskava preiskava s kontrastom in brez njega z rezi v 1 cm razmikih); po potrebi ultrazvočna preiskava perifernih bezgavk; po potrebi skeletna diagnostika *;
3.3.	Izotopne preiskave:
scintigrafija telesa z galijem * (stopnja konsenza 2pri agresivnih NHL); scintigrafija skeleta *; pozitronska emisijska tomografija*;
3.4.	Citološke in histološke preiskave vzorcev bezgavk (obvezna je histološka preiskava celotne bezgavke) oz. obolelih organov ter vzorca kostnega mozga;
3.5.	Molekularno biološke preiskave*
določanje translokacije 14/18 pri folikularnem limfomu in določanje translokacije 11/14 pri limfomu plaščnih celic iz punktata kostnega mozga ali izjemoma iz periferne krvi;
citogenetske preiskave (metodologija FISH) pri bolnikih s KLL/drobnoceličnim limfocitnim limfomom pod 60 let - ob levkocitozi v periferni krvi iz periferne krvi, sicer iz punktata kostnega mozga;
3.6.	Pregled pri otologu;
3.7.	Endoskopske preiskave glede na lokalizacijo bolezni: gastro-, entero-, kolonoskopija;
epifaringoskopija; sinusoskopija; bronhoskopija; mediastinoskopija; endoskopski ultrazvok.*
* preiskava indicirana glede na lokalizacijo in tip bolezni
4
Po opravljenih preiskavah bolnika zdravimo glede na ugotovljeni tip bolezni, njeno razširjenost (klinični stadij bolezni) in bolnikovo splošno stanje, upoštevamo morebitne prognostične kazalce.
Določitev kliničnega stadija bolezni:
Stadij I: prizadeto eno področje bezgavk (I) ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo (I.E);
Stadij II: prizadeti sta dve ali več skupin bezgavk na isti strani prepone (II) ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo in ena ali več skupin bezgavk na isti strani prepone (II.E);
Stadij III: obolele so bezgavke nad in pod prepono (III), lahko je sočasno omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo (III.E) ali vranica (III.S) ali oboje (III.E.S); Stadij IV: difuzno ali diseminirano prizadet eden ali več nelimfatičnih organov samostojno ali skupaj z bezgavkami.
Dodatne oznake:
A - brez splošnih (B) simptomov B - prisotni splošni (B) simptomi X - velika tumorska masa
Ocena bolnikovega splošnega stanja (WHO):
0	bolnik opravlja vse običajne aktivnosti brez omejitev;
1	bolnik ni sposoben težjih fizičnih obremenitev, vendar je pokreten in lahko opravlja lažja dela;
2	bolnik je pokreten in lahko skrbi sam zase, vendar ne zmore nikakršnega dela; pokonci je več kot polovico dneva;
3	bolnik je le omejeno sposoben skrbeti sam zase; vezan je na stol ali posteljo več kot polovico dneva;
4	bolnik je popolnoma nesposoben skrbeti sam zase; v celoti je vezan na stol ali posteljo.
Pri vseh bolnikih z agresivnimi NHL (difuzni velikocelični B limfom, folikularni gradus III, primarni mediastinalni, velikocelični anaplastični, velikocelični B limfom bogat s T limfociti) določimo ob uvedbi prvega zdravljenja mednarodni prognostični indeks - t.j. IPI - pri mlajših od 60 let IPI za bolnike pod 60 let, pri starejših IPI ne glede na starost. Zaenkrat IPI samo beležimo v bazo podatkov in ne vpliva na izbor zdravljenja.
Pri vseh bolnikih s folikularnim limfomom gradusa I ali II določimo prognostični indeks FLIPI ob uvedbi zdravljenja (beležimo v bazo podatkov).
Indikacije za PET-CT preiskave:
>	v sklopu preiskav za zamejitev bolezni pri vseh bolnikih s prvo prezentacijo Hodgkinovega limfoma (vključuje diagnostični CT)
>	v sklopu preiskav za zamejitev bolezni pri vseh bolnikih s ponovitvijo Hodgkinovega limfoma
>	za oceno učinka zdravljenja po 8. ciklusu kemoterapije pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom stadija III in IV (prvo zdravljenje)
>	za oceno učinka zdravljenja po zaključku konvencionalne/visokodozne terapije pri bolnikih s ponovitvijo Hodgkinovega limfoma
5
> za oceno vitalnosti ostanka po zaključeni kemoterapiji pri bolnikih z agresivnimi ne-Hodgkinovimi limfomi (če ostanka ni možno oceniti z drugimi preiskavami)
PET-CT preiskava za oceno učinka zdravljenja pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom stadija I in II (prvo zdravljenje) ni indicirana - evaluacijo opravimo samo s CT preiskavo ali UZ preiskavo (glede na primarne lokalizacije limfoma).
4. SMERNICE PRVEGA ZDRAVLJENJA BOLNIKA Z MALIGNIM LIMFOMOM
4.1.1. Bolnik z NeHodgkinovim limfomom — splošna priporočila
•	Indolentni limfomi in kronične levkemije (kronična limfatična levkemija B/drobnocelični limfocitni limfom, limfoplazmacitni limfom, limfom marginalne cone, folikularni limfom gradus I in II)
Klinični stadij I ali II
operacija in/ali obsevanje (stopnja konsenza 2 za lokoregionalno obsevanje) Klinični stadij III ali IV
opazovanje - dokler je bolezen stabilna monokemoterapija (klorambucil, fludarabin) polikemoterapija brez antraciklinov (COP, FC) polikemoterapija z antraciklini (CHOP, FM) imunoterapija + kemoterapija (rituksimab + kemoterapija) obsevanje (npr. ostanka bolezni ali večjih tumorskih mas)
•	Agresivni limfomi
>	Burkitt-ovi limfomi, Burkittovemu podobni limfomi in T ali B celični limfoblastni limfomi/levkemije
BFM protokol
>	velikocelični anaplastični limfomi (neT-neB celični ali T celični), B celični velikocelični limfomi s presežkom T limfocitov, primarni mediastinalni velikocelični limfomi s sklerozo
ACVBP ± obsevanje
>	ostali agresivni limfomi (difuzni velikocelični B limfom, folikularni limfom gradus III)
CHOP ± obsevanje
>	limfom plaščnih celic, periferni T celični limfom
CHOP ± obsevanje*
*začetna terapija je lahko tudi manj agresivna (COP, klorambucil, obsevanje,..), v primeru neuspeha CHOP
V obdobju uvajanja SZO klasifikacije malignih limfomov v nasprotju s priporočili patologov še vedno navajamo delitev na indolentne in agresivne limfome, predvsem zaradi bolj poenostavljene in lažje razumljive preglednice ustreznih citostatskih shem.
6
Dejansko pa se o izboru citostatske sheme odločamo pri vsakem bolniku individualno glede na histološki tip bolezni, njeno razširjenost, prognostične dejavnike in bolnikovo splošno stanje.
4.1.2. Prvo zdravljenje pri posameznih podtipih NHL
4.1.2.1.	KLL/drobnocelični limfocitni limfom
•	Bolniki stadija III ali IV mlajši od 60 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez spremljajočih bolezni), ki potrebujejo zdravljenje - 6 do 8 x FC, v primeru nezadostnega odgovora po 4.ciklusu pa R-FC ali R-FM
>	Če po R-FC ali R-FM dosežemo popolno remisijo - opazovanje
>	Če po R-FC ali R-FM dosežemo delno remisijo - alemtuzumab
>	Če je bolezen rezistentna na R-FC ali R-FM - alemtuzumab ob prevladujoči lokalizaciji bolezni v kostnem mozgu oziroma visoka doza metilprednisolona ob prevladujoči lokalizaciji v perifernih bezgavkah (bezgavke večje od 5 cm)
>	Visokodozna terapija (in alogena presaditev PKMC) le individualno
>	Na osnovi opravljenih citogenetskih preiskav opredelimo prognostično neugodne bolnike. Pri teh je indicirano zdravljenje z alemtuzumabom že v prvi liniji (zlasti pri del17p). Zdravljenja pa ne uvajamo pri asimptomatskih bolnikih, temveč se zanj odločimo ob natančnem sledenju bolnika (simptomatski bolnik, levkocitoza najmanj 80x109/l, podvojitev števila limfocitov v manj kot 6 mesecih,..).
•	Bolniki stadija III ali IV starejši od 60 let, ki potrebujejo zdravljenje -klorambucil, fludarabin v monoterapiji ali kombinaciji pa kot terapija 2. reda
4.1.2.2.	Marginalnocelični limfom
•	Bolniki stadija III ali IV - klorambucil ali COP in RT ostanka, v primeru nezadostnega odgovora R-CHOP
•	Bolniki stadija I in II - operacija in/ali RT
4.1.2.3.	Folikularni limfom gradus I in II
•	Bolniki stadija III in IV mlajši od 60 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez spremljajočih bolezni), ki potrebujejo zdravljenje - 6 x R-CHOP, če je dosežena delna ali popolna remisija (za primer molekularne popolne remisije glej spodaj) sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom (začetek 8 do 12 tednov po zadnjem R-CHOP, aplikacija vsake 3 mesece do skupno 2 let ali do progresa), nato spremljanje
>	V primeru večjega lokaliziranega ostanka po 6. R-CHOP - RT ostanka, nato vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom
>	Visokodozno zdravljenje v sklopu prvega zdravljenja - takšno odločitev sprejmemo na limfomskem konziliju individualno (kandidati so bolniki z visokim FLIPI-jem ali v skladu z drugim mnenjem) -visokodozna terapija po 6. R-CHOP, sledi konsolidacija z rituksimabom, kot je navedeno spodaj
7
>	Če bolnik želi manj agresivno prvo zdravljenje - klorambucil ali COP in v primeru nezadostnega odgovora R-CHOP, temu sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom
•	Če je pri bolnikih dosežena molekularna popolna remisija (opredeljena na osnovi sledenja translokacije 14/18) po 6. R-CHOP - le spremljanje
•	Bolniki stadija III in IV starejši od 60 let, ki potrebujejo zdravljenje -klorambucil ali COP in v primeru nezadostnega odgovora R-CHOP, temu sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom
•	Bolniki stadija I in II - operacija in/ali RT Opombe:
Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom je predvideno le pri tistih bolnikih, ki so prejemali R-CHOP in je bila dosežena vsaj delna remisija.
Namen kombinacije indukcijskega in vzdrževalnega zdravljenja je ozdravitev sicer neozdravljive bolezni in zmanjšanje števila visokodoznih terapij in avtolognih presaditev PKMC.
4.1.2.4.	Limfom plaščnih celic
•	Bolniki stadija III in IV mlajši od 60 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez spremljajočih bolezni), ki potrebujejo zdravljenje - 8 x R-CHOP
>	Tisti, ki ne dosežejo popolne remisije, a izpolnjujejo kriterije za visokodozno terapijo - visokodozna terapija (HD ciklofosfamid in TBI), purging z rituksimabom
>	Tisti, ki ne dosežejo popolne remisije, a ne izpolnjujejo kriterijev za visokodozno terapijo - RT ostanka, temu eventuelno sledi visokodozna terapija
>	Tisti, ki dosežejo popolno remisijo, a pri njih ni možno spremljati molekularne remisije, individualen dogovor o visokodozni terapiji na limfomskem konziliju (glede na rizične dejavnike)
>	Tisti, ki dosežejo molekularno popolno remisijo (vkolikor jo je možno spremljati glede na translokacijo 11/14) - spremljanje
>	Če se bolnik ne odloči za visokodozno terapijo v prvem zdravljenju -klorambucil ali COP in v primeru nezadostnega odgovora R-CHOP
•	Bolniki stadija III in IV starejši od 60 let, ki potrebujejo zdravljenje -klorambucil ali COP in v primeru nezadostnega odgovora R-CHOP
•	Bolniki stadija I in II - operacija in/ali RT
4.1.2.5.	Difuzni velikocelični B in folikularni limfom gradus III (CD20 pozitivni)
•	Stadija III in IV - 8 x R-CHOP in RT ostanka
•	Stadij II - 6 x R-CHOP in RT ostanka
•	Stadija II.X in I.X (X pomeni maso večjo od 10 cm v premeru ali velik mediastinum) - 6 do 8 x R-CHOP in RT ostanka
>	Če je po 4. ciklusu dosežena popolna remisija - 6 x R-CHOP brez RT
>	Če je po 4. ciklusu dosežena delna remisija - 8x R-CHOP in RT ostanka
•	Stadij I - 6 x CHOP in RT ostanka; če pa je po 3. ciklusu dosežena popolna remisija - le 3 x CHOP in RT prizadete regije
8
•	Pri izbiri prvega zdravljenja upoštevati starost in performance status
4.1.2.6.	Velikocelični B mediastinalni CD20 pozitivni limfom
•	Stadija III in IV - 6 x R-ACVBP in RT ostanka
•	Stadij II - 4 x R-ACVBP in RT ostanka
•	Stadija II.X in I.X (X pomeni maso večjo od 10 cm v premeru ali velik mediastinum) - 4 do 6 x R-ACVBP in RT ostanka
>	Opravimo RTG p.c. po vsakem drugem ciklusu, če je odgovor po 4. ciklusu boljši kot po 2. ciklusu - 6 x R-ACVBP in RT ostanka
>	Če je odgovor po 4. ciklusu enak kot po 2. ciklusu - 4 x R-ACVBP in RT ostanka
•	Stadij I - 4 x ACVBP in RT ostanka
4.1.2.7.	Burkittov limfom
•	Vsi stadiji (definicije stadijev v BFM protokolu) po BFM protokolu - število ciklusov je definirano v protokolu
•	Če po prvih dveh ciklusih po shemi BFM ne dosežemo popolnega odgovora -nadaljuje z BFM protokolom, vendar priključimo rituksimab (število ciklusov ostane kot je definirano po protokolu - skupno 4 ali 6)
•	Tudi pri shemah z visoko dozo MTX ostajajo intratekalne aplikacije citostatikov ob vsakem ciklusu)
4.1.2.8.	Velikocelični anaplastični limfom (T celični ali nonTnonB)
•	Stadija III in IV - 6 x ACVBP in RT ostanka
•	Stadija I X in II.X - 4 do 6 x ACVBP in RT ostanka
>	V primeru lokalizacije v mediastinumu opravimo RTG p.c. po vsakem 2. ciklusu, če je odgovor po 4. ciklusu boljši kot po 2. ciklusu - 6 x ACVBP in RT ostanka
>	Če je odgovor po 4. ciklusu enak kot po 2. ciklusu - 4 x ACVBP in RT ostanka
•	Stadija I in II - 4 x ACVBP in RT ostanka
4.1.2.9.	Primarni limfomi CŽS (vključujejo lokalizacije limfoma v možganovini ali na meningah)
•	Za bolnike mlajše od 60 let - shema, ki vključuje visoko dozo metotreksata 5 g/m2 l.dan, citozin arabinozid 3 g/m2 na 12 ur 4. in 5.dan, deksametazon kot pri BFM
•	Za bolnike starejše od 60 let shema, ki vključuje visoko dozo metotreksata 5 g/m2 l.dan, karmustin 60 mg/m2 l.dan in prokarbazin 80 mg/m2 1. do 7. dan ter deksametazon kot pri BFM
>	Če gre za adjuvantno terapijo - 3 ciklusi
>	Če gre za zdravljenje - po 3. ciklusu opravimo CT glave in v primeru delne remisije bolnik dobi skupno 6 ciklusov ter zaključi z RT
>	Če je po 3. ciklusu le stagnacija - takoj RT (tudi pri bolnikih starejših od 60 let)
9
•	Intratekalne aplikacije citostatikov le, če je likvor citološko pozitiven
•	RT glede na starost (meja je 60 let - načeloma pod 60 let RT, nad 60 let brez RT) in odgovor na citostatsko zdravljenje
•	Rituksimab le v primeru, če ima bolnik generaliziran limfom tudi izven CŽS
4.2.	Bolnik s Hodgkinovim limfomom
•	Klinični stadij I ali II brez neugodnih napovednih dejavnikov
3	x ABVD in obsevanje prizadetih regij (doza 20 Gy v primeru popolne remisije po kemoterapiji in 30 Gy v primeru delne remisije)
•	Klinični stadij I ali II z neugodnimi napovednimi dejavniki
4	x ABVD in obsevanje prizadetih regij (doza 20 Gy v primeru popolne remisije po kemoterapiji in 30 Gy v primeru delne remisije)
•	Klinični stadij III ali IV
8 x BEACOPP (4 x eskalirani in 4 x bazalni) pri bolnikih pod 60 let, 8 x ABVD pri bolnikih nad 60 let, pri mlajših pa ABVD le v primeru, če bolnik ni sposoben za BEACOPP (npr. zaradi arterijske hipertenzije, KOPB, sladkorne bolezni,..) ali ima objektivne razloge za terapijo ABVD (želi opravljati delo med citostatskim zdravljenjem, skrbi za majhnega otroka...), sledi obsevanje ostanka (določen s PET)
Opombe:
Neugodni napovedni dejavniki (po GHSG) so: 3 ali več prizadetih področij (areas), velik mediastinum, SR nad 50 pri A in nad 30 pri B. Ekstranodalne lokalizacije ne upoštevamo kot neugoden napovedni dejavnik.
Vse mlajše bolnike napotimo na krioprezervacijo sperme, mlajše bolnice napotimo na zamrznitev jajčnih celic, če je to časovno izvedljivo in le takrat, ko obstaja možnost, da bodo zdravljenje z obsevanjem iliako-ingvinalnih regij.
V	shemi BEACOPP skrajšamo trajanje terapije s kortikosteroidom na prvih 8 dni.
V	primeru nevtropenij ob eskaliranem BEACOPP-u znižujemo odmerke citostatikov v skladu s protokolom GHSG. V primeru, da pride pri takšnem bolniku dvakrat do febrilne nevtropenije, zamenjamo BEACOPP za ABVD.
Učinkovitost zdravljenja ocenjujemo praviloma z istimi preiskavami kot izhodiščno (ponavljamo preiskave, ki so bile izhodiščno patološke) en- do dvakrat med prvim zdravljenjem in ob zaključku prvega zdravljenja (stopnja konsenza 3 za ponovno biopsijo ostanka bolezni pri agresivnih limfomih po zaljučenem primarnem zdravljenju).
4.3.	Visokodozna terapija in presaditev kostnega mozga/perifernih matičnih celic
Pri določenih podtipih malignih limfomov se (v primeru, da bolnik izpolnjuje splošne pogoje za visokodozno terapijo) lahko odločamo za nadaljevanje konvencionalnega zdravljenja z visokodozno terapijo s presaditvijo perifernih matičnih celic ali kostnega mozga:
4.3.1. NeHodgkinovi limfomi
10
•	Difuzni velikocelični B celični limfom in variante (velikocelični B limfom s presežkom T limfocitov, primarni mediastinalni B celični limfom) Anaplastični velikocelični limfom - vsi tipi
1.	Izjemoma utrditev prvega popolnega ali delnega odgovora pri velikem tveganju za ponovitev - dva ali več neugodnih napovednih dejavnikov (mednarodni prognostični indeks za bolnike do 60 let)
2.	Prvi ali drugi kemosenzitivni relaps
3.	Na prvo zdravljenje neodzivna bolezen
•	B limfoblastni, Burkittov limfom
1. Utrditev popolnega odgovora ali delnega odgovora v primeru neugodnih napovednih dejavnikov: prizadetost centralnega živčnega sistema, kostnega mozga in/ali povišana koncentracija LDH (stopnja konsenza 3)
•	T limfoblastni limfom
1. Prva ponovitev bolezni, odzivna na kemoterapijo drugega reda
•	Limfom plaščnih celic
1. Po doseženem delnem (minimalna rezidualna bolezen!) ali popolnem odgovoru na prvo ali drugo kemoterapijo pri mlajših bolnikih
•	Folikularni limfom gradus I, II
1. Po doseženem delnem (minimalna rezidualna bolezen!) ali popolnem odgovoru na drugo kemoterapijo pri mlajših bolnikih (stopnja konsenza 2 za bolnike, ki dosežejo manj kot delni odgovor)
4.3.2. Hodgkinov limfom
1.	Na prvo zdravljenje neodzivna bolezen (progres med prvim zdravljenjem ali prehodni odgovor, ki traja manj kot tri mesece po zaključenem zdravljenju)
2.	Prvi zgodnji kemosenzitivni relaps (manj kot eno leto po zaključenem zdravljenju)
3.	Pozni relapsi
Odločitev za visokodozno terapijo mora biti za vsakega bolnika individualna!
5. DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PONOVITVAMI MALIGNIH LIMFOMOV
Letno ugotovimo ponovitev bolezni pri približno 100 bolnikih, ki so bili pred tem že zdravljeni. Verjetnost ponovitve bolezni je največja v prvih dveh letih po zaključenem zdravljenju.
Bolnika s ponovitvijo limfoma obravnavamo z enakimi diagnostičnimi metodami kot pri primarni diagnostiki, izbor preiskav je odvisen od bolnikovih simptomov in znakov bolezni. Z rutinskimi ultrazvočnimi preiskavami trebuha lahko ugotovimo do 50% vseh ponovitev.
11
5.1.1. Smernice zdravljenja ponovitev NeHodgkinovih limfomov — splošna priporočila
•	Indolentni limfomi in kronične levkemije
kemoterapija po shemah:
klorambucil ± kortikosteroid,
COP,
CHOP,
FC,
FM,
VACPE, VIM,
ali imunoterapija (rituksimab) ± kemoterapija.
Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje (glej zgoraj).
•	Agresivni NeHodgkinovi limfomi
kemoterapija po shemah:
VIM,
CBVPP,
VACPE,
DHAP,
DICEP,
ev. reindukcija BFM protokola, gemcitabin,
ali imunoterapija (rituksimab) + kemoterapija.
Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje (glej zgoraj).
Bolnike s ponovitvijo limfoma več kot 3 leta po prvem zdravljenju obravnavamo kot bolnike z novoodkritimi limfomi.
5.1.2. Zdravljenje ponovitev pri posameznih podtipih NHL 5.1.2.1. Folikularni limfom gradus I in II
•	Bolniki do 60 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez spremljajočih bolezni)
> R-CHOP do izpolnjene doze antraciklinov, sledi R-FC (skupno 6 do 8 ciklusov) in visokodozna terapija (kondicioniranje s HD ciklofosfamidom in TBI) - kolekcijo PKMC opravimo že pred uvedbo FC, če je infiltracija kostnega mozga manj kot 20%
12
•	Bolniki nad 60 let
>	R-CHOP ali druga kombinacija kemoimunoterapije, če rituksimaba še niso prejemali, sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom
>	Bolniki, ki so že prejemali kemoimunoterapijo v enem od predhodnih zdravljenj in se je bolezen ponovila, kemoterapija glede na dosedanje zdravljenje, če je dosežena dobra delna ali popolna remisija sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom
>	V primeru ponovitve po R-CHOP in če bolnik izpolnjuje kriterije -zevalin (2. ponovitev bolezni)
Opombe:
Predpogoj za visokodozno terapijo je ostanek manj kot 2 do 4 cm v največjem premeru in manj kot 20% infiltracija kostnega mozga.
V primeru jasnega ostanka po zaključeni visokodozni terapiji je potrebna konsolidacija s ciljanim obsevanjem le-tega.
Vsi bolniki, ki bodo zdravljeni z visokodozno terapijo, bodo prejeli 8 x R kot konsolidacijo (2 meseca in 6 mesecev po visokodozni terapiji po 4 aplikacije).
5.1.2.2.	Limfom plaščnih celic
•	Bolniki do 60 let (oziroma starejši bolniki v dobri splošni kondiciji brez
spremljajočih bolezni)
>	Kemoterapija glede na dosedanje zdravljenje (!ponovitev po visokodozni terapiji), sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom, če je dosežena dobra delna ali popolna remisija
•	Bolniki nad 60 let
>	R-CHOP ali druga kombinacija kemoimunoterapije, če rituksimaba še niso prejemali, sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom, če je dosežena dobra delna ali popolna remisija
>	Bolniki, ki so že prejemali kemoimunoterapijo v enem od predhodnih zdravljenj in se je bolezen ponovila, kemoterapija glede na dosedanje zdravljenje, če je dosežena dobra delna ali popolna remisija sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom
5.1.2.3.	Ostali agresivni CD20 pozitivni limfomi
•	Rituksimab ob prvi ponovitvi agresivnega CD20 pozitivnega limfoma, če bolnik še ni dobival rituksimaba v sklopu prvega zdravljenja
•	V kombinaciji s CHOP (če to dopušča predhodno zdravljenje) ali z drugo citostatsko shemo za ponovitve agresivnega limfoma (VIM, CBVPP)
•	Po doseženem popolnem ali dobrem delnem odgovoru in če izpolnjuje kriterije za visokodozno terapijo - visokodozna terapija (kondicioniranje z BEAM ali CBV), purging z rituksimabom
Opombe:
Predpogoji za visokodozno terapijo so: starost do 60 let, po salvage terapiji ne sme biti velikega ostanka (definicija za X), relaps mora biti kemosenzitiven (delna ali popolna remisija po salvage terapiji).
Izbira salvage terapije mora biti individualna glede na dosedanje zdravljenje, obsežnost relapsa in bolnikovo splošno stanje.
13
Visokodozna terapija je indicirana v primeru primarno rezistentnega limfoma (ki pa mora biti kemosenzitiven na salvage terapijo), zgodnjih relapsov in poznih relapsov do 3 let po primarnem zdravljenju.
V primeru poznih relapsov več kot 3 leta po primarnem zdravljenju postopamo, kot da gre za nov primarni limfom.
5.2.1.	Smernice zdravljenja ponovitev Hodgkinovega limfoma — splošna priporočila
kemoterapija po shemah:
ABVD,
MOPP,
MOPP/ABV,
ChlVPP,
VIM,
DICEP,
gemcitabin,
ali izjemoma imunoterapija (rituksimab) + kemoterapija*.
*imunoterapija z rituksimabom je smiselna, če je vsaj 20 do 30% celic iz vzorca tumorja pozitivnih za CD20 determinanto
Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje (glej zgoraj).
5.2.2.	Zdravljenje ponovitev Hodgkinovega limfoma glede na čas ponovitve
•	Primarno rezistentni - salvage kemoterapija po shemi GHSG - če doseženo vsaj delni odgovor sledi visokodozna terapija (BEAM) z avtologno presaditvijo PKMC
•	Zgodnji relapsi - salvage kemoterapija po shemi GHSG - če doseženo vsaj delni odgovor sledi visokodozna terapija z avtologno presaditvijo PKMC
•	Pozni relapsi
Pri bolnikih, ki so bili primarno le obsevani - kemoterapija kot za prvo zdravljenje, RT glede na primarno RT polje in dozo
Pri bolnikih, ki so bili že primarno zdravljeni s kemoterapijo in imajo relaps izven obsevanega področja - salvage kemoterapija kot pri bolnikih nad 60 let in RT mest ponovitve
Pri bolnikih, ki so bili že primarno zdravljeni s kemoterapijo in imajo relaps v obsevanem področju - salvage kemoterapija kot pri bolnikih nad 60 let, sledi PET
>	Če je dosežena popolna remisija - opazovanje
>	Če je dosežena delna remisija - visokodozna terapija z avtologno presaditvijo PKMC (kolekcija PKMC z Endoksanom, kondicioniranje z BEAM)
•	V primeru X bolezni ob relapsu - po salvage kemoterapiji le RT (če je ta glede na predhodno zdravljenje izvedljiva), sicer visokodozna terapija
14
• Relapsi pri bolnikih nad 60 let - shema, ki vključuje antracikline do izpolnjene doze antraciklinov (ABVD ali BEACOPP), nato ChlVPP ali DHAP Opombe:
Predpogoji za visokodozno terapijo so: starost do 60 let, po salvage terapiji ne sme biti velikega ostanka (definicija za X), relaps mora biti kemosenzitiven (delna ali popolna remisija po salvage terapiji).
Visokodozna terapija je indicirana v primeru primarno rezistentnega limfoma (ki pa mora biti kemosenzitiven na salvage terapijo), zgodnjih relapsov in nekaterih poznih relapsov (glej zgoraj).
6. SLEDENJE BOLNIKOV
6.1.	Pogostnost kontrol in preiskave ob kontrolah
•	Agresivni NeHodgkinovi limfomi, Hodgkinov limfom
>	Prvi dve leti: kontrolni klinični pregled, osnovne laboratorijske preiskave,
rentgenogram prsnih organov v dveh projekcijah (občasno računalniška tomografija prsnega koša)
in ultrazvočna preiskava trebuha v štirimesečnih razmikih, pri veliki verjetnosti za zgodnejšo ponovitev bolezni je potrebna prva kontrola že po dveh mesecih.
>	Tretje in četrto leto:
kontrolni pregled in omenjene preiskave v šestmesečnih razmikih.
>	Peto leto:
kontrolni pregled in omenjene preiskave enkrat letno.
•	Indolentni limfomi in kronične levkemije
>	Pri majhni verjetnosti za napredovanje bolezni: kontrolni pregled,
osnovne preiskave krvi,
rentgenogram prsnih organov v dveh projekcijah
in ultrazvočna preiskava trebuha v štiri- do šestmesečnih razmikih.
>	Pri bolnikih z obsežno boleznijo, pri katerih pa uvedba zdravljenja še ni potrebna:
sprva kontrole v dvomesečnih razmikih, nato glede na dinamiko bolezni.
6.2.	Trajanje sledenja v ustanovi, ki je specializirana za obravnavo limfomskih bolnikov
•	Agresivni NeHodgkinovi limfomi, Hodgkinov limfom
>	Prvih pet let v omenjeni ustanovi, nato pri izbranem zdravniku po priporočilih tima za limfome.
15
•	Indolentni limfomi in kronične levkemije
> Doživljenjsko v omenjeni ustanovi, po presoji lahko tudi pri izbranem zdravniku (velja za bolnike v dolgotrajni remisiji).
6.3.	Navodila za sledenje bolnikov z limfomi pri izbranem zdravniku
Priporočamo klinični pregled bolnika enkrat letno z natančno anamnezo o B simptomih, v kliničnem statusu pa s poudarkom na tipnih perifernih bezgavkah, statusu prsnih organov in morebitnih tipnih rezistencah v trebuhu oz. povečanih jetrih ali vranici. Potrebna je kontrola hemograma s trombociti in diferencialne bele krvne slike, od biokemičnih preiskav pa določitev alkalne fosfataze, gamaglutamilne transferaze, laktatne dehidrogenaze, eventuelno kreatinina, sečnine in sečne kisline. Enkrat letno naj bi bolniki opravili tudi ultrazvočno preiskavo trebuha in enkrat na dve leti rentgenogram prsnih organov v dveh projekcijah (10 let po uspešnem zdravljenju limfoma pa naj bi te preiskave opravili le v primeru simptomov in težav).
Pri bolnikih, ki so bili obsevani v predelu vratu, je potrebna letna kontrola ščitničnih hormonov (vključno s tiroglobulinom); pri bolnicah, ki so bile obsevane na predel mediastinuma ali pazduh, pa priporočamo izhodiščno mamografijo po 30. letu, zatem skrbno samopregledovanje in klinični pregled dojk pri osebnem zdravniku (v dvoletnih razmikih), po 40. letu mamografijo v dvo- ali triletnih razmikih v primeru dodatnih rizičnih dejavnikov za karcinom dojk oz. suspektnega kliničnega pregleda, ter obvezno mamografijo v dvoletnih razmikih po 50. letu starosti. Navedeno priporočamo zaradi možnosti razvoja hipotiroze po obsevanju vratu, ter sekundarnih karcinomov (ščitnice, pljuč, dojk..) po obsevanju vratu, mediastinuma ali pazduh.
Za bolnike, ki so se zdravili zaradi limfoma želodca, poleg že omenjenih preiskav priporočamo tudi določitve folne kisline in Bi2 vitamina v serumu enkrat letno (in po potrebi nadomeščanje le-teh), v primeru težav pa endoskopske preglede (gastroskopija, ev. koloskopija), ter pregled pri otologu zaradi možnosti ponovitve bolezni v predelu prebavil ali v ORL regiji.
6.4.	Verjetnost ponovitve bolezni
•	Indolentni limfomi in kronične levkemije
Bolezen pri več kot 95% bolnikov odkrijemo, ko je že razširjena (klinični stadij III ali IV). Pri teh bolnikih ne pričakujemo ozdravitve, potek bolezni je zelo nepredvidljiv.
•	Agresivni NeHodgkinovi limfomi (ne glede na primarni klinični stadij in mednarodni prognostični indeks)
Bolezen se ponovi pri približno 40% tistih bolnikov, pri katerih dosežemo popolni odgovor s prvim zdravljenjem. Pri manj kot 10% bolnikov je bolezen že primarno neodzivna na zdravljenje.
16
• Hodgkinov limfom (ne glede na primarni klinični stadij)
Bolezen se ponovi pri približno 25% tistih bolnikov, pri katerih dosežemo popolni odgovor s prvim zdravljenjem. Pri manj kot 10% bolnikov je bolezen že primarno neodzivna na zdravljenje.
LITERATURA
Canellos GP, Lister TA, Sklar JL, eds. The lymphomas. 2nd edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2006.
Dalla-Favera R, Gaidano G. Lymphomas. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita VTJr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:1939-2075.
Jančar J. Progress in the classification of myeloid and lymphoid neoplasms. From REAL to WHO concept. Adv Clin Pathol 2000; 4: 59-76.
Reference za citostatske sheme:
Klorambucil
Kimby et al, Ann Oncol 1994; 5 (Suppl 2): S67-S71. Dimopoulos and Alexanian, Blood 1994; 83: 1452-1459. Dimopoulos et al, J Clin Oncol 1994; 12: 2694-2698. Dimopoulos et al. Ann Oncol 1994; 5: 288-289. Fludarabin
Piro, Ann Oncol 1996; 7 (Suppl 6): S41-S47.
Dimopoulos and Alexanian, Blood 1994; 83: 1452-1459.
Dimopoulos et al, J Clin Oncol 1994; 12: 2694-2698.
Dimopoulos et al. Ann Oncol 1994; 5: 288-289.
FC (fludarabin, ciklofosfamid)
Frewin et al, Br J Haematol 1999; 104: 612-613.
Lazzarino et al, Ann Oncol 1999; 10: 59-64.
COP (ciklofosfamid, vinkristin, kortikosteroid)
Heim et al, Onkologie 1987; 10: 345-348.
Bagley et al, Ann Intern Med 1972; 76: 227-234.
Modificirana shema v skladu s protokolom EORTC 20921.
FM (fludarabin, mitoksantron)
McLaughlin et al, J Clin Oncol 1996; 14: 1262-1268.
CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, kortikosteroid)
Fisher et al, Ann Oncol 1994, 5 (Suppl 2): 91-95.
Fisher et al, N Engl J Med 1993; 328: 1002-1006.
BFM (različne sheme, ki vključujejo številne različne citostatike)
Reiter et al, Blood 1994; 84: 3122-3133.
Reiter et al, Blood 1992; 80: 2471-2478.
Bührer et al, Blood 1994; 83: 3468-3472.
ACVBP (doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, bleomicin, kortikosteroid)
Coiffier et al, Ann Oncol 1995; 6: 211-217.
17
Mounier et al, Cancer 1998; 82: 1952-1962.
ABVD (doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin)
Bonadonna et al, Ann Intern Med 1986; 104: 739-746. Bonadonna and Santoro, Cancer Treat Rev 1982; 9: 21-35.
BEACOPP (bleomicin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, kortikosteroid)
Diehl et al, J Clin Oncol 1998; 16: 3810-3821.
Diehl et al, Ann Oncol 1998; 9 (Suppl 5): S67-S71.
VIM (etopozid, ifosfamid, metotreksat)
Nowrousian et al, Acta Oncol 1989; 28: 495-500.
Nowrousian et al, Ann Oncol 1991; 2 (Suppl 1): 25-30.
VACPE (vinkristin, doksorubicin, ciklofosfamid, etopozid, kortikosteroid)
Karakas et al, Leuk Lymphoma 1996; 24: 121-129.
DHAP (citozin arabinozid, cisplatin, kortikosteroid)
Guglielmi et al, J Clin Oncol 1998; 16: 3264-3269.
Philip et al, N Engl J Med 1995; 333; 1540-1545.
DICEP (ciklofosfamid, etopozid, cisplatin)
Stewart et al, Bone Marrow Transplant 1999; 23: 111-117.
Stewart et al, Bone Marrow Transplant 2000; 26: 383-388.
Gemcitabin
Tesch et al, Blood 1997; 90: 339-343.
MOPP (metkloretamin, vinkristin, prokarbazin, kortikosteroid)
DeVita et al, Ann Intern Med 1970; 73: 881-885. DeVita et al, Ann Intern Med 1980; 92: 587-595.
MOPP/ABV (metkloretamin, vinkristin, prokarbazin, kortikosteroid, doksorubicin, bleomicin, vinblastin)
Glick et al, J Clin Oncol 1998; 16: 19-26.
Klimo and Connors, J Clin Oncol 1985; 3: 1174-1182.
ChlVPP (klorambucil, vinblastin, prokarbazin, kortikosteroid)
Vose et al, Am J Clin Oncol 1988; 11: 423-426.
Rituksimab
Czuczman et al, J Clin Oncol 1999; 17: 268-276. McLaughlin et al, J Clin Oncol 1998; 16: 2825-2833.
18