I-47
Strokovni prispevek/Professional article
ZDRAVLJENJE AKUTNIH LEVKEMIJ PRI ODRASLIH
Z ALOGENIČNO PRESADITVIJO KRVOTVORNIH
MATIČNIH CELIC – 14-LETNE IZKUŠNJE
ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR ADULT PATIENTS WITH ACUTE
LEUKEMIA – 14 YEARS EXPERIENCE
Jože Pretnar, Irena Preložnik-Zupan
Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2004-02-13, sprejeto 2004-03-12; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 47–9
Key words: acute leukemia; adult patient; hematopoietic
stem cell; allogeneic stem cell transplantation
Abstract – Background. This study was designed to evaluate
the impact of various prognostic factors on long-term sur-
vival and event free survival after allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation for patients with acute leukemia.
Methods and patients. Between years 1989 and 2002 44
patients with acute leukemia (30 with AML and 14 with ALL)
were transplanted. Survival curves using the Kaplan-Meier
method were calculated for patients transplanted with two
different sources of stem cells – bone marrow and peripheral
blood and separately for patients with female donor.
Results. Estimated 10 years survival for AML is 43% and 64%
for ALL patients which is not statistically different. There are
no significant differences in outcome regarding source of
stem cells and in donors’ gender.
Conclusions. To conclude, our results show that neither
source of stem cells nor donor’s gender has impact on the
long-term survival after hematopoietic stem cell transplan-
tation. As published previously patients transplanted beyond
the first remission have significantly worse outcome.
Ključne besede: akutna levkemija; odrasli bolnik; krvotvor-
ne matične celice; alogenična presaditev
Izvleček – Izhodišča. Alogenična presaditev krvotvornih ma-
tičnih celic je zelo učinkovit način zdravljenja bolnikov z
akutno mieloblastno in limfoblastno levkemijo. V raziskavi
smo proučevali vpliv možnih napovednih dejavnikov na uspe-
šnost zdravljenja.
Metode. Pri 44 bolnikih z akutno mieloblastno oziroma lim-
foblastno levkemijo smo v obdobju od leta 1989 do 2002 opra-
vili alogenično presaditev kostnega mozga. Oceno pomena
posameznih napovednih dejavnikov smo izračunali s pomoč-
jo krivulje preživetja.
Rezultati. Ocenjeno 10-letno preživetje je za akutno mielo-
blastno levkemijo 43%, za limfoblastno pa 64%. Vir krvotvor-
nih matičnih celic in spol darovalca nista vplivala na izid
zdravljenja.
Zaključki. Z našo raziskavo nismo uspeli potrditi, da na us-
peh presaditve krvotvornih matičnih celic vplivata spol daro-
valca in vir presajenih krvotvornih matičnih celic. Edini pro-
gnostični dejavnik je prisotnost prve remisije bolezni ob pre-
saditvi.
Uvod
Alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic je najučin-
kovitejši način zdravljenja odraslih bolnikov z akutno levkemi-
jo. Izjemo predstavljajo nekatere oblike akutnih levkemij z
ugodnimi napovednimi dejavniki, npr. akutna promielocitna
levkemija, akutna mieloblastna levkemija s translokacijo kro-
mosomov 8;21 ali inverzijo kromosoma 16.Uspešnost zdrav-
ljenja s presaditvijo je odvisna od vrste dejavnikov – stanje
bolezni ob presaditvi, prva remisija bolezni ali ne, starost bolni-
ka, spol darovalca, sorodni ali nesorodni darovalec, ujemanje v
sistemu tkivnih antigenov (1). V prispevku prikazujemo naše
izkušnje in rezultate zdravljenja akutne levkemije pri odraslih
bolnikih z alogenično presaditvijo krvotvornih matičnih celic v
zadnjih 14 letih.
Bolniki in metode dela
Pregledali smo dokumentacijo odraslih bolnikov z akutno mi-
eloblastno levkemijo (AML) in akutno limfoblastno levkemijo
(ALL), ki smo jih zdravili z alogenično presaditvijo krvotvornih
matičnih celic (PKMC) na Kliničnem oddelku za hematologijo
v 14-letnem obdobju od začetka leta 1989 do konca leta 2002.
Vse bolnike smo pripravili na presaditev (kondicioniranje) s
kombinacijo velikih odmerkov ciklofosfamida in frakcionira-
nim obsevanjem celega telesa ali s kombinacijo velikih odmer-
kov ciklofosfamida in busulfana, kot je bilo že opisano (2). Pri
bolnikih z ALL smo v shemo priprave v zadnjih letih vključili
tudi infuzijo vepezida v visokem odmerku. Bolnike s pridruže-
nimi resnejšimi bolezenskimi stanji in bolnike, pri katerih smo
opravili retransplantacijo, smo pripravili s t.i. ne-mieloablativ-
nim načinom s kombinacijo fludarabina in srednje visokih od-
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-47–9
I-48 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
merkov melfalana (3). Do leta 2000 smo za presaditev zbirali
krvotvorne matične celice iz kostnega mozga, od takrat na-
prej pa večinoma iz periferne krvi, potem ko smo prej daro-
valce 5 dni stimulirali z G-CSF (filgrastin 10 mcg/kg telesne
teže). Za preprečevanje akutne reakcije presadka proti gosti-
telju smo uporabljali kombinacijo ciklosporina A in metotre-
ksata. Bolnike smo osamili v enoposteljnih sobah s sistemom
obratne osamitve. Za preprečevanje okužb so prejemali naj-
večkrat kombinacijo ciprofloksacina, flukonazola in aciklovira.
Od leta 1991 smo bolnike po presaditvi zdravili z dejavniki, ki
spodbujajo rast granulocitov ter granulocitov in makrofagov
(G-CSF in GM-CSF). V prvih letih so bolniki dobivali dejavnike
od prvega dneva po presaditvi, zatem od sedmega, zadnji dve
leti pa od devetega dneva po presaditvi. Značilnosti bolnikov
so prikazane v razpredelnici 1.
Razpr. 1. Značilnosti bolnikov.
Table 1. Characteristics of patients.
Število bolnikov / Patient number 44
Starost / Age median (range) 34 (17–60)
Spol (M/Ž) / gender (M/F) 23/21
AML / ALL 30/14
Vir KMC: KM/PK / stem cell source: marrow/blood 33/11
PKMC v 1. remisiji / HSCT in 1st remission 23
AML 13
ALL 10
Ženska darovalka / Female donor 18
AML – akutna mieloblastna levkemija (acute myeloblastic leukemia); ALL – akut-
na limfoblastna levkemija (acute lymphoblastic leukemia); KMC – krvotvorne
matične celice; KM – kostni mozeg; PK – periferna kri; PKMC – presaditev krvot-
vornih matičnih celic; HSCT – hematopoietic stem cell transplantation.
Rezultati
V 14-letnem obdobju smo v Enoti za presajanje kostnega mo-
zga na KO za hematologijo opravili PKMC pri 44 bolnikih (21
ženskah in 23 moških). Povprečna starost bolnikov je bila 34
let, razpon od 17 do 60 let. Pri 30 bolnikih je šlo za AML, pri 14
pa za ALL. Pri 7 bolnikih smo zaradi relapsa opravili še eno ali
celo več retransplantacij. V večini je bil darovalec HLA skladni
brat ali sestra, v dveh primerih je bila darovalka mati. Pri eni
bolnici je bila darovalka enojajčna dvojčiča – singenična presa-
ditev. Samo pri treh bolnikih nismo potrdili delovanja presad-
ka zaradi zgodnje smrti. Pri dveh od teh je šlo za presaditev v
obdobju primarno rezistentni bolezni, pri enem pa ob rezi-
stentnem relapsu. Od 44 bolnikov jih je umrlo skupno 21
(48%), od tega je bila smrt pri 15 (34%) bolnikih posledica
napredovale levkemije, pri 6 (14%) bolnikih pa posledica za-
pletov zdravljenja, najpogostejša vzroka sta bila reakcija pre-
sadka proti gostitelju (GVHD) in okužbe. Ocenjeno 10-letno
preživetje po PKMC za bolnike z ALL je 64%, za bolnike z AML
pa 43%. Razlika ni statistično pomembna. Krivulji preživetja
bolnikov z AML in ALL prikazuje slika 1.
Razpravljanje
Z običajnim zdravljenjem s citostatiki je verjetnost ozdravitve
akutne levkemije pri odraslih majhna. Na uspešnost zdravlje-
nja vplivajo različni napovedni dejavniki, predvsem starost bol-
nikov, število levkemičnih celic v periferni krvi, citogenetske
nepravilnosti in število krogov citostatskega zdravljenja, ki so
potrebni, da dosežemo hematološko remisijo (4). Z alogenič-
no PKMC bistveno povečamo delež ozdravljenih bolnikov.
Uspehi zdravljenja s PKMC so bistveno boljši, če presaditev
opravimo v prvi remisiji bolezni, in slabši, če opravimo presa-
ditev pri neodzivni obliki bolezni, ob relapsu ali v drugi remisiji
(Sl. 2). To smo potrdili tudi pri naših bolnikih. Sorazmerno
nizek odstotek ozdravitev v skupini bolnikov z AML je posledi-
ca večjega deleža bolnikov, ki smo jim opravili PKMC zunaj
prve remisije bolezni (5). Na uspešnost presaditve vplivajo
tudi drugi dejavniki. Eden od teh je lahko neskladje v spolu
darovalca in prejemnika. Akutna GVHD poteka v hujši obliki,
če je darovalka ženska. Zato je uspešnost PKMC v takih prime-
rih slabša (6, 7). Pri naših bolnikih tega nismo mogli potrditi (Sl.
3). Eden od možnih dejavnikov tveganja za slabši izid je tudi
uporaba krvotvornih matičnih celic, zbranih iz periferne krvi,
čeprav vse študije tega niso potrdile (8–11). Zaradi večjega
deleža limfocitov v presadku naj bi potekala GVHD v takih
primerih v težji obliki. Pri naših bolnikih tega nismo potrdili, saj
ni statistično pomembne razlike v preživetju bolnikov, ki smo
jim presadili matične celice zbrane iz kostnega mozga oziro-
ma periferne krvi (Sl. 4).
Sl. 1. Krivulji preživetja bolnikov z akutno mieloblastno (AML)
in limfblastno (ALL) levkemijo po alogenični presaditvi krvo-
tvornih matičnih celic.
Figure 1.Life-table analysis of AML and ALL patients after
allogeneic stem cell transplantation.
Sl. 2. Krivulji preživetja bolnikov glede na remisijo ob PKMC.
Figure 2. Life table analysis of patients according to remis-
sion status at the time of BMT.
I-49
4. Newland A. Progress in the treatment of acute leukemia in adults. Int J
Hematol 2002; 76: 253–8.
5. Pretnar J, Preložnik-Zupan I. Allogeneic stem cell transplantation for patients
with acute leukemia. Sixth seminar New trends in the treatment of acute
leukemia. Programme and abstract book. Dubrovnik, 2001: 109–16.
6. Eisner MD, August CS. Impact of donor and recipient characteristics on the
development of acute and chronic GVHD following pediatric bone marrow
transplantation. Bone Marrow Transplant 1995; 15: 663–8.
7. Remberger M, Kumlien G, Aschan J et al. Risk factors for moderate-to-severe
chronic GVHD after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 674–82.
8. Russel JA, Larrat L, Brown C et al. Allogeneic blood stem cell and bone marrow
transplantation for acute myelogenous leukemia and myelodysplasia: influ-
ence of stem cell source on outcome. Bone Marrow Transplant 1999; 24:
1177–83.
9. Champlin RE, Schmitz N, Horowitz M et al. Blood stem cells compared with
bone marrow as source of hematopoietic cells for allogeneic transplanta-
tion. IBMTR histocompatibility and stem cell sources working committee
and EBMT. Blood 2000; 95: 3702–9.
10. Ringden O, Labopin M, Bacigalupo A et al. Transplantation of peripheral
blood stem cells as compared with marrow from HLA-identical siblings in
adult patients with acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leuke-
mia. J Clin Oncol 2002; 20: 4655–64.
11. Del Canizo MC, Martinez C, Conde E et al. Peripheral blood is safer than bone
marrow as source of hematopoietic progenitors in patients with myelodis-
plastic syndrome who receive allogeneic transplantation. Results from Spa-
nish registry. Bone Marrow Transplant 2003; 32: 987–92.
Sl. 3. Krivulji preživetja bolnikov z akutno levkemijo po alo-
genični PKMC, upoštevaje vir krvotvornih matičnih celic
(KMC).
Figure 3. Life-table analysis of AML and ALL patients after
allogeneic stem cell transplantation according to stem cell
source.
Sl. 4. Krivulji preživetja bolnikov z akutno levkemijo po alo-
genični PKMC glede na spol darovalca.
Figure 4. Life-table analysis of AML and ALL patients after
allogeneic stem cell transplantation according to donors’
gender.
Zaključki
Menimo, da je alogenična PKMC varen in učinkovit način zdrav-
ljenja akutnih levkemij pri odraslih. Uspešnost zdravljenja je
boljša, če PKMC opravimo v prvi remisiji bolezni. Izjemo pred-
stavljajo bolniki z napovedno ugodnimi dejavniki tveganja, pred-
vsem ugodnimi citogenetskimi spremembami: translokacija
15;17, 8;21 in inverzija     16.Tedaj PKMC opravimo le v prime-
ru neučinkovitosti konvencionalnega zdravljenja s citostatiki.
Pri naših bolnikih nismo mogli potrditi, da bi vir krvotvornih
matičnih celic vplival na končni izhod zdravljenja, prav tako
ne, da je uspeh zdravljenja slabši, če je bila darovalka ženska.
Literatura
1. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R et al. Autologous or allogeneic bone
marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute
myelogenous leukemia. N Engl J Med 1995; 332: 217–23.
2. Pretnar J, Bohinjec M, Černelč P, Lukić L, Zwitter M. Presaditev kostnega
mozga pri zdravljenju levkemij – naše prve izkušnje. Zdrav Vestn 1990; 59:
265–7.
3. Barret J, Childs R. Non-myeloablative stem cell transplants – annotation.
British Journal of Haematology 2000; 111: 6–17.
PRETNAR J, PRELOŽNIK-ZUPAN I. ZDRAVLJENJE AKUTNIH LEVKEMIJ PRI ODRASLIH Z ALOGENIČNO PRESADITVIJO KRVOTVORNIH MATIČNIH CELIC
/ peripheral blood
bone marrow
Male donor
Female donor