lu cc ll 0 N 1 OT < Ql < CC lu h Š < CC < FARMAKOTERAPIJA SHIZOFRENIJE PHARMACOTHERAPY OF SCHIZOPHRENIA AVTOR / AUTHOR: Cvetka Bačar Bole, mag. farm., spec. klin. farm. Psihiatrična bolnišnica Idrija, Pot sv. Antona 49, 5280 Idrija, Slovenija NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: cvetka.bacar@pb-idrija.si 1 uvod Shizofrenija (SCH) kot duševna bolezen, ki prizadene posameznika na različnih področjih funkcioniranja, se predstavlja z različnimi obrazi, prepoznamo mnogo skupnih značilnosti, opazimo pa tudi razlike in včasih njihovo spreminjanje (1, 2). Na izide zdravljenja med ostalim pomembno vplivajo soodvisni dejavniki: hitro in natančno prepoznavanje simptomov, pravilna diagnoza in takojšnje zdravljenje. Zlasti slednje dolgoročno prispeva k boljšemu terapevtskemu učinku zdravil, daljšemu obdobju brez simptomov in blažjim simptomom v primerih ponovitve bolezni (3, 4). Kljub temu, da z antipsihotiki (AP) ne zmoremo popolnoma pozdraviti bolnika s SCH, so ključna zdravila v zdravljenju psihoz. Njihove pomembne lastnosti so zaviralni učinek na psihotično simptomatiko; v akutnem zdravljenju odpravljajo simptome SCH, v stabilizacijskem in vzdrževalnem zdravljenju preprečujejo ponovitve bolezni, vpliv na potek bolezni, saj upočasnijo prehod v kronično obliko in invalidnost, ker zmanjšajo število poslabšanj, podaljšajo čas med posameznimi poslabšanji in skrajšajo čas trajanja poslabšanja SCH, ter izboljšajo kakovost življenja bolnikov s SCH (3). POVZETEK Shizofrenija je kronična duševna bolezen, ki prizadene bolnika, njegove bližnje in okolico. Antipsihotiki so zdravila z delovanjem na centralni živčni sistem (CŽS). Učinkujejo zaviralno na psihotično simptomatiko in posledično izboljšajo kakovost življenja bolnikov s shizofrenijo. Ker uporaba antipsi-hotikov ne prinaša samo koristi, ampak tudi določeno tveganje za bolnika, je pomemben individualen pristop pri izbiri antipsihotika in izvajanju zdravljenja. Dejavniki, ki odločajo o izidu zdravljenja shizofrenije, so: (1) zgodnje prepoznavanje bolezni, (2) takojšnje zdravljenje z antipsihotiki, (3) izbira načina in kraja zdravljenja, (4) izbira primernega antipsihotika, (5) upoštevanje priporočil za zdravljenje shizofrenije, (6) spremljanje in beleženje učinkov an-tipsihotikov, (7) timski pristop in (8) aktivno vključevanje bolnika v proces zdravljenja. KLJUČNE BESEDE: zdravljenje shizofrenije, antipsihotiki, individualni pristop ABSTRACT Schizophrenia is a chronic mental disease that affects not only the patient but also his/her family, friends and his/her surroundings. First in line for the treatment of schizophrenia are antipsychotics which do not cure the illness but just reduce the psychotic symptoms and, consequently, improve the better quality of life of patients with schizophrenia. Since the use of antipsychotics not only bring benefits but also some risks for the patient, it is important the individual approach in selecting antipsychotic, dose and implementing treatment. Factors that decide the outcome of the treatment of schizophrenia are: (1) early recognition of the disease, (2) immediate treatment with antipsychotics, (3) the choice of the method and place of treatment, (4) the choice of appropriate antipsychotic, (5) compliance with the recommendations for the treatment of schizophrenia, (6) monitoring and recording the effects of an-tipsychotics, (7) team approach, and (8) the active involvement of the patient in the treatment process. KEY WORDS: treatment of schizophrenia, antipsychotics, individual approach 202 farm vestn 2015; 66 2 proces zdravljenja shizofrenije Zdravljenja SCH ne moremo opisati v enosmernih zaporednih korakih: začetek, nadaljevanje in konec. Zdravljenje SCH je namreč dolgotrajen, ponavljajoč, nikoli popolnoma zaključen proces, različen od posameznika do posameznika. Dejstvo je, da nekaterih dejavnikov (genetika, okolje, individualne lastnosti, klinična slika), od katerih je odvisen izid zdravljenja, ne moremo spremeniti. Tako korakom naprej (izboljšanje) sledijo koraki nazaj (poslabšanje, neželeni učinki zdravil, nesodelovanje pri jemanju zdravil, itd.) in bolniki s SCH so vedno znova na začetku zdravljenja. Vsekakor so osnovni cilji farmakoterapije SCH racionalna, v skladu z indikacijo primerno izbrana terapija za posameznega bolnika, ki se mora izvajati ustrezno dolgo, tako da zmanjša ali odpravi simptome, prilagodi bolnikovo funkcioniranje, spodbudi in vzdržuje izboljšanje do največje možne mere ter zagotovi kakovost bolnikovega življenja (4). Zdravljenje po prvem izbruhu bolezni traja najmanj 2 leti, po drugem 3-5 let, nato pa vse življenje (4). Akutno zdravljenje SCH, katerega namen je zmanjšati in odpraviti tako simptome bolezni kot pridružene simptome (vznemirjenost, agresivnost), se pri bolnikih s prvo in pri bolnikih s ponovno pojavnostjo SCH bistveno ne razlikuje. V zdravljenju uporabljamo AP, v klinični praksi pogosto sočasno uporabljene z benzodiazepini (anksioznost, nespečnost, nemir, vznemirjenost, ekstrapiramidni sindrom (EPS)), stabilizatorji razpoloženja (sovražnost, agresivnost), antide-presivi in antiholinergičnimi antiparkinsoniki/antagonisti adrenergičnih receptorjev B/benzodiazepini (EPS) (4, 5). Uporaba antiholinergičnih antiparkinsonikov in benzodia-zepinov v stabilizacijskem in vzdrževalnem zdravljenju je smiselna v primerih EPS, akatizije in hujše kronične ank-sioznosti (4). Nekateri bolniki s SCH potrebujejo antidepre-sive in stabilizatorje razpoloženja tudi v stabilizacijskem in vzdrževalnem zdravljenju (4). V zdravljenju SCH lahko poleg pravilne diagnoze z natančnim opisom kliničnih znakov po pomembnosti izpostavimo predvsem poznavanje AP, individualnih lastnosti bolnika in psihoterapevtskih, socioterapevtskih in rehabilitacijskih programov. 3 predstavitev antipsihotikov Anatomsko-terapevtsko-kemična (ATC) klasifikacija uvršča AP v skupino N (zdravila z delovanjem na živčevje): N05A. Litijev karbonat in asenapin, ki sta predstavljena v nadaljevanju, v Sloveniji nimata odobrene indikacije za zdravljenje SCH (8). Delitev AP na podskupine je predstavljena na sliki 1. Farmakološki učinki AP (želeni in neželeni) so odvisni od farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti učinkovine ter farmakogenetičnih lastnosti posameznika (9). Far-makokinetika AP se tesno prepleta z individualnimi lastnostmi posameznika in s pravilno uporabo zdravil. Primerjava farmakokinetičnih lastnosti AP s klorpromazinom je podana v preglednici 1. z < o ž LU č œ z < z N 2 OT tč lu O lu a lu cc Q_ V stabilizacijskem (nadaljevalnem) zdravljenju SCH ohranjamo odsotnost simptomov, preprečujemo ponovitev bolezni in prilagajamo bolnike na življenjske razmere. Uporabljajo se terapevtski odmerki AP, ki so bili učinkoviti v akutnem zdravljenju, saj manjši odmerki povečajo tveganje za ponovitev bolezni (4). Nameni vzdrževalnega (dolgotrajnega) zdravljenja so: obdržati in nadzorovati dosežene cilje predhodnega zdravljenja, spremljati neželene učinke zdravil, odpravljati ponovne simptome in preprečiti ponovitev bolezni (2, 4, 6). Uporabljajo se učinkoviti, prenosljivi in v stabilizacijskem zdravljenju preizkušeni AP v optimalnih odmerkih (7). ALI STE VEDELI? • Spletna stran www.schizofrenija24x7.si nudi podporo bolnikom na poti do okrevanja, med drugim so pod točko Različne vrste zdravljenja predstavljene tudi vrste zdravil ter prednosti in slabosti posameznih oblik zdravljenja. • Duševne motnje so bolezen mladih: pri 75% ljudi se pojavijo pred 25. letom. Ocenjujejo, da je v Evropi zdravljena le četrtina ljudi z duševno motnjo, le 10% pa jih je ustrezno celostno obravnavanih (Mental health and Integration enote Economist Inteligence Unit 2014). 202 farm vestn 2015; 66 lu cc ll 0 N 1 OT < Ql < CC lu h Š < CC < Slika 1: Delitev antipsihotikov (9, 10) Figure 1: Classification of antipsychotics (9, 10) 202 farm vestn 2015; 66 Preglednica 1: Farmakokinetične lastnosti peroralnih antipsihotikov (10, 11) Table 1: Oral antipsychotics - pharmacokinetics (10, 11) Učinkovina/skupina 5HT2A: D2 razmerje v afinitetah Biološka razpolovna doba (ure) tmax p° peroralni aplikaciji1 Aktivni presnovki fenotiazini flufenazin 1: 2 33 3 nekaj, aktivnost ni jasna levomepromazin/promazin 5: 1 15 - 30 1 - 2 nekaj, aktivnost ni jasna klorpromazin 10: 1 6 (2 - 119) 3 veliko ostali haloperidol 1: 25 21 (9 - 38) 2 - 6 hidroksihaloperidol flupentiksol 22 - 36 3 - 6 / amisulprid 12 - 17 1 - 4 / sulpirid 1: 50 6 - 8 2 - 4 / zuklopentiksol 1: 3 20 3 - 4 / atipični aripiprazol 75 (31 - 146) 3 - 7 dehidroaripiprazol asenapin 20: 1 6 0,5 - 1,5 nekaj, zelo majhna aktivnost klozapin 20 - 30: 1 4 - 12 2 - 3 norklozapin kvetiapin 1: 1 7 1,5 (SR:5 - 6) N-desalkilkvetiapin olanzapin 50: 1 30 (21 - 54) 3 - 6 / paliperidon 23 23 - 29 ni znano risperidon 8 - 11: 1 20 - 30 1 - 2 9-hidroksi-risperidon ziprazidon 3: 1 7 4 - 5 veliko z < O ž lu č OT Z < Z N 2 OT tč ljj O ljj a ljj cc Q_ tmax = čas, ko je dosežena največja koncentracija v plazmi, 1 - hrana vpliva na tm SR - trdna peroralna farmacevtska oblika s podaljšanim sproščanjem Farmakokinetični procesi sproščanja, absorpcije, porazde-Ijevanja, presnavljanja in izločanja učinkovine odločajo o farmakodinamiki tj. interakciji med učinkovino (AP) in tarčo (receptor). AP so receptorski antagonisti. Izjema je aripiprazol, ki je tako antagonist na receptorjih kot tudi delni agonist D2 in 5HT1A receptorjev. Učinkovitost aripiprazola je posledica delnega agonističnega učinka na D2 in 5HT1A ter antago-nističnega učinka na 5HT2A (8). Vezavna afiniteta AP na posamezne (pod)tipe receptorjev in primerjava s klorpro-mazinom je prikazana v preglednici 2. ALI STE VEDELI? • Pred zamenjavo antipsihotika je potrebno pretehtati nevarnosti ponovitve bolezni, vzrok zamenjave AP, druge terapevtske možnosti (tudi optimizacijo dosedanje terapije) in dejavnike tveganja zaradi individualnih bolnikovih lastnosti in medsebojnega delovanja zdravil (Kravos 2013) • Če po 6-7 tednih uporabe antipsihotika, ni izboljšanja (pričakovanega terapevtskega odziva), uporaba večjih odmerkov ni smiselna (Bazire 2010). 202 farm vestn 2015; 66 Preglednica 2: Vezavna afiniteta antipsihotikov na receptorje (8 - 13) Table 2: Antipsychotics - receptor effects (8 - 13) Učinkovina/skupina Vezavna afiniteta antipsihotikov na receptor Di D2 D3 D4 5HT1A 5HT2A M1 «i «2 H1 fenotiazini flufenazin zmerna velika velika zmerna zmerna majhna zmerna 1 majhna levomepromazin zmerna zmerna velika ? velika velika velika 1 velika klorpromazin zmerna majhna zmerna majhna velika zmerna velika majhna zmerna promazin zmerna zmerna velika ? velika velika velika 1 velika ostali haloperidol zmerna velika velika velika majhna zmerna majhna zmerna majhna majhna flupentiksol velika velika NP NP velika velika majhna amisulprid j velika velika 1 j 1 j 1 j sulpirid j velika majhna 1 j 1 j 1 j zuklopentiksol velika velika majhna NP velika zmerna majhna atipični aripiprazol j t velika velika zmerna velika velika zmerna j zmerna asenapin zmerna velika zmerna zmerna velika velika 1 zmerna zmerna zmerna klozapin zmerna zmerna zmerna zmerna zmerna velika velika velika zmerna velika kvetiapin j zmerna majhna majhna zmerna zmerna 1 zmerna j majhna olanzapin zmerna zmerna zmerna zmerna majhna velika zmerna zmerna majhna velika paliperidon majhna velika velika zmerna majhna velika 1 velika zmerna zmerna risperidon majhna velika zmerna zmerna zmerna velika 1 velika velika zmerna ziprazidon majhna velika zmerna majhna velika velika 1 zmerna majhna j D - dopaminski receptor, a- adrenergični receptor, H - histaminski receptor, M - muskarinski receptor, 5-HT - serotoninski receptor, ? - možno, NP - ni podatkov, j - zelo majhna Farmakološki učinki AP so torej posledica antagonisti-čnega učinka na D2 v mezolimbični poti (antipsihotično delovanje/odpravljanje pozitivnih simptomov), na D2 v mezokortikalni poti (poslabšanje negativnih in kognitivnih simptomov), na D2 v nigrostriatni poti (motorični neželeni učinki/EPS, tardivna diskinezija), na D2 v tuberoinfundibu-larni poti (povečana plazemska koncentracija prolaktina/galaktoreja, amenoreja, spolne motnje), na a1 (kardiovaskularni neželeni učinki/ortostatska hipotenzija, tahikardija, spolne motnje), na H1 (zaspanost, povečana telesna masa), na M1 (povečana antiholinergična aktivnost/suha usta, moten vid, zaprtje, zadrževanje urina, vpad kognitivnih sposobnosti in slabši antipsihotični učinek), na 5HT2 v nigrostriatni poti (zmanjšanje agresivnosti, učinek na negativno simptomatiko in kognitivne simptome) ter delnega agonističnega učinka aripiprazola na D2 in 5HT1A ( antipsihotično delovanje/odpravljanje pozitivnih in negativnih simptomov). Antipsihotično delovanje učinkovin je posledica zmanjšane dopaminergične aktivnosti v možganih in je pri ekvivalentnih odmerkih AP primerljivo. Povedano z drugimi besedami, med AP ni bistvene razlike v učinkovitosti. AP se med seboj razlikujejo po neželenih učinkih in prav te razlike so pomemben dejavnik pri individualni izbiri AP. Relativni neželeni učinki AP, ki so odvisni tudi od odmerka, in primerjava s klorpromazinom so podani v preglednici 3. 202 farm vestn 2015; 66 Preglednica 3: Neželeni učinki antipsihotikov (8, 9,10,13) Table 3: Adverse reactions of antipsychotics (8, 9,10,13) Relativni neželeni učinki antipsihotikov (večinoma odvisni od odmerka) Učinkovina/skupina antiholinergični kardiovaskularni EPS hipotenzija sedacija 1 telesna masa 1 prolaktin prokonvulzivni fenotiazini flufenazin ++ ++ ++ + ++ + +++? + levomepromazin +++ ++ ++? +++ +++ ? +++? ++? klorpromazin +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++? +++ promazin ++ ++ + ++ ++ ? +++? ++? ostali haloperidol + ++ +++ + + + +++ +? flupentiksol ++ 1 ++ 1 + + ++? +? amisulprid 1 1 + 1 1 + ++ +? sulpirid + 1 + 1 + + ++ 1? zuklopentiksol ++ + +++ + ++ ? ++? 1? atipični aripiprazol 1 + 1 1 1 + 1 1 asenapin 1? ? +? +? ++? +? ? ? klozapin +++ +++ 1 + +++ +++ 1 ++ kvetiapin + + 1 + + + + + olanzapin + 1 1 1 ++ +++ + ++ paliperidon 1 1 + + + + ++ 1 risperidon 1 1 + + +? + ++ 1 ziprazidon 1 ++ 1 1 1 1 1 1 +++ - izrazit učinek, ++ - zmeren učinek, + - blag/prehodni učinek, j - zelo majhen učinek, ? - malo podatkov, EPS - ekstrapiramidni sindrom 202 farm vestn 2015; 66 lu cc ll 0 N 1 OT < Dl < CC lu h £ < CC < V preglednici 4 so podani največji dovoljeni dnevni odmerki v mg/dan za odrasle in starostnike (nad 65 let), število dnevnih odmerkov ter jemanje AP glede na obroke. 4 individualen pristop pri izbiri antipsihotika in izvajanju zdravljenja 4.1 ZGODNJE PREPOZNAVANJE SHIZOFRENIJE IN TAKOJŠNJE ZDRAVLJENJE Uvodoma je bil poudarjen pomen zgodnjega prepoznavanja SCH in takojšnjega zdravljenja. Pri bolnikih, ki so psi-hotični že več let, je zdravljenje večinoma manj uspešno. Ponavljajoči izbruhi SCH lahko vodijo v dokončen psihološki ali socialni propad, nezdravljena psihoza je biološko toksična in je glavni vzrok prezgodnje umrljivosti (4, 9). Z začetkom zdravljenja SCH ne smemo odlašati. 4.2 NACIN/KRAJ ZDRAVLJENJA Določitev načina/kraja zdravljenja je odvisna od izrazitosti simptomatike, bolnikovih lastnosti in želja. Bolnik, ki je pripravljen sodelovati in ima podporo bližnjih, hkrati pa nima izraženih znakov agresivnosti (avto, hetero), je primeren za ambulantno zdravljenje. Bolnišnično zdravljenje je namenjeno predvsem bolnikom, ki ogrožajo sebe in druge, slabo sodelujejo pri zdravljenju z zdravili (posledično prihaja do poslabšanja in ponovnega izbruha simptomov) in imajo okrnjeno socialno mrežo. V psihiatričnih bolnišnicah srečujemo tudi bolnike, ki jim bolnišnica prestavlja dom in varnost. 4.3 IZBIRA ANTIPSIHOTIKA Izbira AP je najprej odvisna od tega ali gre za bolnika s prvim izbruhom SCH ali za bolnika s ponovnim poslabšanjem SCH. V primeru slednjega je pomembno, da vemo, katere AP je bolnik že prejemal in kako so delovali. Tako lahko prihranimo dragocen čas, ker se učinkovitost AP pokaže šele čez nekaj (3-4) tednov (11). Preglednica 4: Odmerjanje in uporaba peroralnih antipsihotikov (8, 9,10,13) Table 4: Oral antipsychotic - dosage and administration (8, 9,10,13) Učinkovina/ skupina Odmerjanje (mg/dan) in uporaba peroralnih antipsihotikov Dmax za odrasle Dmax za starejše število dnevnih odmerkov glede na obrok opombe fenotiazini flufenazin 40 1 odmerek (1/3) a: 2-3; v: 1 NV levomepromazin 400 1 odmerek 1(zv) ali 3 med promazin 800 1 odmerek (200) 3-4 med ostali haloperidol 60 30 2-3 pred flupentiksol 40 1 odmerek (9) a: 2-3; v: 1 NV ZO: 16.-18. uro, NZ amisulprid 1200 1200 D>400: 2; D<400: 1 pred ob istem času sulpirid 1600 1600 2-3 pred zuklopentiksol 150 1 odmerek a: 2-3; v: 1 NV NZ atipični aripiprazol 30 30 1 NV NZ asenapin 20 20 2 brez 10 min ne jesti/piti klozapin 900 900 1-3 NV kvetiapin 800 1 odmerek 2/TS, 1/PS NV/TS, pred PS NZ olanzapin 20 20 1 NV paliperidon 12 12 1 (zjutraj) vedno enako NZ risperidon 16 4 1-2 NV ziprazidon 160 160 2 med Dmax - največji dovoljen dnevni odmerek (mg/dan), a - akutno, v - vzdrževalno, NV - ne vpliva, ZO - zadnji dnevni odmerek, NŽ - ne žvečiti, drobiti, TS - takojšnje sproščanje, PS - podaljšano sproščanje 202 farm vestn 2015; 66 Upoštevamo lastnosti posameznika: spol, starost (otroci, odrasli, starostniki), ledvično/jetrno funkcijo (kontraindikacije, prilagajanje odmerkov, počasnejše večanje/manjšanje odmerkov), posebna fiziološka stanja (nosečnost, dojenje). Izbira AP je odvisna od zdravil, ki jih bolnik že prejema. V preglednici 5 so prikazane interakcije AP z drugimi učinkovinami (10). Prisotnost drugih bolezni pomembno vpliva na izbiro AP, saj z novim zdravilom bolniku ne želimo škoditi oz. mu poslabšati psihofizičnega stanja (glej preglednico 3 - neželeni učinki AP). Na sodelovanje/nesodelovanje bolnika pri zdravljenju z zdravili vplivajo različni dejavniki: (1) uporaba večjega števila zdravil, (2) zapleteno odmerjanje in (3) negativne izkušnje Preglednica 5: Interakcije antipsihotikov z drugimi učinkovinami (10) Table 5: Drug interactions with antipsychotics (10) pri uporabi zdravila. Neželeni učinki, ki jih okolica ne opazi, za bolnika pa so lahko izredno neprijetni in obremenjujoči, lahko vplivajo na odklonilen odnos do zdravljenja. Manjše število zdravil, seznanjanje in pogovor z bolnikom ter izbira zdravila s preprosto uporabo in manj neželenimi učinki pripomorejo k boljšemu sodelovanju bolnika pri zdravljenju z zdravili (9, 14). Depo AP so namenjeni predvsem bolnikom, ki slabo sodelujejo pri zdravljenju z zdravili (neredno jemanje, odklanjanje) in ki potrebujejo redne stike z zdravstvenim osebjem. Pred uvedbo depo AP mora biti bolnik stabilen na peroralni obliki enakega AP. Sočasna uporaba peroral-nega AP in depo AP je smiselna v času prehoda iz pero-ralne oblike na depo in v izjemnih primerih, ko pride do akutnega poslabšanja bolezni (omejen čas) (10). UČINKOVINA MEHANIZEM KLINICNI UČINEK zelo pogoste interakcije (> 10%) antiholinergiki • farmakodinamski učinki • aditiven antiholinergični učinek • 1 antipsihotični učinek barbiturati • metilfenobarbital, t presnova AP • 1 Cp antipsihotika antagonisti adrenergičnih • sinergističen farmakološki učinek • hipotenzija receptorjev p • AP 1 presnovo propranolola karbamazepin • t presnova AP • >50% 1 Cp AP oglje • 1 gastrointestinalna absorpcija AP • lahko se 1 antipsihotični učinek kajenje • indukcija CYP450 • 1 Cp AP etanol • aditiven zaviralni učinek na CZS • 1 psihomotorična odzivnost litij • neznan • nevrotoksičnost (redko) pogoste in manj pogoste interakcije (< 10%) ACE inhibitorji • aditiven hipotenzivni učinek • hipotenzija • ortostatska hipotenzija antacidi z aluminijem • nastanek netopnega kompleksa v GIT • možnost 1 antipsihotičnega učinka antidepresivi • 1 presnova antidepresiva (zaradi kompetitivne inhibicije CYP450) • t Cp antidepresiva benzodiazepini • t farmakološki učinek benzodiazepina • dihalna odpoved, motnje zavesti, hipotenzija bromokriptin • AP antagonizira stimulacijo D receptorjev • t Cp prolaktina klonidin • AP potencira a2-adrenergični hipotenzivni učinek • hipotenzija disulfiram • 1 presnova AP • t Cp AP fenitoin • t presnova AP • 1 Cp AP • t presnova fenitoina • 1 Cp fenitoina SSRI • 1 presnova AP • farmakodinamska interakcija • nenaden pojav EPS valprojska kislina • AP zavira presnovo valprojske kisline • 111/2 in t Cp valprojske kisline z < o lu č OT Z < Z N 2 OT tč lu O lu _l O lu cc Q_ 202 farm vestn 2015; 66 lu cc ll 0 N 1 OT < Ql < CC lu h Š < CC < atipični AP v najmanjših učinkovitih odmerkih ocenimo učinkovitost po 2. tednih pri hudih simptomih in po 4. - 6. tednih pri bolnikih z blagimi simptomi učinkovito, dobra prenosliivost nadaljujemo zdravljenje ni učinka todmerek atipičnega AP ni učinka, slaba prenosliivost učinkovito, dobra prenosljivost nadaljujemo zdravljenje zamenjamo AP z drugim atipičnim ali klasičnim AP in postopek ponovimo nadaljujemo zdravljenje ali uvedemo depo AP ni učinka, slaba prenosliivost zdravljenje rezistentne SCH s klozapinom učinkovito, dobra prenosljivost nadaljujemo zdravljenje (hematološke preiskave) ni učinka, slaba prenosliivost uporabimo kombinacijo tipičnih in/ali atipičnih AP dodamo elektrokonvulzivno terapijo (EKT) dodamo litij dodamo antiepileptik kot stabilizator razpoloženi a klozapin + atipični AP klozapin + klasični AP klozapin + EKT ni učinka, slaba prenosljivost uporabimo atipični ali klasični AP, ki ga še nismo uporabili v terapiji tega bolnika klozapin lahko uvedemo bolnikom, ki imajo normalno koncentracijo levkocitov >3500/mm3 (3,5 x 109/ L) in absolutno število nevtrofilcev >2000/mm3 (2,0xl09/ L). Redno spremljanje konc. levkocitov in števila nevtrofilcev: 1.-18. teden: lx/teden, nato lx na vsake 4 tedne in še 4 tedne po popolni ukinitvi klozapina. ni učinka, slaba prenosljivost klasični + atipični AP atipični + atipični AP klasični AP + EKT atipični AP + EKT klasični AP + stabilizator razpoloženja atipični AP + stabilizator razpoloženia Slika 2: Algoritem zdravljenja shizofrenije (4, 6, 7, 14, 16, 17) Figure 2: Schizophrenia treatment algorithm (4, 6, 7, 14, 16, 17) 202 farm vestn 2015; 66 Da tudi farmacevtska oblika odloča o izbiri AP ni razvidno le iz uporabe depo AP. Težave pri požiranju (peroralne raztopine, orodisperzibilne tablete), enostavno odmerjanje (npr. 1x/dan, 1x/mesec), akutno zdravljenje (peroralne in parenteralne raztopine) so posebna stanja, ki predstavljajo oviro pri izbiri AP. 4.4 PRIPOROČILA ZA ZDRAVLJENJE Z ANTIPSIHOTIKI Temeljne značilnosti AP (SmPC, priporočila proizvajalcev) so vsekakor prvo vodilo za njihovo predpisovanje in uporabo. Žal se v praksi srečujemo z velikim deležem uporabe AP izven odobrene indikacije (največkrat: sedacija, motnje spanja). Priporočila za zdravljenje z AP (strokovna literatura, izsledki kliničnih raziskav in klinične uporabe, smernice za zdravljenje) nas usmerjajo na poti k optimalni izbiri zdravila. Slovenske smernice za zdravljenje SCH so stare 15 let in bi jih bilo potrebno revidirati (15). Pri delu si lahko pomagamo tudi s tujimi priporočili (11, 16 - 18). Na Sliki 2 je predstavljen algoritem zdravljenja SCH, pri katerem pa ni upošte- Preglednica 6: Akutni nevrološki neželeni učinki antipsihotikov (10) Table 6: Acute neurological adverse reactions of antipsychotics (10) vano, da je lahko pri sočasni uporabi nekaterih psihofar-makov tveganje za bolnika večje od koristi (19, 20). 4.5 REDNO SPREMLJANJE IN BELEŽENJE UČINKOV ANTIPSIHOTIKOV Skrbno sprotno spremljanje in beleženje učinkov AP je usmerjeno na dve področji: na učinkovitost AP in na neželene učinke AP (8). Za oceno učinkovitosti AP uporabljamo ocenjevalne lestvice npr. CGI (ocena izraženosti psihične motnje: od 1 do 7, 1 = ni bolan, 7 = zelo hudo bolan) ali GAF (ocena funkcioniranja bolnika: od 100 do 0, 100 = brez simptomov, 1 = potreben stalen nadzor, 0 = ni dovolj podatkov za oceno). Oceno učinkovitosti bi bilo potrebno narediti pred uvedbo AP ter 2 - 4 tedne po uvedbi. Na enak način bi morali ocenjevati tudi uspešnost zamenjav AP. Ocenjevalne lestvice se v klinični praksi redko uporabljajo, v primeru kliničnih raziskav pa je njihova uporaba večinoma obvezna. Spremljanje in beleženje neželenih učinkov AP se v klinični praksi redno izvaja. Nekateri neželeni učinki se pojavijo z < o i! lu č OT Z < Z N 2 OT tč lu O lu a lu cc Q_ Odziv Klinična slika Kdaj nastopi NU? Ukrepanje Akutna distonija (nekontrolirani mišični spazmi) • mišični krči (jezik, grlo, obraz, čeljust, vrat, hrbet) • je lahko boleča < 1 teden, lahko nastopi v nekaj urah (PO) ali minutah (IV, IM) po uporabi AP • antiholinergični antiparkinsonik (IM ali IV), nadaljujemo PO z antiholinergiki ali benzodiazepini Akatizija (nemir) • motorični nemir, nezmožnost stati pri miru (prestopanje z noge na nogo, stalna hoja gor in dol, prekrižanje in razkriža-nje nog, premikanje nog pri sedenju) • občutek notranjega nemira < 1 - 2 tedna • če je možno, j odmerek antipsiho-tika ali pa ga zamenjamo, • dodamo p-blokatorje (propranolol: 30 - 80 mg/dan), • dodamo benzodiazepine (diazepam ali lorazepam v j odmerkih) Parkinsonizem • bradikinezija (zmanjšana izraznost obraza, monoton govor, počasni gibi telesa, značilna drža telesa, nezmožnost pričeti gibe) • bradifrenija (upočasnjeno mišljenje) • tremor in/ali riaidnost • slinjenje 1 teden ali več • dodamo antiholinergike (učinkovit je lahko tudi lorazepam) • j odmerek AP ali zamenjamo AP NU - neželeni učinek, PO - peroralna uporaba, IV - intravenska uporaba, IM - intramuskularna uporaba, j - manjši farm vestn 2015; 66 lu cc ll 0 N 1 OT < Ql < CC lu h Š < CC < hitro, drugi se razvijejo šele po dolgotrajni uporabi, zato je pomembno, da upoštevamo priporočila za spremljanje bolnikov, ki prejemajo AP. V preglednici 6 so prikazani akutni nevrološki neželeni učinki AP, v preglednici 7 pa priporočila za spremljanje bolnikov, ki prejemajo atipične AP (9, 10). 4.6 VKLJUČEVANJE BOLNIKA Simptomi, kot so sumničavost, nezaupanje, dvom, zanikanje, slabe izkušnje, invazivni prijemi v zdravljenju, preveč zdravil, socialni in ekonomski propad, nesprejetje, osamljenost, izoliranje, stigma, samomor, se prepletajo z realnostjo, izidi zdravljenja največkrat niso obetajoči. Aktivno vključevanje bolnikov s SCH tako v proces zdravljenja kot v družbo zahteva veliko truda, vendar se je potrebno zavedati, da med bolniki ne smemo delati razlik. 5 sklepi Farmakološki pristop je zelo pomemben del celostne obravnave bolnika s SCH, zato se je potrebno izbiri primernega AP posvetiti z veliko mero odgovornosti: načrtovati, izvajati, spremljati ter po potrebi spreminjati in prilagajati. Če uporaba AP predstavlja (pre)veliko tveganje za bolnika ali je celo kontraindicirana, je potrebno AP zamenjati ali ukiniti. Dobro poznavanje bolnika in njegovih življenjskih razmer, vzpostavljanje zaupanje in empatije med bolnikom in tera-pevtom(i), timski pristop pri zdravljenju in vključevanju bolnika v družbo, podpora svojcev in družbe so dejavniki, ki odločilno vplivajo na izid zdravljenja. Preglednica 7: Priporočila za spremljanje bolnikov, ki prejemajo atipične antipsihotike (10) Table 7: Recommendations for monitoring patients receiving atypical antipsychotics (10) Preiskave pred uvedbo Preiskave Preiskave Preiskave terapije 1x/mesec 1x/3 mesece 1x/12 mesecev 1. Določimo dejavnike • krvni sladkor, pri bolnikih • krvni sladkor, brez • na tešče: krvni sladkor, tveganja za metabolni z dejavniki tveganja dejavnikov tveganja holesterol, trigliceridi sindrom: • telesna masa in obseg • krvni tlak • starost: >45 let pasu • lipidi na tešče, vsake 3- • ITM: >27 mesece v 1. letu • obseg pasu: >94 (m), zdravljenja >80 (ž) • osebna in družinska anamneza sladkorne bolezni, debelosti, hiperlipidemije, 1 krvnega tlaka, srčno-žilnih obolenj • način prehranjevanja • uživanje alkohola, kajenje • jemanje drugih zdravil 2. Naredimo laboratorijske preiskave: • glukoza na tešče (mmol/l): >5,6 • HDL (mmol/l): >1,0 (m), >1,3 (ž) • trigliceridi (mmol/l): >1,7 • krvni tlak: >130/85 202 farm vestn 2015; 66 6 literatura Pregelj P, Kobentar R, Kobal M, Šušteršič O. Zdravstvena nega in zdravljenje motenj v duševnem zdravju. Učbenik. Ljubljana: Rokus Klett, Psihiatrična klinika Ljubljana, 2009: 163-178. Tomori M, Ziherl S. Psihiatrija. Ljubljana: Litterapicta: Medicinska fakulteta, 1999: 169-205, 449-473. Pretnar Silvester M. Mladostnik s shizofrenijo. Zbornik. Obravnava mladostnika s psihozo. Idrija: Zbornica zdravstvene in babiške nege, 2006: 18-21. Kores Plesničar B. Osnove psihofarmakoterapije. Maribor: Medicinska fakulteta Maribor, 2007: 45-73. Lehman A, Lieberman J, Dixon L, McGlashan T, Miller A, Perkins D, Kreyenbuhl J. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia Second Edition. American Psychiatric Association; 2004: 9-113. Groleger U. Terapevtsko rezistentna shizofrenija. Ljubljana: Novartis, 2006: 1-46. Argo T, Crismon M, Miller A, Moore T, Bedele S, Suehs B. Texas Medication Algorithm Project Procedural Manual. Schizophrenia tretment algorithms. Texas Department of state Health Services, 2008: 7-27. Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Baza podatkov o zdravilih. Upravljalec: Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke. http://www.zdravila.net (dosegljivo: marec 2015). Bačar C. Uporaba antipsihotikov. Zbornik. Strokovno izpopolnjevanje za magistre farmacije v letu 2010. Ljubljana: Lekarniška zbornica Slovenije, 2010: 7-29. 10. Bačar C. Modra psihofarmakoterapija. Ljubljana: PharmaSwiss, 2008: 45-68. 11. Bazire S. Psychotropic drug directory 2010. Tarxien: HealthComm UK, 2010. 12. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Pharmacology. Šesta izdaja. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2007: 545-555. 13. Stahl SM. The prescriber's guide. Cambridge: Cambridge university press, 2005: 7-12, 25-29, 91-96, 181-189, 213-217, 335-340, 401-405, 411-416, 515-520. 14. Weiden PJ, Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 1995; 21: 419-429. 15. Kocmur M, Tavčar R, Žmitek A. Shizofrenija: priporočila in smernice za zdravljenje z zdravili. Viceversa. Ljubljana: Republiški strokovni kolegij za psihiatrijo, 2000. 16. Working Group of the Clinical Practice Guideline for Schizophrenia and Incipient Psychotic Disorder. Mental Health Forum, coordination. Clinical practice guideline for schizophrenia and incipient psychotic disorder. Madrid: Quality Plan for the National Health System of the Ministry of Health and Consumer Affairs. Agency for Health Technology Assessment and Research, 2009. Clinical Practice Guideline: CAHTA. Number 2006/05-2, 15-159. 17. Miller A, Hall C, Crismon L, Chiles J. Guidelines for treating schizophrenia. Michigan Implementation of Medication Algorithms Physician Procedural Manual Apendix 1, 2004: 545. 18. Management of schizophrenia. A national clinical guideline. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2013: 1-42. 19. Lexicomp Online: https://online.lexi.com/ (dostop: marec 2015). 20. Sandson N. Drug-drug interactions: the silent epidemic. Psychiatr Serv 2005; 56 (1): 22-24. Z < o ž uj OT Z < Z N 2 OT tč uj o LU _l O LU cc Q_ 202 farm vestn 2015; 66