123 leto XIV / št. 2 / december 2010 ONKOLOGIJA / novosti Izo­li­ra­na­ek­stre­mi­tet­na­per­fu­zi­ja­ Mar­ko­Ho­če­var Pov ze tek Izo li ra na ek stre mi tet na per fu zi ja (ILP) je ob li ka re gio nal ne ga zdrav lje nja na pre do va lih ra kov udov. Pr vič je bila opi sa na v 50. le tih prejš nje ga sto let ja in se je s ča som nad gra je va la. Tako so v 80. le tih naj prej do da li hi per ter mi jo, v 90. le tih pa še ci to kin TNF (tu mor ne cro sis fac tor). Da nes z ILP zdra vi- mo bol ni ke z lo ko re gio nal no na pre do va lim me la no mom (in tran zit za sev ki) in sar ko mi, pri ka te rih bi bila za ra di kal nost po treb na am pu ta ci ja uda. Pri po se gu izo li ra mo ar te ri jo in veno za spod nji oz. zgor nji ud in ju pri klju či mo na na pra vo za zu naj te le sni krvi ob tok, s či mer ud izo li ra mo od si stem ske ga krv ne ga ob to ka. Ud nato se gre je mo na tem pe ra tu ro oko li 40 oC in z izo top no me to do iz klju či mo ko mu ni ka ci jo med izo li ra nim ob to kom uda in si stem skim ob to kom. Če med si ste mo ma ne uha ja te ko či na, a pli ci ra mo ci to sta tik. Kon cen- tra ci ja ci to sta ti ka v izo li ra nem si ste mu je 10- do 20-krat več ja, kot je za ra di ne že le nih učin kov mož no pri si stem ski a pli ka ci ji. Po po se gu ud iz pe re mo, za ši je mo ar te ri jo in veno ter ga zno- va pri klju či mo na si stem ski krv ni ob tok. Poo pe ra tiv ni za ple ti so ve či no ma ome je ni na ud in so na vad no bla gi (eri tem in edem). Pri bol ni kih z me la no mom do se že mo po pol ni od go- vor pri prib liž no 70 % bol ni kov, pri bol ni kih s sar ko mi pa nam ome nje ni po seg omo go či ohra ni tev uda pri 80 % bol ni kov, pri ka te rih bi bila si cer po treb na am pu ta ci ja. Uvod Prog no za in ver jet nost oz dra vi tve je sko raj pri vseh vr stah raka od vi sna od sta di ja bo lez ni ob po sta vi tvi diag no ze. Bol ni ki z ra kom v za čet nem sta di ju ima jo na splo šno do bro prog no zo z ve li ko ver jet nost jo oz dra vi tve, ti sti v na pre do va lem sta di ju pa pra vi lo ma sla bo in majh no mož nost oz dra vi tve. Splo šno pra vi lo pri so lid nih ra kih je, da je bo le zen neoz drav lji va, če se tu mor ja ne da v ce lo ti od stra ni ti (naj več krat ki rurško, lah ko tudi z ob se va njem). Po mem ben od sto tek bol ni kov (od 10 do 30 %) ima lo ko re gio- nal no ome je ne tu mor je, ven dar so pre ve li ki, da bi jih lah ko ki rurš ko v ce lo ti od stra ni li, ne da bi pri tem pov zro či li (pre) ve li ke mu ti la ci je. Ker ti bol ni ki ni ma jo si stem skih za sev kov, je oz dra vi tev po ten cial no še ved no mož na, če tu mor v ce lo ti uni či mo. Že v 50. le tih prejš nje ga sto let ja se je po ja vi la ideja re gio nal- ne ke mo te ra pi je, pri ka te ri lah ko tu mor uni či mo z ve li ki mi od mer ki ci to sta ti kov, a pli ci ra ni mi samo v ob moč je (re gi jo), kjer je tu mor, ne da bi dru ge dele te le sa iz po sta vi li ško dlji- vim vpli vom ke mo te ra pi je. Teh nič no je naj laž je cir ku la tor no izo li ra ti okon či ne, zato ne pre se ne ča, da so bile prve ob li ke zdrav lje nja z re gio nal no per fu zi jo s ci to sta ti ki oprav lje ne pri bol ni kih s tu mor ji, ome je ni mi na okon či ne. Leta 1957 je Creech v ZDA prvi opi sal pri mer, ko so kož ne za sev ke pri bol ni ku z me la no mom zdra vi li z izo li ra no per- fu zi jo okon či ne, in si cer s ci to sta ti kom mel fa la nom. Po seg je omo go či la na pra va za zu naj te le sni srč ni ob tok, ki se je si cer za če la upo rab lja ti pri srč nih ope ra ci jah. Z ome nje no na pra vo in ok si ge na tor jem so pri po se gu okon či no za 1 uro v ce lo ti od klo pi li iz si stem ske ga krv ne ga ob to ka in jo pri klju či li na zu naj te le sni krv ni ob tok. To je omo go či lo upo ra bo 10- do 20-krat več jih od mer kov mel fa la na, kot bi jih za ra di ne že le- nih učin kov (zla sti za vo re kost ne ga moz ga) lah ko upo ra bi li si stem sko. Ker je šlo za prvi tak šen po seg, je bil zelo skrb no na čr to van in sprem ljan. Tako so na tanč no opi sa li, da je šlo za 76-let ne ga bol ni ka z 80 kož ni mi za sev ki na spod nji okon či ni. Po po se gu so vsi za sev ki iz gi ni li in bol nik je ži vel še 16 let, brez po no vi tve bo lez ni. Izo li ra no per fu zi jo okon čin so v 80. le tih za če li kom bi ni ra ti še s hi per ter mi jo (zvi ša nje te le sne tem pe ra tu re nad nor mal no vred nost), saj se je po ka za lo, da hi per ter mi ja, ki de lu je pro ti- tu mor sko, po ve ča tudi učin ko vi tost ci to sta ti kov. V 90. le tih so hi per ter mič ni izo li ra ni ek stre mi tet ni per fu zi ji do da li še ci to kin TNF (tu mor ne cro sis fak tor), ki v far ma ko- loš kih od mer kih de lu je pred vsem na pa to loš ko ži lje ve li kih tu mor jev (sar ko mi) in s tem za ne kaj krat po ve ča kon cen tra ci- jo ci to sta ti kov v tu mor ju, kar po ten ci ra nji ho vo de lo va nje. In di ka ci je za zdrav lje nje z ILP ILP da nes naj več krat upo rab lja mo pri bol ni kih z na pre dova li- mi in tran zit za sev ki me la no ma ali ve li ki mi sar ko mi, pri ka te rih bi bila si cer po treb na am pu ta ci ja uda. Red ke je lah ko tako zdra vi mo tudi dru ge vr ste kož nih tu mor jev, npr. raka Mer klo- vih ce lic ali skva moz ne ga kož ne ga raka. Kož ni me la nom je tu mor, ka te rega in ci den ca na raš ča naj hi tre- je od vseh vrst raka. V Slo ve ni ji je leta 2007 za njim zbo le lo 437 bol ni kov, od tega do bra tret ji na s pri mar nim tu mor jem na okon či nah. Pri prib liž no 5 do 10 % bol ni kov z me la no- mom okon čin lah ko v na rav nem po te ku bo lez ni pri ča ku je mo tudi po jav in tran zit za sev kov. To so kož no-pod kož ni za sev ki v mez gov ni cah na poti pro ti re gio nal ni bez gavč ni lo ži (sta dij III b in III c po kla si fi ka ci ji TNM). De set let no pre ži vet je tak šnih bol ni kov je 30- do 50-od stot no. Zdrav lje nje teh za sev kov je od vi sno od nji ho ve ga šte vi la in ve li ko sti. Če so majh ni in če niso šte vilč ni (< 5), je zdrav lje nje pre pro sta eks ci zi ja v zdra vo z mi ni mal nim var nost nim ro bom v lo kal ni ana ste zi ji. Če pa so ve li ki (> 3 do 5 cm) in šte vilč ni, je zdrav lje nje iz bo ra ILP. Sar ko mi meh kih tkiv so red ka bo le zen in pred stav lja jo prib liž no 1 % vseh ra kov. Nji ho va in ci den ca se v zad njih le tih ne spre mi nja. Gre za he te ro ge no sku pi no tu mor jev (več kot 50 raz lič nih ti pov in pod ti pov po kla si fi ka ci ji SZO), ki lah ko vznik ne jo kjer koli na te le su, naj več krat (v 60 %) na okon- či nah. Pri zdrav lje nju sar ko mov udov je ohra ni tev uda zelo po mem bna, saj am pu ta ci je kot naj bolj ra di kal no ki rurš ko zdrav lje nje ne iz bolj ša jo pre ži vet ja bol ni kov z ve li ki mi (> 5 cm) in glo bo ko le že či mi sar ko mi. Za bol ni ke z ve li ki mi sar ko- mi na okon či nah, pri ka te rih bi bila po treb na am pu ta ci ja, je 124 leto XIV / št. 2 / december 2010 ILP na ju čin ko vi tej ša ob li ka ne oad ju vant ne ga zdrav lje nja, ki omo go či ohra ni tev uda pri več kot 80 % bol ni kov. Teh ni ka ILP Pri vseh bol ni kih, pri ka te rih na čr tu je mo ILP, je tre ba pred zdrav lje nem iz klju či ti si stem ski raz soj. Ob si stem skem raz so ju tako agre siv no lo kal no zdrav lje nje, kot je ILP, ni smi sel no. Pred po goj za nje go vo teh nič no iz ve dlji vost je, da mora biti tu mor ome jen na okon či no in ne sme se ga ti do paz du he ali di melj, saj v tem pri me ru ne bomo mo gli do se či za do vo lji ve izo la ci je in per fu zi je uda. Pri raz pa da jo čih in in fi ci ra nih tu- mor jih je po treb na pre do pe ra tiv na ci lja na upo ra ba an ti bio- ti kov, saj lah ko pri do dat nem raz pa du tu mor ja po us pe šni per fu zi ji pri de do sep se. Pred po segom mo ra mo ved no oce ni ti sta nje ob to ka v udu, saj je od sot nost pe ri fer ne žil ne bo lez ni pred po goj za us pe šno per fu zi jo. Glo bo ka ven ska trom bo za pred stav lja kon train di ka ci jo za ILP. Naj po go ste- je izo li ra mo ilia kal no ali fe mo ral no ar te ri jo in veno za ILP spodnje okon či ne ter ak si lar no ali bra hial no ar te ri jo in veno za ILP zgor nje okon či ne. Ope ra tiv ni po seg, ka te re ga zelo po mem ben del je si stem ska he pa ri ni za ci ja, je zato ved no v splo šni ana ste zi ji in en do tra heal ni in tu ba ci ji. Ker je med po se- gom glav na ne var nost uha ja nje ci to sta ti ka v si stem ski krv ni ob tok, mo ra mo li gi ra ti vse ko la te ra le in na me sti ti še Es mar hov tur ni ke za kon tro lo ko la te ral v pod kož ju in mi ši cah. Sli­ka­1.­­ Per fu zor in izo li ra na per fu zi ja uda. Zu naj te le sni krv ni ob tok omo go ča ena ka na pra va (per fu zor), kot se upo rab lja pri srč nih ope ra ci jah. Vklju ču je tudi ok si ge- na tor (sli ka 1). Ko ud pri klju či mo na zu naj te le sni krv ni ob tok, ga naj prej zač ne mo se gre va ti z in fu zij sko te ko či no, se gre to na 42 oC, ki jo po ga nja čr pal ka per fu zor ja, in z grel ni mi bla zi na- mi, v ka te re je ud za vit. Tem pe ra tu ro kon tro li ra mo s tem pe- ra tur ni mi son da mi, ki so na meš če ne v mi ši cah, pod kož ju in tu mor ju. Ud tako po stop no se gre je mo (obi čaj no v 20 do 30 mi nu tah) na že le no tem pe ra tu ro, in si cer na 40 do 41 oC pri ILP samo z mel fa la nom in na 38 do 39 oC, ka dar do da mo še TNF. Viš je tempera tu re po me ni jo več ji uči nek na tu mor, ven dar tudi več ne že le nih učin kov na dru ga tki va uda. Ko so v 80. le tih prejš nje ga sto let ja ILP za če li kom bi ni ra ti s hi per ter- mi jo, so hi tro ugo to vi li, da tem pe ra tu ra de lu je tu mo ri cid no in hkra ti tudi po ten ci ra de lo va nje ci to sta ti kov, ker spod bu ja ce lič no de li tev in s tem pov zro či, da je več ce lic v za ci to sta- tik ob čut lji vi S- in M-fazi ce lič ne ga ci kla. Pri tem pe ra tu rah nad 42 oC pa je pre po go sto priš lo do tako hu dih ok var mi šic uda, da so bile po treb ne am pu ta ci je. Čas se gre va nja uda se iz ko ri sti za mer je nje uha ja nja te ko či ne iz uda v si stem ski krv ni ob tok ali obrat no. Uha ja nje lah ko me ri mo na več na či nov. • Spre mi nja nje vo lum na ven ske ga re zer voar ja v na pra vi za zu naj te le sni krv ni ob tok po me ni, da je priš lo do uha ja nja v si stem ski krv ni ob tok, če vo lu men pada, ali do uha ja nja iz si stem ske ga krv ne ga ob to ka, če vo lu men na raš ča. • Spre mi nja nje in ize na če va nje he ma to kri ta v si stem skem in izo li ra nem krv nem ob to ku po me ni uha ja nje. V si stem skem krv nem ob to ku je he ma to krit viš ji kot v udu, kjer smo kri raz red či li z in fu zij sko te ko či no na za čet ku per fu zi je. • Mer je nje uha ja nja z ra di oak tiv nim izo to pom teh ne ci ja (Tc), ve za ne ga na al bu min, je da leč naj na tanč nej še. V krv ni ob tok uda in ji ci ra mo 10-krat več teh ne ci ja kot v si stem- ske ga in nato kon ti nui ra no me ri mo ra di oak tiv nost nad pre kor di jem. Če na raš ča, to po me ni uha ja nje iz krv ne ga ob to ka uda v si stem ske ga (sli ka 2). Sli­ka­2.­­ Mer je nje uha ja nja s teh ne ci jem, ve za nim na al bu min. Ko do se že mo že le no tem pe ra tu ro (oko li 40 oC) in hkra ti do se že mo sta bi len pre tok, kjer ni uha ja nja v no be no smer, in ji ci ra mo ci to sta tik. Naj po go ste je upo rab lja mo mel fa lan (fe ni la la lin mu stard), ker je fe nia la la nin pre kur zor me la ni na in ga zato me la no ci ti ko pi či jo. Mel fa lan da je mo v od mer ku 10 mg/l spod nje ga uda in 13 mg/l zgor nje ga uda. Vo lu men uda do lo či mo z me to do iz po dri va nja te ko či ne. Pre pro ste je je od mer ja nje od 1,2 do 1,5 mg/kg te le sne te že za spod nji ud in od 0,8 do 1 mg/kg te le sne te že za zgor nji ud. Dru gi ci to sta- ti ki (cis pla tin, me to trek sat) se upo rab lja jo bis tve no red ke je. Pri bol ni kih z ve li ko tu mor sko maso (bol ni ki s sar ko mi ali in tran zit za sev ki me la no ma, več ji mi kot 5 cm) lah ko pred mel fa la nom upo ra bi mo še TNF, ki sta bi li zi ra pa to loš ko ži lje in ga hkra ti na re di pre pust nej še ga. S tem do se že mo do šti ri krat več je kon cen tra ci je mel fa la na v tu mor ju. Ci to sta tik na vad no kro ži v krv nem ob to ku uda 1 uro, nato pa ud spe re mo z 2 li tro ma raz to pi ne kri sta loi dov in 1 li trom raz to pi ne ko loi dov. Čr pal ko zu naj te le sne ga ob to ka nato us ta vi mo, od stra ni mo Esc mar hov tur ni ke in žil ne ka ni le ter ži le za ši je mo. Poo pe ra tiv ni za ple ti Bol ni ka po ILP pre me sti mo v eno to in ten ziv ne te ra pi je, da lah ko na tanč no sprem lja mo mož ne poo pe ra tiv ne za ple te, ki jih de li mo v re gio nal ne in si stem ske. ONKOLOGIJA / novosti 125 leto XIV / št. 2 / december 2010 ONKOLOGIJA / novosti Re gio nal ni poo pe ra tiv ni za ple ti Za opis re gio nal nih tok sič nih za ple tov upo rab lja mo kla si fi ka- ci jo po Wi ber din ku, ki za ple te deli v 5 raz re dov (ta be la 1). Ta­be­la­1.­­Re gio nal ni za ple ti po ILP po Wi ber din ku. Raz red I Ni reak ci je. Raz red II Blag eri tem/edem. Raz red III Eri tem/edem z za čet ni mi me hur ji. Raz red IV Ob sež na epi der mo li za s poš kod bo glo bo kih tkiv, ki pov zro ča funk cij ske mot nje. Gro ze či ali izra že ni ute- snitveni sin drom. Raz red V Tako hude spre mem be, da je po treb na am pu ta ci ja. Blag eri tem in edem s to plej šim udom (gra dus I in II) vi di mo pri 70 % bol ni kov. Pri 15 do 30 % opa ža mo huj šo reak ci jo (raz red III in IV). Reak ci jo, ki bi zah te va la fas cio to mi jo ali celo am pu ta ci jo, pa vi di mo zelo red ko (manj kot 5 %). Bla ga ne vro pa ti ja v ob li ki bo le či ne in pa ra ste zij se po ja vi pri 25 do 40 % bol ni kov po 2 do 3 ted nih in v ve či ni pri me rov spon- ta no iz gi ne v ne kaj me secih. Žil ni za ple ti po ILP so red ki na ar te ri jah (do 2 % trom boz na me stu ar te rio to mi je) in ne ko li ko po go stej ši na ve nah (do 10 % glo bo ke ven ske trom bo ze). Si stem ski poo pe ra tiv ni za ple ti so ve či no ma po sle di ca uha ja- nja ci to sta ti ka v si stem ski krv ni ob tok in se v pr vih dneh po ope ra ci ji lah ko ka že jo s sla bost jo in bru ha njem, po 10 do14 dneh pa z bla go za vo ro kost ne ga moz ga (lev ko pe ni ja). V pr vih dneh skr bi mo za za dost ne diu re ze in hkra ti kon tro li ra mo rav- ni mio glo bi na in krea tin ske ki na ze, ki se na vad no nor ma lizira- jo v ne kaj dneh. Po se ben prob lem pred stav lja upo ra ba TNF pri ILP, saj to zdra vi lo v far ma ko loš kih od mer kih pov zro ča kar dio ge ni šok in ga zato si stem sko ne mo re mo upo rab lja ti. Po goj za upo ra bo TNF med ILP je zato izo top no mer je nje uha ja nja med po se gom, ki ne sme biti več je od ne kaj od- stot kov. TNF lah ko si cer po leg šo kov ne ga sta nja, po dob ne ga ti ste mu pri sep si, pov zro či tudi lev ko pe ni jo, trom bo ci to pe ni- jo, koa gu la cij ske mot nje in pre hod no he pa to tok sič nost. Re zul ta ti zdrav lje nja Te ra pevt ski uči nek ILP se po po se gu po ka že po stop no in je mak si ma len med 30. in 60. dnem. Po pol ni od go vor, pri ka te- rem iz gi ne ves tu mor, lah ko pri bol ni kih z za sev ki me la no ma pri ča ku je mo v 50 do 70 %, del ni od go vor, pri ka te rem iz gi ne več kot po lo vi ca za sev kov, pa še pri na dalj njih 20 % bol ni kov. Pri bol ni kih s sar ko mi je ILP samo z mel fa la nom bis tve no manj us pe šna (po pol ni od go vor v manj kot 30 %), ven dar pa do da tek TNF moč no po ve ča po pol ni in del ni od go vor (do 70 %), kar omo go či ope ra ci jo z ohra ni tvi jo uda pri sko raj 80 % bol ni kov, pri ka te rih bi bila si cer po treb na am pu ta ci ja. Pri sko raj po lo vi ci bol ni kih z me la no mom, pri ka te rih pri de do po pol ne ga od go vo ra na ILP, lah ko po leg lo ko re gio nal ne kon tro le pri ča ku je mo tudi dol go pre ži vet je. Tako je ve li ka av stral ska štu di ja po ka za la, da je bila po lo vi ca bol ni kov s po pol nim od go vo rom po 20 le tih še ži va. Pri bol ni kih s sar ko mi je po ILP ved no po treb na še ope ra tiv- na od stra ni tev tu mor ja. Na vad no jo opra vi mo 2 me se ca po ILP. Pri tem lah ko opra vi mo samo mar gi nal no eks ci zi jo sko zi psev do kap su lo ali reak tiv no ob moč je, vča sih pa na ne ka te- rih vi tal nih struk tu rah (živ ci, ži le) celo in tra le zij sko eks ci zi jo (t. i. im pro ved mar gins – v robu eks ci zi je je samo ne vi ta len, ne kro ti čen tu mor). Pri na čr to va nju tak šne ope ra ci je nam je v ve li ko po moč MR tu mor ja, ki jo opra vi mo tik pred po se gom in na ka te ri lah ko na tanč no oce ni mo pri sot nost ne kroz. S tak šnim pri sto pom lah ko okon či no ohra ni mo pri več kot 80 % bol ni kov, pri ka te rih bi bila si cer za do se go lo kal ne kon tro le po treb na am pu ta ci ja. Opom ba: Za upo ra bo TNF med ILP je po treb na po seb na akre di ta ci ja brez ka te re TNF-ja ni mož no ku pi ti. On ko loš ki in šti tut je ena iz med red kih us ta nov, ki ima ome nje no akre di ta ci jo. Pri do bi li smo jo maja 2010 po us pe šno oprav lje nem zu na njem pre ver ja nju. Pri po ro če ni viri 1. Klau ser JM, Lev-Che louc he D, Mel ler I, In bar M, Gut man M. Iso la ted limb per fu sion in the treat ment of ad van ced soft tis sue sar co mas. In Ma la wer MM, Su gar ba ker P. (edd.). Mus cu lo ske le tal can cer sur gery. Was hing ton can cer in sti tu te: 2001; p. 75–84. 2. Bonvalot S, Rimareix F, Causeret S, Le Péchoux C, Boulet B, Terrier P, Le Cesne A, Muret J. Analy sis of fac tors infl uen cing out- co me in pa tients with in-tran sit ma lig nant me la no ma un der going iso la ted limb per fu sion using mo dern treat ment pa ra me ters. J Clin Oncol. 2010 Jan 1; 28(1): 114–8. 3. Alexander HR Jr, Fraker DL, Bartlett DL, Libutti SK, Steinberg SM, Soriano P, Beresnev T. Hypert her mic iso la ted limb per fu sion in lo- cally ad van ced soft tis sue sar co ma and pro gres si ve de smoid-type fi bro ma to sis with TNF 1 mg and melp ha lan (T1-M HILP) is safe and ef fi cient. Ann Surg Oncol. 2009 Dec; 16(12): 3350–7. 4. Grünhagen DJ, de Wilt JH, van Geel AN, Verhoef C, Eggermont AM. Iso la ted limb per fu sion with TNF-alp ha and melp ha lan in lo cally ad van ced soft tis sue sar co mas of the ex tre mi ties. Recent Results Cancer Res. 2009; 179: 257–70. 5. Duprat JP, Domingues AL, Coelho EG, Leal RM, Nishinari K, Neves RI. Long-term res pon se of iso la ted limb per fu sion with hypert her mia and che mot he rapy for Mer kel cell car ci no ma. Eur J Surg Oncol. 2009 Jun; 35(6): 568–72. 6. Kroon BB, Noorda EM, Vrouenraets BC, van Slooten GW, Nieweg OE. Iso la ted limb per fu sion for me la no ma. Surg Oncol Clin N Am. 2008 Oct; 17(4): 785–94, viii–ix. 7. Cherix S, Speiser M, Matter M, Raffoul W, Liénard D, Theumann N, Mouhsine E, Mirimanoff RO, Leyvraz S, Lejeune FJ, Leyvraz PF. Iso la ted limb per fu sion with tu mor ne cro sis fac tor and melp ha- lan for non-re sec tab le soft tis sue sar co mas: long-term re sults on ef fi cacy and limb sal va ge in a se lec ted group of pa tients. J Surg Oncol. 2008 Sep 1; 98(3): 148–55. 8. Beasley GM, Ross MI, Tyler DS. Fu tu re di rec tions in re gio nal treat- ment stra te gies for me la no ma and sar co ma. Int J Hyperthermia. 2008 May; 24(3): 301–9.