77 NEŽELENI U ČINKI ZDRA VLJENJA S TAR ČNIMI ZDRA VILI Irena Tominc, mag. zdr. nege UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo tominc.irena@gmail.com IZVLE ČEK Vsa tar čna zdravila imajo poleg želenih u činkov tudi neželene u činke. Pri tar čnih zdravilih, ki jih apliciramo intravensko, vedno obstaja možnost, da se med infuzijo ali po kon čani infuziji pojavijo akutni neželeni u činki, aler- gijske reakcije. Pri ve čini tar čnih zdravil so med najpogostejšimi neželenimi učinki spremembe na koži, spremembe sluznic, slabost, bruhanje in driska. Pogosto so pri bolnikih izražene bole čine v sklepih in mišicah ali glavobol. Ve čina tar čnih zdravil vpliva tudi na krvne celice in s tem posledi čno na pojav okužb, krvavitev ter slabše celjene ran. Pogost neželeni u činek je tudi utrujenost. Bolnike, ki prejemajo tar čna zdravila, je treba pou čiti o možnih neželenih u činkih, da jih prepoznajo in pravo časno odreagirajo, če se poja- vijo. Klju čne besede: monoklonska protitelesa, zaviralci tirozinkinaznih recep- torjev, EGFR, VEGF, HER UVOD Tar čna zdravila se v veliki meri razlikujejo od klasi čnih kemoterapevtikov. Oblikovana so z namenom, da specifi čno učinkujejo na molekule, ki nasta- jajo izklju čno v rakastih celicah ali katerih ekspresija je v rakastih celicah spremenjena. S tem naj tar čna zdravila ne bi poškodovala normalnih celic. Tar čna zdravila uvrš čamo v kategorije glede na vrsto zdravljenja (protitele- sa, male molekule, genska terapija itd.) in na temelju pristopov k oblikova- nju tar čnih zdravil (Jezeršek Novakovi ć, Pajk, 2009). 78 Seveda pa tudi ta zdravila niso brez neželenih u činkov, zato je treba skrbno pretehtati, kakšna je za posameznega bolnika njihova korist, če jo primerja- mo z možnimi neželenimi u činki (Pajk, 2007). Monoklonska protitelesa so v laboratoriju izdelane beljakovine in so lahko mišja, himerna, humanizirana ali humana. Vežejo se na specifi čne recep- torje na površini rakastih celic. Odvisno od vrste protitelesa lahko zlasti ob prvi aplikaciji zdravila pride do hude preob čutljivostne reakcije z mrzlico, zvišano temperaturo, bronhospazmom in hipotenzijo, kar zahteva takojšnje zdravljenje. Pogost zaplet so tudi okužbe, spremembe na koži in nohtih, trombocitopenija, nevtropenija, anemija (Jezeršek Novakovi ć, Pajk, 2009). Najpogostejši neželeni u činki zaviralcev tirozin kinaz, ki so peroralna zdra- vila in jih bolniki jemljejo doma vsak dan ve č tednov, pa so edemi, slabost, stomatitis, driska, miši čni kr či, izpuš čaj po koži, blaga mielosupresija. Za- viralci kinaz se presnavljajo v jetrih in lahko vplivajo na njihovo delovanje (Jezeršek Novakovi ć, Pajk, 2009). Pri zdravljenju s tar čnimi zdravili ima pomembno vlogo zdravstvenovzgoj- no delovanje medicinskih sester. Namen je seznaniti bolnika:  z na činom aplikacije in pogostostjo apliciranja tar čnih zdravil,  o stranskih u činkih in njihovem prepoznavanju,  o obvladovanju stranskih u činkov,  o skrbi za boljše po čutje med zdravljenjem. Neželeni u činki tar čnih zdravil so odvisni tudi od vrste tar čnih zdravil in prisotnosti tar č v normalnih tkivih. V nadaljevanju prispevka so opisani ne- želeni u činki tar čnih zdravil glede na posamezne tar če. Anti-EGFR – zaviralec receptorjev za epidermalni rastni dejavnik Zdravila so cetuksimab, panitumumab, gefi tinib, erlotinib, lapatinib. Neželeni u činki na kožo Akneiformni izpuš čaj se pojavi pri ve čini bolnikov, predvsem po obrazu, vratu, hrbtu in zgornjem delu lasiš ča. Pojavi se lahko tudi po rokah in nogah. Po navadi izpuš čaj izbruhne v drugem tednu zdravljenja. Pri ve čini bolni- kov, ki se zdravijo z anti-EGFR, se razvije blag do zmeren izpuš čaj, pri 18 % 79 bolnikov pa se razvije huda oblika izpuš čaja. Izpuš čaj ne povzro ča poškodb kože, ne brazgotini, razen če pride do vnetja (glivi čnega ali bakterijskega). Izpuščaj je obvladljiv s steroidi in antibiotiki pri vseh bolnikih. Izpuš čaj obi čajno izzveni v enem do dveh mesecih po zaklju čenem zdravljenju s tar č- nimi zdravili. Kseroza ali pretirana suhost kože se pojavi pri 35 % bolnikov, zdravljenih z anti-EGFR. Pogostejša je pri starejših bolnikih in pri tistih z anamnezo ato- pi čnega ekcema. Zaplet kseroze je lahko suha, razpokana koža, ki se luš či, lahko pride do vnetja, kar pove ča tveganje za bakterijsko ali virusno okužbo kože. Bole če razpoke se lahko pojavijo na dlaneh, prstih, stopalih, ustnicah. Potrebna je uporaba krem, ki zaš čitijo in meh čajo kožo. Srbenje pa lahko omilimo z uporabo antihistaminikov. Paronihija ali lokalizirano vnetje obnohtja se pojavi pri 10-15 % bolnikov, zdravljenih s cetuksimabom in gefi tinibom. Pojavi se štiri do osem tednov po za četku zdravljenja. Nohti so lahko krhki, lomljivi, po časneje rastejo, pri hujših oblikah lahko pride do glivi čnega ali bakterijskega vnetja, ki ga je treba dodatno zdraviti. Spremembe las – lasje postanejo bolj krhki, lomljivi, se skodrajo, lahko pri- de do hipertrihoze obraza – poraš čenost obraza, pri ženskah se lahko pojavi hirzutizem – prekomerna poraš čenost po telesu, prekomerno lahko za čnejo rasti trepalnice. Spremembe las so kasni neželeni u činki, pojavijo se dva do pet mesecev po za četku zdravljenja in obi čajno minejo en mesec po kon ča- nem zdravljenju. Neželeni u činki na o či Pri uporabi zdravil anti-EGFR poro čajo tudi o pojavu vnetja o česne veznice, blefaritisu (vnetje trepalnic) in pove čanem solzenju. Simptomi blefaritisa so srbenje, solzenje o či in vek ter kraste na robu trepalnic. Zdravljenje blefari- tisa vklju čuje dajanje toplih obkladkov na veke in jemanje antibiotika. Neželeni u činek na kri ‒ padec magnezija v krvi Simptomi hipomagnezije so lahko kardiovaskularni (hipertenzija, aritmija, ventrikularna tahikardija, atrijska fi brilacija), živ čno-miši čni ali vedenjski (slabost, zmedenost, vznemirjenost, tresenje, depresija). Magnezij lahko na- 80 domeš čamo v obliki raztopine ali intravenozno. Nivo magnezija se normali- zira štiri do osem tednov po zaklju čenem zdravljenju. Neželeni u činek na gastrointestinalni trakt ‒ driska Driska se pojavi pri 2 % bolnikov, ki prejemajo anti-EGFR kot monoterapi- jo. Pojav in resnost driske se pove ča v kombinaciji tar čnih zdravil s kemo- terapijo na 28 %. Pri pojavu driske je potrebna zadostna hidracija, nadome- š čanje elektrolitov, uporaba loperamida. Bolniki z dehidracijo in povišano telesno temperaturo so po navadi hospitalizirani. Infuzijske reakcije Infuzijske reakcije so lahko blage do hude. Hude infuzijske reakcije na ce- tuksimab se razvijejo pri 3-7 % bolnikov. Reakcije se pojavijo v prvih nekaj minutah, pri prvi ali drugi aplikaciji. Simptomi, ki se pojavijo, so srbenje, rde čina pri blagih reakcijah ter hipotenzija in bronhospazem pri hudih reka- cijah (Bergman et al., 2014; Widakowich et al., 2007; Fakin, Vincent, 2010; Fakin, 2008; Waris et al., 2009; Ouwerkerk, Boers Doets, 2010). Anti-VEGF – humani vaskularni endotelijski rastni faktor Zdravila so bevacizumab, sunitinib, sorafenib. Anti-VEGF povzroča povišan krvni tlak. Pri vseh treh naštetih tar čnih zdra- vilih je bolnikom treba redno meriti krvni tlak, ob povišanem krvnem tlaku pa morajo redno jemati antihipertonike. Bevacizumab in sunitinib povzro čata proteinurijo. Pred aplikacijo bevaci- zumaba je treba vedno dolo čiti proteine v urinu. Kadar so v urinu prisotni proteini, bolniku ne smemo aplicirati bevacizumaba. Vsa tri našteta zdravila lahko povzro čijo trombozo, krvavitev ter perforacijo črevesja. Zato morajo biti bolniki pou čeni, da ob nenadnih krvavitvah ali mo čnih bole činah v trebuhu takoj poiš čejo zdravniško pomo č. Pri bolnikih se lahko slabše celijo rane in so utrujeni. 81 Neželeni u činki sorafeniba in sunitiniba so lahko še: vnetje sluznic, driska, pojav sindroma roka-noga, mielosupresija. Pojavijo pa se lahko tudi nežele- ni u činki na koži – eritem obraza, krvavitve pod nohti, depigmentacija las pri sunitinibu ter alopecija pri sorafenibu (Widakowich et al., 2007). Pogosto opaženi neželeni u činki sorafeniba so izpuš čaj in luš čenje kože pri 40 % bolnikov, sindrom roka-noga pri 30 %, alopecija pri 27 % ter srbenje kože pri 19 %. Na splošno so vsi ti simptomi obvladljivi z zmanjšanjem ali prekinitvijo odmerka, z ustreznim lokalnim zdravljenjem izraženih simpto- mov ali s kombinacijo obojega (Robert et al., 2009). Anti-HER2 – humani epidermalni rastni faktor tip 2 Zdravila so trastuzumab, pertuzumab, lapatinib Neželeni u činek – kardiotoksi čnost Pojavi se pri trastuzumabu in pertuzumabu; zmanjša se iztisna mo č levega prekata z znaki sr čnega popuš čanja, pojavijo se lahko težave z dihanjem, kašelj, otekanje rok in nog, trepetanje srca ali neredni sr čni utrip. Bolni- ka seznanimo, da ob zaznavanju katerega od naštetih znakov takoj obvesti zdravnika onkologa ter da je potrebno redno spremljanje sr čne funkcije, na kar ga napoti zdravnik onkolog. Infuzijske reakcije Pojavijo se gripi podobni simptomi, ki vklju čujejo povišano telesno tempe- raturo in mrzlico. Na mestu tumorja se lahko pojavi bole čina. Ostali simp- tomi, ki se pojavijo kot reakcija na infuzijo, pa so dispneja, kožni izpuš čaj, driska in glavobol. Najpogostejši neželeni u činek lapatiniba je pojav driske pri kar 90 % bolni- kov. Ostali neželeni u činki so bruhanje, slabost in splošna utrujenost (Wida- kowich et al., 2007; Chen et al., 2011; Coviello, 2014) 82 Ostala tar čna zdravila Rituksimab Pri ve čini bolnikov se pri aplikaciji rituksimaba lahko pojavi blaga do zmer- na reakcija na infuzijo. Pojavijo se gripi podobni simptomi z mrzlico in povišano telesno temperaturo. Ostali možni simptomi so slabost, glavobol, utrujenost in izpuš čaji. Ti simptomi so obvladljivi s paracetamolom in an- tihistaminiki. Pri približno 10 % bolnikov pa se izrazijo resnejši simptomi – bronhospazem, hipoksija, hipotenzija. Zdravljenje z rituksimabom je treba za časno ustaviti. Če je obseg tumorja velik, se med prvo aplikacijo lahko pojavi sindrom tumorske lize – metabolne spremembe, ki je posledica hitrega razpada ve- likega števila rakavih celic. Simptomi tumorske lize so slabost, bruhanje, splošna oslabelost, kr či, konvulzije, motnje sr čnega ritma in akutna ledvi čna okvara. Rituksimab je povezan z nizko incidenco hematoloških neželenih u činkov. Pojavi se lahko limfopenija in posledi čno dolgotrajno znižana odpornost, kar je lahko vzrok za oportunisti čne okužbe (Kimby, 2005). Temsirolimus Temsirolimus povzro ča kožni izpuš čaj, ki se pojavlja predvsem na tistih de- lih kože, ki vsebujejo veliko lojnic – obraz, lasiš če, vrat, roke. Pojavi se ekcematozen srbe č izpuš čaj. Bolnike je treba pou čiti o negi kože. Pri zdra- vljenju s temsirolimusom so pogoste tudi spremembe sluznic. Ostali pogosti neželeni u činki so reakcije, povezane z infuzijo, utrujenost, slabost, izguba apetita (Gomez Fernandez et al., 2012). Imatinib Ve čina neželenih u činkov je blagih do zmernih in jih lahko nadzorujemo s podpornim zdravljenjem ali s prilagajanjem odmerkov. Najpogostejši ne- želeni u činek imatiniba je pojav edemov. Edemi so po navadi blagi, pojavi se lahko periorbitalni edem, edem goleni. Redko pa se pojavijo hudi edemi, izlivi v telesne votline (plevralni, perikardni izliv, ascites, možganski edem). 83 Pogosti so neželeni u činki na koži, ki se kažejo z izpuš čaji, suho kožo, rde- čino po koži. Možne so okvare sluznic. Med zelo redke neželene u činke spadajo ledvi čna toksi čnost, kardiotoksi č- nost in hepatotoksi čnost (Salie, Silver, 2010). Denosumab Denosumab bolniki zelo dobro prenašajo, z nizko incidenco neželenih u čin- kov. Možni neželeni u činki so težave z dihanjem – težko dihanje, ob čutek pomanjkanja zraka, ter driska. Med resne neželene u činke spada osteone- kroza čeljustnice, ki se kaže kot zobobol, razjeda na obzobnem tkivu, vnetje kosti (Yee, Raje, 2012). ZAKLJU ČEK Tako kot vsako zdravilo imajo tudi tar čna zdravila neželene u činke z razli č- no intenzivnostjo simptomov. Le redko se ti neželeni u činki pojavijo v tako hudi obliki, da je treba prekiniti zdravljenje. Ve činoma minejo spontano. Tar čna zdravila iz skupine monoklonskih protiteles bolniki prejmejo intravensko, najpogostejši neželeni u činek pa so alergijske in pirogene reakcije. Ve čina tar čnih zdravil iz skupine zaviralcev tirozinkinaznih receptorjev je v obliki tablet ali kapsul, kar omogo ča, da se bolniki zdravijo v doma čem okolju. Najpogosteje povzro čajo spremembe na koži, nohtih in laseh, pogost neželen u činek pa so tudi driske. Bevacizumab zvišuje krvni tlak in pove čuje nagnjenost h krvavitvam. Vsa tar čna zdravila lahko spremljajo še utrujenost, bole čine v mišicah in slabost. Pomembno je bolnikovo sodelovanje. Zato mora biti zdravstvena nega bolnika, ki se zdravi s tar čnimi zdravili, usmerjena tudi v zdravstveno vzgojo. Bolnik in njegovi svojci morajo biti pou čeni o neželenih u činkih tar čnih zdravil, da znajo pravilno in pravo časno ukrepati, kar je pogoj za nemoteno zdravljenje bolnika in boljšo kakovost življenja. 84 LITERATURA Bergman H, Walton T, Del Bel R, Seki J T, Rafi i A, Xu W, Koren G, Shear N, Krzyzanowska MK, Howell D Liu G. Managing skin toxicities related to panitumumab. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014; 71(4), 754-9. Chen T, Xu T, Li Y, Liang C, Chen J, Lu Y, Wu Z, Wu S. Risk of cardiac dys- function with trastuzumab in breast cancer patients: a meta-analysis. Can- cer treatment reviews. 2011; 37(4), 312-320. Coviello JS. Cardiac Side Effects of Targeted Therapies. In Seminars in on- cology nursing. WB Saunders. 2014; Vol. 30, No. 3, pp. 175-182 Fakih M, Vincent M. Adverse events associated with anti-EGFR therapies for the treatment of metastatic colorectal cancer. Current Oncology. 2010; 17(S1). Fakih M. Management of anti-EGFR-targeting monoclonal antibody-induced hypomagne- semia. Oncology. 2008; 22(1), 74-6. Gomez-Fernandez C, Garden BC, Wu S, Feldman DR, Lacouture ME. The risk of skin rash and stomatitis with the mammalian target of rapamycin inhibitor temsirolimus: a systematic review of the literature and meta-analysis. European journal of cancer. 2012; 48(3), 340-6. Jezeršek Novakovi ć B, Pajk B. Sistemsko zdravljenje raka. In: Novakovi ć S, Ho čevar M, eds. Onkologija: raziskovanje, diagnostika in zdravljenje raka. Ljubljana: Mladinska knji- ga; 2009: 156-83. Kimby E. (2005). Tolerability and safety of rituximab (MabThera ® ). Cancer treatment re- views. 2005; 31(6), 456-473. Ouwerkerk J, Boers-Doets C. Best practices in the management of toxicities related to anti-EGFR agents for metastatic colorectal cancer.European Journal of Oncology Nur- sing. 2010; 14(4), 337-349. Pajk B. Neželeni u činki sistemskega zdravljenja raka. Onkologija. 2007; 131-9. 85 Robert C, Mateus C, Spatz A, Wechsler J, Escudier B. Dermatologic symptoms associated with the multikinase inhibitor sorafenib.Journal of the American Academy of Dermatolo- gy. 2009; 60(2), 299-305. Salie R, Silver RT. Uncommon or delayed adverse events associated with imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2010; 10(5), 331-5. Waris W, Naik S, Idrees I, Taha H, Camosino L., Mehrishi A, Saif MW. Severe cutaneous reaction to cetuximab with possible association with the use of over-the-counter skin care products in a patient with oropharyngeal cancer. Cutaneous and ocular toxicology. 2009;. 28(1), 41-4. Widakowich, C, de Castro G, De Azambuja, E, Dinh P, Awada A. Review: side effects of approved molecular targeted therapies in solid cancers. The oncologist. 2007; 12(12), 1443-1455. Yee AJ, Raje NS. Denosumab, a RANK ligand inhibitor, for the management of bone loss in cancer patients. Clinical interventions in aging. 2012; 7, 331.