664 Zdrav Vestn | november – december 2016 | Letnik 85 NeVrobioLogija NevrobiologijaPregledni znanstveni članek 1 Očesna klinika Ljubljana, Univerzitetni klinični center Ljubljana 2 Center za očesne bolezni in motnje vida, Irman d.o.o., Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Nataša Vidović Valentinčič, e: vid_val@t-2.net Ključne besede: virus imunske pomanjkljivosti; oftalmološka obravnava; CD4+ T-limfociti; oportunistične okužbe; antiretrovirusna terapija Key words: immune deficiency; ophthalmic evaluation; CD4+ T-cells; opportunistic infections; antiretroviral therapy Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn. 2016; 85:664–75. Prispelo: 20. 4. 2016 Sprejeto: 18. 11. 2016 Očesna stanja pri bolnikih z okužbo z virusom imunske pomanjkljivosti Ocular manifestations in HIV-infected individuals Darja Dobovšek Divjak,1 rok grčar,2 Nataša Vidović Valentinčič1 Izvleček Očesni simptomi v sklopu okužbe z virusom imunske pomanjkljivosti (HIV) so lahko prvi znak sistemskega razsoja HIV, zato je pomembno zgodnje odkrivanje in diagnosticiranje očesnih stanj, ki so neodzivna na standardno zdravljenje. Očesna stanja HIV-okuženih lahko prizadenejo sprednji segment, kot so tumorji in okužbe periokularnih tkiv, ali zadnji segment, kot so npr. retinopatija ali številne oportunistične okužbe mrežnice in žilnice. Približno 70 % okuženih s HIV ima v poteku bolezni vsaj eno očesno stanje v sklopu primarne okužbe, zato so pri teh osebah smiselni rutinski oftalmološki pregledi, saj z zgodnjim diagnosticiranjem in zdravljenjem lahko preprečimo vid ogro- žujoča stanja. Članek v prvem delu predstavlja očesna stanja pri bolnikih z okužbo s HIV, v drugem delu pa pred- stavljamo svoje izkušnje pri oftalmološki obravnavi teh bolnikov v zadnjih letih ter priporočila za oftalmološko obravnavo in spremljanje okuženih s HIV. Abstract Ocular manifestations may be the first sign of disseminated systemic HIV infection in HIV-infected individuals. Therefore, it is of the utmost importance to early diagnose ocular conditions that are not responsive to conventional ophthalmic treatment. HIV-related ocular manifestations can affect the anterior (e.g. neoplasia and periocular tissue infections) as well as the posterior segment of the eye (e.g. retinopathy and opportunistic infections of the retina and choroid). Studies confirm that ap- proximately 70 % of all HIV-infected patients suffer from at least one ocular manifestation caused by the HIV infection, so regular ophthalmic examinations are necessary in order to early diagnose and treat the disease, which might improve prognosis of the patient and prevent vision loss. In the first part of the article we present some of the most common HIV-related ocular manifesta- tions, while the second part of the article includes our experience in ophthalmic evaluation, follow- up and treatment recommendations. 1 Uvod Okužba z virusom imunske pomanj- kljivosti (HIV) povzroča sindrom imun- ske pomanjkljivosti (aids), pri katerem je zmanjšano število CD4+ T-limfocitov, kar vodi v imunsko oslabelost in okuž- be z oportunističnimi mikroorganiz- mi (1-3). 1.1 Epidemiološki podatki Po podatkih Nacionalnega inštituta za javno zdravje je v letu 2014 v Sloveniji število okuženih s HIV naraščalo, vendar je predvidoma še vedno okuženih manj kot ena oseba na 1000 prebivalcev. V letu Zdrav Vestn | november – december 2016 | Letnik 85 očesna stanja pri bolnikih z okužbo z virusom imunske pomanjkljivosti 665 PregLeDNi ZNaNSTVeNi čLaNek 2014 je bilo prepoznanih 48 primerov okužbe s HIV, štirje več kot leta 2013 in deset več kot leta 2005. Večina oseb z di- agnozo okužbe s HIV v letu 2014 (58 %) je imela že hudo prizadet imunski sistem (< 350 CD4+ celic/mm3) in bi že nujno morali prejemati protiretrovirusna zdra- vila. Pri vseh 16 bolnikih, ki so zboleli za aidsom v letu 2014, so tudi okužbo s HIV prepoznali v istem letu. V letu 2014 so umrli trije bolniki z aidsom (4). 1.2 Zdravljenje okužbe s HIV Bolniki živijo dlje in bolj kakovostno zaradi boljše antiretrovirusne terapije (angl. highly active antiretroviral thera- py, HAART) (5). Na zmanjšano preživetje predvsem vplivajo znižano število CD4+ T-limfocitov, čas od postavitve diagno- ze, predhodne opurtunistične okužbe, visoko virusno breme in znaki klinične- ga napredovanja. Vsi bolniki z zgodnjo okužbo s HIV naj bi čimprej pričeli anti- retrovirusno zdravljenje (6-9). 2 Oko in HIV okužba 2.1 Očesni pregled okuženih s HIV HIV je pri okuženem bolniku pri- soten v solzah, vezničnih in roženičnih epitelnih celicah, prekatni vodki, endo- telu mrežničnih žil in v mrežnici. Pre- nos okužbe preko oftalmološke opreme ali pri oftalmološkem pregledu doslej ni bil dokumentiran, vendar je kljub temu potrebna posebna previdnost pri pregle- du: svetuje se vsaj umivanje rok takoj po pregledu, še bolje je nositi rokavice, ki so potrebne tudi pri kakršnih koli ranah na rokah pregledovalca. Inštrumenti, ki pridejo v stik z zunanjo površino očesa bolnika s HIV okužbo, morajo biti dez- inficirani, sprani z vodo in posušeni pred ponovno uporabo. Zaradi prisotnosti virusa v roženičnem epitelu se rutinsko opravlja testiranje dajalčeve roženice na prisotnost HIV-protiteles (10). 2.2 Očesna stanja v sklopu okužbe s HIV HIV lahko povzroči očesna stanja, ki zajemajo tako sprednji segment, kot so tumorji in okužbe periokularnih tkiv, kot tudi zadnji segment, npr. retinopa- tijo ali številne oportunistične okužbe mrežnice in žilnice. Navadno se očesne bolezni ne izrazijo v zgodnji fazi okužbe (CD4+ > 300 celic/µL) (11). Daljšanje življenjske dobe bolnikov s HIV okužbo vodi v povečano število bolnikov z oportunističnimi okužbami mrežnice, ki so ozdravljive, zato je po- membno pravočasno diagnosticiranje. Dejstvo je tudi, da učinkovita antiretro- virusna terapija lahko spremeni klinični potek očesne oportunistične okužbe ter njen odziv na terapijo. Poleg tega se lah- ko hkrati izrazi več očesnih okužb, kar dodatno oteži diagnosticiranje in zdra- vljenje (12). • Smiselni so rutinski oftalmološki pregledi okuženih s HIV, saj se z zgod- njim diagnosticiranjem in zdravljen- jem lahko preprečijo vid ogrožujoča stanja. • Očesne okužbe z virusom herpe- sa simplexa, z gonorejo in klamidijo (spolno prenosljive bolezni) so pri bolnikih s HIV okužbo pogostejše, zato je pri bolnikih s spolno prenosl- jivimi boleznimi smiselno diagnosti- ciranje na okužbo s HIV (13). • Očesna stanja v sklopu okužbe s HIV se izražajo glede na število CD4+ T-limfocitov. To so Kaposijev sar- kom, herpes zoster ophthalmicus, kandidiaza in limfom, ki so pogostejši v zgodnji fazi okužbe s HIV, medtem ko so tuberkuloza, toksoplazmoza in pnevmocistoza pogostejši v kasnejših fazah okužbe. Citomegalovirusni re- 666 Zdrav Vestn | november – december 2016 | Letnik 85 NeVrobioLogija tinitis in okužba z mikobakterijo sta prisotni pri bolnikih z zelo nizkim številom CD4+ T-limfocitov (12). Pri nekaterih bolnikih s HIV okužbo so očesni pojavi lahko prvi znak okužbe. 70 % bolnikov, okuženih s HIV, ima eno od značilnih očesnih stanj (10). Po pogostnosti si očesna stanja pri bolnikih s HIV okužbo sledijo takole: HIV-mikroangiopatija mrežnice, opor- tunistične okužbe, Kaposijev sarkom veke in veznice, limfomi mrežnice, adne- ksov in orbite, ploščatocelični karcinom veznice. Po študijah naj bi okužba s HIV povzročala tudi anteriorni ali intermedi- arni uveitis, neodziven na kortikosteroi- de, ki ga zdravimo z antivirusnimi zdra- vili (14,15). V Tabeli 1 predstavljamo razdelitev očesnih stanj pri bolnikih s HIV okuž- bo, v nadaljevanju članka pa smo očesna stanja razdelili anatomsko. 2.3 Bolezni sprednjega segmenta in orbite 2.3.1 Tumorji 2.3.1.1 Kaposijev sarkom (KS) KS je maligna neoplazma žilnega en- dotela kože ter mukoznih membran, ki lahko prizadane tudi notranje organe. Povzroča ga okužba s herpesvirusom 8 in se pri mlajših bolnikih pogosteje po- javlja v sklopu sindroma aids. Glede na mesto prizadetosti se pojavlja v različnih oblikah: kot rožnat nodul na koži vek, kot oteklina vek in veznice pri orbital- ni prizadetosti ali kot rdeča, močno va- skularizirana podveznična sprememba pri prizadetosti veznice, ki je podobna podveznični krvavitvi. Zdravljenje je predvsem simptomatsko in sicer s ki- rurškim zdravljenjem, krioterapijo in ra- dioterapijo, izjemoma tudi z lokalno ali sistemsko kemoterapijo. Poročajo tudi o učinkovitosti intralezijske aplikacije interferona-α2a (16-19). 2.3.1.2 Veznična intraepitelijska neoplazija Veznična intraepitelijska neoplazija se običajno pojavi na stiku veznice in roženice ter povzroča blago rdečino ter občutek tujka. Diferencialno diagnostič- no prideta v poštev pterigij in pingveku- la. Tudi pri tem tipu tumorja poročajo o učinkovitosti lokalnega zdravljenja z interferonom-α2a (20). Tabela 1: očesna stanja pri bolnikih z okužbo z virusom imunske pomanjkljivosti; irU = immune recovery uveitis; (povzeto po 12). I. Oportunistične okužbe a. Mrežnica 1. CMV retinitis (zaplet: irU). 2. Druge okužbe mrežnice (VZV, Toxoplasma gondii). b. Žilnica (redko; najpogostejši povzročitelji glive in mikobakterije) C. Zunanji očesni deli in očesna površina (VZV, mikrosporidija in molluscum contagiosum virus) II. Žilne nepravilnosti a. Mikrovaskulopatija 1. HiV-retinopatija (mehki eksudati, mrežnične krvavitve). b. Zapora mrežničnih arteriol in venul (redko) III. Tumorji a. kaposijev sarkom (veznica, veke) b. Limfom (intraokularno) C. Ploščatocelični karcinom (veznica) IV. Drugo a. intraokularno vnetje 1. kronični anteriorni uveitis (redko). 2. kronični večžariščni mrežnični infiltrati (redko). 3. iatrogeni uveitis (od zdravil odvisen: cidofovir, rifabutin). b. blefaritis C. Sindrom suhega očesa V. Nevrooftalmološka stanja, povezana z orbitalnimi in intrakranialnimi boleznimi očesna stanja pri bolnikih z okužbo z virusom imunske pomanjkljivosti 667 PregLeDNi ZNaNSTVeNi čLaNek 2.3.1.3 Ploščatocelični karcinom Klinično se kaže kot sprememba nad ravnijo z nepravilno in neravno površi- no ter se praviloma širi (invadira). Pri zdravljenju se popolna kirurška odstra- nitev kombinira s krioterapijo, lahko pa tudi z interferonom-Ɑ2b, mitomicinom C ali 5-fluorouracilom (17). 2.3.1.4 Veznični limfom Klinična slika vezničnega limfoma je sprememba na veznici lososove bar- ve (16). 2.3.1.5 Burkittov limfom orbite Burkittov limfom je redka oblika B- -celičnega ne-Hodgkinovega limfoma. Gre za hitro napredujoči maligni tumor, saj se njegova velikost lahko v 24 urah celo podvoji. Poleg endemične oblike, ki je značilna za afriške otroke, stare 4–7 let, poznamo tudi sporadično obliko in obliko, povezano z imunsko pomanjklji- vostjo, ki prizadane tudi centralni živčni sistem. Slednja je značilna za bolnike s HIV okužbo in predstavlja 30–40 % vseh ne-Hodkinovih limfomov pri teh ose- bah (21). Poleg orbitalne tumorske mase, ki povzroča proptozo, je lahko prisotna tudi ptoza in hemoza veznice. Izjemoma lahko pride do utesnitve optičnega živca in izgube vida. Je dobro odziven tumor na kemoterapijo, zato imajo bolniki vi- soko stopnjo preživetja (22). 2.3.2 Okužbe 2.3.2.1 Molluscum contagiosum Majhne, neboleče papule, premera 1–3 mm s centralno vgreznitvijo, povzro- čene z okužbo s poxvirusom, so številč- nejše in lahko bilateralne pri okuženih s HIV. V primeru, da so simptomatske ali povzročajo konjunktivitis, predvsem pri prizadetosti roba veke, je potrebna ki- rurška odstranitev (10). 2.3.2.2 Herpes simplex keratitis Herpes simplex virus (HSV) lahko povzroči boleče in ponavljajoče se ro- ženične razjede z značilnim razvejanim ali dendritičnim vzorcem. HSV- keratitis pogosto povzroča roženično zabrazgo- tinjenje in iritis, zato je potrebno daljše zdravljenje; kljub temu pa pogosto pride do ponovitev. Zdravimo ga z lokalnim in sistemskim virostatikom (aciklovir in valaciklovir, tudi ganciklovir) in ciklo- plegikom, poleg tega napravimo abrazijo razjede. Sistemski aciklovir zmanjša mo- žnost ponovitve keratitisa za 50 % (23). 2.3.2.3 Herpes zoster ophthalmicus (HZO) HZO se kaže kot vezikulobulozni iz- puščaj v poteku oftalmične veje trigemi- nalnega živca in je lahko povezan s ke- ratitisom, konjunktivitisom, blefaritisom ali uveitisom. Pri bolnikih, mlajših od 50 let, je HZO lahko kazalec okužbe s HIV. Ti bolniki pogosteje razvijejo po HZO še nekrotizirajoči herpetični retinitis  (24). Pri okuženih s HIV je povečano tvega- nje in stopnja incidence za HZO glede na ljudi z normalnimi imunskimi odzivi, potek pa je povezan s hujšo prizadetostjo roženice in postherpetično nevralgijo. Prav tako pri teh bolnikih ni dokazov, da bi aciklovir zmanjšal očesno prizadetost. Kožni izpuščaj zdravimo sistemsko z aci- klovirjem, pri uveitisu pa pride v poštev terapija s topičnim kortikosteroidom in cikloplegikom. Pri retinitisu, horoiditi- su ali prizadetosti možganskih živcev je potrebni vnos aciklovirja intravensko in sistemsko dajanje kortikosteroida (25). 2.3.2.4 Glivične okužbe Aspergiloza je najpogostejša okuž- ba orbite pri okuženih s HIV. Pojavljajo se tudi sekundarni glivični keratitisi po okužbi s Candido parapsilosis in Candi- do albicans (26). 668 Zdrav Vestn | november – december 2016 | Letnik 85 NeVrobioLogija 2.3.2.5 Okužbe s paraziti Znotrajcelični protozoalni para- zit Microsporidia povzroča površinski punktatni keratitis. 2.3.3 Iritis Pojavi se lahko v sklopu bakterijskega oziroma virusnega keratitisa ali okužbe zadnjega segmenta, lahko pa je posledica same okužbe s HIV in ga v tem primeru zdravimo s HAART. Določena zdravila, kot je rifabutin za zdravljenje okužbe z mikobakterijo, lahko povzročijo iritis s hipopionom, kar lahko zamenjamo z endogenim endoftalmitisom. Prav tako cidofovir, ki se uporablja za zdravljenje citomegalovirusnega retinitisa, lahko povzroči iritis in občasno hipotoni- jo (27,28). 2.4 Bolezni zadnjega segmenta 2.4.1 HIV-retinopatija Mikroangiopatija je najpogostejši očesni pojav okužbe s HIV, ki nastane pri 70 % bolnikov z napredovalo okužbo s HIV in je neinfekcijska mikrovaskular- na motnja. V klinični sliki prevladujejo mehki eksudati, ki se razlikujejo od in- fekcijskega retinitisa v tem, da so manjši od 500 mikronov, ne napredujejo v veli- kosti, so povrhnji in zginejo v 6–8 tednih. Poleg tega so značilne mikroanevrizme, intraretinalne krvavitve, Rothove pege, teleangiektazije in akapilarna področja. Sicer ne gre za vid ogrožujoče stanje, vendar lahko pusti trajne strukturne okvare (29). 2.4.2 Oportunistične okužbe mrežnice in žilnice 2.4.2.1 Citomegalovirusni (CMV) retinitis CMV je DNA virus iz družine Her- pesviridae in na očeh najpogosteje pov- zroča retinitis. CMV-retinitis je najpo- gostejši vzrok za slepoto pri bolnikih z aidsom. Pred uvedbo terapije HAART se je CMV-retinitis pojavljal pri približno 30 % okuženih s HIV, predvsem pri bol- nikih s številom CD4+ T-limfocitov 50 celic/μL ali manj. Predstavljal je visoko stopnjo umrljivosti v šestih mesecih od okužbe (30,10). Verjetnost za regmatoge- ni odstop mrežnice z multiplimi raztrga- ninami, predvsem na področju perifer- ne mrežnične nekroze, je bila približno 33 % na oko na leto. S terapijo HAART se ni zmanjšala le umrljivost zaradi HIV/ aidsa, temveč se je za 80 % znižala tudi pojavnost CMV-retinitisa in z njim po- vezanih zapletov, kot je odstop mrežnice in prizadetost rumene pege zaradi re- tinitisa. S tem pa se je znižala tudi po- javnost slepote pri okuženih s HIV (32). Novi primeri CMV retinitisa se poja- vljajo predvsem pri bolnikih, pri katerih ne učinkuje kombinirano antivirusno zdravljenje, pri tistih, ki prenehajo zdra- vljenje in pri tistih, ki ne razvijejo CMV- -specifične imunosti (33). Kljub terapiji s HAART imajo bolniki z aidsom in CMV retinitisom večje tveganje za umrljivost, napredovanje retinitisa, zaplete retinitisa in izgubo vida v 5-letnem obdobju (34). Klinična slika je lahko kot klasična oz. fulminantna oblika (mrežnične krvavi- tve na nekrotični mrežnici), granularna oz. indolentna oblika (na periferiji, z ak- tivnim retinitisom na meji spremembe) ali perivaskularna oblika (t. i. “frosted- -branch” angiitis) (10,35). Diagnoza je klinična. Pri netipični klinični sliki se opravi PCR preiskava prekatne vodke ali steklovine. CMV pre- haja na mrežnico po hematogeni poti, virus preide krvno-očesno pregrado, okuži endotelne celice mrežničnih žil in nato preko medceličnega prenosa preha- ja v mrežnico (10). Poleg ustreznega antiretrovirusnega zdravljenja je potrebno tudi anti-CMV zdravljenje, saj se pri številu CD4+ T-ce- očesna stanja pri bolnikih z okužbo z virusom imunske pomanjkljivosti 669 PregLeDNi ZNaNSTVeNi čLaNek Slika 1: Prikaz treh anatomskih con za klasifikacijo CMV retinitisa; povzeto po 30. lic pod 100 celic/μL za dvakrat poveča smrtnost bolnikov. Sistemsko zdravimo z visokimi odmerki intravenskega gan- ciklovirja (5 mg/kg dvakrat/dan) ali fo- skarneta (90 mg/kg dvakrat dnevno) ali cidofovirja (5 mg/kg enkrat tedensko) dva tedna – indukcijska faza, zatem sle- di vzdrževalna faza z nizkimi odmerki (5 mg/kg enkrat/dan ganciklovirja ali 90 mg/kg enkrat dnevno foskarneta ali 5mg/kg vsak 2. teden cidofovirja) ali pa z oralnim valganciklovirjem (900 mg dvakrat dnevno) tri tedne, nato pa sle- di vzdrževalno obdobje z 900 mg/ dan (32,36). Alternativno lahko pri bol- nikih, ki ne prenašajo intravenskega zdravljenja zaradi mielotoksičnosti, da- jemo ganciklovir ali foscarnet intravi- trealno, vendar s tem ne zdravimo zu- najočesne sistemske okužbe s CMV in drugega očesa. Intravitrealna vstavitev ganciklovirnega znotrajočesnega vsadka omogoča neposredno znotrajočesno da- janje zdravila, s čimer lahko dosežemo lokalno terapevtski odmerek na samem mestu okužbe, ob čemer je sistemska absorbcija minimalna, zaradi česar ni sistemskih stranskih učinkov. Ob tem je vseeno potrebna oralna profilaksa z gan- ciklovirjem ali valganciklovirjem  (37). Vsadek vsebuje 6 mg ganciklovirja in je premera 2,5 mm ter obdan z 10-od- stotnim polivinilnim alkoholom, ki je neprepusten za ganciklovir. Uporablja se manj pogosto zaradi visoke cene in omejene uporabe do 8 mesecev (32). S sočasnim pričetkom tako z antire- trovirusnim kot z anti-CMV- zdravlje- njem znižamo možnost pojava uveitisa v sklopu imunskega recovery-ja (angl. immune recovery uveitis, IRU). Bolniki po prenehanju anti-CMV-zdravljenja potrebujejo spremljanje na tri mesece zaradi velike verjetnosti ponovnega za- gona retinitisa. Pomembno je fotograf- sko spremljanje odziva na zdravljenje in morebitno napredovanje bolezni na ob- robju (38). Bolniki z nizkim številom CD4+ T- -limfocitov, dokazano okužbo s CMV s PCR in z daljšim trajanjem aidsa imajo večje tveganje za napredovanje bole- zni (39). Pri zdravljeni okužbi pričakuje- mo izboljšanje v 4–6 tednih, čeprav po- gosto pride do relapsa. Zdravljenje CMV- retinitisa mora biti individualno. Upoštevati je potreb- no velikost in mesto retinitisa, bolnikov odziv na zdravljenje s HAART in tvega- nje za nastanek zapletov po zdravljenju. Od mesta okužene mrežnice je odvisno tveganje za poslabšanje vida; pri posteri- ornem retinitisu sta lahko prizadeti ru- mena pega in optični živec, medtem ko anteriorni retinitis predstavlja večje tve- ganje za odstop mrežnice. Za lažjo opre- delitev razdelimo očesno ozadje v cono 1, ki je v radiju 1500 μm od optičnega živ- ca ali 3000 μm od rumene pege, cono 2, ki sega od cone 1 do ekvatorja, ter v cono 3, ki zajema periferno mrežnico med ek- vatorjem ter oro serrato (Slika 1) (32). Z anti-CMV zdravljenjem lahko prenehamo pri bolnikih s stabilnim re- tinitisom, ki imajo število CD4+ T-lim- focitov 100 ali več in so zdravljeni s HA- ART (40). Kljub stabilnemu retinitisu se lahko bolnikom poslabša vidna ostrina zaradi zapletov v sklopu CMV retinitisa in zaradi anti-CMV- zdravljenja. IRU, ki 670 Zdrav Vestn | november – december 2016 | Letnik 85 NeVrobioLogija Slika 2: retinohoroiditis pri okužbi s Toxoplasmo gondii okuženega s HiV; zgoraj ob začetku okužbe, spodaj 4 leta kasneje. se kaže kot anteriorni ali intermediarni uveitis s poslabšanjem vidne ostrine, je najbolj resen zaplet CMV- retinitisa in se pojavlja pri 10 % bolnikov s CMV- retinitisom. V sklopu povečanja števila CD4+ T-limfocitov (vsaj 50–100 celic/ μL) zaradi HAART in pri prizadetosti vsaj 25 % površine mrežnice, pride zara- di odziva na v CMV do vnetja. Ob tem so mrežnične spremembe zaradi CMV ponavadi neaktivne, ker ob izboljšanju imunske funkcije pride do povečanega vnetja in s tem do IRU. Večja verjetnost za razvoj IRU je pri bolnikih, ki so bili kdaj koli zdravljeni z cidofovirjem, do- kazano pa je manjša verjetnost pojava pri tistih z bolj odločnim anti-CMV- zdravljenjem zaradi manjše obreme- nitve z antigenom  (41,42). IRU lahko povzroči tudi epiretinalno membrano ali edem rumene pege, ki je lahko od- poren na zdravljenje s kortikosteroidi subtenonialno, medtem ko je dajanje kortikosteroidov intravitrealno kontra- indicirano  (11). Posteriorna subkapsu- larna katarakta, proliferativna vitreoreti- nopatija in neovaskularizacija optičnega živca so tudi možni zapleti v sklopu IRU. IRU je povezan z zmernim poslabšanjem vidne ostrine, niso pa dokazali njegove povezave z aktivno replikacijo CMV ali z nadaljevanjem oz. prenehanjem anti- -CMV- zdravljenja  (42,43). Zdravljenje HAART lahko zažene CMV retinitis pri bolniku brez predhodne okužbe s CMV (angl. unmasking CMV-immune recovery retinitis) ali pa poslabša potek znanega CMV-retinitisa (angl. paradoxi- cal CMV-immune recovery retinitis). Pri prizadetosti 30 % ali več mrežnice v sklopu retinitisa je povečano tveganje za nastanek vitiritisa in uveitisa v sklo- pu imunske okrepitve. Prav tako je po- večano tveganje za regmatogeni odstop mrežnice zaradi raztrganin ob stanjšani in nekrotični mrežnici (44). 2.4.2.2 Okužbe s Toxoplasmo gondii Toxoplasma gondii povzroča pri HIV okuženih večžariščna mesta retinoho- roiditisa z blažjim vitritisom. Prizade- ti sta lahko obe očesi, povzroča velike spremembe in večinoma gre za na novo pridobljeno okužbo ali pa za razsoj iz zu- najočesnega področja. Nezdravljena bo- lezen hitreje napreduje kot pri populaciji z normalno imunsko odzivnostjo. Pri okužbi na očesnem ozadju vidimo intenzivne predele obledele mrežnice s spremljajočim vitritisom. Mrežnič- ne krvavitve so navadno blažje kot pri nezdravljeni obliki CMV-retinitisa. Na fluoresceinski angiografiji je prisotno izrazitejše puščanje kontrasta kot pri okužbi s CMV. Zdravimo z običajnimi zdravili za zdravljenje okužbe s toksoplazmo (kom- binacije pirimetamina, sulfadiazina, azi- tromicina, atovaquona ali klindamicina). Kortikosteroide uporabljamo z veliko mero previdnosti zaradi dodatne imu- nosupresije. Potrebno je opraviti tudi očesna stanja pri bolnikih z okužbo z virusom imunske pomanjkljivosti 671 PregLeDNi ZNaNSTVeNi čLaNek MRI glave, saj je pri okuženih s HIV oče- sna toksoplazmoza v 10–40 % povezana z okužbo centralnega živčnega sistema. Diferencialnodiagnostično pride v po- štev akutna retinalna nekroza, nekroti- zirajoči herpetični retinitis in sifilitični retinitis. Diagnozo potrdimo z mikrobi- ološko kulturo in PCR-preiskavo preka- tne vodke ter steklovine, ker so serološke preiskave nezaneslijve (10,45). 2.4.2.3 Nekrotizirajoči herpetični retinitis Nekrotizirajoči herpetični retinitis obsega več kliničnih slik, pojavljanje je odvisno od stopnje imunološke pomanj- kljivosti. Progresivno zunanjo mrežnično ne- krozo (PORN) povzroča večinoma virus Varicella-Zoster (VZV), redko tudi HSV. Je morfološka različica akutnega nekro- tizirajočega herpetičnega retinitisa pri imunsko oslabelih bolnikih ter poteka lahko s kožno obliko okužbe z VZV ali brez nje. Od perifernega CMV retiniti- sa in ARN ga loči hiter potek, odsotnost vitritisa in vsaj na začetku le minimalno prizadeto mrežnično žilje. Povezan je z visoko stopnjo odstopa mrežnice. Pogo- sto sta prizadeti obe očesi. Za ohranitev vida je pomembna kombinacija zdravlje- nja intravenskega ganciklovirja, foskar- neta ali aciklovirja s HAART (10,46). 2.4.2.4 Okužbe s sifilisom V sklopu sifilisnega horioretinitisa se pojavlja tudi anteriorni ter intermediar- ni uveitis, optični nevritis in nenekroti- zirajoči retinitis. Ob tem imajo bolniki lahko tudi simptome v sklopu prizadeto- sti kože in centralnega živčnega sistema. Klasična klinična slika bolnika s sifili- som in aidsom so uni- ali bilateralne ble- do-rumene plakoidne mrežnične spre- membe, ki pogosto prizadanejo rumeno pego. Na OCT je vidna subretinalna in intraretinalna tekočina v zunanjih pla- steh mrežnice. Prisoten je lahko eksu- dativni odstop mrežnice. Nekateri imajo gost vitritis brez kliničnih znakov horio- retinitisa. Potek sifilitične okužbe pri okuženih s HIV je bolj agresiven in ponavljajoč se, zato je potrebno zdravljenje z 18–24 mi- lijoni enot intravenskega penicilina G, ki ga dobivajo dnevno 10–14 dni, nato pa še 2,4 milijone enot intramuskularnega benzatin penicilina G, ki ga prejemajo enkrat tedensko 3 tedne (10,47). 2.4.2.5 Okužbe s kriptokokom Cryptococcus neoformans je gliva kva- sovka, ki povzroča horoiditis in horiore- tinitis pri imunsko oslabelih bolnikih. Je zelo redka okužba po uvedi HAART. Pogosta je prizadetost centralnega živč- nega sistema, ki mnogokrat napreduje v meningitis s sekundarno očesno priza- detostjo. Povzroča multiple rumenkaste spremembe v žilnici in mrežnici, nasta- ne lahko tudi edem papile vidnega živ- ca zaradi povišanega znotrajlobanskega tlaka v sklopu meningitisa, kar je najpo- gostejši zaplet okužbe CŽS s kriptoko- kom (48). 2.4.2.6 Okužbe s Pneumocystis jiroveci Pneumocystis jiroveci je nenavadna gliva, ki najpogosteje povzroča pljučnico pri okuženih s HIV. Klinično se horoi- ditis kaže s številnimi bledimi rumeno- -belimi spremembami žilnice, navadno obojestransko, ki se združujejo in vodi- jo v nekrozo žilnice. Ob tem ni vnetne- ga odgovora v mrežnici, steklovini in v sprednjem segmentu, medtem ko je pri kriptokoknem horioretinitisu navadno prisoten vitritis. Na flouresceinski angi- ografiji so spremembe hipofluorescen- tne v zgodnji fazi in hiperfluorescentne v pozni fazi. Zdravimo tri tedne z intra- venskim trimetoprimom in sulfameto- ksazolo ali pentamidinom. V 3–12 tednih 672 Zdrav Vestn | november – december 2016 | Letnik 85 NeVrobioLogija Tabela 2: bolniki, okuženi s HiV, in očesnimi težavami, obravnavani na očesni kliniki v Ljubljani od leta 2007 do 2015; podatki so pridobljeni iz bolnišničnih popisov. HiV: virus imunske pomanjkljivosti, Do: desno oko, Lo: levo oko, DLo: desno in levo oko, s.c.: vidna ostrina brez korekcije; gPo: gib pred očmi; M: mesec Bolnik 1 Bolnik 2 Bolnik 3 Bolnik 4 Bolnik 5 Bolnik 6 Bolnik 7 Spol moški moški moški Moški moški Moški moški Starost (let) 65 47 53 43 53 40 34 Znana okužba s HIV pred očesnimi težavami da ne ne Ne da Ne da Začetni očesni simptomi slabši vid na Do nihanje vidne ostrine na Lo motnjave in slabši vid na Lo slabši vid in rdeče Lo slabši vid na Lo slabši vid na Lo pordelo in boleče Lo Vidna ostrina ob sprejemu Do: 0,2 s.c. Lo: 0,5p s.c. Do: 1,0 s.c. Lo: prsti/0,5m Do: 1,0 s.c. Lo: g Po Do: 1,0 s.c. Lo: 0,5 s.c. Do: 1,0 s.c Lo: g Po Do: 0,5 p c.c. Lo: 0,7p c.c. DLo: 1,0 s.c. Vidna ostrina ob kontrolnem pregledu po 5 m: Do: 1,0 s.c. Lo: 1,0 s.c. po 2 m: Do: 1,0 s.c. Lo: prsti/1,5m po 5m: Do: 1,0 s.c. Lo: gPo po 4 m: Do: 1,0 s.c. Lo: 0,8 s.c. po 3m: Do: 1,0 s.c. Lo: prsti/0,5m po 2 m: Do: 0,9p c.c. Lo:1,0c.c po 1 m: Do: 1,0 s.c. Lo: 0,7p s.c. Serologija Toxopl. gondii: igg poz., igM neg. PCr neg CMV: neg. HSV1, 2, VZV, epstein-barr: PCr neg. Treponema pallidum: neg Cryptococ. neofor.: poz kvantifer. test: neg. konc. T- pomagalk (CD4/µL): 17 HiV virusno breme: 3.391 kopij rNa/ml Toxopl. gondii: igg poz., igM neg. CMV: igg poz., igM neg. HSV1: igg poz. igM neg. konc. T pomagalk (CD4/µL): 38 kvantifer. test: neg. HiV virusno breme: 423.052 kopij rNa/ml Toxopl. gondii: igg poz., igM neg. CMV: igg poz. Trepon. pallidum: neg. konc. T- pomagalk (CD4/µL): 218 Toxopl. gondii: igg poz., igM neg. CMV: igg poz., igM neg. Trepon. pallidum: poz. HSV1: igg poz. igM neg. HLa-b51: poz. konc. T- pomagalk (CD4/µL): 380 HiV virusno breme: 19.973 kopij rNa/ml Toxopl. gondii: igg poz., igM neg. Trepon. pallidum: poz. HSV1, VZV: igg poz.,igM neg. konc. T- pomagalk (CD4/µL): 472 HiV virusno breme: 351.942 kopij rNa/ml Toxopl. gondii: igg poz., igM neg., PCr neg. CMV: igg poz. igM neg. HSV1, 2, VZV, epstein-barr: PCr neg Trepon. pallidum: neg. kvantife. test: neg. konc. T- pomagalk (CD4/µL): 87 HiV virusno breme: 1.450.000 kopij rNa/ml Toxopl. gondii: igg poz., igM neg., PCr neg. CMV: PCr neg. HSV1, 2: neg. Trepon. pallidum: neg kvantif. test: neg. konc. T- pomag. (CD4/µL): 385 HiV virusno breme: <40 kopij rNa/ml Punkcija prekatne vodke HSV, VZV, CMV: neg. PCr na Toxopl. gondii: poz. HSV, VZV, CMV: neg. PCr na Toxopl. gondii: poz. / HSV, VZV, CMV: neg. PCr na Toxopl. gondii: neg. VZV: neg Toxopl. gondii: igg poz, igM neg HSV, VZV, CMV: neg. HSV, VZV, CMV: neg. PCr na Toxopl. gondii: neg. Biopsija steklovine / / PCr na Toxopl. gondii: poz. Toxocara: neg. glive: neg. / / / / očesna stanja pri bolnikih z okužbo z virusom imunske pomanjkljivosti 673 PregLeDNi ZNaNSTVeNi čLaNek večina rumeno-belih sprememb izgine. Vid običajno ni prizadet (10). 3 Naše izkušnje V Tabeli 2 so prikazani bolniki z oče- snimi simptomi ob okužbi s HIV, ki so bili hospitalizirani na Očesni kliniki v Ljubljani v letih 2007–2015. Vseh sedem bolnikov je bilo moških, povprečna starost je bila 47,9 leti, trije bolniki od sedmih so že imeli potrjeno okužbo s HIV ob nastopu očesnih te- žav. Pri šestih bolnikih je bil glavni oče- sni simptom poslabšanje vida na enem očesu, medtem ko je pri enem bolniku prevladovala bolečina in rdečina enega očesa; slabše vidne ostrine ob začetku očesnih težav ni opažal. Trije bolniki so imeli že dalj časa trajajoč suh kašelj, dva sta zadnje mesece tekoče odvajala in dva sta imela diagnosticirano depresijo. Eden od bolnikov je imel zadnja tri leta nevritis po okužbi z VZV in demenco ter okužbo centralnega živčnega sistema s Toxoplasmo gondii. Eden od bolnikov se je dve leti pred pojavom očesnih težav zdravil zaradi tuberkuloze. Dva bolnika sta imela afte, eden je imel kožne spre- membe in tudi sicer je imel pogoste her- petične okužbe, medtem ko je imel en bolnik sifilitične spremembe na spolnem udu. Klinično so vsi imeli aktivni eno- stranski panuveitis. Pri šestih bolnikih smo opravili diagnostično punkcijo pre- katne vodke, pri enem biopsijo steklo- vine. V treh primerih so diagnostične preiskave potrdile okužbo s Toxoplasmo gondii (bolniki 1, 2 in 3), pri dveh s punk- cijo prekatne vodke, pri enem z biopsi- jo steklovine. Pri vseh treh serologija iz seruma ni pokazala aktivne okužbe s to- ksoplazmo. Pri vseh treh je šlo za atipič- ni pojav okužbe s toksoplazmozo (Slika 2), zato smo tudi pri dveh bolnikih, ki še nista imela znane okužbe s HIV, na le to pomislili in ju testirali. Dva bolnika sta imela serološko potrjeno okužbo s sifili- som (bolnika 4 in 5), eden od teh je imel znano okužbo s HIV od prej, en bolnik ne.a okužba s HIV pa je bila odkrita ob pojavu očesne sifilitične okužbe. Pri bol- niku št. 6 in 7 s serološkimi preiskavami seruma in prekatne vodka nismo doka- zali infekcijskega povzročitelja. Eden od teh dveh bolnikov za okužbo s HIV ni vedel od prej (bolnik 6); pred odkritjem se je 2 leti zdravil zaradi intermediarnega uveitisa, tudi z imunosupresivi. Vnetje se je po večmesečnem zdravljenju umirilo, po tem pa je bil zaradi nevrološko- psi- hiatrične simptomatike postavljen tudi sum na okužbo s HIV, ki se je potrdil. Bolnik 7 je imel znano okužbo s HIV že prej, pri nas pa se je zdravil zaradi nespe- cifičnega negranulomskega anteriornega uveitisa. Zdravljenje s specifično sistemsko an- titoksoplazmatično in antibiotično tera- pijo pri okužbi s sifilisom je bilo učinko- vito, vidna ostrina se je v celoti povrnila v dveh primerih. Pri zadnjih dveh bolni- kih, pri katerih ni bilo dokazane okužbe, pač pa sta prebolevala anteriorni/inter- mediarni uveitis, se je po zdravljenju z lokalnimi/sistemskimi kortikosteroidi vnetje umirilo. 4 Zaključek Očesni pojavi okužbe s HIV so zelo številni. Vsak bolnik z okužbo s HIV z očesnimi simptomi potrebuje oftalmo- loški pregled. V literaturi ni priporočil za oftalmološko obravnavo bolnikov z okužbo s HIV brez očesnih simptomov. Oftalmološko presejanje asimptomati- skih bolnikov mora biti usmerjeno na CMV-retinitis. Pregled je potreben pri bolnikih, ki imajo CD4+ < 100 celic/ml, in sicer vsake 3 mesece. Pri bolnikih, ki imajo CD4+ < 50 celic/ml in CMV-uri- 674 Zdrav Vestn | november – december 2016 | Letnik 85 NeVrobioLogija jo, je pregled potreben na vsakih 6 te- dnov (49). Pri naših bolnikih je bil toksoplazmot- ski panuveitis najpogostejši oftalmološki klinični pojav pri okuženih s HIV. Pri nobenem od teh bolnikov serološko te- stiranje seruma ni odkrilo toksoplazmat- ske okužbe, dokazana je bila le s punkci- jo prekatne vodke ali biopsijo steklovine (vsi trije bolniki s toksoplazmozo). Pri atipičnih oblikah toksoplazmoze in prav tako pri očesnem sifilisu je potrebno bol- nike testirati na okužbo s HIV. Pri teh bolnikih je smiselno toksoplazmozo do- kazati s punkcijo prekatne vodke. Zahvala Za pomoč in posredovanje pri zbi- ranju podatkov se najlepše zahvaljuje- mo prof. dr. Janezu Tomažiču, dr. med., in Tomažu Vovku, dr. med., s Klinike za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKC v Ljubljani. Literatura 1. Kuhar DR, Henderson DK, Struble KA, Henei- ne W, Thomas V, Cheever LW, et al. Updated US Public Health Service Guidelines fot the Manage- ment of Occupational Exposured to Human Im- munodeficiency Virus and Recommednations for Postexposure Prophylaxis. Infect Control Hosp Epidemiol. 2013; 34(9): 875–92. 2. Schneider E, Whitmore S, Glynn MK, Domingu- ez K, Mitsch A, McKenna MT; et al. Revisied sur- veillance case defintions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to <13 years-United States, 2008. MMWR Recomm Rep. 2008; 57(RR-10): 1–12. 3. Kaplan JE, Hanson D, Dworkin MS, Frederick T, Bertolli J, Lindegren ML, et al. Epidemiology of Human Immunodeficiency Virus-Associated Opportunistic Infections in the United States in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy. Clin Infect Dis. 2000; 30 Suppl 1:S5–14. 4. Klavs I, Kustec T. Okužba s HIVv Sloveniji: letno poročilo 2014. Nacionalni Inštitut za javno zdrav- je 2015; 1[ 30.1.2016]. Available from: http://www. nijz.si/epidemiolosko-spremljanje-nalezljivih-bo- lezni-letna-porocila. 5. Murray JM, Zaunders JJ, McBride KL, Xu Y, Bailey M, Suzuki K, et al. HIV DNA Subspecies Persist in both Activated and Resting Memory CD4+ T Cells during Antiretroviral Therapy. J Virol. 2014; 88(6): 3516–26. 6. Bakanda C, Birungi J, Mwesigwa R, Ford N, Co- oper CL, Au-Yeung C, et al. Association of aging and survival in a large HIV-infected cohort on an- tiretroviral therapy. AIDS. 2011; 25(5): 701–5. 7. Cole SR, Hudgens MG. Survival analysis in infec- tious disease research: describing events in time. AIDS. 2010; 24(16): 2423–31. 8. Ewings FM, Bhaskaran K, McLean K, Hawkins D, Fisher M, Fidler S, et al. Survival following HIV infection of a cohort followed up from serocon- version in the UK. AISD. 2008; 22(1): 89–95. 9. Casalino E, Wolff M, Ravaud P, Choquet C, Bru- neel F, Regnier B. Impact of HAART advent on admission patterns and survival in HIV-infected patients admitted to an intensive care unit. AIDS. 2004; 18(10): 1429–33. 10. Ocular Involvement in AIDS. In: American aca- demy of Ophthalmology. Intraocular Inflammati- on and Uveitis. United States of America. 2015. p. 198–202, 293–301. 11. Jabs DA, Van Natta ML, Hollbrook JT, Kempen JH, Meinert CL, Davis MD. Longitudional study of the ocular complications of AIDS. Ophthalmology. 2007; 114(4): 787–93. 12. Holland GN. AIDS and Ophthalmology: the first quarter century. Am J Ophthalmol. 2008; 145(3): 397–408. 13. Wu Z, Rou K, Jia M, Duan S, Sullivan SG. The first community-based sexually transmitted disease/ HIV intervention trial for female sex workers in China. AIDS. 2007; 21 Suppl 8:S89–94. 14. Dadgostar H, Holland GN, Huang X, Tufail A, Kim A, Fisher TC, et al. Haemorheologic abnor- malities associated with HIV infection: in vivo assesment of retinal microvascular blood flow. In- vest Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47(9): 3933–8. 15. Kalyani PS, Fawzi AA, Gangaputra S, Natta ML, Hubbard LD, Danis RP, et al. Studies of the Ocular Complications of AIDS Research Group. Retinal vessel caliber among people with acquired immu- nodeficiency syndrome: relationship with visual function. Am J Ophthalmol. 2012; 153(3): 428–33. 16. Brun SC, Jakobiec FA. Kaposi’s sarcoma of the ocular adnexa. Int Ophthalmol Clic. 1997; 37(4): 25–38. 17. Neoplastic Disorders of the Conjunctiva and Cornea. American Academy of Ophthlamolo- gy. External Disease and Cornea. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2015. p. 231 18. Qureshi YA, Karp CL, Dubovy SR. Intralesional interferon alpha-2b therapy for adnexal Kaposi sarcoma. Cornea. 2009; 28(8): 941–3. 19. Galor A, Karp CL, Chhabra S, Barnes S, Alfon- so EC. Topical interferon alpha 2b eye-drops for treatment of ocular surface squamous neoplasia: a dose comparison study. Br J Ophthalmol. 2010; 94(5): 551–4. očesna stanja pri bolnikih z okužbo z virusom imunske pomanjkljivosti 675 PregLeDNi ZNaNSTVeNi čLaNek 20. Karp CL, Scott IU, Chang TS, Pflugfelder SC. Co- njunctival intraepithelial neoplasia. A possible marker for human immunodeficiency virus infec- tion? Arch Ophthalmol. 1996; 114(3): 257–61. 21. Baker PS, Gold KG, Lane KA, Bilyk JR, Katowitz JA. Orbital Burkitt lymphoma in immunocompe- tent patients: a report of 3 cases and a review of the literature. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2009 25(6): 464–8. 22. Blum KA, Lozanski G, Byrd JC. Adult Burkitt le- ukemia and lymphoma. Blood. 2004 15; 104(10): 3009–20. 23. The herpetic eye disease study group. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. N Engl J Med. 1998; 339(5): 300–6. 24. Sellitti TP, Huang AJ, Schiffman J, Davis JL. Associ- ation of herpes zoster ophthalmicus with acquired immunodeficiency syndrome and acute retinal necrosis. Am J Ophthalmol. 1993; 116(3): 297–301. 25. Hodge WG, Seiff SR, Margolis TP. Ocular oppor- tunistic infection incidences among patients who are HIV positive compared to patients who are HIV negative. Ophthalmology. 1998; 105(5): 895– 900. 26. Kronish JW, Johnson TE, Gilberg SM, Corrent GF, McLeish WM, Scott KR. Orbital infections in pati- ents with human immunodeficiency virus infecti- on. Ophthalmology. 1996; 103(9): 1483–92. 27. Davis JL, Hummer J, Feuer WJ. Laser photocoa- gulation for retinal detachments and retinal tears in cytomegalovirus retinitis. Ophthalmology. 1997; 104(12): 2053–60. 28. Amabati J, Wynne KB, Angerame MC, Robinson MR. Anterior uveitis associated with intravenous cidofovir use in patients with cytomegalovirus re- tinitis. Br J Ophthalmol. 1999; 83(10): 1153–8. 29. Gomez ML, Mojana F, Bartsch DU, Freeman WR. Imaging of long-term retinal damage after re- solved cotton wool spots. Ophthalmology. 2009; 116(12): 2407–14. 30. Holland GN, Vaudaux JD, Shiramizu KM, Yu F, Goldenberg DT, Gupta A, et al. Characteristics of untreated AIDS-related cytomegalovirus ritinitis. II. Findings in the era of highly active antiretrovi- ral therapy. Am J Ophthalmol. 2008; 145(1): 12–22. 31. Weiner G, Heiden D, Holland GN, Keenan JD. HIV-related CMV retinitis in the developing wor- ld. EyenetMagazine 2014; (27–29) [cited 1.12.2016]. Available from: https://www.aao.org/eyenet/arti- cle/hivrelated-cmv-retinitis-in-developing-world. 32. Stewart MW. Optimal management of cytome- galovirus retinitis in patients with AIDS. Clin Ophthalmol. 2010; 4: 285–99. 33. Kedhar SR, Jabs DA. Cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy. Her- pes. 2007; 14(3): 66–71. 34. Jabs DA. Cytomegalovirus retinitis and the acqui- red immunodeficiency syndrome. Am J Ophthal- mol. 2011; 151(2): 198–216. 35. Chee SP, Bascal K, Jap A, Se-Thoe SY, Cheng CL, Tan BH. Clinical features of cytomegalovirus an- terior uveitis in immunocompetent patients. Am J Ophthalmol. 2008; 145(5): 834–840. 36. Segarra-Newnham M, Salazar MI. Valganciclovir: A new oral alternative for cytomegalovirus reti- nitis in human immunodeficiency virus-seropo- sitive individuals. Pharmacotherapy. 2002; 22(9): 1124–8. 37. Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, Palestine AG, Li H, Robinson CA. Oral ganciclovir for pati- ents with cytomegaloviru retinitis treated with a ganciclovir implant. N Engl J Med. 1999; 340(14): 1063-70. 38. Jabs DA, Holbrook JT, Van Natta ML, Clark R, Ja- cobson MA, Kempen JH, et al. Studies of ocular complications of AIDS research group. Ophthal- mology. 2005; 112(5): 771–9. 39. Jabs DA, Martin BK, Forman MS. Mortality as- sociated with resistant cytomgelovirus among patients with cytomegalovirus retinitis and AIDS. Ophthalmology. 2010; 117(1): 128–32. 40. Whitcup SM, Fortin E, Lindblad AS, Griffiths P, Metcalf JA, Robinson MR, et al. Discontinuation of anticytomegalovirus therapy in patients with HIV infection and cytomegalovirus retinitis. JAMA. 1999; 282(17): 1633–7. 41. Kuppermann BD, Holland GN, Immune recovery uveitis. Am J Ophthalmol. 2000; 130(1): 103–6. 42. Kempen JH, Min YI, Freeman WR, Holland GN, Friedberg DN, Dietrich DT, et al. Risk of immu- ne recovery uveitis in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis. Ophthalmology. 2006; 113(4): 684–94. 43. Schrier RD, Song MK, Smith IL, Karavellas MP, Bartsch DU, Torriani FJ, et al. Intraocular viral and immune pathogenesis of immune recovery uveitis in patients with healed cytomegalovirus retinitis. Retina. 2006; 26(2): 165–9. 44. Karavellas MO, Plummer DJ, Macdonald JC, Tor- riani FJ, Shufelt CL, Azen SP, et al. Incidence of im- mune recovery vitritis in cytomegalovirus retinitis patients following institution of successful highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis. 1999; 179(3): 697–700. 45. Moshfeghi DM, Dodds EM, Couto CA, Santos CI, Nicholson DH, Lowder CY, et al. Diagnostic approaches to severe, atypical toxoplasmosis mi- micking acute retinal necrosis. Ophthalmology 2004; 111(4): 716–25. 46. Kim SJ, Equi R, Belair ML, Fine HF, Dunn JP. Long- -term preservation of vision in progressive outer retinal necrosis treated with combination antivi- ral drugs and highly active antiretroviral therapy. Ocul Immunol Inflamm. 2007; 15(6): 425–7. 47. Browning DJ. Posterior segment manifestations of active ocular syphilis, their response to a neu- rosyphilis regimen of penicilin therapy, and the influence of human immunodeficiency virus sta- tus on response. Ophthalmology. 2000; 107(11): 2015–23. 48. Kestelyn P, Taelman H, Bogaerts J, Kagame A, Abdel AM, Batungwanayo J, et al. Ophthalmic manifestations of infections with Cryptococcus neoformans in patients with the acquired immu- nodeficiency syndrome. Am J Ophthalmol. 1993; 116(6): 721–7. 49. Gellrich MM, Lagreze WD, Rump JA, Hansen LL. Indications for eye examinations of HIV patients – screening parameters for cytomegalovirus re- tinitis. Klin Monbl Augenheilkd. 1996; 209(2–3): 72–8.