LETNIK 58 šTEvILKA 3 SEPTEMBER 2019 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 58 š TEv ILK A 3 S EP TEM B ER 20 19 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 267 SerotoninType2AReceptor:fromBiologytoClinicalMedicine –Ivo Ko smačin 279 RespiratoryFunctioninPatientswithAmyotrophicLateralSclerosis –Tina Bre gant, Lea Leo nar dis 289 StimulusSecretionCouplinginPancreaticβ Cells:theTriggeringandtheMetabolic AmplifyingPathway –Eva Pa ra diž, An draž Stožer, Maša Ske lin Kle men 301 StimulusSecretionCouplinginPancreaticβ Cells:theNeurohormonalAmplifying Pathway –Eva Pa ra diž, Maša Ske lin Kle men, An draž Stožer 313 Mummification,SaponificationandtheRoleofMoldintheDecomposition ofCorpse –Pe tra Bu ko vec, Si mon Re ka no vič, Ana Se ver, To maž Zu panc 331 MammographyReporting –Va len ti na Ahac, Maja Ma rolt Mušič 341 Sacubitril/Valsartan:NovelDrugfortheTreatmentofHeartFailure –Mark Jo va no vi ć, Mar ta Cvi ji ć 353 SubaorticStenosisinAdultPatientwithBicuspidAorticValve –Ta de ja Sot ler, Rok Zbačnik, Po lon ca Ko goj 363 A RareCaseofClosedFlexorDigitorumProfundusRuptureinZoneIIIofthePalm: a CaseReport –Luka Tomšič Ahčin, An drej La poša 369 Diagnosticchallenge 375 Inmemoriam 377 News 389 ListofGraduatedStudents 397 GuidelinesforAuthors 267 Serotoninskireceptortipa2A:odbiologijedoklinike –Ivo Ko smačin 279 Dihalnefunkcijepribolnikihz amiotrofičnolateralnosklerozo –Tina Bre gant, Lea Leo nar dis 289 Sklopitevmedspodbujanjeminizločanjemv celicahβ:sprožilnainpresnovna ojačitvenapot –Eva Pa ra diž, An draž Stožer, Maša Ske lin Kle men 301 Sklopitevmedspodbujanjeminizločanjemv celicahβ:nevrohormonska ojačitvenapot –Eva Pa ra diž, Maša Ske lin Kle men, An draž Stožer 313 Mumifikacija,saponifikacijainvlogaplesniprirazkrojutrupla –Pe tra Bu ko vec, Si mon Re ka no vič, Ana Se ver, To maž Zu panc 331 Poročanjemamografskegaizvida –Va len ti na Ahac, Maja Ma rolt Mušič 341 Sakubitril/Valsartan:novozdravilozazdravljenjesrčnegapopuščanja – Mark Jo va no vi ć, Mar ta Cvi ji ć 353 Subaortnastenozapriodraslembolnikuz dvolistnoaortnozaklopko – Ta de ja Sot ler, Rok Zbačnik, Po lon ca Ko goj 363 Redekprimerzaprteruptureglobokeupogibalkeprstav coniIIIdlani: kliničniprimer –Luka Tomšič Ahčin, An drej La poša 369 Diagnostičniizziv 375 Vspomin 377 Novice 389 Seznamdiplomantov 391 Navodilaavtorjem 397 GuidelinesforAuthors mr19_3-naslov_naslov.qxd 19.9.2019 13:07 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Tilen Kristanc ODGOvORNI uREDNIK Anžej Hladnik TEHNIČNI uREDNIKI Maša Majcen, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin uRED NIš KI ODBOR Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Nik Krajnc, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORjA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI jEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIjA NA NASLOvNICI Anžej Hladnik MEDICINSKE RAZGLEDE ABSTRAHIRAjO IN/ALI INDEKSIRAjO Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2019 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Anžej Hladnik PRODuCTION EDITORS Maša Majcen, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin EDITORIAL BOARD Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Nik Krajnc, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Anžej Hladnik MEDICINSKI RAZGLEDI IS ABSTRACTED AND/OR INDExED BY Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts SuPPORTED BY Faculty of Medicine, Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2019 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr19_3-naslov_naslov.qxd 19.9.2019 13:07 Page 2 267 Serotoninskireceptortipa2A:odbiologijedoklinike –Ivo Ko smačin 279 Dihalnefunkcijepribolnikihz amiotrofičnolateralnosklerozo –Tina Bre gant, Lea Leo nar dis 289 Sklopitevmedspodbujanjeminizločanjemv celicahβ:sprožilnainpresnovna ojačitvenapot –Eva Pa ra diž, An draž Stožer, Maša Ske lin Kle men 301 Sklopitevmedspodbujanjeminizločanjemv celicahβ:nevrohormonska ojačitvenapot –Eva Pa ra diž, Maša Ske lin Kle men, An draž Stožer 313 Mumifikacija,saponifikacijainvlogaplesniprirazkrojutrupla –Pe tra Bu ko vec, Si mon Re ka no vič, Ana Se ver, To maž Zu panc 331 Poročanjemamografskegaizvida –Va len ti na Ahac, Maja Ma rolt Mušič 341 Sakubitril/Valsartan:novozdravilozazdravljenjesrčnegapopuščanja – Mark Jo va no vi ć, Mar ta Cvi ji ć 353 Subaortnastenozapriodraslembolnikuz dvolistnoaortnozaklopko – Ta de ja Sot ler, Rok Zbačnik, Po lon ca Ko goj 363 Redekprimerzaprteruptureglobokeupogibalkeprstav coniIIIdlani: kliničniprimer –Luka Tomšič Ahčin, An drej La poša 369 Diagnostičniizziv 375 Vspomin 377 Novice 389 Seznamdiplomantov 391 Navodilaavtorjem 397 GuidelinesforAuthors LETNIK 58 šTEvILKa 3 SEPTEMBER 2019 266 IvoKosmačin1 Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke SerotoninType2AReceptor:fromBiologytoClinicalMedicine IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:serotonin,5-HT2A,nevropsihiatrija,serotoninskireceptor Serotoninskereceptorjesoodkriliževpetdesetihletihprejšnjegastoletja.Čezdesetletja soodkrilivečtipovinpodtipovtehreceptorjevterželeta1988kloniralireceptor,danes imenovan5-HT2A.Izražanjetegareceptorjajeprisotnovvečtkivih,vključnosprebavnim traktomintrombociti,vendarsegadanesobravnavavečinomavsklopuosrednjegaživčevja, kjerseizražavneokorteksu,hipokampusu,amigdaliinmožganskemdeblu.Igraštevilne pomembnevloge,meddrugimjevpletenpričustvovanju,mišljenju,pomnjenjuinzaz- navanjuokolice.Enaodglavnihznačilnostitegareceptorjajesposobnostaktivacijeveč znotrajceličnihsignalnihpotivodvisnostiodagonista,kijevezannanj.5-HT2Ajever- jetnovpletenvpatogenezonekaterihduševnihmotenjinnevrološkihbolezni,prekonje- gapadelujejonekaterazdravila,kivečinomaspadajomedantipsihotikeinantidepresive. Nanjdelujejotudištevilneeksperimentalnespojineinrekreativnedroge,kimočnovpli- vajonazavest.Polimorfizmigena,kikodira5-HT2A,sobilipredmetštevilnihraziskav, vkaterihjebilraziskovankotmožnidejavniktveganjazarazvojnekaterihbolezni,nje- govavlogainizražanjepastaverjetnospremenjenapridoločenihvedenjskihvzorcih(sa- momorilnovedenje)innekaterihboleznih(Alzheimerjevabolezen,shizofrenijaindruge). Kljubnavedenemupomenserotoninskegareceptorja2Avosrednjemživčevjuostajane- pojasnjen. aBSTRaCT KEYWORDS:serotonin,5-HT2A,neuropsychiatry,serotoninreceptor Serotoninreceptorswerefirstdiscoveredinthe1950s.Overthecourseofdecades,several typesandsubtypesofthesereceptorswerediscovered,andin1988thereceptornamed 5-HT2Awascloned.Theexpressionofthisreceptorispresentinseveraltissues,inclu- dinginthegastrointestinaltractandplatelets,butnowitismostlystudiedinthecen- tralnervoussystem,whereitisexpressedintheneocortex,hippocampus,amygdalaand thebrainstem.Itplaysanimportantroleinthemodulationofmanyfunctions,including emotion,reasoning,memoryandperceptionoftheenvironment.Oneofthemainfeatu- resofthisreceptorisitsabilitytoactivateseveralintracellularpathwaysdependingon theagonistbound.5-HT2Aislikelyinvolvedinthepathogenesisofcertainpsychiatric 1 IvoKosmačin,dr.med.,Inštitutzafarmakologijoineksperimentalnotoksikologijo,Medicinskafakulteta,Univerza v Ljubljani,Korytkovaulica2,1000Ljubljana;ivokosmacin@yahoo.com 267MedRazgl.2019;58(3):267–78 • Pregledni članek zavelikoskupinovečtisočboljalimanj podobnih transmembranskih beljakovin. Nekatereimajoznačilnozgradbosedmih transmembranskih heliksov, imenovanih tudiheptahelikalnireceptorji,kiprenašajo signalekomunikacijskihmolekulizmed- celičninevnotranjostceliceinsodelujejo prihomeostazinavsehravneh –odurav- navanjavodeinelektrolitovdovlogeprive- denjuživali(16, 17).Normalnodelovanje osrednjegaživčevjajevvelikimeriodvi- snoodGPCR.Nitorejpresenetljivo,daso mnogiGPCRvpletenivpatofiziološkodo- gajanještevilnihduševnihinživčnihmo- tenj ter bolezni. Te beljakovine so tarča večinenajpogostejeuporabljenihzdravilpri zdravljenju nevropsihiatričnihmotenj in vmedicininasploh(18, 19).Edinipredstav- nikserotoninskihreceptorjev,kinespada medGPCR,jeserotoninskireceptor3 –za katione(Na+,K+,Ca2+)prepustenionotro- pičnikanal(angl.li gand ga ted ion chan nel), kiseobvezaviserotoninaodpreinsproži depolarizacijonevrona(20). Serotoninjeprvičopisalitalijanskiznans- tvenik VittorioErspamerleta1937,kojepri- kazal,da izvlečekenterokromafinihcelic krčičrevo.Dotakratšeneznanosnovjepoi- menovalenteramin(21).Leta1948soame- riškiznanstvenikMauriceM.Rapportin sodelavciizserumaizoliralisnovzmočnim vazokonstrikcijskimučinkom,kijojepoi- menovalserotonin(tvorjenkaizserumin tonus)(22).Leta1952sejeizkazalo,daje toistasnovkotenteramin(23). 268 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke andneurologicalconditions.Thetherapeuticeffectofcertaindrugsispartlymediatedthrough thisreceptor.Thesedrugsaremostlyantipsychoticsorantidepressantsbyclass.There aremanyexperimentalcompoundsandrecreationaldrugsthatinducealtered statesof consciousnessthatworkthroughthisreceptor.Polymorphismsofthe5-HT2Aencoding genehavebeenthesubjectofnumerousstudiesasapotentialriskfactorforthedeve- lopmentofcertainconditions,anditsfunctionandexpressionarelikelyalteredincer- tainpatternsofbehaviour(suicidalbehaviour)anddiseasesordisorders(Alzheimer’sdisease, schizophrenia,andothers).Despiteallavailableknowledge,theimportanceof5-HT2A in thenervoussystemremainsunexplained. UvOD Serotoninali5-hidroksitriptaminjeendo- genimonoamin,kiimavorganizmuvišje razvitihživalivlogolokalnegahormonain živčnegaprenašalca,vdrugačnivlogipase pojavljatudiprirastlinahinglivah(1–3). Iz- hodnaspojinapribiosinteziserotoninavčlo- veku inostalihživalihjeesencialnaamino- kislinatriptofan.Stopnja,kiomejujehitrost sinteze,jehidroksilacijatriptofanav5-hi- droksitriptofan(5-HTP),proces,kigakata- liziraencimtriptofanhidroksilaza.Pode- karboksilacijispomočjoencimatriptofan dekarboksilaza nastane iz 5-HTP seroto- nin (4).Razgradnjaserotoninapotekave- činoma na zunanjimitohondrijskimem- brani spomočjoencimamonoaminoksidaze (MAO) (5). V zadnjem času se serotonin omenjaskorajizključnovpovezavizosred- njimživčevjem,kjersodelujepriuravnava- njuspanja,prehranjevanja,čustvovanjater višjihživčnihfunkcijah,kotstapomnjenje inučenje(6–8).Pojavljasesicertudivdrugih (perifernih)tkivih(9).Tamganajvečnajdemo vprebavnemtraktu,kjergaizločajoentero- kromafinecelice,tervkrvi,kjergakopičijo trombociti(10, 11).Izvenosrednjega živčevja sodelujeprivzdrževanjuhomeostazeglu- koze,prihemostazi,vnetnemodzivuince- ljenjuranterpriremodelacijitkiva(12, 13). Serotoninvplivanaceliceprekosero- toninskih receptorjev (14). Skoraj vsi se- rotoninski receptorji spadajo v skupino zG-proteinompovezanihreceptorjev(angl. G-pro tein cou pled re cep tor,GPCR)(15).Gre Leta1953staTwaroginPagedokazala prisotnostserotoninavosrednjemživčevju podgane,psainzajca(24).Dokoncadeset- letjasožeodkriliserotoninskireceptorin njegovo heterogenost; Gaddum in Pica- rellistaleta1957nauniverzivEdinburgu pri svojihposkusihna ileumumorskega prašičkaugotovila,damorfinblokiraneka- tereučinkeserotoninanakrčenječrevesa, drugepadibenzilin.Takosopoimenovali dvevrstireceptorjev;MinD(25).Leta1979 staSnyderinPeroutkanatančnejeopisala dverazličnipopulacijireceptorja5-HT, črke stazamenjalazaštevilkeinreceptorjeoz- načilas5-HT1in5-HT2(drugaskupinasov- padazvrstoreceptorjaD)(26, 27).Danesso serotoninskireceptorjinapodlaginjihove genetskestruktureinfarmakološkihlast- nostirazdeljenivsedemskupin,označenih sštevilkami1–7,nekatereizmedtehskupin (1in2)sonaprejrazdelaneševpodtipe,ki jihoznačujemozvelikimičrkami.Vprvi skupini poznamo pet podtipov (5-HT1A, 5-HT1B,5-HT1D,5-HT1Ein 5-HT1F),vdru- gipatri(5-HT2A,5-HT2Bin5-HT2C)(28). Vnadaljevanjusebomoosredotočilinapod- tipAskupine2,torejnareceptor5-HT2A, njegovodelovanjevzdravemorganizmuin njegovpomenprirazličnihboleznihternji- hovemzdravljenju. aNaTOMSKa PORaZDELITEv 5-HT2Aješirokoporazdeljenpoosrednjem živčevju.Najgostejejeizraženobkončičih serotoninergičneganitja,predvsemvneo- korteksu,posebnovapikalnihdendritihpi- ramidnihcelicV.sloja.Receptorjivtemdelu najbibilivključenivuravnavanjenajvišjih živčnihfunkcij,kotstadelovnispominin pozornost(29).Izraženostreceptorjajebila dokazanavpodročjih,vključenihvčustvo- vanje,kotsoamigdala,hipokampus,tala- musinentorinalnikorteks.Omenjenoso Shuklainsodelavcileta2014potrdilizin situ hibridizacijoRNAzapisainbeljakovi- nesame(30, 31).Receptorsepojavljašena anatomskobližnjihmožganskihstrukturah, kotsojedroolfaktornegaživcaindeliba- zalnihganglijev(nuc leus ac cum bens innuc - leus cau da tus)(32).Beljakovinajevznatni količiniprisotnatudinaravnimožganske- gadebla,insicervventralnemtegmental- nempodročju,kjervplivanamezokortikal- noinmezolimbičnodopaminergičnopot, kistavključenivugodje,hotenjeoz.moti- vacijoinpozitivnoojačevanjevedenja(angl. po si ti ve rein for ce ment) (33, 34). Leta 2002 soGeurtsinsodelavcidokazaliprisotnost 5-HT2AnaGolgijevihcelicahgranularne- gaslojainPurkinjevihcelicahmalihmožga- novpripodganah(35).Naperiferijijeviso- koizraženpredvsemnatrombocitih,celicah imunskegasistema(monociti,limfociti),fi- broblastihinnevronihperifernegaživčnega sistema(36–39). ZNOTRaJCELIČNa SIGNaLNa POT Receptor5-HT2AspadamedGPCR,kisove- zaninaheterotrimerniG-protein,imenovan Gq (15).Vezavaučinkovinealiprenašalca(ki delujekotagonist)naaktivnomestorecep- torjapovzročipritemtipureceptorjadi- sociacijoG-proteinanadvepodenoti(α in βγ).Podenotaα aktivirafosfolipazoC(angl. phosp ho li pa se C,PLC).PLCnatohidroksilira fosfolipidnokomponentoceličnemembra- ne, imenovano fosfatidilinozitol-4,5-bis- fosfat (angl. phosp ha tidy li no si tol-4,5-bisp - hosp ha te, PIP2) v diacilglicerol (DAG) in inozitoltrifosfat(angl.ino si tol trisp hosp ha - te,IP3).IP3aktivirakalcijevekanalčkena membraniendoplazemskegaretikuluma,ki omogočijo tokkalcijav citosol.Kalcij in DAGnadaljeaktivirataproteinskokinazoC (PKC)(slika1).AktiviranaPKCfosforilira efektorskebeljakovine,kiuravnavajoce- ličnopresnovo(40). Novejšeraziskavekažejo,datoniedini načinsignalizacijeprekotegareceptorja. Obstajatanajmanjdveznotrajceličnipoti, prekokaterihselahkospremeniceličnime- tabolizemobaktivacijireceptorja5-HT2A. Drugapotvključujeformacijoarahidonske kisline (angl.arac hi do nic acid,AA) preko 269MedRazgl.2019;58(3): fosfolipaze A2 (angl. phosp ho li pa se A2, PLA2)(41).Katerasignalnapotseboakti- virala,jeodvisnoodtega,kateriagonistse veženaaktivnomesto.Grezasposobnost učinkovine,daprednostnoaktiviradruge poti v notranjosti celice kot neka druga učinkovina,čepravjevezananaistovezav- nomestoistegareceptorjainobedelujeta agonistično.Takonceptimenujemofunkcij- ska selektivnost (angl. func tio nal se lec ti - vity)(42).Takoserotonin,endogeniligand, prednostnoaktiviraPLC-IP3signalnopot vrazmerjupribližno3 : 2,LSD(dietilamid lizergičnekisline)paPLA2-AAsignalnopot vrazmerjupribližno2 : 1(43). DINaMIČNO URavNavaNJE KotmnogidrugiGPCRje5-HT2Apodvržen dinamičnemuuravnavanju;senzitizacijiin desenzitizaciji,sposobnosti,kivarujesistem predpretiranoaktivacijooz.povečanjegovo občutljivost.Doomenjenegaprocesapride spomočjoendosomskeinternalizacijere- ceptorjev iz membrane in njihove reci- klaže(44).Uravnavanjetegareceptorjaje edinstvenomedmonoaminskimireceptorji, sajpolegagonistovreceptorinternalizira- jotudinekateriantagonisti(45).Dinamično uravnavanjejenajverjetnejedelnopoveza- nosterapevtskimučinkompsihofarmako- terapije,kidelujenaserotoninskisistem. Tosešeboljkažeprizdravilih,kiizboljšajo simptomatikošelepovečtednihterapije. Takisopredvsemselektivnizaviralciponov- negaprivzemaserotonina(angl.se lec ti ve se - ro to nin reup ta ke in hi bi tors,SSRI),selektivni zaviralciponovnegaprivzemaserotoninain noradrenalina(angl.se lec ti ve se ro to nin–no - re pi nep hri ne reup ta ke in hi bi tors,SNRI)tertri- ciklični antidepresivi. Ko je serotoninski sistem kronično izpostavljen učinkovini (neposrednopriatipičnihantidepresivihin 270 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke EC IC ER Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Gq GTP GDP PIP2 IP3 IP3 DAG DAG 5–HT 5–HT N – terminus + P P PKCPLC βγ βγ α α Sli ka 1.Znotrajceličnapotz Gq-povezanimproteinom.EC –zunajceličnatekočina,IC –znotrajceličnatekočina, ER –endoplazemskiretikulum,Ca2+ –kalcijevion,GTP –glukozatrifosfat,GDP –glukozadifosfat,PLC – fosfolipazaC,P –fosfatnaskupina,PKC –fosfokinazaC,PIP2 –fosfaditilinozitolbisfosfat,IP3 –inozitol trifosfat,DAG –diacilglicerol,5-HT –serotonin,α –α-podenotabeljakovineGq,βγ –βγ-podenotabelja- kovineGq. posrednoprekozaviranjaprivzemaseroto- ninapriSSRI,SNRIintricikličnihantide- presivih),seinternalizirani5-HT2Arazgradi vlizosomu.Takosesčasomzmanjšace- lotnoštevilorazpoložljivihreceptorjevza reciklažo. Posledica je manjša odzivnost postsinaptičneganevrona–lastnost,kije mordapomembnapriizboljšanjusimpto- matikedepresivnihbolnikov(46, 47).Ob- stajašeenmehanizem,pokateremlahko receptor 5-HT2A uravnava signalizacijo. Novejšeraziskavesonamrečpokazale,da lahkotireceptorjitvorijostabilnehomo-in heteromernekompleksezostalimiGPCR, vključno z metabotropnim glutamatnim receptorjemtipa2(mGluR2)indopamin- skimreceptorjemD2.Posledicetvorbeta- kih kompleksov v živem organizmu še nisoznane,vendarlahkozvelikoverjetnost- jopričakujemo,daselastnostireceptorjain stemnjegovvplivnaceličnimetabolizem podtakimipogojispremenijo(48, 49). Vpod- porotejhipotezisoleta2011Morenoinso- delavci pokazali odsotnost trzanja glave (angl.head-twitch res pon se),povzročenega zagonisti5-HT2ADOI(2,5-dimetoksi-4-io- doamfetamin)inLSDprimiškahzizbitim genomzamGlu2receptor(50). LIGaNDI IN NJIHOvI UČINKI Različni ligandi prožijo kompleksne far- makološkevzorceaktivnostinareceptorjih 5-HT2A.Lahkosopolnialidelniagonisti, nevtralniantagonistialiinverzniagonisti. Aktivnostrazličnihligandovlahkodelnopo- jasnimodel,pokateremjereceptorvedno vravnotežjumedaktivniminneaktivnim stanjem.Agonistipotemmodelu»zakle- nejo«receptorvaktivnioblikiintakopov- zročijo,dajevečreceptorjevvtakšnikonfor- maciji.Antagonistipapremaknejoravno- težjevnasprotnosmer,torejprotineaktiv- nemustanjureceptorja(51).Kljubtemunaj- verjetnejeobstajakompleksnejšiodnosmed strukturoinvlogotegareceptorja(52). Serotoninjeglavniendogeniligandza serotoninskereceptorje,polegserotonina pajevuporabivelikoeksogenihligandov zvisokimiafinitetamiravnoza5-HT2A.Šte- vilniagonistinatemreceptorjupriljudeh povzročajo psihozam podobna stanja za- vesti, pri katerih pride do sinestezije oz. združenjavečzaznavnihmodalnosti,npr. vidainsluha(53, 54).Najznačilnejšipred- stavniktehagonistovjegotovoLSD,med laičnopopulacijodobropoznankotrekrea- tivnadroga,kikorenitospremenidoživlja- njezunanjegasvetatermočnovplivana mišljenjeoz.čustvovanjesubjekta.Čeprav imaLSDafinitetozamnogedrugerecep- torje,meddrugimzadopaminskereceptor- je D2, 5-HT2C in 5-HT1A, je aktivacija 5-HT2Anujnazaindukcijoznačilnihpsiho- tomimetičnihstanj,sajsepriblokiranju5- HT2Asselektivnimantagonistomtaučinek bistvenozmanjšaaliceloodpravi(55, 56). Podobno delujeta tudi psilocibin, glavna psihoaktivnasnovizpsilocibinskihgob,in meskalin, psihoaktivna snov mehiškega kaktusapejotl.Terapijozagonisti5-HT2A sovpreteklostipogostouporabilikotpo- skusnimodelpsihoze.Vedenjskivzorciin doživljanjesvetapodvplivomtakšneučin- kovinesonamrečzelopodobnipsihotični epizodi(57).Vskladustemmodelomlah- kodelnopojasnimodelovanjeantipsihoti- kov druge generacije – učinkovin, pri katerih je blokiranje 5-HT2A receptorja ključnozanjihovterapevtskiučinek,vne- katerihprimerihmordacelopritakiobliki psihoze,kijenaantipsihotikprvegenera- cijerefraktarna.Izraženostmotenjgibanja oz. ekstrapiramidne simptomatike kot neželenegaučinkazdravljenjanajbibilapri antipsihotikihdrugegeneracijenižja.Tak farmakološkiprofilavtorjipripisujejopred- vsemrazlikivafinitetitehdvehskupinan- tipsihotikovdodopaminskega receptorja D2.Antipsihotikiprvegeneracijeprožijo svojeterapevtskeučinkeskorajizključno preko blokade receptorjaD2 vmezolim- bični inmezokortikalnipoti,ajevezavateh učinkovinnaenakereceptorjevdrugihne- vroanatomskihregijahneizogibna.Blokada 271MedRazgl.2019;58(3): receptorjevD2vnigrostriatnipotijevzrok motnjamgibanja,kiuporabnosttehzdra- vilzeloomejujejo.Podrugistrani imajo antipsihotiki druge generacije bistveno manjšoafinitetododopaminskihreceptor- jev, njihovo primerljivo učinkovitost pa omogočasočasnoblokiranjeserotoninskih receptorjev.Medslednjimijeverjetnonaj- pomembnejšipodtip2A,sajjegostoizražen namezolimbičnihinmezokortikalnihdopa- minergičnihnevronih(58–60).Primeritakih učinkovinsokvetiapin,klozapin,olanzapin inrisperidon.Zdravilaizteskupinesera- zenzapsihotičnemotnjeuporabljajotudi priaugmentacijizdravljenjadepresije(61). Stemseujematudidejstvo,daimajone- kolikonovejšiatipičniantidepresivi,kotje mirtazapin,antagonističnodelovanjerav- nona5-HT2A(62). Večinadosedajnaštetihučinkovinjene- selektivnihinsevežejonanekajalinave- likodrugihreceptorjev;serotoninskih,do- paminskih,histaminskih,muskarinskihin drugih,torejtakih,kiimajostrukturnoso- rodneligandeinsopogostovpletenivpo- dobneživčnefunkcije(62–67).Vposkusne nameneraziskovalcinavadnouporabljajo visokoselektivneligande,kotsoketanse- 272 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke rin(antagonist),MDL100907(antagonist) incimbi-36(agonist),kiimajovisokoafi- nitetoza5-HT2Ainnizkoafinitetozavse ostalereceptorje(slika2).Teligande,na- vadnooznačenezradioaktivnimiizotopi, uporabljajovlaboratorijihzadokazovanje prisotnostireceptorjanaceličnihlinijah,ce- ličnihkulturahinvzorcihizživaliin vi tro terpriposkusihzaraziskovanjeporazdeli- tveinvlogereceptorjain vivo (68–71). GENETIKa IN POLIMORFIZMI v MEDICINI GenHTR2A,kikodirareceptor5-HT2A,je biledenizmedprvihkloniranihgenovza serotoninskireceptor(72).Lokusgenana kromosomuje13q14-q21,velikjepribližno 65 kilobaznih parov, sestavljen pa je iz treheksonov,ločenihzdvemaintronoma. Natemgenujebiloidentificiranihveliko polimorfizmov.Nekaterimednjimimorda igrajo vlogo pri patogenezi bolezenskih stanj.Edentakihjepolimorfizempromo- torjagenaHTR2A;-1438G>A,kijepomne- njunekaterihavtorjevpomembenprimot- njahrazpoloženja,natančnejepribipolarni motnjirazpoloženja,sajjepriljudehsto motnjo razširjenost značilno večja (73). LSD ketanserin risperidon cimbi–36trazodon 0 0 0 0 0 0 0 0 Br 0 0 N N NN NCl N N F F N N N N N N N H H N N Sli ka 2. Nekateriligandiz aktivnostjonaserotoninskemreceptorju2Ainnjihovakemijskastruktura. Ravnotakoobstajapovezavamedpolimor- fizmigenazatareceptorinmotnjamizaz- navanja.Veniizmedraziskavugotavljajo večjopogostost102T>Cpribolnikihsshizo- frenijo(74).Obstajajotudiraziskave,oprav- ljenenavzorcuizslovenskepopulacije.Vi- detičeva in sodelavci so pokazalimožno povezanostmedpolimorfizmom1420C>T inžrtvamisamomora,kisicernistatistično značilna(p=0,067)(75).Polimorfizmiigra- jovlogotudiprimentalnidejavnostiizven kontekstaduševnihmotenj.DeQuervianin sodelavcisoleta2003dokazalistatistično značilnoslabšozmogljivostpomnjenjapri ljudehzmutacijovtemgenu(76).Wuin sodelavcipavnekolikonenavadniraziska- viizleta2016dokazujejovplivpolimorfiz- mategareceptorjanauspehpriorganizi- ranemiskanjupartnerja,kjervsakmožni partner govori z drugim le nekaj minut (angl.speed da ting)(77).Vplivmutacij recep- torjasežetudidljeodosrednjegaživčevja. Klinginsodelavcisoleta2008dokazalipo- večanodovzetnostbolnikovznekaterimi polimorfizmi5-HT2Azarazvojrevmatoid- negaartritisa.Medpreostalimipolimorfiz- mijetudižeomenjen102T>C(78).Polimor- fizmigenaverjetnoigrajovlogotudipri farmakoterapiji,kidelujeprekoreceptorja 5-HT2A.Arranzinsodelavcisovmetaana- lizi prikazali povezavo med polimorfiz- mom102T>Cinneodzivnostjonaantipsi- hotičnozdravljenje (klozapin) (79).Veni izmedraziskavsoMcMahoneinsodelavci prikazalivečjoodzivnostbolnikovnazdrav- ljenjezantidepresivom(citalopramom)pri enemizmedgenotipov(80).Polimorfizmi verjetnonevplivajozgoljnaučinkovitost zdravljenja,ampaktudinapogostostnežele- nihučinkov(81). Kljubtemunegrespregledati,dagre večinomalezaposamezneraziskave zmajh- nimivzorci,kineprikažejocelotneslikein spadajomeddokazenizkeravni.Pregledni članekizleta2007,kijeanaliziralvečra- ziskav o vplivu posameznih polimorfiz- movnarazvojduševnihobolenj,niuspel potrditi nobenega polimorfizma kot de- javnikatveganja.Karnekajizmedanalizi- ranihraziskavjeimelonegativenrezultat, nekaterespozitivnimrezultatompaniso bileponovljive.Nekonsistentnerezultate lahkodelnopojasnirazlikavvelikostivzor- ca,uporabadrugihlaboratorijskihtehnikali metod,različnodefiniranediagnozeinet- nična heterogenost populacij. Potrebnih boševelikoraziskav,dadokončnoopredeli- movlogogenetiketegareceptorjapripa- togeneziinzdravljenjubolezni(82). vLOGa SEROTONINSKEGa RECEPTORJa TIPa 2a PRI PaTOGENEZI NEvRODEGENERaTIvNIH IN DUšEvNIH MOTENJ Prištevilnihboleznihosrednjegaživčevja sevsklopupatogenezepojavljaokvarare- ceptorja 5-HT2A.Leta 2014 soMelse in sodelavcivraziskavizvisokoselektivnim radiooznačenimligandomzoznakoR91150 insledenjemspozitronskoemisijskotomo- grafijo (PET)prikazali spremenjeno izra- žanjereceptorja5-HT2Aprinezdravljeni,na novodiagnosticiraniParkinsonovibolezni vbazalnihganglijih(83).Raziskavaizleta 2016naposmrtnih vzorcihprefrontalnega korteksa,odvzetihbolnikomsParkinsonovo boleznijo,pajepokazalapovečanovezavo selektivnegaligandaMDL100907vprimer- javiskontrolnimivzorci(84).Podobnera- ziskavesobileopravljenetudipridrugih nevrodegenerativnihboleznih.PriAlzhei- merjeviboleznijeverjetnoedenodpatoge- netskihmehanizmovokvaraserotoninskega sistema.Vtemkontekstujebilonajvečpo- zornostiposvečenoravnoreceptorju5-HT2A zaradinjegovepotencialnevlogeprivedenj- skih,čustvenihinzaznavnihmotnjahvsklo- pu tebolezni, karvključujehalucinacije, agresivneizpade,tesnoboinmotnjeafek- ta.Privečraziskavahjebilreceptor5-HT2A manj izraženpribolnikihzAlzheimerje- vo boleznijooz.jevezalmanjoznačenega liganda, ravno takopanajbibilvpleten 273MedRazgl.2019;58(3): vsproščanjeamiloidnegaprekurzorskega proteina,kateregaprekomernokopičenjeje enaglavnihpatološkihznačilnostiteobli- kedemence(85–88).Serotoninskisistemin znjimreceptor5-HT2Astavpletenatudi vuravnavanjeepileptičnegadogajanja,kar bimordalahkoizkoristiliprinadzorovanju napadov(89, 90).Sposkusisonamrečdoka- zalimanjšoumrljivostmišk,kisojimpred sprožitvijonapadovdaliagoniste5-HT2A(91). Največraziskavtegareceptorjavpove- zavizbolezenskimistanjijenarejenihvkon- tekstuduševnihmotenj(92).Zmanjšanogo- stotoserotoninskih receptorjevskupine2 v rezinah prednjega režnja posmrtnih možganskihvzorcevpribolnikihsshizofre- nijosokonsistentnodokazovaližeod80-ih let,kasnejepasotopotrdilitudiboljspeci- fičnoza5-HT2A(93, 94).Podobnerezultate sodobilipriin vivo inpost mor tem raziska- vahbolnikovzdepresijo,prikaterihopisu- jejozmanjšanovezavooznačenihselektiv- nihligandovnatareceptor(95, 96).Obstaja panekajkonfliktnihdokazov:priraziskavi najstniških žrtev samomora so pokazali večjogostoto5-HT2Areceptorjavprefron- talnemkorteksu ali hipokampusu kot pri kontrolah(97).Podobnerezultatesodobili tudiprinekaterihin vivo študijah(98, 99). Metaanaliza iz 2016 je pokazala, da večinaposameznihraziskavnedobistati- stičnoznačilnega rezultata, združitev re- zultatovizvečraziskavpakaženato,daje gostotareceptorjazmanjšanatakopridepre- sijikotprishizofrenijiinnekaterihdrugih motnjah(bipolarnamotnjarazpoloženja), zvišananaj bi bila le pri anksioznimot- nji (100). ZaKLJUČEK Kljubnejasnemupomenuinvlogireceptor- ja5-HT2Apribolezniinzdravljenjugreza ključnotarčo,prekokaterelahkosfarma- kološkimiprijemivplivamonafiziologijo človeka.Topodpiradejstvo,daučinekne- katerihzdravilinostalihučinkovinkljub zeloširokemufarmakološkemuprofilupri- pisujejoravnovezavinatareceptor.Ver- jetnoje,dabomoznadaljnjimiraziskava- midokazaliokvaroreceptorjakotvzrokza nastaneknekaterihduševnihmotenjinbo- lezniosrednjegaživčevja.Zboljšimrazu- mevanjemodnosamedstrukturoinfunk- cijosamegareceptorjatervplivareceptorja naširševzorcenevronskeaktivnostibomoč nareditiučinkovinezboljspecifičnimde- lovanjem –take,kibodoizničilepomanj- kljivoreceptorskodelovanjevsklopubole- zenskega stanja ali poskušale ublažiti okvarodrugihsistemovinstemizboljšale simptomatiko. 274 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke LITERaTURa 1. SiegelGJ,AgranoffBW,AlbersRW,etal.Basicneurochemistry:molecular,cellularandmedicalaspects.Basic Neurochemistry.Philadelphia:Lippincott-Raven;1999. 2. RamakrishnaA,GiridharP,RavishankarG.Phytoserotonin:A review.PlantSignalBehav.2011;6(6):800–9. 3. SainioEL,PulkkiK,YoungSN.L-Tryptophan:Biochemical,nutritionalandpharmacologicalaspects.Amino Acids.1996;10(1):21–47. 4. KeszthelyiD,TroostFJ,MascleeAM.Understandingtheroleoftryptophanandserotoninmetabolismin gastrointestinalfunction.NeurogastroenterologyandMotility.Vol.21.2009.p.1239–49. 5. Binda C,Mattevi A, Edmondson DE. Structural properties of humanmonoamine oxidases A  and B. In: Internationalreviewofneurobiology.2011.p.1–11. 6. MenesesA,Liy-SalmeronG.Serotoninandemotion,learningandmemory.RevNeurosci.2012;23(5–6):543–53. 7. JeanA,LaurentL,DelaunayS,etal.Adaptivecontrolofdorsalrapheby5-HT4intheprefrontalcortexprevents persistenthypophagiafollowingstress.CellRep.2017;21(4):901–9. 8. DugovicC.Roleofserotonininsleepmechanisms.RevNeurol(Paris).2001;157(11Pt2):16–9. 9. SiegelJZ,CrockettMJ.Howserotoninshapesmoraljudgmentandbehavior.AnnNYAcadSci.2013;1299(1): 42–51. 10. CirilloC,VandenBergheP,TackJ.Roleofserotoniningastrointestinalphysiologyandpathology.Minerva Endocrinol.2011;36(4):311–24. 11. DuerschmiedD,BodeC.Theroleofserotonininhaemostasis.Hamostaseologie.2009;29(4):356–9. 12. KimH,ToyofukuY,LynnFC,etal.Serotoninregulatespancreaticbetacellmassduringpregnancy.NatMed. 2010;16(7):804–8. 13. MannDA,OakleyF.Serotoninparacrinesignalingintissuefibrosis.BiochimBiophysActa.2013;1832(7):905–10. 14. SaxenaPR.Serotoninreceptors:subtypes,functionalresponsesandtherapeuticrelevance.PharmacolTher. 1995;66(2):339–68. 15. MillanMJ,MarinP,BockaertJ,etal.SignalingatG-protein-coupledserotoninreceptors:recentadvancesand futureresearchdirections.TrendsPharmacolSci.2008;29(9):454–64. 16. TrzaskowskiB,LatekD,YuanS,etal.ActionofmolecularswitchesinGPCRs–theoreticalandexperimental studies.CurrMedChem.2012;19(8):1090–109. 17. KobilkaBK.Gproteincoupledreceptorstructureandactivation.BiochimBiophysActa-Biomembr.2007;1768 (4):794–807. 18. AmericanChemicalSociety.Moderndrugdiscovery.AmericanChemicalSociety;1998. 19. OveringtonJP,Al-LazikaniB,HopkinsAL.Howmanydrugtargetsarethere?NatRevDrugDiscov.2006;5 (12):993–6. 20. KatoS.Roleofserotonin5-HTreceptorsinintestinalinflammation.BiolPharmBull.2013;36(9):1406–9. 21. RendaTG.VittorioErspamer:a truepioneerinthefieldofbioactivepeptides.Peptides.2000;21(11):1585–6. 22. IntronaLD,WoodD.Picturingalgorithmicsurveillance:Thepoliticsoffacialrecognitionsystems.SurveillSoc. 2004;2(2–3):177–98. 23. FeldbergW,TohCC.Distributionof5-hydroxytryptamine(serotonin,enteramine)inthewallofthedigestive tract.JPhysiol.1953;119(2–3):352–62. 24. Twarog BM, Page IH. Serotonin content of somemammalian tissues and urine and a method for its determination.AmJPhysiol.1953;175(1):157–61. 25. GaddumJH,PicarelliZP.Twokindsoftryptaminereceptor.BrJPharmacolChemother.1957;12(3):323–8. 26. PeroutkaSJ,SnyderSH.Multipleserotoninreceptors:differentialbindingof5-hydroxytryptamine,lysergic aciddiethylamideandspiroperidol.MolPharmacol.1979;16(3):687–99. 27. FrazerA,HenslerJG.Serotonin.In:SiegelGJ,eds.Basicneurochemistry:molecular,cellularandmedicalaspects. 6thedition.Philadelphia:Lippincott-Raven;1999. 28. HoyerD.5-HTreceptornomenclature:namingnames,doesitmatter?A tributetoMauriceRapport.ACSChem Neurosci.2017;8(5):908–19. 29. AghajanianGK,MarekGJ.Serotonin,via5-HT2Areceptors,increasesEPSCsinlayerV pyramidalcellsofprefrontal cortexbyanasynchronousmodeofglutamaterelease.BrainRes.1999;825(1–2):161–71. 30. XuT,PandeySC.Cellularlocalizationofserotonin(2A)(5HT(2A))receptorsintheratbrain.BrainResBull. 2000;51(6):499–505. 275MedRazgl.2019;58(3): 31. ShuklaR,WatakabeA,YamamoriT.mRNAexpressionprofileofserotoninreceptorsubtypesanddistribution ofserotonergicterminationsinmarmosetbrain.FrontNeuralCircuits.2014;8:52. 32. Zhang G, Stackman RW, Jr. The role of serotonin 5-HT2A receptors in memory and cognition. Front Pharmacol.2015;6:225. 33. HerinDV,BubarMJ,SeitzPK,etal.ElevatedExpressionofserotonin5-HT(2A)receptorsintheratventral tegmentalareaenhancesvulnerabilitytothebehavioraleffectsofcocaine.FrontPsychiatry.2013;4:2. 34. NocjarC,RothBL,PehekEA.Localizationof5-HT(2A)receptorsondopaminecellsinsubnucleiofthemidbrain A10cellgroup.Neuroscience.2002;111(1):163–76. 35. GeurtsFJ,DeSchutterE,TimmermansJP.Localizationof5-HT2A,5-HT3,5-HT5Aand5-HT7receptor-like immunoreactivityintheratcerebellum.JChemNeuroanat.2002;24(1):65–74. 36. Gómez-GilE,GastóC,Díaz-RicartM,etal.Platelet5-HT2A-receptor-mediatedinductionofaggregationis notalteredinmajordepression.HumPsychopharmacolClinExp.2002;17(8):419–24. 37. HerrN,BodeC,DuerschmiedD.Theeffectsofserotonininimmunecells.FrontCardiovascMed.2017;4:48. 38. AkinD,ManierDH,Sanders-BushE,etal.Decreasedserotonin5-HT2Areceptor-stimulatedphosphoinositide signalinginfibroblastsfrommelancholicdepressedpatients.Neuropsychopharmacology.2004;29(11):2081–7. 39. OkamotoK,ImbeH,MorikawaY,etal.5-HT2Areceptorsubtypeintheperipheralbranchofsensoryfibers isinvolvedinthepotentiationofinflammatorypaininrats.Pain.2002;99(1–2):133–43. 40. HardenTK,WaldoGL,HicksSN,etal.MechanismofactivationandinactivationofGq/phospholipaseC-Β signalingnodes.Vol.111,ChemicalReviews.NIHPublicAccess;2011.p.6120–9. 41. Kurrasch-OrbaughDM,ParrishJC,WattsVJ,etal.A complexsignalingcascadelinkstheserotonin2Areceptor tophospholipaseA2activation:theinvolvementofMAPkinases.JNeurochem.2003;86(4):980–91. 42. Urban JD,ClarkeWP,vonZastrowM,etal.Functionalselectivityandclassical conceptsofquantitative pharmacology.JPharmacolExpTher.2006;320(1):1–13. 43. Kurrasch-OrbaughDM.Serotonin5-hydroxytryptamine2Areceptor-coupledphospholipasecandphospholipase A2signalingpathwayshavedifferentreceptorreserves.JPharmacolExpTher.2003;304(1):229–37. 44. BhattacharyyaS,PuriS,MilediR,etal.Internalizationandrecyclingof5-HT2Areceptorsactivatedbyserotonin andproteinkinaseC-mediatedmechanisms.ProcNatlAcadSciUS A.2002;99(22):14470–5. 45. EisonAS,MullinsUL.Regulationofcentral5-HT2Areceptors:a reviewofinvivostudies.BehavBrainRes. 1996;73(1–2):177–81. 46. GrayJA,RothBL.Paradoxicaltraffickingandregulationof5-HT(2A)receptorsbyagonistsandantagonists. BrainResBull.2001;56(5):441–51. 47. CeladaP,PuigM,Amargós-BoschM,etal.Thetherapeuticroleof5-HT1Aand5-HT2Areceptorsindepression. JPsychiatryNeurosci.2004;29(4):252–65. 48. AlbizuL,HollowayT,González-MaesoJ,etal.Functionalcrosstalkandheteromerizationofserotonin5-HT2A anddopamineD2receptors.Neuropharmacology.2011;61(4):770–7. 49. González-MaesoJ,AngRL,YuenT,etal.Identificationofa serotonin/glutamatereceptorcompleximplicated inpsychosis.Nature.2008;452(7183):93–7. 50. MorenoJL,HollowayT,AlbizuL,etal.MetabotropicglutamatemGlu2receptorisnecessaryforthepharmacological andbehavioraleffectsinducedbyhallucinogenic5-HT2Areceptoragonists.NeurosciLett.2011;493(3):76–9. 51. GandhimathiA,SowdhaminiR.Molecularmodellingofhuman5-hydroxytryptaminereceptor(5-HT2A)and virtualscreeningstudiestowardstheidentificationofagonistandantagonistmolecules.JBiomolStructDyn. 2016;34(5):952–70. 52. NicholsDE.Structure-activityrelationshipsofserotonin5-HT2Aagonists.WileyInterdiscipRevMembrTransp Signal.2012;1(5):559–79. 53. BarrettFS,PrellerKH,HerdenerM,etal.Serotonin2AreceptorsignalingunderliesLSD-inducedalteration oftheneuralresponsetodynamicchangesinmusic.CerebCortex.2017;1–12. 54. KaelenM,RosemanL,KahanJ,etal.LSDmodulatesmusic-inducedimageryviachangesinparahippocampal connectivity.EurNeuropsychopharmacol.2016;26(7):1099–109. 55. PassieT,HalpernJH,StichtenothDO,etal.Thepharmacologyoflysergicaciddiethylamide:a review.CNS NeurosciTher.2008;14(4):295–314. 56. PrellerKH,HerdenerM,PokornyT,etal.Thefabricofmeaningandsubjectiveeffectsinlsd-inducedstates dependonserotonin2Areceptoractivation.CurrBiol.2017;27(3):451–7. 57. DeGregorioD,ComaiS,PosaL,etal.d-lysergicaciddiethylamide(LSD)asa modelofpsychosis:mechanism ofactionandpharmacology.IntJMolSci.2016;17(11):1953. 276 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke 58. LuftB,TaylorD.A reviewofatypicalantipsychoticdrugsversusconventionalmedicationinschizophrenia. ExpertOpinPharmacother.2006;7(13):1739–48. 59. LindCCK,CarchediCLR,StaudenmeierLJJ,etal.Atypicalpresentationsofatypicalantipsychotics.Psychiatry (Edgmont).2005;2(6):32–9. 60. BitterI,DossenbachMR,BrookS,etal.Olanzapineversusclozapineintreatment-resistantortreatment- intolerantschizophrenia.ProgNeuro-PsychopharmacologyBiolPsychiatry.2004;28(1):173–80. 61. KupferDJ.Thepharmacologicalmanagementofdepression.Vol.7,DialoguesinClinicalNeuroscience.Les LaboratoiresServier;2005.p.191–205. 62. AnttilaS,LeinonenE.A reviewofthepharmacologicalandclinicalprofileofmirtazapine.CNSDrugRev.2001; 7(3):249–64. 63. SeemanP.Atypicalantipsychotics:mechanismofaction.CanJPsychiatry.2002;47(1):27–38. 64. Weston-GreenK,HuangX-F,LianJ,etal.EffectsofolanzapineonmuscarinicM3receptorbindingdensity inthebrainrelatestoweightgain,plasmainsulinandmetabolichormonelevels.EurNeuropsychopharmacol. 2012;22(5):364–73. 65. FlikG,FolgeringJHA,CremersTIHF,etal.Interactionbetweenbrainhistamineandserotonin,norepinephrine, anddopaminesystems:invivomicrodialysisandelectrophysiologystudy.JMolNeurosci.2015;56(2):320–8. 66. FeuersteinTJ.Presynapticreceptorsfordopamine,histamine,andserotonin.In:Handbookofexperimental pharmacology.2008.p.289–338. 67. SeguL,LecomteMJ,WolffM,etal.Hyperfunctionofmuscarinicreceptormaintainslong-termmemoryin 5-HT4receptorknock-outmice.PLoSOne.2010;5(3):9529. 68. López-GiménezJF,VilaróMT,PalaciosJM,etal.MDL100,907labels5-HT2Aserotoninreceptorsselectively inprimatebrain.Neuropharmacology.1998;37(9):1147–58. 69. ChapmanME,WidemanRF.Evaluationoftheserotoninreceptorblockersketanserinandmethiothepinon thepulmonaryhypertensiveresponsesofbroilerstointravenouslyinfusedserotonin.PoultSci.2006;85(4): 777–86. 70. PazosA,ProbstA,PalaciosJM.Serotoninreceptorsinthehumanbrain—IV.Autoradiographicmappingof serotonin-2receptors.Neuroscience.1987;21(1):123–39. 71. EttrupA,HolmS,HansenM,etal.PreclinicalSafetyAssessmentofthe5-HT2AReceptorAgonistPETRadioligand [1C]Cimbi-36.MolImagingBiol.2013;15(4):376–83. 72. PritchettDB,BachAW,WoznyM,etal.Structureandfunctionalexpressionofclonedratserotonin5HT-2 receptor.EMBOJ.1988;7(13):4135–40. 73. CheeIS,LeeSW,KimJL,etal.5-HT2Areceptorgenepromoterpolymorphism-1438A/Gandbipolardisorder. PsychiatrGenet.2001;11(3):111–4. 74. WilliamsJ,SpurlockG,McGuffinP,etal.AssociationbetweenschizophreniaandT102Cpolymorphismofthe 5-hydroxytryptaminetype2a-receptorgene.EuropeanMulticentreAssociationStudyofSchizophrenia(EMASS) Group.Lancet(London,England).1996;347(9011):1294–6. 75. VideticA,PungercicG,PajnicIZ,etal.Associationstudyofsevenpolymorphismsinfourserotoninreceptor genesonsuicidevictims.AmJMedGenetPartBNeuropsychiatrGenet.2006;141(6):669–72. 76. DeQuervainDF,HenkeK,AerniA,etal.A functionalgeneticvariationofthe5-HT2areceptoraffectshuman memory.NatNeurosci.2003;6(11):1141–2. 77. WuK,ChenC,MoyzisRK,etal.GenderinteractswithopioidreceptorpolymorphismA118Gandserotoninreceptor polymorphism−1438 A/Gonspeed-datingsuccess.HumNat.2016;27(3):244–60. 78. KlingA,SeddighzadehM,ArlestigL,etal.Geneticvariationsintheserotonin5-HT2Areceptorgene(HTR2A) areassociatedwithrheumatoidarthritis.AnnRheumDis.2008;67(8):1111–5. 79. ArranzM,CollierD,SodhiM,etal.Associationbetweenclozapineresponseandallelicvariationin5-HT2A receptorgene.Lancet(London,England).1995;346(8970):281–2. 80. McMahonFJ,BuervenichS,CharneyD,etal.Variationinthegeneencodingtheserotonin2Areceptorisassociated withoutcomeofantidepressanttreatment.AmJHumGenet.2006;78(5):804–14. 81. SuzukiY,SawamuraK,SomeyaT.Polymorphismsinthe5-hydroxytryptamine2Areceptorandcytochrome P4502D6genessynergisticallypredictfluvoxamine-inducedsideeffects in japanesedepressedpatients. Neuropsychopharmacology.2006;31(4):825–31. 82. SerrettiA,DragoA,DeRonchiD.HTR2Agenevariantsandpsychiatricdisorders:a reviewofcurrentliterature andselectionofSNPsforfuturestudies.CurrMedChem.2007;14(19):2053–69. 83. MelseM,TanSKH,TemelY,etal.Changesin5-HT2Areceptorexpressioninuntreated,denovopatientswith Parkinson’sdisease.JParkinsonsDis.2014;4(2):283–7. 277MedRazgl.2019;58(3): 84. RasmussenNB,OlesenMV,BrudekT,etal.5-HT2AreceptorbindinginthefrontalcortexofParkinson’s diseasepatientsandalpha-synucleinoverexpressingmice:a postmortemstudy.ParkinsonsDis.2016;2016: 3682936. 85. LorkeDE,LuG,ChoE,etal.Serotonin5-HT2Aand5-HT6receptorsintheprefrontalcortexofAlzheimer andnormalagingpatients.BMCNeurosci.2006;7:36. 86. VersijptJ,VanLaereKJ,DumontF,etal.Imagingofthe5-HT2Asystem:age-,gender-,andAlzheimer’sdisease- relatedfindings.NeurobiolAging.24(4):553–61. 87. SanthoshL,EstokKM,VogelRS,etal.Regionaldistributionandbehavioralcorrelatesof5-HT2Areceptors inAlzheimer’sdiseasewith[8F]deuteroaltanserinandPET.PsychiatryRes-Neuroimaging.2009;173(3): 212–7. 88. NitschRM,DengM,GrowdonJH,etal.Serotonin5-HT2aand5-HT2creceptorsstimulateamyloidprecursor proteinectodomainsecretion.JBiolChem.1996;271(8):4188–94. 89. BagdyG,KecskemetiV,RibaP,etal.Serotoninandepilepsy.JNeurochem.2007;100(4):857–73. 90. GuiardBP,DiGiovanniG.Centralserotonin-2A(5-HT2A)receptordysfunctionindepressionandepilepsy: themissinglink?FrontPharmacol.2015;6:46. 91. BuchananGF,MurrayNM,HajekMA,etal.Serotoninneuroneshaveanti-convulsanteffectsandreduceseizure- inducedmortality.JPhysiol.2014;592(19):4395–410. 92. MatsumotoI,InoueY,IwazakiT,etal.5-HT2Aandmuscarinicreceptorsinschizophrenia:a postmortem study.NeurosciLett.2005;379(3):164–8. 93. MitaT,HanadaS,NishinoN,etal.DecreasedserotoninS2andincreaseddopamineD2receptorsinchronic schizophrenics.BiolPsychiatry.1986;21(14):1407–14. 94. DeanB,HayesW.Decreasedfrontalcorticalserotonin2Areceptorsinschizophrenia.SchizophrRes.1996; 21(3):133–9. 95. MintunMA,ShelineYI,MoerleinSM,etal.Decreasedhippocampal5-HT2Areceptorbindinginmajordepressive disorder:invivomeasurementwith[8F]altanserinpositronemissiontomography.BiolPsychiatry.2004;55 (3):217–24. 96. RoselP,ArranzB,SanL,etal.Altered5-HT(2A)bindingsitesandsecondmessengerinositoltrisphosphate (IP3) levels in hippocampusbut not in frontal cortex fromdepressed suicide victims. PsychiatryRes - Neuroimaging.2000;99(3):173–81. 97. PandeyGN,DwivediY,RizaviHS,etal.Higherexpressionofserotonin5-HT2Areceptorsinthepostmortem brainsofteenagesuicidevictims.AmJPsychiatry.2002;159(3):419–29. 98. BhagwagarZ,HinzR,TaylorM,etal.Increased5-HT2Areceptorbindingineuthymic,medication-freepatients recoveredfromdepression:A positronemissionstudywith[1C]MDL100,907.AmJPsychiatry.2006;163(9): 1580–7. 99. MeyerJH,McMainS,KennedySH,etal.Dysfunctionalattitudesand5-HT2receptorsduringdepressionand self-harm.AmJPsychiatry.2003;160(1):90–9. 100. NikolausS,MüllerHW,HautzelH.Different patterns of 5-HT receptor and transporter dysfunction in neuropsychiatricdisorders –a comparativeanalysisofinvivoimagingfindings.RevNeurosci.2016;27(1): 27–59. Prejeto22. 2. 2018 278 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke TinaBregant1,LeaLeonardis2 Di hal ne funk ci je pri bol ni kih z amio tro fično la te ral no skle ro zo RespiratoryFunctioninPatientswithAmyotrophicLateralSclerosis IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:amiotrofičnalateralnaskleroza,dihalnefunkcije,dihalnapodpora,neinvazivna ventilacija,respiratornafizioterapija Amiotrofičnalateralnasklerozajenevrodegenerativnabolezen,kiprimarnoprizadene delovanjemotoričnegasistema.Zanjojeznačilnanapredujočamišičnaoslabelost.Poleg oslabelostimišicudovinbulbarnihmišicsetekomboleznirazviješibkostdihalnihmišic, karvodivzmanjšanoalveolarnoventilacijoindihalnoodpoved,kijetudiglavnivzrok smrtibolnikov.Vprispevkunakratkopredstavimobolezeninopišemodihalnetežave, diagnostičnointerapevtskoobravnavo,pravtakopapredstavimotudinačineprediha- vanjazboljpodrobnimopisomneinvazivnegapredihavanja.Pribolnikihjeključnaskrb zadihalnefunkcije.Vobravnavomoramožezgodajvključitidihalnegafizioterapevta, sskrbnimspremljanjemdihalnihfunkcij,ustreznouporabopripomočkov,kotsoapara- tizaneinvazivnopredihavanjeinizkašljevalniki,papribolnikihizboljšamokakovostživ- ljenjainpreživetje. aBSTRaCT KEYWORDS:amyotrophiclateralsclerosis,respiratoryfunction,respiratorysupport,noninvasiveventi- lation,respiratoryphysiotherapy Amyotrophiclateralsclerosisisaneurodegenerativedisorderprimarilyaffectingthemotor system.Itischaracterizedbyprogressivedecreaseinmusclestrength.Inadditiontoweak- nessoflimbandbulbarmuscles,respiratorymuscleweaknessdevelopsduringthecourse ofthedisease,leadingtoareducedalveolarventilationandrespiratoryfailure,whichis the maincauseofdeathinamyotrophiclateralsclerosis.Inthearticlewepresentabrief description of the disease itself. Respiratory problems, diagnostics, and therapy are described.Webrieflydescribedifferentventilationmethodswithadetaileddescription ofnoninvasiveventilation.Inamyotrophiclateralsclerosispatientsspecialattentionshould bepaidtorespiratoryfunction.Arespiratoryphysiotherapistshouldbeincludedearly duringthedisease'scourse.Specialattentiontorespiratoryfunctionandadequateuse ofequipmentsuchasthenoninvasiveventilatorsandexsufflatorsimprovesqualityof lifeandsurvivalinthesepatients. 1 Doc. dr.TinaBregant,dr.med.,UniverzitetnirehabilitacijskiinštitutRepublikeSlovenije –Soča,Linhartovacesta51, 1000Ljubljana;tina.bregant@siol.net 2 Doc. dr.LeaLeonardis,dr.med.,Kliničniinštitutzakliničnonevrofiziologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana 279MedRazgl.2019;58(3):279–87 • Pregledni članek UvOD Boleznimotoričneganevronasoskupina nevrološkihbolezni,zakaterestaznačilna napredujočpropadinizgubamotoričnihne- vronov.Medteboleznispadaamiotrofična lateralnaskleroza(angl.am yo trop hic la te ral scle ro sis,ALS),zakaterojeznačilenpropad motoričnihnevronovvmožganskiskorji, možganskemdebluinhrbtenjači(1–3).Dru- geboleznilahkoprizadenejosamozgornje alisamospodnjemotoričnenevrone.Med- nje sodijo napredujoča mišična atrofija, imenovanatudiprogresivnamišičnaatro- fija(PMA),spropadomspodnjihmotoričnih nevronov(SMN),primarnalateralnaskle- roza(PLS)spropadomzgornjihmotoričnih nevronov(ZMN)invelikaterraznolikasku- pinaspinalnihmišičnihatrofijzzačetkom vodraslidobi,kiserazlikujejotakogenet- skokotklinično(4). aMIOTROFIČNa LaTERaLNa SKLEROZa ZaALS jeznačilnanapredujočausahlost mišiczzmanjšanomišičnomočjo,sfasciku- lacijamiinspastičnostjo(4). Bolezenjepr- vičopisalJeanMartinCharcotleta1869(5). VZDAjepoznanakotbolezenLoujaGe- hriga(angl.Lou Ge hrig di sea se)poslavnem igralcubejzbola(6). BolezensepojavljavEvropizletnoin- cidenco3/100.000primoškihin2,4/100.000 pri ženskah, pri čemer se incidenca po 80. letuzmanjša(7). Prevalencaboleznije 1/20.000(1). Tveganjezarazvojboleznije 1/400zaženskein1/350zamoške.Bole- zenje1,5-kratpogostejšaprimoškihkotpri ženskah.Starostobzačetkusporadičnihob- likALSjepribližno60let,zagenetskeob- likebolezni,kisepojavljajopripribližno 5–10%bolnikovzALS,padeset letprej (2, 7).Sopojavnostboleznizostaliminevro- degenerativnimiobolenji,kotsofrontotem- poralna demenca, Parkinsonova bolezen inAlzheimerjevabolezen,nakazujesplošno genetskodovzetnostzanevrodegenerativ- neprocese(8, 9). Diagnozo postavi zdravnik nevrolog napodlagikliničnegapregledaindodatnih preiskav ob skrbnem sledenju bolnika. Najpogostejesezanašamonakombinaci- joznakovprizadetostiSMNinZMNvenem področju, ki napreduje v druga področja (2, 10). Kerzazdajšenimamojasnihbiooz- načevalcevalidiagnostičnihtestovzapo- trditevdiagnozeALS,priraziskavahstopnjo verjetnostidiagnozeALSdoločimozupo- rabokriterijevElEscorial,kisobilinazadnje posodobljenileta1997(11). Gledenarezul- tateraziskavsopredvsemvprimerubul- barne oblike ALS klinično zanesljivejši kriterijiAwaji,kisosezačelirazširjenoupo- rabljatipoletu2012,sajimajoobenakispe- cifičnostivišjosenzitivnost(12). KriterijiEl Escorialtemeljijonakliničnihznakihpri- zadetosti SMN ali ZMN v posameznih telesnihsegmentih(vbulbarnempodročju, vvratnih,prsnihpodročjihalivledvenem inkrižnempodročjuhrbtenjačnihsegmen- tov).Elektromiografskiznaki,kotsopozi- tivniostrivalovi,fibrilacijeinfascikulacije, so kot znak prizadetosti SMN vključeni v kriterije le pri verjetni, laboratorijsko podprti diagnozi. Kriteriji Awaji pa upo- števajo prizadetost SMN v posameznem področjunegledenato,aligrezaklinično najdboalizanajdbo,ugotovljenozigelno elektromiografijo.KriterijiAwajitakosle- dijodejanskemupoteku,prikateremsone- vrofiziološkepreiskavedelkliničneentitete in ne ločena klinična entiteta. Kriteriji Awajiobravnavajofascikulacijskepotencia- le z znaki reinervacije kot dokaz okvare SMN, zlasti kadar so zaznani v velikih mišicahudov inmišicah, ki so oživčene zmožganskimiživci(13, 14). Kli nična sli ka Pripribližnodvehtretjinahbolnikovbole- zenpotekatipičnokotspinalnaoblikaALS spodročnomišičnošibkostjo,kiselahko začnedistalnoaliproksimalnovzgornjih alispodnjihudih.Mišičnikrčiinfascikula- cijesepojavijohkrati,včasihpacelopred 280 TinaBregant,LeaLeonardis Di hal ne funk ci je pri bol ni kih z amio tro fično la te ral no skle ro zo šibkostjomišic.Običajnojenazačetkupri- sotnaasimetrijavprizadetostiudov,kipa sekasnejerazširi,takodabolnikirazvije- jo še dodatno bulbarno simptomatiko in težavezdihanjem. Bulbarnaoblikapotekazdizartrijo,dis- fagijoinspretiranimslinjenjem,lahkoje prisotnatudišibkostspodnjegadelaobraza. Težavesšibkostjoudovsepojavijopribližno enododveletipozačetkuprvihtežav.Naj- demotudipsevdobulbarneznakesčustve- noneuravnovešenostjo. Pripribližno5%bolnikovzALSjepri- sotnadihalnašibkostbrezbulbarnesimp- tomatikealigibalnihtežav(15, 16).Priteh bolnikih so v ospredju dihalne težave: dispneja,ortopnejainnočnahipoventilaci- ja terposledičnozaspanostprekodneva, motnjespanja,jutranjiglavobol,neješčnost, motnjepozornostiinrazpoloženja(17). Obnapredovanjubolezni se razvijejo znakiokvareZMNinSMNznotrajistega oživčenegapodročja:vbulbarnem,vratnem, prsnemaliledvenempredelu.Najboljpo- gostavzrokasmrtipribolnikihzALSsta dihalnaodpovedinpljučnizaplet.Pribol- nikihvkončnihrazvojnihstopnjahbolez- nipridedoglobokemotoričneparalize,t. i. popolnomavklenjenegastanja(angl. com - ple tely loc ked-in sta te,CLIS),zakateregaje značilnaparalizavsehmišic,kisopod nad- zoromvolje(18, 19). Povzetekrazličnihkliničnihoblikbo- leznimotoričneganevronasmopredstavi- livtabeli1.Razumevanjerazličnihoblik bo- leznijeključnoprinačrtovanjuzdravljenja inoskrbe. DIHaLNE FUNKCIJE PRI BOLNIKIH Z aMIOTROFIČNO LaTERaLNO SKLEROZO Di hal na šib kost Posledicapropadamotoričnihnevronovje mišičnašibkost,kiprizadenetudidihalne mišice,karjeglavnivzroksmrtipritejbo- lezni(20, 21). Pribolnikihjeventilacijane- zadostnapredvsemzaradioslabelostidi- halnihmišic.Obbulbarnisimptomatikise pridružijotežavezizkašljevanjem,aspiraci- jamiinsslinjenjem,karšedodatnoposlabša dihalnofunkcijo.Nasliki1smografično prikazalivplivALSnadihalnefunkcije. Bolnikinavajajotahipnejo,dispnejoin ortopnejoterdihalnepremore.Pogosto opi- sujejonočnaprebujanjainobčutkenočne dispneje.Prekodnevasoutrujeniinzaspani terimajojutranjeglavobole.Govorjelahko tih,kotbibilzadihan,zatikajočinsštevilni- mipremorimedbesedami.Opazimolahko živahnejšerefleksenaobrazuinspastičnost (vključno s klonusom brade ali laringo- spazmom),slabšogibljivostjezikainneba, paradoksnotrebušnodihanjeinuporabopo- možnihdihalnihmišicvmirovanju. Nočnahipoventilacija,kipodefiniciji vključujenezadostnoventilacijoinposle- dičnohiperkapnijoterzmanjšanonasiče- nostkrviskisikom(angl.oxy gen sa tu ra tion, 281MedRazgl.2019;58(3): Ta be la 1. Različneoblikeboleznimotoričneganevronas tipičnimmestomokvareinkliničnosliko.ALS – amiotrofičnalateralnaskleroza,ZMN –zgornjimotoričninevron,SMN –spodnjimotoričninevron. Kli nična ob li ka bo lez ni Ok va ra Ti pična kli nična sli ka SpinalnaoblikaALS ZMNinSMN Gibalnetežavez zgornjimiinspodnjimiudi, s spastičnostjoinoslabelostjohkrati. BulbarnaoblikaALS ZMNinSMN Dizartrija,disfagija,sialoreja. Primarnalateralnaskleroza ZMN Šibkosts hiperrefleksijo,spastičnostjoinklonusom; pozitivnaznakaBabinskegainHoffmana. Progresivnamišičnaatrofija SMN Oslabelostz mišičnoatrofijoinfascikulacijami teršibkimialiodsotnimimiotatičnimirefleksi. SaO2),jenajpogostejšaoblikamotenjdiha- nja,redkejšesohipopnejeinapneje(22, 23). Občutektežkegadihanjavnekemobdobju bolezninavajakardo85%bolnikov(24). Nekatereraziskaveopisujejoznižandihal- nivolumenpripraktičnovsehbolnikihže obpostavitvidiagnoze, vendarsepodatki med raziskavami razlikujejo (25).V razi- skavi,prikaterisouporabilispirometrijo zaobjektivenopisstanja,jeleenatretjina bolnikovnavajalatežavepridihanju,čeprav sosspirometrijokarpri85%bolnikovod- krilimotnjedihanja(26). Simptomislabe predihanosti in slabši izvidi funkcijskih testovsenepojavijovednosočasno(27). Pribolnikihpogostoopažamoortopne- jo.Šibkosttrebušnepreponejeboljizrazi- taobležanjunahrbtu,koučinekgravitacije nepomagaprispustuprepone,zatopride doalveolarnehipoventilacije,hiperkapni- jeindesaturacijeoksihemoglobina(4).Pri bolnikihznapredovalostopnjobolezni ALS sopoleghipoventilacijelahkopomemben vzrokzmanjšanjazasičenostiarterijske krvi skisikominmanjšegadelnegatlakakisi- kavkrvitudidihalnepavzeoz.premori. PojavnostapnejjepribolnikihzALS vprimerjavizzdravimiponekaterihpodat- kihenakaalivečja(28). Vraziskavahugo- tavljajo večjo pojavnost tako za mešane apnejeincentralneapnejepribolnikih brez bulbarneprizadetostikottudizaobstruk- tivneapnejepribulbarnihoblikahbolezni (29, 30). Apnejesonajpogostejševprvem letupozačetkubolezni,kasnejesenjihovo številozmanjša,povečapasešibkostdihal- nihmišic(30). Vzrokjeverjetnovšibkosti bulbarnihmišic,kizgodajvboleznipovzro- čijozaporodihalnipotiinapneje.Kasneje vpotekuboleznijeusahlostbulbarnihmišic (predvsem jezika) tako izrazita, da kljub naraščajoči šibkosti ne povzroča več po- membnezožitve.Vendarpavvečraziska- vahavtorjemniuspelodokazatienoznačne povezavemedapnejamiinbulbarnopriza- detostjo(22, 23). Di hal na pod po ra Bolniki zALS lahkože zgodajv začetku bolezninavajajosimptomeinznakeslabe predihanosti. Najpogosteje navajajo dis- pnejoobnaporu,ortopnejoindnevnoutruje- nostoz.slabšispanecponoči.Prvasimpto- mastatesnopovezanasšibkostjodihalnih mišic,dnevnautrujenostpajelahkotudipo- sledicamišičnešibkostialinočnihapnej. VskrbzabolnikazALSjezatotrebazelo zgodajvključitidihalnegaterapevta(31). Pri bolnikih rednoopravimomeritve pljučnefunkcije.Prispirometrijimerimo vitalnokapaciteto(VK),forsiranovitalnoka- paciteto(FVK)innajvečjivolumenizdiha- negazrakavprvisekundiforsiranegaizdiha (angl.for ced ex pi ra tory vo lu me in one se cond, 282 TinaBregant,LeaLeonardis Di hal ne funk ci je pri bol ni kih z amio tro fično la te ral no skle ro zo ALS šice Ekspiratorne mišice Glasilke in mišice zgornjih dihal Inspiratorne mi Ventilacija Kašelj Preventiva aspiracij Dihalna nezadostnost Motnje izkašljevanja Pljučni zaplet–pljučnica, dihalna odpoved Sli ka 1. GrafičniprikazvplivaALSnadihalnefunkcije.Mestookvareinfunkcijskaokvara,kipriALSzara- didihalnenezadostnostiinmotenjizkašljevanjavodijododihalneodpovediinpljučnegazapleta,kilahko vodiv smrt.Potekdihalneodpovedismoprikazalishematično.ALS –amiotrofičnalateralnaskleroza. FEV1) ternjunorazmerje –t. i. Tiffenaujev indeks(TI).Uporabljamotudiizometrični maneverzmeritvijonajvečjegatlakaobvdi- hu,kigauporabljamokotmeriloskupne močidihalnihmišicobvdihu.Zmeritvijo največjegatlakaobizdihuizmerimomoč mišicobizdihuintakoocenjujemomočmed- rebrnih intrebušnihmišic.Pribolnikihziz- jemno oslabljenim bulbarnim mišičjem, kinemorejotesnitiustnikazamerjenjeVK innajvečjegatlakaobvdihu,izmerimo tlak obnjuhanjuinnatanačinocenimoskup- nomišičnomočobvdihu.Tlakobnjuha- njusemeriprekoposebneganastavka,ki ganežnopotisnemovprehodnonosnico, zatojetameritevšeposebnoprimernaza bolnikezbulbarnosimptomatiko.Simpto- miinznakinezadostnepredihanosti,nenor- malnirezultatidihalnihfunkcijskihtestov inplinskeanalizearterijskekrvinenasto- pijovednosočasnoalivustaljenemčasov- nemzaporedju.Zatoobrednihpregledih bolnikovznapredujočoALSoz.obmejnih vrednostih testov vedno poleg dihalnih funkcijskihtestovpreverjamotudiplinsko analizo arterijske krvi, s katero ocenimo vrednostidelnegatlakaCO2(20, 21). Mehanskaventilacijaaliumetnoprediha- vanje pljučjemetoda,skateropomagamo bolnikom,kizaradirazličnihvzrokovnemo- rejosamizagotovitizadostnespontaneven- tilacije(32). Priumetnempredihavanjuspe- riodičnimprenosomzrakaoz.mešanice zraka inkisikameddvemamehanskimasistemo- ma(medaparatomzadihanjeindihalnimsi- stemombolnika)pomagamoizboljšatiizme- njavoplinovvpljučihintakozmanjšamo dihalnodelo.Dihalnopodporosprotiprilaga- jamobolniku.Bolnikom,ki nezmorejospon- tanegadihanja,zagotovimo popolnodihal- nopodporozdihalnimvolumnom(izbranim gledenaventilator)zdoločenofrekvenco.Di- halnapodporajelahkominimalna,zlastipri bolnikihzobstruktivnimipremoridihanja, kijimzagotovimostalnopozitiventlakmed celotnimdihalnimciklom(angl.con ti nu ous po si ti ve air way pres su re,CPAP). Ločimoinvazivnoinneinvazivnoven- tilacijo.Invazivnemetodezahtevajoumet- no dihalno pot: endotrahealni tubus ali kanilo.Medneinvazivnemetodesodinein- vazivnamehanskaventilacija,kamorprište- vamotudiCPAPinventilacijospodporo dihanjunadvehtlačnihnivojih(angl.bi - phasic po si ti ve air way pres su re, BiPAP). Ven- tilacijasCPAPprekodihalnegaaparata,cevi inmaskebolnikuvdihalnihpotehvzdržuje pozitivnizračnitlak,karpreprečuje,dabi seobizdihudihalnepotizaprlealibise njihova svetlina pomembno zmanjšala. CPAPzmanjšadelo,kibigamoraledihal- nemišice opraviti obnaslednjemvdihu. CPAPuporabljajopredvsembolnikizob- struktivnimi motnjami dihanja. Uporab- ljajogapredvsemponočialimedspanjem. VentilatorznastavitvijoBiPAPimapoleg pozitivnega ekspiratornega tlaka (angl. expi ra tory po si ti ve air way pres su re,EPAP),ki jepodobenCPAP,določenšepozitivniins- piratornitlak(ang.ins pi ra tory po si ti ve air - way pres su re,IPAP).Obzačetkuvdiha,kiga zaznaventilator,znastavljenimIPAPpo- tisnezrakvbolnikovedihalnepoti.Stem zmanjša delo bolnikovih inspiratornih mišic, kar bolniku olajša dihanje. EPAP preprečikolapsdihalnihpotiinnatanačin pomaga pri ponovnem vdihu. Ventilator zBiPAPuporabljamoprirestriktivnimot- nji, ki je pogosta pri bolnikih z živčno- -mišičnimiobolenji,kamorsoditudiALS. PribolnikihzALSnajpogostejeuporab- ljamoneinvazivnoventilacijo,sprvaponoči, kasnejetudipodnevi(4). Neinvazivnain- termitetnaventilacijaspozitivnimtlakom (angl. non-in va si ve po si ti ve pres su re ven ti - lation,NIPPV)oz.neinvazivnaventilacija (angl.non-in va si ve ven ti la tion, NIV)omo- gočadovajanjezrakaprekoust,nosualipre- ko kombinacije obojega. Obliko dovaja- nja zrakaizberemovdogovoruzbolnikom gledenaprizadetostdihalnihmišic.Pribol- nikih z nebulbarnimi oblikami ALS naj- pogostejeuporabljamonosno,nosno-ustno aliobraznomasko(slika2a,slika2b).Pri 283MedRazgl.2019;58(3): bulbarnihoblikahuporabimonosno-ustno maskoaliobraznomasko(t. i. avatarko),saj le tako lahkopredelokoliust zatesnimo medspanjem.Spreprečitvijovplivaodpira- njaustnadovajanjealiuhajanjezrakatako povečamoučinkovitost(slika2c).Včasihje priomenjenipopulacijibolnikovtrebaraz- mišljatitudiouvedbitraheostomeoz.ka- nile.Nosno-ustnemaskesopravilomabolj udobneinučinkovite,šeposebej,kosoiz- delanepomeri,česarvSlovenijininavoljo. PribolnikihzALS,kisoseprivadilinaNIV, jepreživetjedaljšeinboljkakovostno(4). Vpreteklostisonekateribolnikivtujiniraje uporabljalineinvazivnoventilacijoznad- zoromtlakavtrebušnivotlini(angl.in ter - mit tent ab do mi nal pres su re ven ti la tion, IAPV), pri čemer jeelastičnazračnavrečavšita vkorzet,kijeskritpodoblekoinznapiho- vanjempomagapriizdihu.Omenjeninačin niuporabenpridebelihljudehinpritistih zboljizrazitoskoliozoingaprinasneupo- rabljamo. Opazovanje,merjenjeinbeleženjebol- nikovihvitalnihfunkcijzustrezniminasta- vitvamidelovanjaventilatorjajenujnoza odkrivanjeposlabšanjinzapletov.Pribol- nikihzALSznižanevrednostiSaO2 preko nočikažejonanočnohipoventilacijoterpo- treboponeinvazivniventilacijiprekonoči, pričemerpavdovajanizraknedodajamo kisika,sajbis temlahkoodvzelidihalni dražljajterposlabšalihiperkapnijo(4). Hi- poksemijajepribolnikihzALSposledica neučinkoviteventilacijeinneslabeperfu- zije,zatopribolnikihnamestopovišanjade- ležakisikavvdihanemzraku,povišamopa- rametreventilacije.ČepribolnikuzALS pridedopljučnegazapleta,kotjenpr.pljuč- nica,poustreznozagotovljenizavarovani dihalnipotidodamokisikinbolnikapre- dihavamo.PoskusimozNIVindodatkom kisika, vendar lahko na bolnikovo željo preidemotudinainvazivnoventilacijo.In- vazivnaventilacijajevtemprimeruprehod- na,doklernepridedoizboljšanja,kobolnika lahkopremestimonazajnaNIV.Zavedati semoramo,danamnekaterihbolnikov ka- snejenebouspelozopetuvestinaNIV. vlo ga di hal ne ga fi zio te ra pev ta pri os kr bi bol ni ka z amio tro fično la te ral no skle ro zo V skrb za bolnike z ALS je treba zgodaj vključitidihalnefizioterapevte.Praviloma pomagajoprimeritvahinučenjuuporabe ventilatorjaterizvajajofunkcijskedihalne teste.Bolnikenaučijodihalnihtehnikiniz- kašljevanjatervajzaizboljšanjedelovanja dihalnihmišic.Dihalnifizioterapevtibol- nikenaučijotudiuporabemehaničnega iz- kašljevalnika (insuflatorja/eksuflatorja), ki jeuporabenpriodstranjevanjusluznih čepov.Bolnikizoslabljenimiinspiratorni- miin/aliekspiratornimimišicaminezmo- rejoustvaritidovoljvisokihtlakovzaučin- kovitkašelj. Izkašljevalnikjesestavljenizaparata, kitvoritlake,ceviiniznosno-obraznema- skeoz.nastavkazakanilo.Izkašljevalnik 284 TinaBregant,LeaLeonardis Di hal ne funk ci je pri bol ni kih z amio tro fično la te ral no skle ro zo Sli ka 2. Različnemaske,kijihuporabljamoprineinvazivniventilaciji(angl.non-in va si ve ven ti la tion,NIV) (odleveprotidesni):nosnimaski(A),nosno-ustnimaski(B),maskiprekocelotnegaobraza(C).Maske, oz- načenez modrobarvo,soventilatorskeinnimajoodprtinzaizdih,izdihjeomogočennadihalnemsistemu. bolnikusprvaspovečanimtlakomrazpne pljuča, nato pa z nenadnim podtlakom omogočahiterizdih,karjepodobnonarav- nemukašlju.Natanačinbolnikuizpljuč indihalnihpotiodstranisluzintujke.Asi- stirano ročno izkašljevanje je dopolnilo kuporabiizkašljevalnika.Uporabaizkašlje- valnikaindihalnihvajpovečakakovostin podaljšaživljenjebolnikomzALS(4). Di ha nje in mot nje spa nja Prinevrodegenerativnihboleznih,kotso Parkinsonovabolezen,multiplasistemska atrofija,dedneataksije,Alzheimerjevabo- lezenintudiALS,somotnjespanjapogo- ste(33). Pribolnikihzmultiplosistemsko atrofijoinALSprihajadoizgubenevronov vjedrihmožganskegadeblainmotenega delovanjabulbarnihinmišicprepone,kar vodivmotnjedihanjamedspanjem.Pribol- nikihzALSnajpogostejenajdemošibkost prepone,kivodivnočnohipoventilacijoin jepovezanaskrajšimpreživetjem. Medspanjemshitrimpremikanjemočes (angl.ra pid eye mo ve ment,REM)prihajado plitkejšegadihanjainzmanjšanjaprispev- kaprsnegakoša,karvodivzmanjšandihalni volumen(34). Priosebahsšibkostjodihal- nihmišictolahkopredstavljakritičnoob- dobjeinkritičnonizkevolumne,kijih lahko zaznamokotžagastepadceSaO2.Hipoven- tilacijaselahkoizobdobjaREMrazmahne vobdobjene-REMspanca,karvodivnepre- kinjene, stalne desaturacije in hiperkar- bijo. Obdobje REM spanca se po navadi skrajša(35).Vraziskavahopažajo,dapribol- nikih zALSprihaja domotenj spanja in nočnihdesaturacijtuditakrat,kosodihal- nefunkciješeohranjeneinfunkcijaprepo- nepodnevišedobra(36). NIVlahkoprivededodoločenihzaple- tov,kotstaneubranostmedbolnikomin ventilatorjemaliuhajanjezraka.Bolnikise obtežavahzventilatorjemlahkoprebuja- jo,karrušiarhitekturospanca.Pribolnikih, kiNIVneprenašajo,jetrebanajprejpreve- ritiinustreznoprilagoditiparametre,npr. hitrostvpiha.Čerazlogazaneučinkovito NIVnenajdemo,jesmiselnoopravitišepo- lisomnografijo (34, 37). Raziskavekažejo,daNIVpodaljšaob- dobjespanjavfaziglobokegaspanca,vka- teriprevladujejopočasnivalovi –N3infazo REM.ObuporabiNIVseizboljšaizmenjava plinov,manjjeprebujanj,zlastipribolni- kihzALSzminimalnobulbarnosimptoma- tiko(37).Tudibolnikizizrazitobulbarno simptomatiko in brez objektivnega iz- boljšanjaporočajooizboljšanikakovostiživ- ljenjainspanca.Nadzorovanainbolniku ustreznoprilagojenauporabaNIVjeključna prizagotovitvidobreoskrbebolnikovzALS. ZaKLJUČEK Sčlankomsmoželeliopozoritinabolnike zALSzdihalnimitežavami.Zavedanje,da nezadostna ali neustrezna dihalna pod- pora pomembnovplivananjihovokakovost življenja, lahko spremeni naš odnos do obravnavebolnikov zALS,dasezauporabo dihalnepodporeodločimohitreje inbolj utemeljeno. 285MedRazgl.2019;58(3): LITERaTURa 1. WijesekeraLC,LeighPN.Amyotrophiclateralsclerosis. OrphanetJRareDis.2009;4:3. 2. KiernanMC,VucicS,CheahBC,etal.Amyotrophiclateralsclerosis.Lancet.2011;377(9769):942–55. 3. MajmudarS,WuJ,PaganoniS.Rehabilitationinamyotrophiclateralsclerosis:whyitmatters. MuscleNerve. 2014;50(1):4–13. 4. KedlayaD.Amyotrophiclateralsclerosisinphysicalmedicineandrehabilitation.Medscape,Emedicine[internet]. 2015[citirano2018Apr30].Dostopnona:http://emedicine.medscape.com/article/306543-overview#a1 5. CharcotJM,JoffroyA.Deuxcasd’atrophiemusculaireprogressiveaveclésionsdelasubstancegriseetdefaisce- auxantérolatérauxdelamoelleépinière. ArchPhysiolNormPathol. 869;354–67. 6. Nationalinstituteofneurologicaldisordersandstroke[internet].AmyotrophiclLateralsclerosis(ALS)Fact Sheet.2013[citirano2018Apr30]NIHPublicationNo.13-916.Dostopnona:http://www.ninds.nih.gov/disorders/ amyotrophiclateralsclerosis/detail_ALS.htm 7. LogroscinoG,TraynorBJ,HardimanO,etal.IncidenceofamyotrophiclateralsclerosisinEurope.JNeurol NeurosurgPsychiatry.2010;81(4):385–90. 8. LonginettiE,MariosaD,LarssonH,etal.Neurodegenerativeandpsychiatricdiseasesamongfamilieswith amyotrophiclateralsclerosis.Neurology.2017;89(6):578–85. 9. FallisBA,HardimanO. AggregationofneurodegenerativediseaseinALSkindreds.AmyotrophLateralScler. 2009;10(2):95–8. 10. BrooksBR. ElEscorialWorldfederationofneurologycriteriaforthediagnosisofamyotrophiclateralsclero- sis.Subcommitteeonmotorneurondiseases/amyotrophiclateralsclerosisoftheWorldFederationofNeu- rologyresearchgrouponneuromusculardiseasesandtheElEscorial»Clinicallimitsofamyotrophiclateral sclerosis«workshopcontributors. JNeurolSci. 994; 24Suppl: 96–107. 11. MillerRG,MunsatTL,SwashM,etal.Consensusguidelinesforthedesignandimplementationofclinicaltrials inALS.WorldFederationofNeurologycommitteeonResearch. JNeurolSci. 1999;169(1–2):2–12. 12. CostaJ,SwashM,deCarvalhoM.Awajicriteriaforthediagnosisofamyotrophiclateralsclerosis.A Systematic Review.ArchNeurol.2012;69(11):1410–6. 13. deCarvalhoM,DenglerR,EisenA,etal.ElectrodiagnosticcriteriafordiagnosisofALS.ClinNeurophysiol. 2008;119(3):497–503. 14. SchrootenM,SmetcorenC,RobberechtW,etal.BenefitoftheAwajidiagnosticalgorithmforamyotrophic lateralsclerosis:a prospectivestudy.AnnNeurol.2011;70(1):79–83. 15. deCarvalhoM,MatiasT,CoelhoF,etal.Motorneurondiseasepresentingwithrespiratoryfailure. JNeurol Sci. 996;139:117–22. 16. ChenR,Grand’MaisonF,StrongMJ,etal.Motorneurondiseasepresentingasacuterespiratoryfailure:a clinical andpathologicalstudy. JNeurolNeurosurgPsychiatry.1996;60(4):455–8. 17. PolkeyMI,LyallRA,MoxhamJ,etal.Respiratoryaspectsofneurologicaldisease. JNeurolNeurosurg Psychiatry. 1999;66(1):5–15. 18. KobayashiM,IkedaK,KinoshitaM,etal.Amyotrophiclateralsclerosiswithsupranuclearophthalmoplegia andrigidity. NeurolRes.1999;21(7):661–4. 19. HayashiH,KatoS.Totalmanifestationsofamyotrophiclateralsclerosis:ALSinthetotallylocked-instate. J NeurolSci.1989;93(1):19–35. 20. SpataroR,LoReM,PiccoliT,etal.CausesandplaceofdeathinItalianpatientswithamyotrophiclateral sclerosis.ActaNeurolScand.2010;122(3):217–23. 21. HowardRS,OrrellRW.Managementofmotorneuronedisease.PostgradMedJ.2002;78(926):736–41. 22. PerrinC,D’AmbrosioC,WhiteA,etal.Sleepinrestrictiveandneuromuscularrespiratorydisorders.Semin RespirCritCareMed.2005;26(1):117–30. 23. CulebrasA.Sleepandneuromusculardisorders.NeurolClin.2005;23:1209–23. 24. OliverD.Thequalityofcareandsymptomcontrol –theeffectsontheterminalphaseofALS/MND.JNeurol Sci.1996;139Suppl1:134–6. 25. FallatRJ,JewittB,BassM,etal.Spirometryinamyotrophiclateralsclerosis.ArchNeurol.1979;36(2):74–80. 26. SinghD,VermaR,GargRK,etal.Assessmentofrespiratoryfunctionsbyspirometryandphrenicnervestudies inpatientsofamyotrophiclateralsclerosis.JNeurolSci.2011;306(1–2):76–81. 27. LeonardisL,DolencGroseljL,VidmarG.Factorsrelatedtorespirationinfluencingsurvivalandrespiratoryfunction inpatientswithamyotrophiclateralsclerosis:a retrospectivestudy.EurJNeurol2012;19(12):1518–24. 286 TinaBregant,LeaLeonardis Di hal ne funk ci je pri bol ni kih z amio tro fično la te ral no skle ro zo 28. LeonardisL.Motnjedihanjamedspanjempribolnikihz živčnomišičnimiboleznimi:doktorskanaloga[dok- torskodelo].Ljubljana:Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani;2013. 29. AtalaiaA,DeCarvalhoM,EvangelistaT,etal.Sleepcharacteristicsofamyotrophiclateralsclerosisinpatients withpreserveddiaphragmaticfunction.AmyotrophLateralScler.2007;8(2):101–5. 30. SantosC,BraghiroliA,MazziniL,etal.Sleep-relatedbreathingdisordersinamyotrophiclateralsclerosis.Monaldi ArchChestDis.2003;59(2):160–5. 31. MahajanKR,BachJR,SaporitoL,etal.Diaphragmpacingandnoninvasiverespiratorymanagementofamyo- trophiclateralsclerosis/motorneurondisease. MuscleNerve.2012;46(6):851–5. 32. CerovićO.Nadzormedmehanskoventilacijo.Šolaintenzivnemedicine.NovoMesto:Slovenskozdruženje zaintenzivnomedicino;2009.p.95–105. 33. GaigC,IranzoA.Sleep-disorderedbreathinginneurodegenerativediseases.CurrentNeurologyandNeuroscience Reports.2012;12(2):205–17. 34. AboussouanLS.Sleep-disorderedbreathinginneuromusculardisease.AmJRespirCritCareMed. 2015;191 (9):979–89. 35. ArnulfI,SimilowskiT,SalachasF,etal.Sleepdisordersanddiaphragmaticfunctioninpatientswithamyotrophic lateralsclerosis. AmJRespirCritCareMed.2000;161(3Pt1):849–56. 36. AtalaiaA,DeCarvalhoM,EvangelistaT,etal.Sleepcharacteristicsofamyotrophiclateralsclerosisinpatients withpreserveddiaphragmaticfunction. AmyotrophLateralScler.2007;8(2):101–5. 37. VrijsenB,BuyseB,BelgeC,atal.Noninvasiveventilationimprovessleepinamyotrophiclateralsclerosis: a prospectivepolysomnographicstudy.JClinSleepMed.2015;11(5):559–66. Prispelo15. 5. 2018 287MedRazgl.2019;58(3): 288 EvaParadiž1,MašaSkelinKlemen2,AndražStožer3 Sklo pi tev med spod bu ja njem in iz ločan jem v ce li cah β: sprožilna in pre snov na ojačit ve na pot StimulusSecretionCouplinginPancreaticβ Cells:theTriggering andtheMetabolicAmplifyingPathway IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:celicaβ,izločanjeinzulina,sprožitev,presnovnaojačitev,glukoza,aminokisline, prostemaščobnekisline Vcelicahβjespodbujanjespresnovnimi,hormonskimi,živčnimiinfarmakološkimide- javnikisklopljenozizločanjeminzulinaprekotrehrazličnihmedsebojprepletenihzno- trajceličnihsignalnihpoti.Povečkot40letihintenzivnihraziskavjedalečnajboljeraziskana t. i. sprožilnapotizločanjainzulina,kisepričnezvstopomglukozevcelicoβinnjeno presnovo,pričemernastajaATP.SlednjijeključenzazapiranjeodATPodvisnihK+-ka- nalov,čemursledidepolarizacijaceličnemembrane,odpiranjenapetostnoodvisnihCa2+- kanalovinoscilatorniporastcitosolnekoncentracijeCa2+,kisprožieksocitozosekretornih mešičkovzinzulinom.Opisanasprožilnapotizločanjainzulinajenujna,anezeloučin- kovitabrezpresnovneinnevrohormonskeojačitvenepoti,kivplivatapredvsemnaobčut- ljivostsekretornegaaparatanacitosolneioneCa2+.Sestavekosklopitvimedspodbujanjem inizločanjemvcelicahβsmorazdelilinadvadela.Vtemprispevkubomopodrobneje opisalitakosprožilnopotizločanjainzulinakottudimehanizmepresnovneojačitvezglu- kozoindrugimihranili,kotsoaminokislineinprostemaščobnekisline.Opisnevrohor- monskeojačitvenepotijepredstavljenvposebnemčlankuznaslovomSklopitevmed spodbujanjeminizločanjemvcelicahβ:nevrohormonskaojačitvenapot. aBSTRaCT KEYWORDS:β cell,insulinsecretion,triggering,metabolicamplification,glucose,aminoacids,free fattyacids Inpancreaticβ cells,stimulationbymetabolic,hormonal,neuronal,andpharmacologi- calfactorsiscoupledtoinsulinsecretionthroughdifferentinterconnectedintracellular signallingpathways.Aftermorethanfortyyearsofintensiveresearch,theso-called 1 Asist.EvaParadiž,dr.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Mariboru,Taborskaulica8,2000 Maribor;eva.paradiz1@um.si 2 Doc. dr.MašaSkelinKlemen,dr. vet.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Mariboru,Tabor- skaulica8,2000Maribor 3 Izr. prof. dr.AndražStožer,dr.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Mariboru,Taborskaulica8, 2000Maribor 289MedRazgl.2019;58(3):289–99 • Pregledni članek cije Ca2+ ([Ca2+]c). Dvig [Ca 2+]c je ključni dogodek,kivceliciβsprožieksocitozose- kretornihmešičkov (4).Čepravgovorimo ocitosolnemporastu[Ca2+],raziskaveka- žejo,daglobalniporast[Ca2+]naravnicele celice ni tako bistven kot lokalni dvigi koncentracijevomejenihpodročjih,kotje npr.predelsubplazmalemeobnotranjem ustjuCa2+-kanalov.Večjogostototehkana- lovnajdemonaceličnimembranivbližini sekretornihmešičkovzinzulinom,kar omo- goča,daporastkoncentracije[Ca2+]vdolo- čenihomejenihpodročjihpoodprtju kanalov delujeneposrednonasekretorniaparat. Drugahranila,hormoniinživčnipre- našalcilahkodelujejoprekomehanizmov, ki[Ca2+]c nespreminjajoneposredno,am- pakdelujejovsignalnikaskadiizločanjain- zulinapoznejeodtegakoraka,predvsem prekopovečanjaobčutljivostisekretornega aparatanaporast[Ca2+]c.Tudipripresnovi glukoze nastajajo številne signalne mo- lekule, ki pomembno vplivajo na izloča- nje inzulina,nedabi(dodatno)spremenile [Ca2+]c (1).Opisanedodatnepotiuravnava- njaizločanjainzulinaopredelimokotpre- snovnoojačitveno(angl.am plif ying)pot,ka- dargovorimooglukoziindrugihhranilih, oz.kotnevrohormonskoojačitev,kadarna celicoβdelujejoživčniprenašalciinhor- 290 EvaParadiž,MašaSkelinKlemen,AndražStožer Sklo pi tev med spod bu ja njem in iz ločan jem … triggering pathwayofinsulinsecretionisbyfarthemostinvestigated.Itcomprisesse- veralsteps,thefirstofwhichistheinfluxofglucoseanditsmetabolism,resultingin anincreaseincytosolicATP.ThelatteriscrucialfortheclosureofATP-dependentK+ channels,whichleadstocellmembranedepolarizationandopeningofvoltage-depen- dentCa2+ channels.ThisisthenfollowedbyanoscillatoryincreaseincytosolicCa2+ con- centration,triggeringexocytosisofinsulin-containinggranules.Thedescribedtriggering pathwayofinsulinsecretionisessential,butnotveryefficientwithouttheso-calledme- tabolicandneurohormonalamplifyingpathways,whichmainlyaffectthesensitivityof thesecretorymachinerytocytosolicCa2+.Wepresentthestimulus-secretioncoupling inpancreaticβ cellsintwoarticles.Inthisarticle,wedescribethetriggeringpathway ofinsulinsecretion,aswellasthemechanismsofmetabolicamplificationbyglucose andothernutrients,suchasaminoacidsandfreefattyacids.Theneurohormonalam- plifyingpathwaywillbedescribedinthefollowingarticle,titledStimulus-SecretionCou- plinginPancreaticβCells:theNeurohormonalAmplifyingPathway. UvOD IN TaKSONOMIJa POTI DO IZLOČaNJa INZULINa Vhomeostaziglukozeceliceβtrebušnesli- navkedelujejokotsenzor,kisenaporast koncentracijeglukozevkrviodzovespo- večanimizločanjeminzulina.Prekomerno izločanjeinzulinalahkopovzročiživljenj- sko nevarno hipoglikemijo, medtem ko dolgotrajnonezadostnoizločanjeprivededo nenadnihinkroničnihzapletov,povezanih ssladkornoboleznijo(1).Natančnourav- navanje koncentracije glukoze preko iz- ločanjainzulinajezazdravjeposameznika ključnega pomena, na kar kaže tudi sig- moidnaoblikakrivuljeodvisnostikoličine izločenegainzulinaodkoncentracijeglu- koze,kijenajstrmejšavpodročjufiziološ- kekoncentracijeglukoze,5–8mmol/l (2). Čepravglukozazaceliceβpredstavljapri- marniinnajpomembnejšidražljaj,sovfi- zioloških razmerah celice izpostavljene zapletenimešanicihranil,številnimhormo- nominživčnimprenašalcem,kiprekopre- pletenih znotrajceličnih signalnih poti sodelujejopriuravnavanjunjihovihodzi- vovnatoheterogenospodbujanje(3).Pre- snova glukoze ima poglavitno vlogo pri nastajanjut. i. sprožilnega(angl.trig ge ring) signala, kar večina literature s področja opredeljujekotporastcitosolnekoncentra- moni.Procesdodatnozapletedejstvo,da lahko tudi posamezne učinkovine iz t. i. ojačitveneskupinepovzročijoporast[Ca2+]c intakoprispevajoksprožilnemusignalu. Taporastjevečinomaminimaleninbrez sočasnegadelovanjaglukozepriizločanju inzulinasamposebineučinkovitoz.neza- dosten(5).Alternativninačinrazvrščanja učinkovinjedelitevnasprožilce,kilahko samostojnosprožijoizločanjeinzulina,in ojačevalce,kipovečajoizločanjeinzulina, a za svoj učinek potrebujejo prisotnost sprožilca.Vskupinoprvihpolegglukoze uvrščamošeaminokislinilevcininarginin ternekaterefarmakološkeučinkovine(sul- fonilsečnine),poddrugepavečinopreosta- lihaminokislin(AK),prostemaščobnekisli- ne(PMK),hormoneinživčneprenašalce(6). Ključnimehanizmi,prekokaterihvčlanku predstavljeneučinkovinevplivajonaizlo- čanjeinzulina,sografičnoprikazaninasli- ki1.Tanajbralcuolajšasledenjeopisanim kompleksnimpotem,kisomedsebojpo- gostotudiprepletene. SPROŽILNa POT Sprožilnapotjenajboljeraziskanainvznans- tveni skupnosti sprejetapotdo izločanja inzulina,kisepričnezvstopomglukoze vcelicoβprekomembranskovezanihpre- našalcev.Pričlovekusovvečjimeriizraženi predvsemglukozniprenašalci(angl.glu co - se trans por ters, GLUT)tipov1in3,preko katerihjevstopglukozevcelicohiterinso- razmerenkoncentracijiglukozevkrvnem obtoku(7).Slediprvikorakglikolize,tj.fos- forilacijaglukozeprekoencimaglukokinaza (heksokinazaIV),karpredstavljaomejujoči korakzvidikahitrostipresnove.Pritemvelja omenitidveključnilastnostiglukokinaze, pokaterihserazlikujeoddrugihizoenci- mov iz družineheksokinaz in ki celici β omogočaustreznoizločanjeinzulina(8): • nizka afiniteta za glukozo (Km≈6–11 mmol/l), kar preprečujeneustrezno iz- ločanjeinzulinaprinizkihvrednostihglu- kozein • odsotnost zaviranja encima s produk- tomglukoza-6-fosfatom,karbisicerob visokihkoncentracijahglukozepovzročilo zasičenje reakcije in s tem preprečilo nadaljnjeizločanjeinzulina. Mutacijeglukokinazesotudikliničnopo- membneinvodijodorazvojatrajneganeo- natalnega diabetesa ali zrelostne oblike diabetesaprimladih(angl.ma tu rity on set dia be tes of the young, MODY) v primeru zmanjšaneaktivnostiencima,vprimeruak- tivirajoče mutacije pa do hiperinzuline- mijevotroškidobi(9). Celiceβ imajorazvitemehanizme,ki omogočajo,dapiruvatkotproduktglikoli- zepraktičnovcelotiprehajavmitohondrij, kjervstopavKrebsovcikeloz.cikelcitron- skekisline(CCK).Nizkastopnjaizraženo- stiencimalaktatdehidrogenazeinmono- karboksilatnegaprenašalcapreprečuje,da bilaktat,kisesproščaobtelesniaktivno- sti,vceliciβpopretvorbivpiruvatsprožil neustrezno izločanje inzulina. Končni produktCCKinoksidativnefosforilacijeje ATP(10, 11). OdATPodvisniK+-kanali(kanaliKATP) somembranskikanali,sestavljeniizštirih transmembranskihpodenotKir6.2(angl.in - ward-rec ti fier po tas sium chan nel)inštirihre- gulatornih podenot sulfonilsečninskega receptorjatipa1(angl.sul fony lu rea re cep - tor type 1, SUR1).Obporastukoncentracije glukozesepovečahitrostpresnovevceli- cahβ,karsekažekotporastcitosolnekon- centracijeATP.VezavaATPna podenoto Kir6.2zmanjšaverjetnostodprtjakanalov KATP,karzmanjšatokionovK + izcelicein privededodepolarizacijeceličnemembrane. Komembranskipotencialdosežekritično vrednost, se poveča verjetnost odpiranja napetostno odvisnih Ca2+-kanalov (angl. vol ta ge de pen dent Ca2+ chan nels,VDCC),po- sledičnoporaste[Ca2+]c,topapredstavlja ključnisprožilnisignalzaizločanjesekre- tornihmešičkovzinzulinom(12).Pomem- ben,apogostospregledan,delkporastu 291MedRazgl.2019;58(3): [Ca2+]c prispevasproščanjeCa 2+ izznotraj- celičnihzalog.GrezasCa2+ sproženoiz- ločanjeCa2+ (angl.cal cium in du ced cal cium re lea se, CICR) ob aktivaciji rianodinskih receptorjevinreceptorjevzainozitol1,4,5- trisfosfat(angl.ino si tol 1,4,5-trisp hosp ha te, IP3)naendoplazemskemretikulumu.CICR potekavoblikilokalnih,omejenihporastov [Ca2+]c,imenovanihtudiiskrice(angl.Ca 2+ sparks),katerihznotrajceličnalokalizacija verjetnoključnovplivananjihovofunkci- jo.Takopolegusmerjenegavplivanaiz- ločanje sekretornih mešičkov nekateri raziskovalcipredlagajotudimožnostvpli- vaCICRnaaktivacijoodCa2+odvisnihK+- -kanalovinstemrepolarizacijocelice.CICR papomembnoprispevaknastankusprožil- negasignala,kojevglukoziizpostavljeni celicihkratitudipovišanakoncentracijac- AMP(večvčlankuznaslovomSklopitev medspodbujanjeminizločanjemvcelicah β: nevrohormonskaojačitvenapot)(13). KanaliKATP sotuditarčazadelovanje zdravilizskupinesulfonilsečnin,kipreko vezavenapodenotoSUR1posnemajodelo- vanjeglukoze(14, 15).Elektrofiziološke ra- ziskavecelicβopozarjajo,dazaprtjekanalov KATP samo po sebi ne zadošča za pomik membranskegapotenciala,kibipovzročil aktivacijonapetostnoodvisnihCa2+-kana- lov. Povzroči pa povečanje membranske upornosti,kiomogoča,daseizraziučinek depolarizirajočih tokov iz ozadja (angl. back ground cur rents),katerihidentitetani povsemjasna,verjetnopaktemtokovom prispevajotudipredstavnikiširokeskupi- nekationskihkanalovprehodnegareceptor- skega potenciala (angl. tran sient re cep tor po ten tial, TRP)(6, 15, 16).Vloganekaterih mednjimiprinormalnemizločanjuinzu- linainvpletenostvpatogenezosladkorne boleznijedelnožeopisana(17, 18). PRESNOvNa OJaČITvENa POT GLUKOZE Zgorajopisanasprožilnapotjeprepozna- nakotključnazasklopitevspodbujanjain izločanjavcelicahβ,adogajanjavcelicah nezajamevceloti.Izkazaloseje,daglukoza povečaizločanjeinzulinatudikadarzaobi- demokanaleKATP,npr.kadarzdiazoksidom preprečimozaprtjekanalovKATP inobpri- sotnostipovišanezunajceličnekoncentra- cijeK+ celicodepolariziramoalikadarsoka- naliKATP zaradivezavesulfonilsečninzaprti oz.zaradiodsotnostigenapovsemodsot- ni (1).Tokaženaprisotnostdodatne(pre- snovne)ojačitvenepoti,kipredvsempoveča občutljivostsekretornegaaparatanadvig [Ca2+]c in brez katere je sekretorni odziv na glukozozmanjšanzapribližnopolovico (1, 15). Presnovna ojačitvena pot je po- membnapriobehdelihsicerdvofaznegaiz- ločanjainzulina,obstajapamedobemapo- temajasnahierarhija,vkaterijeojačitvena potpodrejenasprožilni(5).Prvajenamreč lahkoaktivnažepripodpražnihvrednostih glukoze,kinezadostujejozaelektrično ak- tivnostcelic,asefunkcionalnoneizrazi,do- klerniprisotensprožilnisignal(1, 19).Ak- tivnostojačitvenepotivbazalnihpogojih bilahkobilapomembnazavzdrževanjeza- dostnezalogesekretornihmešičkovzinzu- linomobceličnimembrani,kisopriprav- ljenenaizločanje (angl.rea dily re lea sab le pool,RRP),sčimervplivanaamplitudose- kretornegaodzivavprviindrugifaziiz- ločanjainzulina(19).Dvofaznegaizločanja inzulina,kigazaznamoveksperimental- nihpogojihobstopničastemdvigukoncen- tracijeglukoze,sicervfiziološkihrazme- rah, ko koncentracija glukoze v krvnem obtokupoobrokunaraščapostopoma,ne zaznamo.Zaradizmanjšanjaprvefazevob- dobju predstopnje sladkorne bolezni in skorajšnjegaizginotjaobnastopusladkor- neboleznitipa2,pajepojavkoristenpri raziskovanjurazvojabolezniinzaznavanju njenihzgodnejšihoblik.Okvarapresnovne ojačitvenepotizgodajvpotekusladkorne boleznitipa2takomordalahkozmanjšaba- zensekretornihmešičkovkisopripravlje- ninaizločanje,karlahkozaznamokotokr- njenoprvofazoizločanjainzulina(19, 20). 292 EvaParadiž,MašaSkelinKlemen,AndražStožer Sklo pi tev med spod bu ja njem in iz ločan jem … Me ha niz mi pre snov ne ojačitve Aktivacijaojačitvenepotizglukozozahteva njenopresnovo(11).Anaplerozaoznačuje reakcije obnavljanja vmesnih produktov presnovnihpoti,kisesicertekompresno- veporabljajoinkitorejomogočajonemo- tenodelovanjeključnihpresnovnihciklov, predvsemCCK.Primerategastanastanek oksaloacetataizpiruvataalipretvorbaglu- tamata v α-ketoglutarat. Pri kataplerozi grezaobratenprocesprehajanjatehinter- mediarnihproduktovizmitohondrijavcito- sol,sčimersepreprečujenjihovoprekomer- nokopičenje,hkratipasestemomogoči njihovauporabavdrugihbiosintetskihpo- teh.Takosenpr.citratpoprehoduvcito- solporabljazasintezomalonil-CoA(angl. ma lonyl-Coenzy me-A) (21).Široknaborin- termediarnihproduktovinkofaktorjev,ki nastajajotekompresnoveglukozeterdru- gihhranil,sskupnimimenomimenujemo presnovnisklopitvenidejavniki.Gledena njihovvplivnaizločanjeinzulinajihdeli- monaregulatorje,kiširšeinposrednovpli- vajo na presnovne poti, ter na efektorje, ki neposrednosodelujejopriojačitveniin sprožilnipotidoizločanjainzulina(2).Kot možne kandidate so preučevali številne snovi,meddrugimcitrat,malonil-CoA, glu- tamat,GTP,monoacilglicerol(MAG),ATP, cAMP,beljakovinecitoskeletainštevilne druge.Vlogainmehanizemdelovanjane- katerihizmednjihstaprecejjasnoraziskana indobrosprejeta(npr.ATP,cAMP),medtem kopridrugihkandidatihostajavečnejasno- stigledenjihovegavplivanaizločanjein- zulina(21, 22). Kotedenpomembnejšihdejavnikovse vzadnjihletihizpostavljavplivreducira- neoblikenikotinamidadenindinukleotid fosfata(angl.ni co ti na mi de ade ni ne di nuc leo - ti de phosp ha te,NADPH)naeksocitozo.Pro- cesvključujeoblikoposttranslacijskemodi- fikacijebeljakovin,t. i. sumoilacijo,prikateri vezavabeljakovinmajhnihubikvitinupodob- nihmodifikatorjev (angl.small ubi qui tin-like mo di fier 1, SUMO-1) nasinaptotagmin VII, sintaksin1A,RIM1α (angl.Rab3-in te rac ting mo le cu le 1α),tomozinindrugebeljakovine, vključenevproceseksocitoze,oviranjihovo delovanjeinstemzaviraizločanjeinzuli- na(19, 23).Obporastukoncentracijegluko- zesepovečaaktivnostencimov,kisodelu- jejoprinjenipresnovi,meddrugimitudi izocitratdehidrogenazeinmalatdehidro- genaze,karpovečanastanekNADPHkot stranskegaprodukta.NADPHpovečaakti- vacijo sentrin/SUMOspecifičneproteaze (angl.sen trin-spe ci fic pro tea se 1,SENP1),ki učinkomsumoilacijenasprotuje ter tako spodbuja izločanje inzulina (24).Skladno stemjeoslabljeniojačitveniučinekgluko- zenaeksocitozopribolnikihssladkornobo- leznijotipa2možnoizboljšatiprekoaktiva- cijeSENP1,hkratipaimajomišizdelecijo genaSenp1 zmanjšanoglukoznotoleran- co (25). Drugapomembnejšapot,prekokatere glukozaneodvisnoodvplivanaelektrično aktivnostpovečaizločanjeinzulina,jepove- čannastanekmalonil-CoAprekoacetil-CoA karboksilaze,kizavirakarnitinpalmitoil- transferazo-1(angl.car ni ti ne pal mi toyl trans - fe ra se I,CPT-1),encim,ključenprioksidaciji dolgoverižnihβ-maščobnihkislin.Zavira- njeaktivnostiCPT-1preprečivstopdolgo- verižnegaacil-CoAvmitohondrijterpoveča aktivnost cikla glicerolipidi/proste maš- čobne kisline (angl. glyce ro li pid/free fatty acid,GL/FFA)(26).Glukozapovečaaktivnost omenjenegaciklatudiprekosintezeglice- rol-3-fosfata,njegovaaktivnostpa poveča sintezomaščobnihsignalnihmolekul,kipo- večajo izločanje inzulina (27). Primer je MAG,kiprekobeljakovineMunc13-1(angl. pro tein unc-13 ho mo log A) spodbuja pri- pravo(angl.pri ming)sekretornihmešičkov zinzulinomnazlivanjesceličnomembrano (19, 28).Opisancikelpredstavljapomembno stičiščemedpresnovoglukozeinmaščob, motnjevnjegovemuravnavanjupapris- pevajo tudi k razvoju sladkorne bolezni tipa 2(29). 293MedRazgl.2019;58(3): 294 EvaParadiž,MašaSkelinKlemen,AndražStožer Sklo pi tev med spod bu ja njem in iz ločan jem … Sli ka 1. Povezavemedsprožilnoinpresnovnoojačitvenopotjov celiciβ.Glukozasepovstopuprekoglu- koznihprenašalcev(angl.glu co se trans por ters, GLUT)tipa1,2ali3(tip2jenajverjetnejekoličinskonajpo- membnejšiprimiših)presnoviv procesuglikolizedopiruvata,kivstopiv cikelcitronskekisline(CCK,imenovan tudiKrebsovcikelalicikeltrikarboksilnihkislin)v mitohondriju(MH),kjernastaneATP.TazapreodATP odvisneK+-kanale(kanaliKATP),sledidepolarizacijamembraneinodpiranjenapetostnoodvisnihCa 2+-ka- nalov(angl.vol ta ge de pen dent Ca2+ chan nels,VDCC).ZvišanaznotrajceličnakoncentracijaCa2+ ([Ca2+]c)je glavnidražljajzaeksocitozosekretornihmešičkovz inzulinom.Polegopisanesprožilnepotiizločanjainzu- lina(rumenabarva),lahkotakosamaglukozakottudiaminokisline(AK)inprostemaščobnekisline(PMK) dodatnouravnavajoizločanjeinzulinaprekopresnovneojačitvenepoti(oranžnabarva).Modrabarvaoznačuje učinkevisokekoncentracijeglukozev krvi.Minus(–)pomenizaviranje,plus(+)paspodbujanje.Zapodrob- nejšorazlagoglejtebesedilo.Cx36 –presledkovnistik,kigatvoribeljakovinakoneksin36(angl.con ne xin 36), LAT1 –aminokislinskiprenašalectipaL(angl.lar ge neu tral ami no acid trans por ter),TRP –kanalprehod- negareceptorskegapotenciala(angl.tran sient re cep tor po ten tial),Gli3P –glicerol-3-fostat(angl.glyce rol- 3-phosp ha te),GL –glicerolipidi,SS –sulfonilsečnine,SUR1 –sulfonilsečninskireceptor(angl.sul fony lu rea re cep tor),kijeregulatornaenotaK+-kanalov(angl.sul fony lu rea re cep tor type 1),Kir6.2 –transmembranska podenotaodATPodvisnihK+-kanalov,NAD+ –nikotinamidadenindinukleotid,NADPH –reduciranaobli- kanikotinamidadenindinukleotidfosftata,GPR40 –z beljakovinoGpovezanreceptor40(angl.G-pro tein- cou pled re cep tor 40),Gαq –podenotaα beljakovineGq,PLC –fosfolipazaC(angl.phosp ho li pa se C),PIP2 – fosfatidilinozitol4,5-bisfosfat(angl.phosp ha tidy li no si tol 4,5-bisp hosp ha te)DAG –diacilglicerol,PKC –pro- teinskakinazaC,IP3 –inozitol1,4,5-trisfosfat(angl.ino si tol 1,4,5-trisp hosp ha te),CICR –s Ca 2+ sproženo izločanjeCa2+ (angl.cal cium-in du ced cal cium re lea se),ER –endoplazemskiretikulum,GA –Golgijevaparat, SUMO-1 –majhniubikvitinupodobnimodifikator1 (angl. small ubi qui tin-like mo di fier 1). RGB DRUGa HRaNILa ami nok si li ne PrivzemAKvcelicoβvečinomapovzroči majhenvcelicousmerjentokpozitivnihio- nov,kipavodsotnostiglukozenepovzroči večje spremembe membranskega poten- ciala.Količinskoseinzulinotropenučinek posameznih AK in njihovih kombinacij razlikuje,zavečinopa jeznačilno,daob hkratnem zaužitju glukoze povečajo iz- ločanjeinzulinainstemzmanjšajoporast koncentracijeglukoze(30, 31).Vcelico vsto- pajoprekoaktivnihprenašalnihsistemov, kakršenjenpr.aminokislinskiprenašalec 1tipaL,prenašalecnevtralnihAK(angl.lar - ge neu tral ami no acid trans por ter,LAT1),ki jevcelicahβmočnoizražen(32).Levcinin argininstanajbržediniAK,kilahkoobpod- pražnih vrednostih glukoze sprožita iz- ločanjeinzulina.Levcinsevceliceβpre- našaprekoomenjenegaLAT1,pričemerje prenosneodvisenodNa+intorejneelektro- gen. Celici je levcinna voljo kot gorivo, hkratipajealosteričniaktivatorglutamat dehidrogenaze(33).ArgininjeAKznabo- jem,karpovstopuvcelicopovzročidepola- rizacijoceličnemembrane,alaniningluta- matpavcelicovstopataprekokotransporta zNa+ terstempovzročitatokpozitivnihio- novvcelico(6).Zvidikavplivanaizločanje inzulinajepomembnotudivstopanjeAKali njihovihpresnovkovvanaplerotične/kata- plerotičnereakcije,predvsemprekoenci- maglutamatdehidrogenaza,kikatalizira dvosmernoreakcijopretvorbemedgluta- matominα-ketoglutaratom.Slednjijepo- membensubstratvCCK.Povečanaaktivnost glutamat dehidrogenaze ob aktivirajočih (angl.gain of func tion)mutacijahjepove- zana s sindromom hiperinzulinemične hipoglikemije,kijoznačilnoposlabšabe- ljakovinskobogatobrok,karjeposledicapo- večaneganastankaanaplerotičnihproduk- tovinstemvečjegaobrataCCKobvstopu AK,predvsemglutamina,vcelico(34, 35). Hkratisomišizizbitimgenomzaglutamat dehidrogenazoodpornenarazvojdebelo- stiinglukozneintoleranceobvisokokalo- ričnidieti,karkaženavpletenostteveje ojačitvenepotiprirazvojusladkornebolezni tipa2 (36).Moženjetudiobratenpotek reakcije,kijokataliziraglutamatdehidro- genaza,insicervsmerinastankaglutama- taobpresnoviglukoze.Taizceliceizsto- paprekoekscitatornegaaminokislinskega prenašalca(angl.ex ci ta tory ami no acid trans - por ter 3,EAAT3)instemvcelicisproži hiperpolarizacijski tok, ki zavira izloča- nje inzulina.Nekaterimenijo,dajetapot vfiziološkemsmislupomembnejša,nakar kažetudipovečanoizločanjeinzulinaob zaviranjuomenjenegaprenašalca(6, 37). AKnaizločanjeinzulinavplivajotudipo- sredno,prekospodbujanjaizločanjainkre- tinskih hormonov, glukagonu podobne- ga peptida-1(angl.glu ca gon-like pep ti de-1, GLP-1)terodglukozeodvisnegainzulino- tropnegapeptida(angl.glu co se-de pen dent in su li no tro pic pep ti de,GIP)(večvčlanku znaslovomSklopitevmedspodbujanjem inizločanjem vcelicahβ:nevrohormonska ojačitvenapot)(38). Pro ste maščobne ki sli ne PMKvodsotnostiglukozenimajovečjega učinkanaizločanjeinzulina,pomembnopa ojačajozglukozosproženoizločanjeinzu- linainsotakopredvsemin vivo nujneza normalno izločanje inzulina (21, 39). Po- membnojeopozoritinavečurničasovniza- mikmedzaužitjemmešanegaobroka, ki vsebujetuditrigliceride,inpojavomPMK vkrvnemobtoku.Neposrednopoobrokuza- radiučinkovinzulinainzaviranjalipolize vkrvnemobtokuzaznamoceloupadrav- niPMK(6).Takojšenučinekmaščobnihki- slinbilahkobilposreden,prekoaktivacije z beljakovino G sklopljenega receptorja (angl.G pro tein-cou pled re cep tor,GPR)119 naenteroendokrinihcelicahtipaL,kiob temizločajoGLP-1.VečoučinkihGLP-1 včlankuznaslovomSklopitevmedspod- bujanjeminizločanjemvcelicahβ:nevro- hormonskaojačitvenapot(40).Tudicelice β 295MedRazgl.2019;58(3): izražajoGPRzaPMK,prekokaterihse izrazi delnjihovihučinkovnaizločanjeinzulina. VplivPMKneposrednonaceliceβtre- bušneslinavkelahkorazdelimonatriveje. Prvidvestadelnožebiliopisani,sajsevve- likimeriprekrivatatudispresnovogluko- ze.Prvajepovezanast. i. Randlovimciklom, poimenovanimporaziskovalcu,kijeprvi opisal,daoksidacijaPMKzaviraoksidaci- joglukozevskeletniinsrčnimišičnini,je- trihincelicahβtrebušneslinavke.Pritem PMKzavirajopredvsemdelovanjepiruvat dehidrogenazeinstemnastanekacetil-CoA, vmanjšimeripatudivstopglukozevce- licoterdelovanjedrugihencimovvprocesu glikolize.Pomenciklaseizrazimedpomanj- kanjemhranilvtelesu,koaktivacijalipo- lizepovečakoncentracijoPMKvplazmi, slednje pa ob oksidaciji zavirajo porabo glukoze.Stemjoprihranijozatkiva,kijim glukoza predstavlja ključen vir energije (predvsemmožgani).Podobnotudiporast PMKmedtelesnovadboomogoči,daseglu- koza,kijeneporabijoaktivnemišice,upo- rabizahitrejšenadomeščanjeizpraznjenih zalogmišičnegaglikogena(41).Daobsta- jatudiobratenproces,zaviranjeoksidaci- je PMK ob oksidaciji glukoze, je Randle predvidevalženazačetku,njegovobstojin molekularnimehanizmipasobilidokaza- nikasneje.Grezazgorajopisaninastanek malonil-CoA,zaviranjeCPT-1inposledično kopičenjedolgoverižnegaacil-CoAvcito- solu.Takotenaizmedsignalnihmolekul uravnava aktivnost kanalov KATP in pre- ko acetilacijebeljakovin,kisodelujejopri eksocitozi,denimosinaptotagminaalissi- naptosomompovezanebeljakovine25(angl. synap to so mal-as so cia ted pro tein 25, SNAP 25),ojačanjihovovezavonaceličnomem- branoinstemspodbujaizločanjeinzulina (27, 42).Drugidelmehanizma,prekoka- teregasePMKvključujejovizločanjein- zulina,jepovečanaaktivnostžeomenjenega ciklaGL/FFA,kjerpravtakonastajajomaš- čobnesignalnemolekule,kiojačajoizloča- njeinzulina(29).Tretjavejapajeučinek PMKprekovezavenaGPR40.Aktivacija receptorjaprekofosfolipazeCsprožisproš- čanjeCa2+ izendoplazemskegaretikuluma in tako pripomore k sprožilnemu signa- lu (43).Totudirazlagaugotovitveraziska- ve,daPMKsprožijoizločanjeinzulina,ki jesicerminimalno,tudipripodpražnihkon- centracijahglukozealicelovnjeniodsotno- sti(6, 44).MišibrezGPR40izločajomanj inzulinapospodbujanjusPMK,hkratipa imajonormalnohomeostazoglukozekljub visokokaloričnidieti.Drugisorodnirecep- torji,kimordanasorodennačinuravnavajo izločanjeinzulinaobizpostavljenostiPMK (njihovavlogašenipovsemdokazana)so npr.GPR120,GPR41inGPR119(3).Približno polovicaizločenegainzulina,kigaspodbu- jajoPMK,jeposledicaneposredneaktiva- cijereceptorjazaPMKGPR40,preostalidel pazahtevanjihovopresnovo(43). PomembenjetudidvojniučinekPMK nadelovanjecelicβ.Čepravimakratkotraj- naizpostavljenostnezaestrenimPMKspod- bujevalenučineknaizločanjeinzulina,pa dolgotrajnaizpostavljenostpovišanimvred- nostimnegativnovplivanadelovanjece- licβ(27).Pritemseraziskaveševednouk- varjajozvprašanjem,čejepritemprocesu ključnapovišanaravenPMKaliglukozein čemorajobitizaškodljivodelovanjedalj časapovišanevrednostiobehskupinhra- nil.Povedanodrugače –aligrezalipotok- sičnost,glukotoksičnostaliglukolipotok- sičnost.Veksperimentalnihpogojihin vi tro povišanevrednostitakoglukozekotPMK samostojnonegativnovplivajonafunkcijo celicβ,zaradištevilnihomejitevtehrazi- skavpajepriprenosuugotovitevnamo- delein vivo aličloveškofiziologijopotreb- naprevidnost.Čepravzgodbaoglavnem krivcuzadisfunkcijocelicβšezdalečni zaključena, številne raziskave opisujejo škodljivučinekPMKzgoljvprisotnostikro- ničnopovišanihravniglukoze.Hiperglike- mija,kiimalahkosicersamaposebine- gativenučineknafunkcijocelicβ,najbibila takonujenpogoj,dase izrazijo škodljivi 296 EvaParadiž,MašaSkelinKlemen,AndražStožer Sklo pi tev med spod bu ja njem in iz ločan jem … učinkipovišanihravniPMK.Grezat. i. per- misivnovlogohiperglikemije(45–47).Kon- ceptmedraziskovalcisicernienotnospre- jetinnekaterimenijo,dajezafunkcionalno okvarocelicβnujnaprekomernaizpostav- ljenostkombinacijihranil(48). HORMONI IN ŽIvČNI PRENašaLCI Številneučinkovineizskupinehormonov inživčnihprenašalcevimajopravtakokot AK terPMK spodbujevalen ali zaviralen učineknaizločanjeinzulina.Vskupinispod- bujevalcev najdemomeddrugimiGLP-1, GIP,holecistokinin,gastrin,acetilholinin vazoaktivni intestinalni polipeptid, med zaviralcepauvrščamosomatostatin,adre- naliningrelin.Vseomenjeneučinkovinein njihovmehanizemdelovanjasmopodrob- nejeopisalivčlankuznaslovomSklopitev medspodbujanjeminizločanjemvcelicah β: nevrohormonskaojačitvenapot. POGLED v PRIHODNOST Žedaljčasapoznamoštevilneučinkovine, kivplivajonaizločanjeinzulina,anjihovi mehanizmiševednonisorazkriti.Prav tako odkrivamotudivednonoveplastinjihove- gadelovanja.Doberprimersoučinkovine izskupinesulfonilsečnin.Zanimivazgod- baonjihovemodkritjusegavobdobjedru- gesvetovnevojneinje,kotnakazuježeime, povezanazuporabosulfonamidnihantibio- tikov.Zaradivsesplošnegapomanjkanjaso ljudjeuživalihigienskooporečnohrano,po- sledicategapasobilištevilniprimeriti- foidnevročice,kijihjefrancoskizdravnik MarcelJanbonzdravilznovoodkritimi pred- stavnikiizskupinesulfonamidov.Pribol- nikihsosepričelipojavljatineželeniučinki voblikikrčev,komeinhipoglikemije,kijih jefiziologAugusteLoubatieresvsledečih letih povezal s spodbujevalnimučinkom uporabljenihučinkovinnaizločanjeinzu- lina(49). Zodkritjemnovihsignalihpoti,kotje denimoscAMPpovezanabeljakovina(angl. exc han ge pro tein directly ac ti va ted by cAMP 2, Epac2),indokazi,datopotaktivirajotudi omenjenihipoglikemiki,serazkrivajonovi mehanizmi njihovega delovanja, katerih pomenin vivo šenipovsemjasen(50, 51). Omenjenapotdelnorazlagatudiklinično pomembnovzajemnodelovanjeinkretinov insulfonilsečnin.Boljšerazumevanjeme- hanizmovsprožilneinojačitvenepotiraz- jasnjujepogostozmotnoprepričanje,daje delovanjesulfonilsečninodglukozeneod- visno.Sicerdrži,dalahkosulfolnilsečnine prekozaprtjakanalovKATP povzočijonasta- neksprožilnegasignalatudivodsotnosti glukoze,sopazatopotrebnevisokekon- centracijezdravilavplazmi.Nasprotnoje znotrajterapevtskihkoncentracijdelovanje sulfonilsečninpomembnoodvisnoodkon- centracijeglukoze,karjeposledicatakosešte- vanjaučinkovnadelovanjekanalovKATP kot tudiojačitvenihpresnovnihučinkovgluko- ze(51).Takotudipriučinkovinah,kiveljajo zastareznancekliničneprakse,novadog- nanjarazkrivajonovevidikenjihoveupo- rabe.Pridrugihjevečznanegaotem,kako uravnavajodelovanjecelicβprilaborato- rijskihživalih,manjpaimamoznanjaopre- nosutehugotovitevnadelovanjetrebušne slinavkepriljudeh.Pojavljajosetudinove učinkovine,kinaizločanjeinzulinavpliva- joprekodoslejmanjznanihmehanizmov. Primersoglikozidistevia,pogostouporab- ljaninadomestkisladkorjabrezkalorij,ki preko omenjenih kanalov TRP ojačujejo zglukozosproženoizločanjeinzulina,hkrati pakažejozaščitneučinkeprirazvojuslad- korneboleznitipa2obdietizvisokovseb- nostjomaščob(52). 297MedRazgl.2019;58(3): LITERaTURa 1. HenquinJC.Triggeringandamplifyingpathwaysofregulationofinsulinsecretionbyglucose.Diabetes.2000; 49(11):1751–60. 2. PrentkiM,MatschinskyFM,MadirajuSR.Metabolicsignalinginfuel-inducedinsulinsecretion.CellMetab. 2013;18(2):162–85. 3. NewsholmeP,KeaneKK,GaudelC,etal.(Dys)regulationofinsulinsecretionbymacronutrients.In:IslamMS, ed.2nd ed.Dordrecht:Springer;2015.p.126–156. 4. Satin LS. Localized calcium influx in pancreatic beta-cells: Its significance for Ca2+-dependent insulin secretionfromtheisletsoflangerhans.Endocrine.2000;13(3):251–62. 5. HenquinJC.Thedualcontrolofinsulinsecretionbyglucoseinvolvestriggeringandamplifyingpathwaysin beta-cells.DiabetesResClinPract.2011;93(Suppl1):S27–31. 6. RorsmanP,AshcroftFM.Pancreaticbeta-cellelectricalactivityandinsulinsecretion:Ofmiceandmen.Physiol Rev.2018;98(1):117–214. 7. SkelinKlemenM,DolensekJ,SlakRupnikM,etal.Thetriggeringpathwaytoinsulinsecretion:Functional similaritiesanddifferencesbetweenthehumanandthemousebetacellsandtheirtranslationalrelevance. Islets.2017;9(6):109–39. 8. LenzenS.A freshviewofglycolysisandglucokinaseregulation:Historyandcurrentstatus.JBiolChem.2014; 289(18):12189–94. 9. GloynAL.Glucokinase(GCK)mutationsinhyper-andhypoglycemia:Maturity-onsetdiabetesoftheyoung, permanentneonataldiabetes,andhyperinsulinemiaofinfancy.HumMutat.2003;22(5):353–62. 10. PullenTJ,RutterGA.Whenlessismore:Theforbiddenfruitsofgenerepressionintheadultbeta-cell.Diabetes ObesMetab.2013;15(6):503–12. 11. BensellamM,JonasJC,LaybuttDR.Mechanismsofβ-celldedifferentiationindiabetes:Recentfindingsand futureresearchdirections.JEndocrinol.2017;236(2):R109–43. 12. Tarasov A, Dusonchet J, Ashcroft F. Metabolic regulation of the pancreatic beta-cell ATP-sensitive K+ channel:A pasdedeux.Diabetes.2004;53(Suppl3):S113–22. 13. IslamMS.Calciumsignalingintheislets.In:IslamM,ed.IsletsofLangerhans.2nded.Dordrecht:Springer; 2015.p.605–32. 14. HenquinJC,DufraneD,GmyrV,etal.Pharmacologicalapproachtounderstandingthecontrolofinsulinsecretion inhumanislets.DiabetesObesMetab.2017;19(8):1061–70. 15. HenquinJC.Regulationofinsulinsecretion:A matterofphasecontrolandamplitudemodulation.Diabetologia. 2009;52(5):739–51. 16. StožerA.Nernstovpotencialinohmskimodelmembranskegapotenicala.MedRazgl.2014;53(2):193–202. 17. VennekensR,MesuereM,PhilippaertK.TRPM5inthebattleagainstdiabetesandobesity.ActaPhysiol(Oxf). 2018;222(2). 18. YosidaM,DezakiK,UchidaK,etal.InvolvementofcAMP/EPAC/TRPM2activationinglucose-andincretin- inducedinsulinsecretion.Diabetes.2014;63(10):3394–403. 19. FerdaoussiM,MacDonaldPE.Towardconnectingmetabolismtotheexocytoticsite.TrendsCellBiol.2017; 27(3):163–71. 20. ChengK,AndrikopoulosS,GuntonJE.Firstphaseinsulinsecretionandtype2diabetes.CurrMolMed.2013; 13(1):126–39. 21. NolanCJ,PrentkiM.Theisletbetacell:Fuelresponsiveandvulnerable.TrendsinEndocrinology&Metabolism. 2008;19(8):285–91. 22. LuM,LiC.Nutrientsensinginpancreaticislets:Lessonsfromcongenitalhyperinsulinismandmonogenic diabetes.AnnNYAcadSci.2018;1411(1):65–82. 23. FlothoA,MelchiorF.Sumoylation:A regulatoryproteinmodificationinhealthanddisease.AnnuRevBiochem. 2013;82:357–85. 24. DaiXQ,PlummerG,CasimirM,etal.Sumoylationregulatesinsulinexocytosisdownstreamofsecretorygranule dockinginrodentsandhumans.Diabetes.2011;60(3):838–47. 25. FerdaoussiM,DaiX,JensenMV,etal.Isocitrate-to-SENP1signalingamplifiesinsulinsecretionandrescues dysfunctionalbetacells.JClinInvest.2015;125(10):3847–60. 26. RoduitR,NolanC,AlarconC,etal.A roleforthemalonyl-CoA/long-chainacyl-CoApathwayoflipidsignaling intheregulationofinsulinsecretioninresponsetobothfuelandnonfuelstimuli.Diabetes.2004;53(4):1007–19. 298 EvaParadiž,MašaSkelinKlemen,AndražStožer Sklo pi tev med spod bu ja njem in iz ločan jem … 27. NolanCJ,MadirajuMS,Delghingaro-AugustoV,etal.Fattyacidsignalinginthebeta-cellandinsulinsecretion. Diabetes.2006;55(Suppl2):S16–23. 28. ZhaoS,PoursharifiP,MugaboY,etal.α/β-Hydrolasedomain-6andsaturatedlongchainmonoacylglycerol regulateinsulinsecretionpromotedbybothfuelandnon-fuelstimuli.MolecularMetabolism.2015;4(12): 940–50. 29. PrentkiM,MadirajuSR.Glycerolipid/freefattyacidcycleandisletbeta-cellfunctioninhealth,obesityand diabetes.MolCellEndocrinol.2012;353(1-2):88–100. 30. GannonMC,NuttallFQ.Aminoacidingestionandglucosemetabolism-a review.IUBMBLife.2010;62(9): 660–8. 31. FloydJC,Jr.,FajansSS,ConnJW,etal.Stimulationofinsulinsecretionbyaminoacids.JClinInvest.1966;45 (9):1487–502. 32. MoulleVS,GhislainJ,PoitoutV.Nutrientregulationofpancreaticbeta-cellproliferation.Biochimie.2017;143: 10–7. 33. YangJ,ChiY,BurkhardtBR,etal.Leucinemetabolisminregulationofinsulinsecretionfrompancreaticbeta cells.NutrRev.2010;68(5):270–9. 34. StanleyCA.Twogeneticformsofhyperinsulinemichypoglycemiacausedbydysregulationofglutamate dehydrogenase.NeurochemIntl.2011;59(4):465–72. 35. LiC,ChenP,PalladinoA,etal.Mechanismofhyperinsulinisminshort-chain3-hydroxyacyl-XoAdehydrogenase deficiencyinvolvesactivationofglutamatedehydrogenase.JBiolChem.2010;285(41):31806–18. 36. VetterliL,CarobbioS,FrigerioF,etal.Theamplifyingpathwayofthebeta-cellcontributestodiet-induced obesity.JBiolChem.2016;291(25):13063–75. 37. FeldmannN,delRioRM,GjinovciA,etal.Reductionofplasmamembraneglutamatetransportpotentiates insulinbutnotglucagonsecretioninpancreaticisletcells.MolCellEndocrinol.2011;338(1-2):46–57. 38. CarrRD,LarsenMO,WinzellMS,etal.Incretinandislethormonalresponsestofatandproteiningestionin healthymen.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2008;295(4):E779–84. 39. SteinDT,EsserV,StevensonBE,etal.Essentialityofcirculatingfattyacidsforglucose-stimulatedinsulin secretioninthefastedrat.JClinInvest.1996;97(12):2728–35. 40. MossCE,GlassLL,DiakogiannakiE,etal.LipidderivativesactivateGPR119andtriggerGLP-1secretionin primarymurinel-cells.Peptides.2016;77:16–20. 41. HueL,TaegtmeyerH.Therandlecyclerevisited:A newheadforanoldhat.AmericanJournalofPhysiology -EndocrinologyandMetabolism.2009;297(3):E578–E91. 42. DeeneyJT,GromadaJ,HøyM,etal.Acutestimulationwithlongchainacyl-CoAenhancesexocytosisininsulin- secretingcells(HITT-15andNMRIbeta-cells).JBiolChem.2000;275(13):9363–8. 43. FerdaoussiM,BergeronV,ZarroukiB,etal.Gprotein-coupledreceptor(GPR)40-dependentpotentiationof insulinsecretioninmouseisletsismediatedbyproteinkinaseD1.Diabetologia.2012;55(10):2682–92. 44. BerneC.Themetabolismoflipidsinmousepancreaticislets.Theoxidationoffattyacidsandketonebodies. BiochemJ.1975;152(3):661–6. 45. PoitoutV,RobertsonRP.Minireview:Secondaryβ-cellfailureintype2diabetes—a convergenceofglucotoxicity andlipotoxicity.Endocrinology.2002;143(2):339–42. 46. PoitoutV,RobertsonRP.Glucolipotoxicity:Fuelexcessandbeta-celldysfunction.EndocrRev.2008;29(3): 351–66. 47. PoitoutV,AmyotJ,SemacheM,etal.Glucolipotoxicityofthepancreaticbetacell.BiochimBiophysActa.2010; 1801(3):289–98. 48. KimJW,YoonKH.Glucolipotoxicityinpancreaticβ-cells.DiabetesMetabJ.2011;35(5):444–50. 49. Loubatieres-MarianiMM.[Thediscoveryofhypoglycemicsulfonamides].JSocBiol.2007;201(2):121–5. 50. SeinoS,SugawaraK,YokoiN,etal.β-cellsignallingandinsulinsecretagogues:A pathforimproveddiabetes therapy.DiabetesObesMetab.2017;19(Suppl1):22–9. 51. Henquin JC.Misunderstandings and controversies about the insulin-secreting properties of antidiabetic sulfonylureas.Biochimie.2017;143:3–9. 52. PhilippaertK,PironetA,MesuereM,etal.Steviolglycosidesenhancepancreaticbeta-cellfunctionandtaste sensationbypotentiationofTRPM5channelactivity.NatCommun.2017;8:14733. Prispelo24. 5. 2018 299MedRazgl.2019;58(3): 300 EvaParadiž1,AndražStožer2,MašaSkelinKlemen3 Sklo pi tev med spod buja njem in iz ločan jem v ce li cah β: ne vro hor mon ska ojačit ve na pot StimulusSecretionCouplinginPancreaticβ Cells:theNeurohormonal AmplifyingPathway IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:trebušnaslinavka,celicaβ,izločanjeinzulina,nevrohormonskaojačitvenapot, inkretini,adrenalin Zazagotavljanjenormalnehomeostazeglukozejeključnooptimalnoizločanjeinzulina izcelicβtrebušneslinavke,sajpovečanoizločanjeinzulinavodivživljenjskonevarno hipoglikemijo,medtemkosenezadostnoizločanjekaževrazvojunenadnihinkroničnih zapletov,povezanihssladkornoboleznijo.Delovanjecelicβjepodvplivomštevilnihdejav- nikov,kivključujejohranila,hormoneinživčneprenašalce.Čepravjeglukozaosnovni in najpomembnejšidražljajzaceliceβtrebušneslinavke,številnihormoniinživčniprenašalci prekomnogihinšenepopolnomaraziskanihznotrajceličnihsignalnihpotisodelujejo priuravnavanjuizločanjainzulina.Presnovaglukozejeključnazanastaneksprožilnega signala,tj.porastznotrajceličnekoncentracijekalcijevihionov.Hormoniinživčnipre- našalcidelujejoprekomehanizmov,kivplivajonakoncentracijokalcijevihionovalipa tenespreminjajo,ampakzgoljuravnavajoobčutljivostsekretornegaaparatanakalcije- veione.Timodulatorjiimajolahkospodbujevalenalizaviralenučineknaizločanjein- zulina.Medspodbujevalceprištevamoglukagonupodobenpeptid1,odglukozeodvisni inzulinotropičnipeptid,holecistokinin,gastrin,acetilholininvazoaktivniintestinalnipo- lipeptid,medzaviralcepauvrščamosomatostatin,adrenaliningrelin.Vtemprispevku bomopodrobnejepredstavilinevrohormonskoojačitvenopotizločanjainzulina. aBSTRaCT KEYWORDS:pancreas,β cell,insulinsecretion,neurohormonalamplifyingpathway,incretinhormones, adrenalin Optimalinsulinsecretionfrompancreaticβcellsisessentialfornormalglucosehomeo- stasis.Excessiveinsulinsecretioncauseslife-threateninghypoglycemia,whileinsuffi- cientsecretionresultsindamagingacuteandchronicconsequencesofdiabetesmellitus. 1 Asist.EvaParadiž,dr.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Mariboru,Taborskaulica8, 2000Maribor;eva.paradiz1@um.si 2 Izr. prof. dr.AndražStožer,dr.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Mariboru,Taborskaulica8, 2000Maribor 3 Doc. dr.MašaSkelinKlemen,dr. vet.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Mariboru, Taborskaulica8,2000Maribor 301MedRazgl.2019;58(3):301–12 • Pregledni članek VčlankuspodnaslovomSprožilnain presnovnaojačitvenapotsmoopisaliome- njenokaskadodogodkovinizpostaviliglav- nemehanizmepresnovneojačitvezglukozo indrugimihranili,kotsoaminokislinein prostemaščobnekisline.Polegomenjene- gaizločanjeinzulinauravnavajotudihor- moniinnekateriživčniprenašalci.Vtejt. i. nevrohormonskiojačitvenipotiimajopo- membnofiziološkovlogozlastiinkretini, kispodbujajoizločanjeinzulinapoobroku. Takoprispevajokvečjemuodzivucelicβ po peroralnem vnosu glukoze v primerjavi zenakoravnjoglikemije,kijedoseženain- travensko(1, 2).Čepravjeinkretinskiučinek pribolnikih s sladkornoboleznijo tipa2 (SB2)delomaoslabljen,sevzadnjihletih vseboljizkoriščazazdravljenjeSB2.Upo- rabamimetikovinkretinovalizaviralcevnji- hove razgradnje je namreč varna in ne povzročaneželenihhipoglikemij,kisepo- javljajonpr.priuporabinekaterihdrugihan- tidiabetikov,zlastisulfonilsečnin(SS).Poleg inkretinov spodbujata izločanje inzulina šepeptidnahormonaholecistokinin(CCK) in gastrin, katerih delovanje se vse bolj proučuješelezadnjaleta.Tudiglukagonu strukturnopodobenpeptid,vazoaktivniin- testinalnipeptid(angl.va soac ti ve in te sti nal pep ti de, VIP),donekemerespodbujaizlo- čanjeinzulina(3).Pomembenvplivnaza- 302 EvaParadiž,AndražStožer,MašaSkelin-Klemen Sklo pi tev med spod buja njem in iz ločan jem … Pancreaticβcellsareinfluencedbynumerousfactors,suchasnutrients,hormonesand neurotransmitters.Althoughglucoseistheprimaryandthemostimportantstimulusfor pancreaticβcells,numeroushormonesandneurotransmittersregulateinsulinsecretion throughvariousandnotfullyunderstoodintracellularsignallingpathways.Glucoseme- tabolismiscrucialforproducingthetriggeringsignal,theincreasedintracellularcalcium concentration.Ontheotherhand,hormonesandneurotransmittersactthroughmecha- nismsthatdirectlyinvolvechangesincytosoliccalciumconcentrationordonotinfluen- ce thetriggeringsignalbutmodulatethesensitivityofthesecretorymachinerytocalcium ions.Thesemodulatorsmayeitherstimulateorinhibitinsulinsecretion.Glucagon-like peptide1,glucose-dependentinsulinotropicpeptide,cholecystokinin,gastrin,acetylcho- line,andvasoactiveintestinalpeptidestimulate,whilesomatostatin,adrenalin,leptinand ghrelininhibitinsulinsecretion.Inthepresentarticle,wedescribetheneurohormonal amplifyingpathwayofinsulinsecretion. UvOD IN TaKSONOMIJa POTI DO IZLOČaNJa INZULINa Koncentracijaglukozevkrvijenatančno nadzorovana,karjeključnegapomenaza zdravjeposameznika.Vhomeostazigluko- zeigranajpomembnejšovlogoendokrini deltrebušneslinavke,kiprekocelicβ,kiiz- ločajoinzulin,incelicα,kiizločajogluka- gon,uravnavakoncentracijoglukozevkrvi. Takopreprečujenastanekživljenjskonevar- nehipoglikemijeinnenadnihterkroničnih zapletovzaradidlječasatrajajočehipergli- kemije.Polegglukoze,kijeglavnisekreta- gog,seceliceβ trebušneslinavkeodzivajo šenavrstodrugihdejavnikov,kiuravnava- joizločanjeinzulina. Glukozasepovstopuvcelicoβ zglu- koznimiprenašalcipresnovi,čemursledi porastkoncentracijeATPvcitosolu.Posle- dicajezmanjšanaverjetnostzaodpiranje odATPodvisnihkalijevihkanalov(kanali KATP)indepolarizacijaceličnemembrane, ki sproži odpiranje napetostno odvisnih kalcijevihkanalov(angl.vol ta ge de pen dent Ca2+ chan nels,VDCC).Vdorkalcijavcelico inporastnjegovekoncentracijevcitosolu ([Ca2+]c)jeključenzauravnavanoeksocito- zo,prikateripridedozlivanjasekretornih mešičkovzinzulinomsplazemskomem- branoindoizločanjainzulinavzunajcelični prostor. viranjejetrneglukoneogenezeinizločanje inzulinaimavpredabsorptivnialicefalični faziacetilholin,zakateregasejeizkazalo, danedelujezgoljkotparasimpatičniživčni prenašalec, ampak tudikotparakrinide- javnikizločanjainzulina.Nasprotnomed zaviralceizločanjainzulinaštejemosoma- tostatin,adrenalin,leptiningrelin. Vnadaljevanjubomopodrobnejeopisa- lidosedajpoznanemehanizmedelovanja omenjenih spodbujevalcev in zaviralcev izločanjainzulina.Bistvenimehanizmide- lovanjaopisanihučinkovinsoprikazanina sliki1. SPODBUJEvaLCI IZLOČaNJa INZULINa ace til ho lin Celiceβ priljudehimajoizraženemuska- rinskeacetilholinskereceptorjetipovM3 inM5,kiobaktivacijipovečajoizločanjein- zulina(4).Amplitudategaodzivajeodvi- sna predvsem od koncentracije glukoze. Acetilholinprekovplivanamembranskipo- tencial in porast [Ca2+]c poveča sprožilni signalzaizločanje,hkratipapovečatudi občutljivostsekretornegaaparatanazviša- nje[Ca2+]c.Poglavitnimehanizemdelova- njapotekaprekopodenoteα beljakovineGq, kiaktivirafosfolipazoC(angl.phosp ho li pa - se C,PLC).Tahidrolizirafosfodiestrskovez fosfatidilinozitol4,5-bisfosfata(angl.phosp - ha tidy li no si tol 4,5-bisp hosp ha te, PIP2), iz katerega nastaneta diacilglicerol (angl. diacylgly ce rol,DAG)ininozitol1,4,5-trisfos- fat(angl.ino si tol 1,4,5-trisp hosp ha te, IP3),po- membnasekundarnasporočevalca.IP3 zve- zavonainozitol1,4,5-trisfosfatnereceptorje (angl.ino si tol trisp hosp ha te re cep tors, IP3R) endoplazemskega retikuluma povzroči sproščanjeznotrajceličnihzalogCa2+.DAG jelipidotopnamolekulanaplazemskimem- brani,kiobprisotnostiCa2+ povzročipre- miksvojetarčnemolekule,proteinskekina- zeC(angl.pro tein ki na se C,PKC),izcitosola namembrano.PKCpoaktivacijifosforilira substratenaserinskihintreoninskihostan- kih,mednjenetarčnemolekulepaspada- jotudibeljakovine,kisodelujejopriekso- citozi(5). Acetilholinaktiviratudimajhendepo- larizirajočitok,kijeposledicaaktivacijet. i. neselektivnihpuščajočihNa+kanalov(angl. non-se lec ti ve Na+ leak chan nels, NALCN), sklopljenihzreceptorjemM3.Toksamostoj- nonezadoščazaelektričnoaktivacijoce- lice, okrepi pa depolarizacijo, sproženo zglukozo,karaktivirašenekajdodatnihna- petostnoodvisnihCa2+ kanalov.Minimalen dodatenporast[Ca2+]c povzročitudit. i. ka- pacitativen vstop Ca2+ ionov preko Ca2+ kanalov, ki jih aktivira izpraznjenje zno- trajceličnihzalogCa2+ (angl.sto re ope ra ted con duc tan ce,SOC)(6).Porast[Ca2+]c preko kalmodulinaaktiviratudiodkalmodulina odvisno proteinsko kinazo, ki v celici β pospešimobilizacijosekretornihmešičkov zinzulinomintakovzdržujezadostenba- zenmešičkov,kisonavoljozaizločanje.To obspodbujanjupospešieksocitozo,hkrati pavzdržujesekretornokapacitetocelicβ (7). Novejšeraziskavekažejotudinavple- tenostnikotinskihacetilholinskihreceptor- jevpriizločanjuinzulinaobspodbujanju zacetilholinom.Zmanjšanoizražanjetehre- ceptorjevjepovezanozzmanjšanimizločan- jeminzulinainslabšoglukoznotoleranco, hkratipabilahkoistimehanizemprekode- senzitizacijereceptorjevinmanjšegavpliva naendogenosproščeniacetilholinprispe- valkpovečanemutveganjuzarazvojSB2 prikadilcih(8, 9). Kljubopisanimmehanizmomvplivpa- rasimpatičnegaspodbujanjanahomeosta- zoglukozeinizločanjeinzulinanienozna- čen.Prvirazlogzatoje,dasepolegacetil- holinaizpostganglijskihživčnihvlakeniz- ločajotudidušikovoksid(NO),VIP,adeni- lat ciklazo aktivirajoči protein hipofize (angl.pi tui tary adeny la te cycla se-ac ti va ting pro tein,PACAP)indrugiživčniprenašalci, katerihučinkinaceliceβ solahkorazno- liki.Hkratinaštetespojinevplivajonaraz- ličnecelicevotočkuinstemvplivajona 303MedRazgl.2019;58(3): 304 EvaParadiž,AndražStožer,MašaSkelin-Klemen Sklo pi tev med spod buja njem in iz ločan jem … Sli ka 1. Povezavemedsprožilnoinnevrohormonskoojačitvenopotjov celiciβ.Hormoniinživčniprenašalcilahko prekonevrohormonskeojačitvenepoti(vijoličnabarva)uravnavajoz glukozosproženoizločanjeinzulina(rumenabarva). Glukagonupodobenpeptid(angl.glu ca gon-like pep ti de-1, GLP-1),odglukozeodvisniinzulinotropičnipeptid(angl. glu co se-de pen dent in su li no tro pic pep ti de, GIP),vazoaktivniintestinalnipolipeptid(angl.va soac ti ve in te sti nal pep - ti de, VIP),somatostatin,adrenalin,greliningalanindelujejoprekoreceptorjev,kisosklopljeniz beljakovino G(angl. G pro tein-cou pled re cep tor,GPCR)intakoprekospodbujanja(+)alizaviranja(-)adenilatciklaze(AC)uravnavajokon- centracijocitosolnegacikličnegaadenozinmonofosfata(angl.cyclic ade no si ne mo nop hosp ha te, cAMP).Slednjiz ak- tivacijoproteinskekinaze A (angl.pro tein ki na se A, PKA)aligvaninskeganukleotidnegaizmenjevalnegadejavnika (angl.exc han ge pro tein di rectly ac ti va ted by c AMP 2,Epac2)vplivanaizločanjeinzulinaprekoaktivacijealiinhibici- jeionskihkanalov,prekovplivanaznotrajceličnokoncentracijokalcija([Ca2+]c)aliprekoneposrednihučinkovnapro- ceseksocitoze.Holecistokinin(angl.cho lecy sto ki nin, CCK)z vezavonaholecistokininskereceptorje(angl.cholecy sto ki nin re cep tor,CCKR),gastrinz vezavonagastrinskereceptorje(GastrinR)inacetilholin(Ach)z vezavonaacetilholinske muskarinskereceptorjetipaM3inM5,kisovsisklopljeniz beljakovinoG,aktivirajopodenotoα beljakovineGq,ki aktivirafosfolipazoC(angl.phosp ho li pa se C,PLC).Tahidrolizirafosfatidilinozitol4,5-bisfosfat(angl.phosp ha tidy - li no si tol 4,5-bisp hosp ha te,PIP2),nastanetadiacilglicerol(angl.diacylgly ce rol,DAG)ininozitol1,4,5-trisfosfat(angl. ino si tol 1,4,5-trisphosp ha te, IP3).TapovzročisproščanjeznotrajceličnihzalogCa 2+.DAGaktiviraproteinkinazoC(PKC), kimeddrugimfosforiliratudibeljakovine,kisodelujejov procesueksocitoze.Achpolegtegaaktiviratudineselek- tivneNa+-puščajočekanale(angl.so dium leak chan nel non-se lec ti ve pro tein,NALCN),sklopljenez receptorjemM3. Tudileptinz vezavonaleptinskereceptorje(LeptinR)zaviraizločanjeinzulina,sajaktiviraKATP-kanaleinfosfodie- sterazo(angl.phosp ho die ste ra se,PDE),kihidroliziracAMPv AMP.Minus(–)pomenizaviranje,plus(+)paspodbu- janje.Cx36 –presledkovnistik,kigatvoribeljakovinakoneksin36(angl.con ne xin 36),CICR –s Ca2+-sproženoizločanje Ca2+ (angl.cal cium-in du ced cal cium re lea se),MH –mitohondrij,GA –Golgijevaparat,ER –endoplazemskiretikulum, VDCC –napetostnoodvisnikalcijevikanali(angl. vol ta ge-de pen dent cal cium chan nels),TRP –kanalprehodnegare- ceptorskegapotenciala(angl.tran sient re cep tor po ten tial chan nel),Kir6.2 –transmembranskapodenotaKATP-ka- nalov,SUR1 –sulfonilsečninskireceptor(angl.sul fony lu rea re cep tor),kijeregulatornaenotaK+-kanalov,SOC –Ca2+-kanali, kijihaktiviraizpraznitevznotrajceličnihzalogCa2+ (angl.sto re ope ra ted con duc tance). RGB izločanjetudidrugihhormonovtrebušne slinavke(5, 10).Povečanparasimpatičnito- nusseizrazitudivdrugihtkivihinorga- nih,kisepravtakovključujejovpresnov- neprocese,npr.v jetrih inčrevesju (11). Vagalnospodbujanjeaktiviratudimuska- rinskereceptorjenačrevesnihcelicahLin takopovečaizločanjeglukagonupodobne- ga peptida (angl. glu ca gon-like pep ti de-1, GLP-1)(12). Najpomembnejšidelučinkovacetilho- linasefiziološkoizrazivt. i.predabsortiv- nialicefaličnifazi,prikaterividniinolfak- tornidražljajiprekoholinergičnihživčnih končičev,kiizhajajoizn.vagusa,sprožijo izločanjeacetilholina.Cefaličnafazajepo- membna za normalno homeostazo glu- koze,sajdelujekotsignalpričakovanega porastaglukoze,kiprekozmanjšanjaglu- koneogenezevjetrihterzačetnegaizloča- njainzulinaomejiporastglukozetertako preprečiprevelikoobremenitevcelicβ (5). Novejšadognanja,kikažejo,dajeacetilho- linpredvsemparakrinisignal,kigaizločajo celiceα Langerhansovihotočkov,porajajo dvomeosplošnosprejetemprepričanju,da soLangerhansoviotočkitakokotpriglo- davcihindrugihživalskihvrstahtudipri človekubogatoparasimpatičnooživčeni.Do aktivacije celicα in izločanja glukagona prideobznižanihravnehglukoze,kojeiz- ločanjeinzulinaobičajnozavrto(13).Me- hanizemnavidezparadoksnegaizločanja acetilholinainglukagonahkratišenipo- vsemjasen.Kaže,dastavcelicahα gluka- goninacetilholinshranjenavločenihve- ziklih,karbiteoretičnoomogočalonjuno neodvisno izločanje (4). Druga možnost upošteva časovni razpon delovanja ace- tilholina. Razpolovna doba acetilholina vLangerhansovihotočkihjezaradiaktiv- nostiacetilholinesterazesicerkratka,azno- trajceličnesignalnekaskade,kijihhormon sprožipovezavinareceptor,lahkopoteka- jovrazponuvečdesetminut(14, 15).Topo- meni,dalahkoučinkihormona,kiseizloči, kosovrednostiglukozenižje,senzitizira- joceliceβvdaljšemčasovnemobdobjuin pozitivnovplivajonaizločanjeinzulinaob naslednjemporastukoncetracijeglukoze. Acetilholinbilahkoimeltudivtemprime- ru,podobnokotpricefaličnifaziizločanja, vlogopripravljalcacelicβ (4, 13). Hkratiacetilholin,kigaizločajoceliceα, delujetudinareceptorjeM1nacelicah 𝛿, kiobtemizločajosomatostatin,slednjipa naizločanjeinzulinavplivazaviralno.Tako lahkoučinekacetilholinanaizločanjein- zulinarazdelimonaneposredno(spodbu- jevalno)inposredno(zaviralno)pot.Skupen učinekparasimpatičnegaspodbujanjanaiz- ločanjeinzulinajetakotežkopredvideti,saj jeodvisenodvečdejavnikov,meddrugimi tudiodčasovnegainprostorskegavzorca izločanjaacetilholinaponevralniinpara- krinipoti(4). In kre ti ni Odkritjehormonovinkretinskegasistema jevodilaugotovitev,dajeizločanjeinzuli- navečjeobperoralnemzaužitjuglukoze,kot če enak porast plazemske koncentracije glukozesprožimozintravenskimvnosom ustreznekoličineglukoze(t. i.inkretinski učinek)(1, 2).Iztegasosklepali,daseob prisotnostihranilizčrevesjaizločasnov,ki spodbujaceliceβvendokrinemdelutre- bušneslinavkekizločanjuinzulina.Izraz inkretinijeleta1932uvedelbelgijskifizio- logJeanLaBarre,dabipripravekčrevesnih hormonovločilnadvadela –sekretinskidel, kipoveča izločanjeeksokrinegadelatre- bušneslinavke,ininkretinskidel, sestavljen iztakratšeneznanihhormonov,kispod- budnodelujejonaceliceβintakoznižujejo ravenglukozevkrvi(16).Vsplošnemda- nespodinkretinskisistemuvrščamodva hormona –odglukozeodvisniinzulinotro- pičnipeptid(angl.glu co se-de pen dent in su - li no tropic pep tide,GIP)inGLP-1,kistapo obremenitvizglukozoodgovornazavečino inkretinskegaučinka(17).GIPizločajoce- liceK v zgornjem delu tankega črevesa, GLP-1paceliceLvspodnjemdelutankega 305MedRazgl.2019;58(3): črevesainvdebelemčrevesu,priobehpa sproščanjesprožipristnosthranilvsvetli- ničrevesja(18). Strukturna sorodnost med GLP-1 in glukagonom,kigaizločajoceliceα trebušne slinavke,izhajaizdejstva,dajuzapisujeisti genoz. izhajata iz iste spojine – prepro- glukagona.Potranslacijskopreoblikovanje prohormonavrazličnihtipihcelicvodido nastankaučinkovinz raznolikimiučinki. Glukagonjesiceredenizmedključnihhor- monov,vpletenihvhomeostazoglukoze,ki prekospodbujanjajetrneglukoneogeneze preprečujeprekomerenpadecravnikrvne- gasladkorjamedobroki.Čepravjeglavni dražljajzaizločanjeglukagonanizkakon- centracijaglukoze,celiceα spodbujajotudi aminokisline. Povečano izločanje gluka- gonaobbeljakovinskemobrokutakopre- prečihipoglikemijo,kibijolahkopovzročilo zaminokislinamisproženoizločanjeinzu- lina(glejčlanekSklopitevmedspodbuja- njeminizločanjemvcelicahβ:sprožilnain presnovnaojačitvenapot).Istimehanizem obzaužitjumešanegaaminokislinsko-glu- koznegaobrokaposkrbizamanjšiupadiz- ločanjaglukagonakotvprimeruglukoze same,karverjetnozmanjšazaviralniučinek inzulinanajetrnoglukoneogenezoinstem omogočiporaboviškaaminokislin(kisene porabijo za nastanek beljakovin) za na- stanekglukoze.Vednoboljpastopavos- predje tudi širši pomen glukagona pri uravnavanju številnih drugih procesov, npr. izločanja inzulina iz celicβ, razvoju sladkornebolezniindebelosti(19, 20). Inkretiniprikoncentracijahglukoze,ki nisospodbujevalne,nimajoučinkanaiz- ločanje inzulina. Posledično je tveganje za neželeneučinkevoblikihipoglikemije majhno,uporabainkretinskihmimetikovali zaviralcevrazgradnjeendogenihinkretinov (zaviralcidipeptidilpeptidaze4(angl.di pep - tidyl pep ti da se-4,DPP-4))vterapevtskena- menepavarna.Ojačajotakoprvokotdrugo fazoizločanjainzulinaobprisotnostiglu- kozealiSS(18).Pritemnovejšeraziskave izpostavljajoglutamatkotključnosignal- nomolekulo,kipovezujepresnovogluko- zeinučinekinkretinov(21). Vezavainkretinskihhormonovnarecep- torje,sklopljenezbeljakovinoG,prekoGαs poveča aktivnost adenilat ciklaze (AC), kar privededoporastacikličnegaadenozin monofosfata(cAMP)(18, 22, 23).Obeome- njeni poti na izločanje inzulina vplivata prekouravnavanjaaktivnostiionskihka- nalčkov,vplivana[Ca2+]c indistalnihučin- kovnaeksocitozo.TakoaktivacijaPKApreko fosforilacijepodenoteSUR1KATP-kanalov povzročinjihovozaprtjeinposledičnopo- večadepolarizacijocelice,prekoinhibici- jepodvrstenapetostnoodvisnihK+-kanalov papodaljšatrajanjeakcijskegapotenciala celice(18).PKApovečatudimobilnostse- kretornihmešičkovzinzulinominhitrost njihovega zlivanja zmembrano, velikost bazenamešičkov,kisopripravljeninaiz- ločanje,innjihovoobčutljivostnaporast [Ca2+]c (24). Epac2A poveča občutljivost KATP-kanalovnazaviralneučinkeATP,po- večasintezoATPvceliciterpovečagosto- tosekretornihmešičkovobmembraniin prekomedsebojnegadelovanjazbeljakovi- nami,kotsoRim2,Rab3A,Piccolo,vpliva nanjihovosidranjeinzlivanjesmembra- no(6, 25). Obepotivplivatatudinaporast[Ca2+]c vcelici –prekosproščanjaznotrajceličnih zalogCa2+prekofosforilacijeinaktivacije rianodinskihreceptorjevaliprekopovečane aktivnostinapetostnoodvisnihCa2+-kana- lov(6). Inkretinipovečajotudiaktivnostnese- lektivnihkationskihkanalovizdružine TRP (angl. tran sient re cep tor po ten tial, TRP) – TRPM2,TRPM4,TRPM5 –karpovzročido- datendepolarizacijskitokvcelico(26, 27). Privplivuinkretinovpajetrebaopozoriti, da pri fizioloških koncentracijah GLP-1 (1–10 pM) ta sproži električno aktivnost vcelicahbrezzaznavnegaporasta[cAMP]c. Porastslednjegazaznamoprivišjihkoncen- tracijahGLP-1(> 1 nM),karkaže,dajedel 306 EvaParadiž,AndražStožer,MašaSkelin-Klemen Sklo pi tev med spod buja njem in iz ločan jem … učinkovGLP-1neodvisenodsprememb[c- AMP]c.Deltehučinkovverjetnopotekapre- koPLC/PKCinposledičneaktivacijekanalov TRPM(27). Ho le ci sto ki nin in ga strin GastrininCCKstapeptidnahormona,kista sistrukturnoinfunkcionalnozelosorodna. PoobrokusesproščataizantralnihcelicG (gastrin)oz.celicItankegačrevesa(CCK). VtkivihsevežetanaCCKingastrinskere- ceptorje,kisoizraženitudivLangerhan- sovihotočkihtrebušneslinavke.Aktivacija receptorja,sklopljenegazbeljakovinoGpre- kopodenoteαq,aktivirapotPLCinpoveča nastanekDAGterIP3(28).Hormonapove- čatabazalnoinzglukozosproženoizločanje inzulina,zaradičesarstabilamedprvimi kandidati pri preučevanju inkretinskega učinka.Večina raziskavv70.-letih je za- ključila,dasokoličine,kisesprostijoobglu- kozniobremenitvi,sameposebipremajhne, dabipomembnejevplivalenadelovanjece- licβ.Proučevanjenjunihinzulinotropičnih učinkovjebiloposledičnovzadnjihdeset- letjihzapostavljeno,GLP-1inGIPpastase uveljavilakotedina(pomembna)hormona inkretinskegasistema.Dazosredotočenjem nazgoljdvahormonaverjetnospregleda- mopomembendeldogajanja,izhajažeiz načinatestiranjaučinkagastrointestinalnih hormonovvoblikiglukozneobremenitve, kijeizrazitonefiziološka.Večinaljudiin živalihranouživavoblikimešanihobrokov, kisprožijoizločanještevilnihgastrointesti- nalnihhormonov,nezgoljGLP-1inGIP (29). Napredekvtehnikimerjenjakoncentra- cijposameznihhormonovterboljšerazu- mevanjekompleksnihinterakcijinpreple- tenostisignalihpotirazličnihučinkovinje povrnilzanimanjetudizatopodročje,sploh poobjavirezultatovraziskavenamiših,vka- teri jekombiniranozdravljenjezGLP-1in gastrinomprivedlodopozitivnihučinkov naobnavljanjecelicβterpovrnitevnormalne glikemije(30).Številnenadaljnjeraziskave, kisopotrjevalesinergističneučinkegastri- na in CCK (samostojno ali v kombinaciji zGLP-1terGIP)naizgubotelesneteže,in- zulinskoobčutljivost,glikemičninadzorin funkcijopreživetjacelicβ,kažejonaterapevt- skipotencialtovrstnihkombinacijprizdrav- ljenjuSB2(31–33).Celiceα-otočkovosebin živalisprekomernotelesnotežoizločajopo- večanokoličinoGLP-1,kispodbujaizločanje CCKizcelicβ.Opisanapotnajbiimelazaš- čitnovlogopriohranjanjumasecelicβpre- kopreprečevanjaapoptozeobrazvojudebe- losti,karkaženapomenlokalnegaizločanja hormonovinparakrinegasignaliziranjamed celicamiznotrajotočkov(34, 35). va zoak tiv ni in te sti nal ni po li pep tid Predvečkot40letisoizdvanajstnikapri prašičuprvičizoliralipeptid,kisogazaradi vazodilatacijskegadelovanjapoimenovali VIP(36).Sprvajebilprepoznanpredvsem kotintestinalnihormon,asejekmalu izka- zalo,dajetudipomembenživčniprenašalec vcentralnemživčnemsistemu.Svojučinek VIPizzovezvezavonadvatipareceptor- jev,kistasklopljenazbeljakovinoG,VPAC1 inVPAC2 (3).ZvezavonaslednjegaVIP vcelicahβtrebušneslinavkespodbujaizlo- čanje inzulinavodvisnostiodglukoze(37). Znotrajceličnasignalnapotjepodobnain- kretinski,sajpridedoaktivacijeACinpo- sledičnodozvišanja[cAMP]c.Podrugi stra- nipaomenjenihormonzvezavonaVPAC1 povečanastajanjeglukozevjetrihzaktiva- cijoglukoneogeneze.FiziološkavlogaVIP jevprašljiva,sajjezaradipodvrženosti pro- teolitičnirazgradnjinjegovabiološkaaktiv- nostizjemnokratkainznašamanjkoteno minuto(38). ZadnjaletaserazvijajoagonistiVPAC2, zakateresejeizkazalo,daspodbujajoiz- ločanjeinzulinavodvisnostiodglukozein izboljšajoglukoznotolerancopripodganah, vendarjerazvojomenjenihagonistovvte- rapevtskenamenetežavenzaradipresnov- ne nestabilnosti, hitrega izločanja preko ledvicinomejeneabsorbcije(37, 39). 307MedRazgl.2019;58(3): ZavIRaLCI IZLOČaNJa INZULINa Med glavne zaviralce izločanja inzulina uvrščamo somatostatin, adrenalin, gala- nin,grelininleptin.Mehanizemzaviranja izločanjajeprivsehpodoben,pričemerso učinki na električno aktivnost prehodni, učineknaeksocitozopatraja,doklerjece- licaizpostavljenaučinkovini.Učinkigala- nina in grelina pri ljudeh v fizioloških pogojihverjetnonisobistveni,zatosopo- drobnejepredstavljenileučinkisomatosta- tina,adrenalinainleptina(6). So ma to sta tin Jepomembenzaviralecizločanjainzulina. Vnossomatostatinapovzročihiperpolari- zacijocelicprekoaktivacijesomatostatin- skegareceptorjatipa2(angl.so ma to sta tin re cep tor subty pe 2,SSTR2),karprekoGαi za- viraAC,znižakoncentracijocAMPinpo- večaprevodnostmembranezaioneK+.Ob tempridedodelnerepolarizacijemembra- neinzmanjšanegapritokaCa2+ vcelicoin prekinitveeksocitoze.Moženjetudivpliv na zaviranje depolarizirajočih tokov (6). Zaradisvojihučinkovanalogisomatosta- tina(oktreotid,pasireotid,lanreotid)pred- stavljajopomembendelkonzervativnega zdravljenja inzulinoma, nevroendokrine- gatumorjacelicβ,zakateregajeznačilno avtonomnoizločanjeinzulina(40). adre na lin Človeškeceliceβizražajoadrenergičnere- ceptorjeα2a,α1b inβ2.Učinkiaktivacijeraz- ličnihtipovreceptorjevimajonasprotujoče siučinke,karpojasnjujedejstvo,daimapri človeku adrenalin na izločanje inzulina takospodbujevalne(β2)kottudizaviralne učinke(α2).Večinomaprevladujejozaviral- niučinkiprekoreceptorjevα2,katerihakti- vacijaprekoGαi/0podobnokotprisomato- statinuprekoinhibicijeACprivededo delne repolarizacijemembraneinzmanjšanega pritokaCa2+ ionovvcelico.Upad[cAMP]c obsimpatičnemspodbujanjuzmanjšatudi prevodnostprekoneselektivnihkationskih kanalovTRPM2(41).Nasprotnopaseobak- tivacijireceptorjevβ2 aktivnostACinkon- centracijacAMPzvišata.Učineksimpatič- nega sistema je pomemben za natančno uravnavanjeizločanjainzulina,alit. i.fine tu ning.Upadštevilareceptorjevβ2najbibil povezanzzmanjšanoglukoznotoleranco, kijopogostoopazujemopristarostnikih(42). Takoadrenalinkotsomatostatinnaiz- ločanjeinzulinavplivatatudidistalnona ravnieksocitoze,predvsemprekomanjše pripravljenosti na zlivanje z membrano sekretornihmešičkovzinzulinomoz.de pri - min ga.Tiučinkisoizkvantitativnegavidi- kanajverjetnejetudinajpomembnejši(6). Lep tin Leptinjepeptidnihormon,kigaizločajo adipociti. Sodeluje pri uravnavanju pre- snoveinhomeostazeglukoze,pričemerpo- membendelnjegovihučinkovpotekapreko vplivanaapetitinporaboenergijepreko hipotalamusa,delnopa tudiprekonepo- srednihučinkovnaperifernatkiva.Celice βizražajoleptinskereceptorje,katerihak- tivacijaprekopovečaneaktivnostikanalov KATP,zmanjšanegavstopaglukozevcelico teraktivacijefosfodiesterazeinposledično znižanja[cAMP]c vcelicizaviraizločanjein- zulina(43).Inzulinnasprotnospodbujaiz- ločanje leptina, s čimerhormona tvorita negativnopovratnozvezo,imenovanoadi- po-inzularnaos(44).Koncentracijaleptina vkrvijeneposrednopovezanaskoličino maščevjavtelesu.Priosebahsprekomer- notelesnotežojeuravnavanjetelesneteže indrugihprocesov,kisopodnadzoromlep- tina,moteno.Govorimoorazvojuleptinske rezistence,kisekažetudinanivojucelicβ, kjer porastu leptina ob pridobivanju na telesnitežineslediustreznozmanjšanje izločanja inzulina. Omenjeno pojasnjuje povišaneravniobehhormonov,kijihzaz- namo pri osebah s prekomerno telesno težo(45).Lahkopahiperinzulinemijoindru- gesimptomepriredkihposameznikihspo- manjkanjem leptina (denimo v sklopu 308 EvaParadiž,AndražStožer,MašaSkelin-Klemen Sklo pi tev med spod buja njem in iz ločan jem … kongenitalnega pomanjkanja) rešujemo z nadomestnim zdravljenjem z rekombi- nantnim hormonom, kar normalizira iz- ločanje inzulina in izboljša inzulinsko občutljivost(46, 47). Zanimiveučinkepomanjkanjaleptina nadelovanjecelicβlahkoopazujemopri mišjihmodelih s tkivno specifičnim po- manjkanjemleptinskegareceptorjavtre- bušni slinavki, kjer se hiperinzulinemija razvijekotprvaizmedfunkcionalnihnepra- vilnosti.Kotsekundarneposledicejisledi- jo pojav inzulinske rezistence, debelosti, motenetolerancezaglukozotervnekate- rihprimerihceloznižaneravniglukozena tešče,slednjeverjetnozaradipovečanega bazalnega izločanja inzulina (48, 49).To- vrstneraziskaverazkrivajonovpogledna splošnosprejetorazumevanjepatogeneze sladkornebolezni,prikaterijeprekomerna telesnateža(kotprvikorakvtemprocesu) odgovornazapojavinzulinskerezistence. Povečanoizločanjeinzulinajevtemmo- deluzgoljkompenzacijskimehanizem,ki sledirazvojuperiferneinzulinskerezisten- ce.Vsevečraziskavkaže,dapomembnovlo- goigratudiobratenproces,prikateremje motnjavdelovanjucelicβsposledičnohi- perinzulinemijo primarna sprememba. Ne zgolj,dajepovečanoizločanjeinzulina lahkozaznavnožepredrazvojemdebelosti, hipersekrecija inzulina prekomerno pri- dobivanjenatežipospešujeinjezarazvoj debelostiininzulinskerezistenceceloso- odgovorna(50–53).Različnividikimotene- ga uravnavanja adipo-inzularne osi tako predstavljajoenegaizmedpomembnejših mehanizmov,prekokaterihsepatogeneza debelostiinSB2prepletata(44). POGLED v PRIHODNOST Sladkorna bolezen predstavlja enega od največjihjavnozdravstvenihproblemov,saj danesogrožaževečkot400milijonovlju- diposvetu,popričakovanjihpaboštevilo bolnikovdoleta2040naraslona640mi- lijonov(54).Večkot90% tehbolnikovzbo- lizaSB2,kijoopredeljujeinzulinskarezi- stencainsprvarelativno,natopatudiab- solutnopomanjkanjeinzulina.Zazdravlje- nje SB2 so na voljo številna zdravila, ki bodisiizboljšujejoobčutljivosttarčnihtkiv na inzulin, bodisi spodbujajo celice β kvečjemuizločanjuinzulina.Medslednji- misonajpogostejeuporabljenazdravilaiz skupineSS,kisosposobnaaktivacijespro- žilnepotivcelicahβtrebušneslinavkein so zelo potentna antidiabetična zdravila, alahkonjihovauporabapovzročihipogli- kemijoinpridobitevtelesnemase.Danda- nessezatovpraksivsepogostejeuporab- ljajo učinkovine, ki spodbujajo izločanje inzulinapoprejopisaninevrohormonski ojačitvenipoti,zakaterojepotrebnaprisot- nostglukoze.Največjirazvojjebilvzad- njihletihnarejennapodročjuinkretinov. Čeprav je inkretinskiučinekpribolnikih sSB2delnozmanjšan,jezmanjšanjeinzu- linotropnegaučinkaprisotnolepriGIP,de- lovanjeGLP-1paostajapraktičnonespre- menjeno kljub nižjim koncentracijam hormonavkrvipribolnikihsSB2(55, 56). Zatosoterapevtskipristopikzdravljenju SB2 usmerjeni večinoma k povečanju učinkaGLP-1spomočjonarazgradnjood- pornihagonistovreceptorjevzaGLP-1(mi- metikiinkretinov)alispomočjozaviralcev encimaDPP-4,kijeodgovorenzahitroraz- gradnjoinkretinskihhormonov.Kervemo, dasotakoceliceβkottudiintestinalnece- lice,kipolegGLP-1inGIPizločajotudiCCK inVIP,izpostavljenezapletenimešanicihra- nil,kispodbujanjihovoizločanje,sevseveč pomenadajepreučevanjunezgoljinkreti- nov,temvečtudiCCKinVIPpriizločanju inzulina.Mehanizmidelovanjatehsnoviso zapleteniinšeneraziskani,njihovekoncen- tracijepanizkeinbiološkaaktivnostkrat- ka,karpredstavljavelikizzivzaraziskoval- cemožnihnovihantidiabetikov.Pravtako nijasno,kajsescelicamiβinnjihovimiod- zivinasprožilceinojačevalceinzulinskega izločanjazgodimedrazvojemSB2,sajsele maloraziskavukvarjazvlogofunkcionalne 309MedRazgl.2019;58(3): adaptacijevokvirukompenzatornegaodgo- voranainzulinskorezistenco.Zaradinave- denegajeznanjeospremembahnanivoju sklopitvemedspodbujanjeminizločanjem 310 EvaParadiž,AndražStožer,MašaSkelin-Klemen Sklo pi tev med spod buja njem in iz ločan jem … vcelicahβmedrazvojemSB2zaenkratpre- cejpomanjkljivo.Nujnedodatneraziskave na tem področju bodo lahko predlagale možnenovetarčezazdravilavprihodnosti. LITERaTURa 1. ElrickH,StimmlerL,HladCJ,Jr.,etal.Plasmainsulinresponsetooralandintravenousglucoseadministration. JClinEndocrinolMetab.1964;24:1076–82. 2. McIntyreN,HoldsworthCD,TurnerDS.Newinterpretationoforalglucosetolerance.Lancet.1964;2(7349): 20–1. 3. IgarashiH,FujimoriN,ItoT,etal.Vasoactiveintestinalpeptide(VIP)andVIPreceptors-elucidationofstructure andfunctionfortherapeuticapplications.IntJClinMed.2011;2(4):500–8. 4. MolinaJ,Rodriguez-DiazR,FachadoA,etal.Controlofinsulinsecretionbycholinergicsignalinginthehuman pancreaticislet.Diabetes.2014;63(8):2714–26. 5. GilonP,HenquinJC.Mechanismsandphysiologicalsignificanceofthecholinergiccontrolofpancreaticbeta- cellfunction.EndocrRev.2001;22(5):565–604. 6. RorsmanP,AshcroftFM.Pancreaticbeta-cellelectricalactivityandinsulinsecretion:Ofmiceandmen.Physiol Rev.2018;98(1):117–214. 7. GromadaJ,HøyM,RenströmE,etal.CaMkinaseII-dependentmobilizationofsecretorygranulesunderlies acetylcholine-inducedstimulationofexocytosisinmousepancreaticB-cells.TheJPhysiol.1999;518(Pt3): 745–59. 8. GanicE,SinghT,LuanC,etal.MafA-controllednicotinicreceptorexpressionisessentialforinsulinsecretion andisimpairedinpatientswithtype2diabetes.CellRep.2016;14(8):1991–2002. 9. YoshikawaH,Hellström-LindahlE,GrillV.Evidenceforfunctionalnicotinicreceptorsonpancreaticbetacells. Metabolism.2005;54(2):247–54. 10. SanliogluAD,KaracayB,BalciMK,etal.TherapeuticpotentialofVIPvsPACAPindiabetes.JMolEndocrinol. 2012;49(3):R157–67. 11. GautamD,HanSJ,HamdanFF,etal.A criticalroleforbetacellM3muscarinicacetylcholinereceptorsinregulating insulinreleaseandbloodglucosehomeostasisinvivo.CellMetab.2006;3(6):449–61. 12. LustigRH.Hypothalamicobesityaftercraniopharyngioma:Mechanisms,diagnosis,andtreatment.Front Endocrinol(Lausanne).2011;2:60. 13. Rodriguez-DiazR,DandoR,Jacques-SilvaMC,etal.Alphacellssecreteacetylcholineasa non-neuronalparacrine signalprimingbetacellfunctioninhumans.NatMed.2011;17(7):888–92. 14. ZawalichWS,ZawalichKC,RasmussenH.Cholinergicagonistsprimethebeta-celltoglucosestimulation. Endocrinology.1989;125(5):2400–6. 15. GodfreyDA,MatschinskyFM.EnzymesofthecholinergicsysteminisletsofLangerhans.JHistochemCytochem. 1975;23(9):645–51. 16. ZunzE,BarreJL.Contributionsa l’étudedesvariationsphysiologiquesdelasécrétioninternedupancreas. ArchivesInternationalesdePhysiologie.1930;33(2):142–58. 17. AhrenB.Glucagon-earlybreakthroughsandrecentdiscoveries.Peptides.2015;67:74–81. 18. YabeD,SeinoY.TwoincretinhormonesGLP-1andGIP:Comparisonoftheiractionsininsulinsecretionand betacellpreservation.ProgBiophysMolBiol.2011;107(2):248–56. 19. GannonMC,NuttallFQ.Aminoacidingestionandglucosemetabolism–a review.IUBMBLife.2010;62(9): 660–8. 20. MarroquiL,Alonso-MagdalenaP,MerinoB,etal.Nutrientregulationofglucagonsecretion:Involvementin metabolismanddiabetes.NutrResRev.2014;27(1):48–62. 21. YokoiN,GheniG,TakahashiH,etal.β-cellglutamatesignaling:Itsroleinincretin-inducedinsulinsecretion. JDiabetesInvestig.2016;7(Suppl1):38–43. 22. deRooijJ,ZwartkruisFJT,VerheijenMHG,etal.Epacisa Rap1guanine-nucleotide-exchangefactordirectly activatedbycyclicAMP.Nature.1998;396:474–7. 23. ChengX,JiZ,TsalkovaT,etal.EpacandPKA:A taleoftwointracellularcAMPreceptors.ActaBiochimBiophys Sin(Shanghai).2008;40(7):651–62. 24. SkelinM,RupnikM.cAMPincreasesthesensitivityofexocytosistoCa2+ primarilythroughproteinkinase A inmousepancreaticbetacells.CellCalcium.2011;49(2):89–99. 25. EliassonL,MaX,RenstromE,etal.SUR1regulatesPKA-independentcAMP-inducedgranulepriminginmouse pancreaticB-cells.JGenPhysiol.2003;121(3):181–97. 26. YosidaM,DezakiK,UchidaK,etal.InvolvementofcAMP/EPAC/TRPM2activationinglucose-andincretin- inducedinsulinsecretion.Diabetes.2014;63(10):3394–403. 27. ShigetoM,RamracheyaR,TarasovAI,etal.GLP-1stimulatesinsulinsecretionbyPKC-dependentTRPM4 andTRPM5activation.JClinInvest.2015;125(12):4714–28. 28. Lazo de la Vega-Monroy ML, Fernandez-Mejia C. Beta-cell function and failure in type 1 diabetes. In: WagnerD,ed.Type1Diabetes-pathogenesis,geneticsandimmunotherapy.Rijeka:IntechOpen;2011. 29. Rehfeld JF. Incretin physiology beyond glucagon-like peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide:Cholecystokininandgastrinpeptides.ActaPhysiol(Oxf).2011;201(4):405–11. 30. Suarez-PinzonWL,PowerRF,YanY,etal.Combinationtherapywithglucagon-likepeptide-1andgastrin restoresnormoglycemiaindiabeticNODmice.Diabetes.2008;57(12):3281–8. 31. PathakV,FlattPR,IrwinN.Cholecystokinin(cck)andrelatedadjunctpeptidetherapiesforthetreatment ofobesityandtype2diabetes.Peptides.2018;100:229–35. 32. KhanD,VasuS,MoffettRC,etal.Expressionofgastrinfamilypeptidesinpancreaticisletsandtheirrolein beta-cellfunctionandsurvival.Pancreas.2018;47(2):190–9. 33. TéllezN,JoannyG,EscorizaJ,etal.Gastrintreatmentstimulatesβ-cellregenerationandimprovesglucose tolerancein95%pancreatectomizedrats.Endocrinology.2011;152(7):2580–8. 34. Lavine JA, Raess PW, Stapleton DS, et al. Cholecystokinin is up-regulated in obesemouse islets and expandsβ-cellmassbyincreasingβ-cellsurvival.Endocrinology.2010;151(8):3577–88. 35. LinnemannAK,NeumanJC,BattiolaTJ,etal.Glucagon-likepeptide-1regulatescholecystokininproduction inβ-cellstoprotectfromapoptosis.MolecularEndocrinology.2015;29(7):978–7. 36. SaidSI,MuttV.Polypeptidewithbroadbiologicalactivity:Isolationfromsmallintestine.Science.1970;169 (3951):1217–8. 37. TsutsumiM,ClausTH,LiangY,etal.A potentandhighlyselectiveVPAC2agonistenhancesglucose-induced insulinreleaseandglucosedisposal:A potentialtherapyfortype2diabetes.Diabetes.2002;51(5):1453–60. 38. Domschke S, DomschkeW, Bloom SR, et al. Vasoactive intestinal peptide in man: Pharmacokinetics, metabolicandcirculatoryeffects.Gut.1978;19(11):1049–53. 39. GiordanettoF,RevellJD,KnerrL,etal.Stapledvasoactiveintestinalpeptide(vip)derivativesimproveVPAC2 agonismandglucose-dependentinsulinsecretion.ACSMedChemLett.2013;4(12):1163–8. 40. ItoT,LeeL,JensenRT.Treatmentofsymptomaticneuroendocrinetumorsyndromes:Recentadvancesand controversies.Expertopiniononpharmacotherapy.2016;17(16):2191–205. 41. Ito K, Dezaki K, Yoshida M, et al. Endogenousα2A-adrenoceptor-operated sympathoadrenergic tones attenuateinsulinsecretionviacAMP/TRPM2signaling.Diabetes.2017;66(3):699–709. 42. SantulliG,LombardiA,SorrientoD,etal.Age-relatedimpairmentininsulinrelease:Theessentialroleofβ(2)- adrenergicreceptor.Diabetes.2012;61(3):692–701. 43. MarroquíL,GonzalezA,ÑecoP,etal.Roleofleptininthepancreaticβ-cell:Effectsandsignalingpathways. JMolEndocrinol.2012;49(1):R9–17. 44. SeufertJ.Leptineffectsonpancreaticβ-cellgeneexpressionandfunction.Diabetes.2004;53(suppl1):S152–8. 45. LeeYH,MagkosF,MantzorosCS,etal.Effectsof leptinandadiponectinonpancreaticβ-cell function. Metabolism.2011;60(12):1664–72. 46. FarooqiIS,O’RahillyS,GibsonWT,etal.Congenitalleptindeficiencyduetohomozygosityforthe∆133G mutation:Reportofanothercaseandevaluationofresponsetofouryearsofleptintherapy.TheJournalof ClinicalEndocrinology&Metabolism.2004;89(10):4821–26. 311MedRazgl.2019;58(3): 47. ChanJL,LeeJH,MantzorosCS,etal.Recombinantmethionylhumanleptintherapyinreplacementdoses improvesinsulinresistanceandmetabolicprofileinpatientswithlipoatrophyandmetabolicsyndromeinduced bythehighlyactiveantiretroviraltherapy.JClinEndocrinolMetab.2006;91(7):2605–11. 48. GraySL,DonaldC,JethaA,etal.Hyperinsulinemiaprecedesinsulinresistanceinmicelackingpancreaticbetacell leptinsignaling.Endocrinology.2010;151(9):4178–86. 49. CoveySD,WidemanRD,McDonaldC,etal.Thepancreaticβ cellisa keysiteformediatingtheeffectsofleptin onglucosehomeostasis.CellMetab.2006;4(4):291–302. 50. TemplemanNM,SkovsoS,PageMM,etal.A causalroleforhyperinsulinemiainobesity.JEndocrinol.2017; 232(3):R173–83. 51. KahnBB,FlierJS.Obesityandinsulinresistance.JClinInvest.2000;106(4):473–81. 52. CorkeyBE.Bantinglecture2011:Hyperinsulinemia:Causeorconsequence?Diabetes.2012;61(1):4–13. 53. StožerA,HojsR,DolenšekJ.Betacellfunctionaladaptationanddysfunctionininsulinresistanceandthe roleofchronickidneydisease.Nephron.2019. 54. International diabetes federation. IDF diabetes atlas. 8ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation,2017. 55. NauckMA,HeimesaatMM,OrskovC,etal.Preservedincretinactivityofglucagon-likepeptide1[7-36amide] butnotofsynthetichumangastricinhibitorypolypeptideinpatientswithtype-2diabetesmellitus.JClin Invest.1993;91(1):301–7. 56. Toft-NielsenMB,DamholtMB,MadsbadS,etal.Determinantsoftheimpairedsecretionofglucagon-like peptide-1intype2diabeticpatients.JClinEndocrinolMetab.2001;86(8):3717–23. Prispelo24. 5. 2018 312 EvaParadiž,AndražStožer,MašaSkelin-Klemen Sklo pi tev med spod buja njem in iz ločan jem … PetraBukovec1,SimonRekanovič2,AnaSever3,TomažZupanc4 Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga ple sni pri raz kro ju tru pla Mummification,SaponificationandtheRoleofMoldin theDecompositionofCorpse IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:sodnamedicina,posmrtniinterval,poznemrliškespremembe,gnitje,mrliškivosek Posmrtisevtelesuzačnejobiološkiinfizikalniprocesi,kivodijovrazkrojtrupla.Pro- cesedelimonazgodnjeinpozne,slednjiveljajozagotovznaksmrti.Poznavanjepoznih mrliškihspremembjepolegrazjasnitvevzrokasmrtipomembnozaocenookoliščin,vka- terihjebilotruplonajdeno,časasmrtiindejavnikov,povezanihsposmrtnimispremem- bami.Poznemrliškespremembelahkozakrijejoinotežijoprepoznavopoškodb,nastalih predsmrtjo,npr.obrambnihurezninalipoškodb,neposrednopovezanihzvzrokomsmrti. Tosonpr.vbodnine,strelneranealielektričneznačke.Skeletizacijatruplajekončnipro- cesrazpadanjatrupla.Vpričujočemčlankusopredstavljeniprocesiinspremembe,nasta- leprignitju,mumifikacijitersaponifikaciji,pravtakopatudivlogaplesniprirazkroju truplainpomenrazličnihdejavnikov,kivplivajonanjegovpotek.Strnjenpregledpro- cesovindejavnikov,kivplivajonarazkrojtrupla,bovpomočvsem,kiopravljajomrliško- preglednoslužbo,služilpabotudikotdodatnaliteraturaprištudijusodnemedicine. aBSTRaCT KEYWORDS:forensicmedicine,postmorteminterval,latepostmortemchanges,putrefaction,corpsewax Afterdeath,differentbiologicalandphysicalprocessesbeginthatleadtothedecompo- sitionofthebody.Theseprocessesaredividedintoearlyandlate,withthelatterbeing regardedasthedefinitivesignofdeath.Inadditiontotheconfirmationofdeath,under- standingpostmortemprocessesis,importantforassessingthecircumstancesinwhich thebodywasfound,aswellasthetimeandfactorsofthepostmortemchanges.Latepost- mortemprocessesmakeitdifficulttodefineorcovertheante-morteminjuriesorcause ofdeathsuchasdefensivecuts,stabwounds,gunshotwoundsorelectricmarks.Aftermany years,lateonsetdeathprocessesleadtotheskeletalizationprocess,whichisthefinalpro- cessofbodydecomposition.Thearticlepresentstheprocessesofmummification,sapo- 1 PetraBukovec,dr.med.,KatedrazaSodnomedicinoindeontologijo,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani, Korytkovaulica2,1000Ljubljana 2 SimonRekanovič,dr.med.,KatedrazaSodnomedicinoindeontologijo,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani, Korytkovaulica2,1000Ljubljana 3 AnaSever,dr.med.,KatedrazaSodnomedicinoindeontologijo,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani, Korytkovaulica2,1000Ljubljana 4 Doc.dr.TomažZupanc,dr.med.,InštitutzaSodnomedicino,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani,Korytkova ulica2,1000Ljubljana;tomaz.zupanc@mf.uni-lj.si 313MedRazgl.2019;58(3):313–29 • Pregledni članek nificationandtheroleofmoldinthedecompositionofthebody,factorsinthedevelop- mentofthese,andtheappearanceofchangesimportantfortheidentification.Thetext servesasaconcisesummaryofliteratureandbenefitsgeneralpractitioners,doctorsof familymedicineandothersasadditionalliteratureinthefieldofforensicmedicine. neslužbejeprimrliškempregledutreba pregledatitruplonakrajunajdbetrupla(15). Spremembe,kisougotovljenepripregle- du,namlahkovelikopovedoovzrokuin časusmrti,stanjutruplaterokolju,vkate- remjebilotruplodonajdbe.Takozbrane ugotovitvelahkopomagajopriusmerjanju obravnavetruplainpreiskavimorebitnih sumljivihokoliščinsmrti(16). Čepravjedeležkaznivihdejanjzoper življenjeintelovRepublikiSlovenijivse od leta 2005 v upadu (predvsem število ubojev),jesodelovanjezdravnikanakraju najdbetruplanujnopotrebno(16, 17).So- delovanjevsehdeležnikov,vključenihvkri- minalističnopreiskavo,sezačneženakra- juogledakaznivegadejanja.Zatosoznanje inizkušnjezdravnika,kisodelujepriogle- duinobravnavikrajasmrtiterposmrtni obravnavitrupla,zelopomembendejavnik vpostopkukriminalističnepreiskave(16). Preiskavamestakaznivegadejanjain najdiščatruplajepomembenvirmaterial- nihslediindrugihdejavnikov,povezanih zdejanjem.Zatobibilotrebavsestavoprei- skovalcev,kiopravljajooglednajdiščatru- pla,vključititudizdravnikazizkušnjami spodročjasodnemedicineoz.poznavanja posmrtnihsprememb.Natakšennačinbi lahkoodpravilinekaterepomanjkljivosti,do katerihprihajapriobravnavinajdiščatru- pla,šezlastivpovezavissumljivimioko- liščinamismrti(18). GNITJE Gnitje(lat.pu tre fac tio ca da ve ris)inrazkroj truplastaprocesarazpadatkivnihgradni- kov zaradi avtolitičnih in heterolitičnih procesov,kipotekajoposmrti.Medgnitjem prevladujejoanaerobniredukcijskiprocesi, 314 PetraBukovec,SimonRekanovič,AnaSever,TomažZupanc Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga … UvOD Truplasoposmrtiizpostavljenarazličnim biološkiminfizikalnimprocesomrazpada- njainrazkroja.Procesisprvapotekajonace- ličniravni,znapredovanjempapostanejovid- nitudinazunaj(1, 2).Razpadanjeinrazkroj truplasezačnessamorazgradnjovpresnov- noboljaktivnihcelicah,celicah,kivsebuje- jovečjekoličinevodeinlizosomov,terspo- močjo mikroorganizmov v okolju (3–5). Odločilnegapomenazarazpadinrazkrojtru- plajedelovanjezunanjihdejavnikov,kotso členonožci,bakterijeinglivetervmanjšimeri začetekavtolitičnihingnilobnihprocesov,ki sezačnejovnotranjostitrupla(6).Tudilast- nostiokolja,vkateremjetruplo,indejavni- ki,povezanisstanjemorganizmaprednasto- pomsmrti(kotsonpr.masatrupla,debelina plastioblačilinpodkožnegamaščevja,zdravs- tvenostanjepokojnika,poškodbainstarost ob smrti), pomembno vplivajo na hitrost razpadanjainrazkrajanjatrupla(3, 7, 8). Razlikujemomedzgodnjimiinpozni- mimrliškimispremembami.Lepoznemr- liškespremembesoprepoznanekotgotov znaksmrti(3, 9).Medpoznemrliškespre- membeštejemognitje,mumifikacijo,sapo- nifikacijoalinastajanjemrliškegavoskain trohnjenjeoz.razraščanjeplesni(3, 10, 11). Razumevanje mrliških sprememb je ključnegapomenazaocenočasovnegaok- viraoz.posmrtnegaintervala,tj.časaodna- stopasmrtidonajdbetrupla(12). Okoliščine pojava istovrstnih poznihmrliških spre- membsokljubenakimsplošnimrazmeram v okolici trupla med razpadanjem zelo spremenljive(13).Pritemjeodločilende- javnikmikrookoljeobtruplu(14). VskladuzdoločbamiPravilnikaopo- gojihinnačinuopravljanjamrliškopregled- medrazkrojemoz.razpadanjemtruplapaae- robnioksidacijskiprocesi,kipotekajovpri- sotnostimikroorganizmov.Celičnemembra- neposmrtipropadejozaradiprekinjenega dotokakisikainpadcapHcitosola(3, 19, 20). V procesu avtolize sodelujejo telesu lastnihidrolitskiencimi(kislafosfataza,ki- sla ribonukleaza in deoksiribonukleaza, katepsin,kolagenazaindrugi),kisespro- stijoizcelicpopropaduceličnihmembran injihaktiviranizekpHcitosola(3, 19, 20). Vnadaljnjemprocesugnitja,kigaime- nujemoheteroliza,sodelujejoštevilnimi- kroorganizmi. Sprva sodelujejo organiz- mulastnebakterije izčrevesneflore,pri napredovanjuprocesapatudimikroorga- nizmiizokolja,vkateremjetruplo(1, 3, 5, 21).Medprocesomgnitjapotekajooksido- redukcijskiprocesi,skaterimisebeljako- vine,maščobeinogljikovihidratirazgradi- jonaosnovnegradnike,pritempanastajajo vodikovespojine(3, 11).Zrazgradnjobelja- kovinnastajajoaminokisline,kisodeami- niranealikarboksiliranevustreznekisli- neoz.amine,inkončnaproduktaamonijak inogljikovdioksid.Zanaerobnoglikolizo nastaja izglukoze laktat inzbakterijsko alkoholnofermentacijoizmonosaharidov gnilobnialkoholi.Spomočjohidrolaz,es- terazinkatalazselipidirazgradijovosnov- negradnike(3, 9).Medrazpadanjemtrupla pridetudidooksidativnegarazpadaoglji- kove,fosforjeveinžveplenekisline(3, 11). Kerjeneposrednoposmrtivtelesuše dovolj kisika, sprva sodelujejovprocesu gnitjaaerobnebakterije(glavnipredstav- nikiStaphy lo coc cus spp., Strep to coc cus spp.) (3, 9, 22–24).Procesgnitjainnastajanjegni- lobnihplinovspremeniokoljevanaerobno, zatoznapredovanjemprocesaprevladajo anaerobnebakterije(glavnipredstavnikiiz roduClo stri dium spp. in Pro teus spp.)(3, 9). Velikvplivnahitrostgnitjaimajotudi dejavnikiokolja,predvsemzunanjatempe- ratura,vlagainrazpoložljivostkisikatervr- stamikroorganizmovvokolju,kjersena- hajatruplo(3).Vplivokoljskihdejavnikov nagnitjeinrazpadtruplapovzemaCaspar- jevopravilo,kipravi,dajehitrostgnitjain razpadatruplanazrakuposedmihdnehob enaki temperaturivokolici truplaenaka hitrostivvodipo14dnehinvzemljipo56 dneh (1 : 2 : 8) (9, 11). Temperaturno ob- močje 21–28 °C je najugodnejše za raz- množevanjebakterijindelovanjetelesnih encimov.Temperaturezunajomenjenega območja (nižje ali višje) vplivajo na raz- množevanjebakterij inhitrostkemijskih reakcijterpotekgnitja.Pritemperaturi,višji od26 °C,jeprocesgnitjamočnopospešen insepokažežev24urah(3).Debelinaplasti oblačilsprvaohranjatelesnotemperaturo truplainpospešujeprocesgnitja,akasne- jepreprečujedostopčlenonožcevdotrupla instemupočasnjujeprocesgnitja.Nepo- srednaizpostavljenosttelesaalinjegovih delovsoncuvplivanatelesnotemperatu- ro,izsuševanjetruplainkolonizacijotrupla sčlenonožci,kiseizogibajodelomtelesa, kisoobsijanissoncem.Potopitevvtekočino alivlažnookoljepreprečujeizsuševanjete- lesaindelujeugodnonaprocesgnitja(25). Nahitrostgnitjavplivajotudidejavni- ki,povezanizosebnimilastnostmiumrle- ga in njegovim stanjem pred nastopom smrti.Gnitjeprimlajšihindebelejšihpo- tekahitrejekotpristarejšihinsuhih.De- belinaplastipodkožnegamaščevjavpliva nahitrostohlajanjatrupla,pravtakotudi hiperemijaintekočinavtrebušnivotlini(as- cites) –vsenaštetopospešujegnitje.Nas- protnojezaradiizkrvavitveprocesgnitja upočasnjen,sajsohemoglobinindrugebe- ljakovinekrvnihcelicglavnivirenergije bakterij. Odprte rane so vstopno mesto bakterijamizokolice,zatojeprocesgnitja hitrejši.Priumrlihzaradisistemskihokužb (predvsem bakterijske sepse oz. plinske gangrene)inmalignomovjehitrostgnitja pravtakopospešena(3, 11, 25). Prviznakignitjasoobičajnognilobne lise,kisoposledicabakterijskerazgradnje hemoglobinaindrugihbeljakovin.Barva gnilobnihlisjevvelikimeriodvisnaodtra- 315MedRazgl.2019;58(3): janjagnitja.Najprejsepojavijovdesnem spodnjemdelutrebuha,kijevbližinisle- pegačrevesainvkateremjenajvečjakon- centracijačrevesnihbakterij(3, 26, 27). Zrazpadombeljakovinnastajažveplo- vodik(H2S),kiskozičrevesnostenopreha- ja v žilne stene in njihove svetline, kjer iztiskasestavinekrviskozisteneventer omogočarazsojbakterij.ZaradivstopaH2S vžilje,vezaveshemoglobinomintvorbe tersproščanjasulfhemoglobinaizhemo- liziraniheritrocitov,sestenevenobarvajo innastanepodkožnagnilobnažilnarisba. Obarvajosezelenkasto,vijoličnoalizamol- klorjavkasto,karjeodvisnoodkoličinesulf- hemoglobina.Vtkivihvokolicižilreagira H2Szželezomvželezovsulfid(FeS),kar dajetkivominkožizelenkasto-sivoobarva- nost(3, 26, 27). Obarvanostspremljavonjpognilihjajcih, zakarsopolegH2Svzroktudidrugiplini: amonijak(NH3),ogljikovtetraklorid(CCl4), vodik(H2),dušik(N2),ogljikovdioksid (CO2), merkaptaniinprimarniamini,kinastane- joprignilobnemrazpadutrupla(3, 26, 27). Prignilobnemrazpadutkivprihajatudi doprehajanjagnilobnospremenjenih te- lesnih tekočinv telesnevotline in tkiva. Gnilobnitransudatjezaradirazpadasesta- vinkrvi,produktovceličnegarazpadaoz. zaradiprisotnostiplinov,kinastajajopri gnitju,obarvanrdečkasto.Jemoten,spenjen tergnilobnegavonja(3, 26, 27). Kerseplininekopičijolevvotlihor- ganih,ampaktudivparenhimskihorganih indrugihtkivih,končnotudivtetivah, sklep- nih ovojnicah,vezehinhrustancu,pridedo gnilobnenapihnjenostitruplaalikadaver- skegaemfizema (3, 26, 27).Napihnjenost tkivješeposebejizrazitavtkivihznizkim turgorjem,kotsoveke,ustnice,jezikinzu- nanjespolovilo(9).Medpovrhnjicoinus- njicosenabirajomotnardečkastatekočina inplini,kipovzročijonastanekmehurjevna koži(3).Končnaposledicaprepojitvetrupla zgnilobnimiplinijepojavgnilobnegagi- ganta(3, 26, 27).Zaradikopičenjagnilob- nihplinovdobijonekaterinotranjiorgani spongiozenvidez(npr.podobašvicarskega sira pri mikroskopskem pregledu histo- loškerezinejeter),podsluznicamivotlihor- ganov nastajajo gnilobni mehurji, lahko pridedoiztisnjenjačrevesnevsebine,izte- kanjagnilobnetekočineiznosnic,ust,zad- njikainspolovilalipojavaporodavkrsti, čejebilapokojnicanoseča(3). Česoizpolnjenipogoji,kotsoprisotnost bakterij,primernavlažnostintoplotaterae- robnookolje,segnitjezačnevnekajdne- vihposmrtiinsekončasskeletizacijotru- pla.Vendarjepotekgnitjatudivprimeru stalnetemperatureokoljazelonepredvidljiv innedopuščasklepanjotrajanjuposmrt- negaintervala(3, 10, 26, 27). Orientacijsko si pri zunanji temperaturi 20–24 °C na površinizemljeinvodsotnostidelovanja členonožcev,gnilobnesprembetruplasle- dijovnaslednjemčasovnemzaporedju:po enemdodvehdnehzelenkastaobarvanost koževspodnjemdesnemdelutrebuha,po dvehdoštirihdnehpodkožnavenskažilna risba, po petih do šestih dneh luščenje vrhnjice,pošestihdoosmihdnehizguba pigmentavzrnatiplastivrhnjice,po8–14 dnehpojavgnilobnihmehurjevnakožiin gnilobnegatransudatavtelesnihvotlinah, pojavgnilobnihplinovvpodkožjuterko- pičenjegnilobnihplinovvtrebušnivotli- niinneprejkotpoenemmesecuizteka- njevsehtekočin,kolapsnotranjihorganov inzačetekmumifikacijemehkihtkivzara- diizgubevode(3, 28).Zaporedjepojavlja- nja gnilobnih sprememb, ki so vidne na trupluinvnjegovinotranjosti,jedokajza- nesljivametodaocenjevanjaposmrtnegain- tervalalevprimerutruplaizvode,kerse temperaturavodeprekdneva innoči ter tudivdaljšemčasovnemintervaluzelomalo spreminja(29). Časdopopolneskeletizacijejeodvisen odpogojevvokoljuinjezelorazličen.Tru- planapovršinizemljeskeletizirajovenem letu.Podvehletihpropadejo tudi tetive, sklepneveziinhrustanci.Zaradiinfestaci- 316 PetraBukovec,SimonRekanovič,AnaSever,TomažZupanc Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga … jetruplasčrvijetruplovpoletnihmese- cihskeletiziranoževdvehdoštirihtednih. Popokoputruplovzemljiskeletiziravpe- tihdosedmihletih.Časdoskeletizacijetru- plajelahkotudiprecejdaljši,karjeodvisno od sestave zemlje, njeneprepustnosti za vodoinzračnosti(9). Nekatere gnilobne spremembe lahko posnemajoinzakrijejopoškodbeternjiho- veposledice,kisonastaleprednastopom smrti. Zaradi kopičenja gnilobnih plinov v podkožju in napihnjenja trupla lahko spregledamovdorzrakavpodkožje,kijepo- sledicapoškodbeprišeživečem.Rjavo-črno zabarvanjekože,kijeposledicanapredova- legagnitja,lahkoprikrijepredsmrtnona- stalepodplutbeindrugetopepoškodbeali pajevzroknjihovinapačnipresoji,sajna primerposnemapodplutbe,šezlastivpri- merih,kojegnilobnazabarvanosttrupla omejenanaposameznedeletelesa.Zakrije lahkotudipredsmrtjonastalespremembe, kotsonpr.obrambneureznine,vbodnineali električneznačke.Včasihjemogočespod- plutbamizamenjatitudipodkožnovensko žilnorisbo,kinastaneprignitjutrupla.Pre- napihnjenostobrazainizplazenjejezikalah- kozavedeinposnemaznake,kiserazvije- jopriobešenju.Iztekanjegnilobnetekočine, ki je posledica povečanega tlaka v prsni votlini zaradi tvorbe gnilobnih plinov, utekočinjenjatkivinhemolize,jemogoče zamenjatiskrvavitvijoiniztekanjemkrvi. Gnilobnemehurjenakožilahkozamenjamo zmehurji,kivčasihnastanejovstanju kome, npr.prinekaterihzastrupitvah,kotsoza- strupitvezbarbiturati,benzodiazepini,teo- filinomaliogljikovimmonoksidom(30, 31). TROHNENJE Človeškotelojeobičajnokolonizirano zbak- terijskofloro,kiprevladujevčrevesjuinna koži,terglivami,kisepojavljajonakoži vpodročjusečilinspoloviltervčrevesju. Glivedelimonaplesni,kvasovkeingobe. Najpogostejekolonizirajotelogliverodov Can di da,Ma las se zia,Tric hos po ron inTric - hophy ton terfakultativnopatogeniAs per - gillus,Fu sa rium inMu cor (32, 33). Glive,ki kolonizirajotruplo,običajnonekolonizira- joživihbitij(34). Po smrti je kolonizacija trupla zmi- kroorganizmi, ki normalno kolonizirajo telomedživljenjem,inmikroorganizmiiz okolja izrazitopospešena.Vrhnjicasepo smrtineobnavljainsetudineluščiskupaj ssporamiplesniindrugihglivnakoži(35). Večinomaseglive,kisodelujejoprirazpa- dutrupla,razraščajovaerobnemokoljuna površinikožeinvpodročjuodprtihpoškodb kože,vprebavilihindrugihtelesnihvotli- nah(1).Vlogagliv,kiserazraščajona truplu, prirazpadutrupelšenipovsempojasnje- na(34). Glivelahkovplivajotudinaspremem- be presnove in koncentracijo zdravil ter strupovvtruplu. Polegtegajetruplogli- vamvirhranilnihsnovi(35).Vsaprofitskem inparazitskemodnosuzdrugimimikroor- ganizmi si glive zagotavljajo specifična hranila,kijihsicersamenemorejosinte- tizirati,kakor tudinesintetizirajospojin zogljikom(36).Porabljajopresnovkebak- terij,kisodelujejovzgodnjifazirazpada- njatrupla(37, 38). Glive,kisodelujejoprirazpadanjutru- pla,razvrščamovdveskupini.Vprvosku- pinospadajoglive,kirastejonapodlagi, bogati z dušikom (angl. am mo nia fun gi), vendarlahkokolonizirajotudikislozemljo, vdrugipaglive,kisonaravnoprisotnena truplihinzemljivokolicitrupel(angl. post- -pu tre fac ti ve fun gi)(36, 39). Sagarainsodelavci(2008)sougotovi- li,dasenapodlagi,bogatizdušikom,glive izprveskupinerazvijajovzaporedju:mi- tosporičneglive,ascomicete,basidiomicete. Vdrugiskupinipavzaporedju:zigomice- te,ascomicete,agaricinskeglivezmajhni- mi basidiomicetami in agaricinske glive zvečjimibasidiomicetami(36, 37, 39). Glivedelimotudigledenazaporedjenji- hovegarazvojavglivezgodnjefaze,vka- teriprevladujejosaprotrofneglive,inpozne 317MedRazgl.2019;58(3): faze,vkateriprevladujejobiotrofneglive. Mednjimilahkonajdemotudinekrotrof- neinobčasnosaprofitneglive(36). V alkalni zemlji se amonijak lahko sproščavokolicospontanoinzaradidelo- vanjamikroorganizmov(36, 37).Zemljo,bo- gatozamonijakomkotviromdušika,najprej kolonizirajoglivezgodnjefaze,kiuspeva- jovalkalnisredini,bogatizamonijakom, in te kot saprofiti dobivajo ogljik iz or- ganskihspojinvzemlji.Sspremembovira dušika(tj.sporastomkoncentracijenitra- tovinzakisanjemzemlje)jihnadomestijo glivepoznefaze.Telahkouporabljajooba vira dušika, uspevajo v kislemokolju in spomočjosimbiontskegaodnosaskoreni- namirazličnihrastlindobijopotrebenog- ljikzasvojrazvoj(37). Plesnisepojavijonatruplupribližnote- dendnipozačetkugnitjainsprožijopro- cestrohnenja,kinadomestignitje(40, 41). Natruplunastanejosive,bele,zelene,mo- 318 PetraBukovec,SimonRekanovič,AnaSever,TomažZupanc Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga … dreterrdečeoblogeinplitverazjede(sli- ka1) (11). Vfazignitjatruplokolonizirajo glive iz rodovAs per gil lus,Pe ni cil lium ter Can di da, vendar so med 144 različnimi glivamiodkrilitudidvevrstiizroduMucor, kisepolegglivizroduAper gil lus inPe ni - cil lium pogostejepojavljajonaskeletiziranih ostankihtrupel (42).Natančnihpodatkov odinamikirastiplesninatruplihvokoljih zrazličnotemperaturoinvlagošeni(43). VraziskaviTenBroekainsodelavcev(2009) jebilougotovljeno,dasosevrsteglivizro- dovMu cor pojavileosmidanpopokopu, Peni cil lium 28.danpopokopuingliveiz roduAs per gil lus 40. dan po pokopu (44). Vštevilnihdrugihraziskavahsonajpogo- stejeugotoviliprisotnostglivizroduAs - per gil lus in/aliPe ni cil lium,včasihobprisot- nostiglivizroduCan di da in/aliMu cor (14, 33, 43–46). Razraščanjeplesninatruplih,pokopa- nihvzemlji,jepočasnejšekotnatruplih, kiležijonapovršinizemlje(1).Zlastivhlad- Sli ka 1. Razraščanjeplesnipomumificiranihtruplih. nejšemokoljuplesnipogostokolonizirajo tudimumificiranatrupla(40, 41). Potrehdoštirihletihpreidetrohnenje vprocesskeletizacije,kijekončniproces razgradnjetrupla.Popribližnopetihdode- setihletihsevsuhemokoljurazgradijoše organskesnovivkosti,zatokostpostane lahkainkrhka(11). Glivebilahkoimelevkazenskihprime- rihpomembnovlogopridoločanjučasov- negaintervalasmrtiinpridokazovanjupre- meščanjatruplaposmrtizenelokacije(npr. krajakaznivegadejanja),nadrugolokaci- jo(najdiščetrupla)(46). Posmrtniinterval jemogočedoločitispomočjoidentifikaci- jevrsteglivnatrupluinpoznavanjemdi- namikenjihoverasti,čepravjezaradive- likegavplivatemperatureinvlagevokolju todoločanjetežavno(43). Pomembnojeve- deti,daimavsakaglivaposebnezahteve glede prehrane in habitata. Specifične združbeglivsezatorazvijajovrazličnihpo- dročjihindokazzdružbeglivnatruplu,ki nisoznačilnezapodročje,kjerjetruplonaj- deno,lahkokaženato,dajebilotruplopo smrtipremeščeno(43, 47).Omejitevpred- stavljadejstvo,dasogliveobičajnonajde- nevzelomajhnihkoličinah,kotdokazni materialpasopotrebnevečjekoličine(43). Kljubpotencialniuporabnostidokazo- vanjaglivvkazenskihpostopkihjeznanle enprimer,prikateremsosciklomrazvo- jaglivdejanskodokazaličassmrti(6). MUMIFIKaCIJa Angleškabesedamummy izviraizlatinske besedemu mia –taizhajaizarabskebese- demūmiya in nadalje perzijske besede mūm, kipomenivosek(48). Mumifikacija jekonzervirajočamrliškasprememba,kise običajnozačnešepredzačetkomprocesa gnitja(3, 49, 50).Ločimodvanačinapote- kamumifikacije,primarnoinsekundarno mumifikacijo.Priprimarnidognitjanepri- deinjetruploizrednodobroohranjeno(tudi dlake),sekundarnapaserazvijeizzačetne- gagnitja(51). Procesmumifikacijejelahkonaključen innaraven(sproženzaradipodnebnihraz- mervokolju)alinačrteninumeten(sprožen znamenomohranitvetrupla)(11, 52).Mu- mificirana trupla oz. njihove ostanke so našliženavsehcelinahsvetakotposledico različnihkulturnihznačilnostiposameznih okolijalinaravnemumifikacije.Ohranila sosekljubzelorazličnimpodnebnimpogo- jemzanjihovnastanek(52). Načrtnamu- mifikacijajebilapolegstaregaEgiptadel kulturetudivdelihjužneAfrikeinpred- vsemAzije,kjerprevladujesuhoinzamu- mifikacijo ugodno podnebje. Najstarejša dosedajodkritamumija,ocenjenanaleto 5050prednašimštetjem,jemumijaotroka izdolineCamaronesvČilu(53). Vnašemgeografskemprostorujenajd- ba naravno mumificiranih trupel zaradi vremenskihpogojevredkost,sajjeznačilna zapodročjastoplimalizelohladniminsu- himpodnebjem(49, 54).Izjemajemnožično grobiščevrovusv.BarbarevHudiJami,kjer jezaradispecifičnihpogojevvjamiprišlo domnožičnemumifikacijetrupel(slika1)(55). Natrajanjeprocesamumifikacijevpli- vajopodnebnipogojiintelesnapovršinater nahajališčetrupla.Vplivnahitrostmumi- fikacije trupla ima tudi telesnamasa in deležtelesnemaščobe(41).Mumifikacija truplanovorojenčkajelahkovsuheminto- plemokoljuhitrazaradimajhnetelesnepo- vršineinmasetruplatermajhnegaštevila bakterijvčrevesjunovorojenčka(56). Zna- nisoprimeri,prikaterihjedomumifikacije prišlovosmihdnehvsuheminogrevanem stanovanjutervdesetihdnehnaprostem. Tudikroničnizastrupitvizarzenikominan- timonomlahkovplivatanahitrostmumi- fikacije. Ponastopumumifikacijeseproces običajnozaključivobdobjumedtremime- seciinenimletom(41). Vprocesumumifikacijesedobroohra- nijotkivazvelikokoličinokolagena(npr. koža,mišičneovojnice,tetive)indorazlične stopnjetudidrugamehkatkiva.Posledica izsušitvesoskrčeni,lahkomorfološkone- 319MedRazgl.2019;58(3): razpoznavni,razpadliorgani(npr.prebavi- la)(49, 57). Encimi,kisezaradispremenjenihlast- nostiinrazpadamembranposmrtispro- stijoizcelic,potrebujejozasvojedelovanje vodnookolje.Vokoliščinahinstanjihor- ganizma,prikaterihpridedoizgubevode iztrupla,nesodelujejoprirazpadanjutru- pla(52). Pomanjkanjetelesnevodezaradi izsušitvealizmrznjenjeoz.anaerobnomi- krookoljevokolicitruplasookoliščine,ki vodijovnaravnomumifikacijo(41, 49).Za- radigibanjazrakanadtruplomvvetrovnem alipodobnemokoljuin/alioblačilnatru- pluterizgubetelesnevodepredsmrtjo(de- hidracija) pride do izsuševanja trupla, ki pospešujenaravnomumifikacijo(41, 58, 59). Naravnamumifikacijatruplajepogo- stavzračnihintoplihokoljih,kotsosked- nji, podstrešja in prostori pod deskami lesenihhiš(11, 59). Pravtakopridedomu- mifikacijetudivmrzleminsuhemokolju, npr.sneguinledu,kjernemorepritidoraz- 320 PetraBukovec,SimonRekanovič,AnaSever,TomažZupanc Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga … raščanja bakterij in procesa gnitja (11). V katakombah ali podzemeljskih kriptah cerkvainsamostanovsotakšnipogojius- tvarjeniumetno(41). Vmokremokolju,npr.šotnembarju,je procesmumifikacijeizjemainnastanekot posledicarazgradnješotnegamahu.Pri tem pridedopadcapH vode,pomanjkanjakisika, vezavekalcijevihionovininaktivacijebak- terijskihencimovterzaustavitverazrašča- njabakterij(52). Zaradiprisotnostihumin- skekislinepridevšotnembarjudodemi- neralizacijekosti,ustrojenjakožeintipično rdečkastegaobarvanjalasnatruplu(9). Znanisotudiprimerimumifikacijein ohranitvetrupla,kijebilozavitovplasti ovojeviztkanineinplastike –pritakihso bilamehkatkivatudivečletposmrtido- broohranjena.Amonijakinalkohol,kiga bakterijetvorijovprocesuzačetkagnitja trupla,povzročitapadecpH vzrakumed plastmiovojevinvtkivihtrupla.Razmno- ževanjebakterijsepozačetnemzagonuza- Sli ka 2. Primarnomumificiranatrupla. radispremembemikrookoljapostopnous- taviinslediizsuševanjetruplaterproces mumifikacije(41, 60). Izsuševanjetruplasenajprejzačnenade- lihtelesa,kivsebujejonajmanjvodeinso običajnonajmanjzaščitenisslojioblačil:pr- stirok,nog,lica,nosnice,senčnidelglave inmošnjaprimoških(3). Vzačetnifaziiz- suševanjatruplaselahkozdi,datruplura- stejolasje,bradainnohti. Truplomedsušen- jemizgubi69–77%telesnetežeinpostane trdoinkrhko.Vtakšnemstanjuseohraniveč letalicelodesetletij(60).Zaradivplivafizi- kalnihprocesov indelovanjažuželk(zlasti moljev)veščinličinknekaterihmuh,kipri- pomorejokrazpadumumificiranihtrupel, truplapostopomarazpadejovprah(41, 60). Mumificiranotruplojepokritostanko suhoinponekodrazpokanokožo,kijete- snonapetaprekoprominentnihdelovtele- sa,kotsovelikisklepirokternog(komolčni, kolčni)inobraznihkosti(brada,ličnici)(10, 59).Kožaizgubiprvotnobarvoinseobar- varjavkastooz.zaradisekundarnegaraz- raščanjaplesnibelo,zelenoaličrno(11, 59). Zgornjiuditruplasovnasprotjusspod- njimipogostovodročenjuvramenskem sklepu,pokrčenivkomolčnemsklepuinza- pestjihtersprsti,skrčenimivpest,medtem kosospodnjiiztegnjeniinredkopokrčeni vsklepih.Takšenpoložajzgornjihudovje posledicaskrajševanjamišicintetivvpro- cesuizsuševanja(slika3)(61). Kljubmumifikaciji je včasihmogoča tudiprepoznavatrupla.Največjoovirone- posredniprepoznaviobrazapolegizsušitve truplapredstavljaizgubaočiinspremenje- naoblikaustnic,kivplivatanaspremenjene potezeobraza(11). Zaidentifikacijotrupla souporabnetudiohranjenetetovaženadelih telesazohranjenimidelikože(10).Prstnih odtisovsepoizsušitvitelesavečinomane davečidentificirati.Kljubtemusoznanipri- meri,kosozrazličnimitehnikamiprido- bilidelnealicelopopolneprstneodtise(62). Odrgninindrugihmanjšihpoškodbkože, nastalihpredsmrtjo,pogostonimogoče najti zaradi razbarvanja, glivičnih spre- membnakožiterkožnihartefaktov(59). Pripregledumumificiranihtrupelmora- mo bitipozorni,danezamenjamopoškodb, nastalihpredsmrtjo,inrazpok,nastalihza- 321MedRazgl.2019;58(3): Sli ka 3. Tipičnespremembemumificiranegatruplaz ohranjenimidlakami. radisušenjakože.Razpokekožesonajpo- gostejševpredelupodpazduho,vdimljah inpodvratom(60). Tudiartefaktov,kina- stanejo na mumificiranih truplih zaradi delovanjaličinkmuhinsezaradiskrčenja koželahkoprecejpovečajo,nesmemoza- menjatizvbodnimiranamialivstrelnimi ranami,povzročeniminpr.sšibrovko(31, 59). Tkivamumificiranihtrupellahkozana- daljnje histološke preiskave zmehčamo znamakanjemv15-odstotniraztopinigli- cerina, aliv20-odstotniraztopinipolietilen glikolavkontroliranemkislinsko-baznem okoljuspH=8,0zdodatkom1-odstotneraz- topinesterikola,kiinhibirarastbakterij(11). Shistološkopreiskavojevtakšnihprime- rihmogočeugotovitibronhopnevmonijo, jetrnocirozoalimalignonovotvorbo(59). SaPONIFIKaCIJa Količina telesnemaščobe je običajno do 10%telesnetežeprimoškihindo20%pri ženskah.Gledenadeležnjegovetežemaš- čobnotkivovsebuje5–30%vode,2–3%be- ljakovin,59–85%lipidov,odtega90–99% trigliceridov(1).Maščobnekislinesovmaš- čevju količinsko zastopane v zaporedju: mononenansičenaoleinskakislina,palmi- tinska,linolna,stearinska,palmitoleinska inmirističnakislina(63). Proces,vkateremnastanevoskupodob- nasnov(mrliškivosekaliadi po ce re),jesapo- nifikacija(9).Imeizhajaizlatinskebesede adeps (maščoba)incire (vosek)(3, 64). Sa- ponifikacijajeoblikanaravnemumifikacije invrstakonzervirajočemrliškespremem- be (3, 9, 65, 66). Medrazpadomtruplapotekaobsežnahi- drolizainhidrogenacijamaščobtertvorba prostihmaščobnihkislin.Tkivnelipazepo smrtihidrolizirajotrigliceridevglicerolin prostemaščobnekisline(1).Doklerjenaraz- polagokisik,potekabakterijskaoksidacija vbiofilmih,kijihbakterijedelajonapovršini trupla.Pokolonizacijizbakterijamipoteka fermentacijavtrebušnivotliniterdihalnih poteh,kjernikisika.Vprocesuoksidacijepri- dedopopolneinvprocesufermentacijedo nepopolnerazgradnjeorganskihsnovitru- pla.Procesapotekataistočasno(67). Vprisotnostizraka,bakterijinglivpo- teka β-oksidacija sproščenih maščobnih kislinintakonastajajomaščobnekisline skratkimiverigami,aldehidiinketoniter končnaproduktaogljikovdioksidinvoda (1). Zbakterijskofermentacijonepridedopo- polnerazgradnjemaščobnihkislin.Nasta- jajopolihidroksimaščobnekisline,kisozelo stabilne,nisotopnevvodiinsodelujejopri nastankumrliškegavoska(67). Mrliškivoseksestavljajonasičenemaš- čobnekisline(C16:0>C18:0>C14:0),Na+,K+, Ca2+ inMg2+ mila,hidroksiinoksomaščob- nekislineterpolihidroksiliranemaščobne kisline(67, 68).Hitrostnastankamrliškega voskajeodvisnaodpogojevvokoljutrupla (11, 59, 69, 70).Saponifikacijapotekapred- vsemvvlažnemoz.spadavinamibogatem okolju(62, 65, 69). Pri tvorbimrliškegavo- skasodelujejobakterijeinencimi,kizasvo- jerazmnoževanjeindelovanjepotrebujejo vodo(41, 65). Polegvisokerelativnevlagein prisotnosti telesnega maščevja mora biti truplotudivokoljuzmajhnovsebnostjozra- ka(3, 66, 70–72).Saponifikacijajevprisot- nostizrakazavrtain namestosaponifikaci- jepotekajoprocesignitja(65, 66). Zanastanekmrliškegavoskazadostu- ježevoda,kijovsebujetelesnomaščevje, zatolahkosaponifikacijapotekatudivsu- hem okolju in mrliških vrečah (65, 69). Vkislemokoljuinpritemperaturahpod 10 °Cjeprocesgnitjazavrtinlahkopride dosaponifikacije,česoizpolnjenitudivsi ostalipogojizatvorbomrliškegavoska(73). Če je truplo potopljeno v vodi ali leži vvlažnialiilovnatizemlji,selahkosapo- nifikacijazačneževnekajdnehposmrti (13).Vmanjugodnihrazmerahpotečešele v nekaj mesecih ali celo letih (11, 59). Običajnosezačnemed3.in12.mesecem posmrti(11, 65).Vprimerukolonizacijetru- plasčlenonožcialivprimeru,koimajočle- nonožcipredpokopomdostopdo trupla, 322 PetraBukovec,SimonRekanovič,AnaSever,TomažZupanc Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga … običajnonepridedosaponifikacije(31). Vi- sokarelativnavlažnostokoljajepomemb- na,kermolekulevodeodstranjujejoglicerol, kinastajashidrolizomaščob(74). Tvorbamrliškegavoskasepraviloma začnepoenemdodvehmesecih,čejetru- plovtoplejšivodi(9, 31). Vvodijedobro izražena po petih do šestih mesecih in vzemljipotrehletih(25). Zaradirazmeromavečjekoličinepod- kožnegamaščevjanaletimonatvorbomr- liškegavoskapogostejepritruplihžensk, novorojenčkihindebelihljudeh(73). Naj- pogostejesaponifikacijazajamepodročja, bogata s podkožnim maščevjem, kot so lica,očnice,prsnikoš,trebuhintrebušna votlinaterzadnjica(11). Pošestihtednihsesaponifikacijazačne v podkožju in po treh do štirihmesecih vmišicah(9). Processaponifikacijepoteka spovršinetruplaprotinjegovinotranjosti. Začnesevfoliklihdlak,lojnicahinznojni- cahvpodkožju(25). Drugeplastikožepro- padejo (11, 71). Površina telesa postane sivobelkasta, brezstrukturna in milnata, lasjeindlakeizpadejo(13, 25). Kernevtral- nihmaščobpohidrolizimaščevjapronicajo spovršinetelesavtelesnevotline,saponi- fikacija zajame tudi notranje organe ne gledenakoličinolipidov,kijovsebujejo.Ko jevosekustvarjen,selahkoohranivnes- premenjenioblikivečstoletij(31). Zaradine- topnostivišjihmaščobnihkislinz12–20 ogljikovimiatomitervisoketemperature tališčahidroksiinoksomaščobnihkislinje mrliškivosekzeloodporennarazgradnjo (68).Vanaerobnihpogojihrazgradnjamr- liškegavoskanimogoča,kernemorepri- tidofermentacijemaščobnihkislin(67). Mrliškivosekjemakroskopskoviden, koodstoteknastalihmaščobnihkislinna- rastenavečkot69% (73). Lahkojebele, rožnate,rjavkastealisivkastebarve, vzgod- njemobdobjuvoskastekonsistenceinne- prijetnegasladkobnegavonja,kigaprimer- jajo z vonjem amonijaka, sira ali zemlje (3, 25, 70, 71).Vvodinitopen.Topenjeval- koholihinetrih(73). Jevnetljivingorizru- menimplamenom(11, 74). Poizsušitvina zrakujetrdekonsistence,podobenkrediin krhekkotmavčevaplošča(3, 11, 25, 70, 74). Mrliškivosekjedokajobstojeninodporen narazgradnjospomočjokemikalijterde- lovanjebakterij,kerspremembapH voko- ljuzaviranjihovorazmnoževanje(70, 74). Najpomembnejši dejavnik razpada mr- liškegavoskajeizpostavljenostzrakuinpri- sotnostgrampozitivnihbakterijvokolju(13, 59, 70, 72). Mrliškivoseknastaneshidrolizoinhi- drogenacijotelesnihmaščob,katerihglavna sestavinasotrigliceridi. Hidrolizosprožijo intrinzičnelipaze,kirazgrajujejonevtral- nemaščobenaglicerolinprostemaščobne kisline(1, 61).Vzgodnjemobdobjutvorbe mrliškegavoskapridedopadcanenasičenih (zlastioleinskekisline)inporastanasičenih maščobnih kislin (zlasti palmitinske ki- sline)(70).Kersoceličnemembraneprepu- stnezavodo,sevodaposmrtizbiravce- licahincelicepočijo.Maščobnekislinese sprostijoizcelic.Bakterijskalecitinazaje encim,kirazgrajujeceličnemembranein iz celic sprošča maščobne kapljice nev- tralnihmaščobteromogočahidrogenaci- jomaščobnihkislinintvorbo10-hidroksi maščobnihkislin(72, 75). Izločajoanaerob- ni Clo stri dium per frin gens, ki ima najpo- membnejšovlogozanastanekmrliškegavo- ska(11, 70, 71, 76). Tudištevilnerazlične vrstedrugihbakterijsosposobnespremi- njatioleinskokislinov10-hidroksi-stearin- skokislino,kijeglavnakomponentamr- liškega voska (72, 75). Pri tvorbi voska sodelujejotudidrugegramnegativnebak- terijeizrodovPseu do mo nas,Ser ra tia, Al ca - li ge nes in En te ro bac ter.Vzgodnjemobdobju nastajanjamrliškegavoskajepomembna prisotnostanaerobnihgrampozitivnihbak- terij, v kasnejšemobdobjupaprevladajo gramnegativne bakterije(70). Shidrolizoizenemolekuletrigliceri- da nastanejo tri molekule nenasičenih maščobnihkislin(palmitoleinska,oleinska 323MedRazgl.2019;58(3): 324 PetraBukovec,SimonRekanovič,AnaSever,TomažZupanc Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga … m ščevjea aerobno okolje anaerobno okolje (pH 5–9, T 22 –40 , vlaga)° ° nenasičene MK (palmitoleinska, oleinska, linolna) nasičene MK ( , palmitinska, stearinska)miristinska razpadanje razgradnja z bakterijami in glivami oksidacija MK –oksidacijaβ CO +H O2 2 fermentacija MK polihidroksi MK hidroliza intrinzične lipaze hidrogenacija bakterijske lipaze spp.Clostridium hidroliza 10–hidroksi stearinska kislina hidroksi MK oksi MK soli MK soli MK MRLIŠKI VOSEK Na ,K (zunajcelična tekočina) + + Ca , Mg (zemlja) 2+ 2+ Sli ka 4. Pogojiinprocesiprirazpadanjumaščevjaternastankumrliškegavoska.T –temperatura,MK – maščobnekisline,CO2 –ogljikovdioksid,H2O –voda. inlinolnakislina)terglicerol(72). Nasta- nekmaščobnihkislinpovzročipadecpH na 5,5–4,5,zatoseustavijoprocesignitja(74). Maščobnekislinereagirajozioninatrijaali kalijaizzunajceličneinceličnetekočine. Pri truplihvvodializemljilahkopridedo kationskezamenjave,pričemersonatrije- viinkalijeviionizamenjaniskalcijevimi ali magnezijevimi ioni, in tvorbe soli maščobnihkislin(slika4) (72, 75). Nenasičenemaščobnekislinesevpro- cesuhidrogenacijepodvplivombakterijskih encimovspremenijovnasičenemaščobne kisline(miristinska,palmitinskainstearin- skakislina)(69, 72).Končnooblikomrliš- kegavoskasestavljajopalmitinska,stearin- ska,miristinska,oleinskainpalmitoleinska kislina.Nahajajosevrazličnihkoncentra- cijah, ki so odvisne predvsem od okolja (72, 75).Običajnojeprevladujočanasičena maščobnakislinavmrliškemvoskupalmi- tinskakislina,kijeprodukthidrogenacije inβ-oksidacijenenasičenihmaščobnihki- slinvtelesnemmaščevju.Oleinskaterpal- mitoleinskakislinastapretvorjenivslabše topnipalmitinskoinmirističnokislino (69). Hidrogenacija poviša tališče maščobnih kislin,zatomaščobnekislinepritempera- turiokoli16 °Ckristalizirajo(72, 75). Mrliškivosekpokristalizacijimaščob dobičvrstejšokonsistencoinohranjamor- fološkeznačilnostitelesaternotranjihor- ganovinlahkopripomorekidentifikaciji umrlega(slika5)(13, 71, 72, 75). Zatosotudi poškodbenatelesualipoškodbenotranjih organov(strelnerane,zlompodjezičnice) vidnešedesetletjaposmrtižrtve,kar je izrednega pomena pri določanju vzroka smrti(slika6)(13, 71).Mogočesotuditok- sikološkepreiskave.Takosodokazalipri- sotnost toksičnih odmerkov toluena in diatomejvtkivihpoprometninesrečiin utopitvižrtve(77). ZaKLJUČEK Poznemrliškespremembesledijopojavu zgodnjihmrliškihsprememb,vendarmed 325MedRazgl.2019;58(3): Sli ka 5.Ohranjenostpodobeobrazaposaponifikaciji trupla. pojavomenihindrugihniostrečasovne ločnice.Pojavpoznihmrliškihsprememb natruplujeodvisenoddejavnikovokolja, vkateremsetruplonahaja.Pogostonale- timonadelihtruplanarazličnepoznemr- liškespremembe,kersozanjihovnastanek najpomembnejšidejavnikivnjihovemmi- krookolju. Ocenaposmrtnegaintervala,tj.časaod smrtidonajdbetrupla,jetudisicerzahtev- na naloga in včasih določljiva šele ob pomočidrugihokoliščinnajdbetrupla.Pri- sotnost različnih poznih mrliških spre- membnadelihistegatruplajošeotežuje. Nekaterepoznemrliškespremembezakri- jejopoškodbe,nastalevčasupredsmrtjo, intudipoškodbe,kisopovezanezvzrokom smrti. Po drugi strani jih saponifikacija ohraniinsovidnešedaljšičasposmrti. Med procesom razvoja poznih mrliških spremembnatrupluprihajatudidotvorbe artefaktov,kijihlahkozamenjamospoškod- bami,kisonastalepredsmrtjo.Tudivpro- cesuprepoznaveposameznikalahkoodigra- jopomembnovlogo. Razumevanjemehanizmainpredvsem okoliščinnastankaartefaktov,kisoposle- dicapoznihmrliškihsprememb,ternjiho- vo prepoznavanje, predvsem pa njihova pravilnarazlaga,lahkoodločilnopomaga- joprinadaljnjiobravnaviokoliščinsmrti pokojnega,pravilni intervalnioceničasa nastopa smrti in usmerjanju nadaljnje obravnavesmrtipokojnika,tudisstranidru- gihvobravnavosmrtivključenihslužb. Sodelovanjezdravnika(čejemogoče, zopravljenospecializacijospodročjasod- ne medicine) oz. mrliškega preglednika zustreznimznanjemspodročjajenujnopo- trebnonaogledunajdiščatrupla,čegreza smrtvsumljivihokoliščinahalismrtkot posledicokaznivegadejanjazoperživljenje intelo.Šeposebejjepomembno,kojepo- smrtniintervalrelativnodolginjeprišlo donapredovanjamrliškihsprememb, saj lahko pripomore k pravilni razlagi spre- membnatrupluinnadaljnjemuusmerja- njuobravnavekrajaindogodka. 326 PetraBukovec,SimonRekanovič,AnaSever,TomažZupanc Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga … Sli ka 6. Saponifikacijatruplainvstrelnarananahrbtutrupla. LITERaTURa 1. DentBB,ForbesSL,StuartBH.Reviewofhumandecompositionprocessinsoil.EnvironmentalGeology.2004;45 (4):576–85. 2. JanawayRC,PercivalSL,WilsonAS.Decompositionofhumanremains.In:S.L.PercivalSL,ed.MicrobiologyandAging. NewYork:TheHumanaPress;2009.p.313–34. 3. KrauseD.Leichenveränderungen.In:BrinkmannB,MadeaB,eds.HandbuchgerichtlicheMedizine.Berlin,Heildelberg, NewYork:Springer-Verlag;2004.p.150–70. 4. SwannLM,ForbesSL,LewisSW.Analyticalseparationsofmammaliandecompositionproductsforforensicscience: a review.AnalChimActa.2010;682(1–2):9–22. 5. Hopkins,D.W.Theroleofsoilorganismsinterrestrialdecomposition.In:TibbettM,CarterDO,eds.Researchinforen- sictaphonomy:A soil-basedperspective.CriminalandEnvironmentalSoilForensics.Bradford:SpringerScience& BusinessMedia;2009.p.317–31. 6. CarterDO,TibbettM.Cadaverdecompositionandsoil:processes.In:TibbettM,CarterDO,eds.Soilanalysisinfo- rensictaphonomy:chemicalandbiologicaleffectsofburiedhumanremains.BocaRaton:CRCPressTaylor&Francis Group;2008.p.29–51. 7. SpickaA,JohnsonR,BushingJ,etal.Carcassmasscaninfluencerateofdecompositionandreleaseofninhydrin-reactive nitrogenintogravesoil.ForensicSciInt.2011;209(1–3):80–5. 8. ZhouC,ByardRW.Factorsandprocessescausingaccelerateddecompositioninhumancadavers-Anoverview.JForensic LegMed.2011;18(1):6–9. 9. MadeaB,HenssgeC,ReibeS,etal.Postmortemchangesandtimesincedeath.In:MadeaB,ed.HandbookofForensic Medicine.WestSussex:WileyBlakcwell;2014.p.75–133. 10. BergS.LeichenzersetzungundLeichenzerstörung.In:MuellerB,ed.GerichtlicheMedizin,Bd1.Berlin,Heidelberg, NewYork:Springer;1975.p.62–106. 11. SaukkoP,KnightB.Knight’sForensicPathology.(4thed.).BocaRaton:CRCPress:Taylor&FrancisGroup;2016. 12. PolozYO,O’DayDH.Determiningtimeofdeath:temperature-dependentpostmortemchangesincalcineurinA,MARCKS, CaMKII,andproteinphosphatase2Ainmouse.IntJLegalMed.2009;123(4):305–14. 13. UbelakerDH,ZarenkoKM.Adipocere:whatisknownafterovertwocenturiesofresearch.2011;208(1–3):167–72. 14. WilsonAS,JanawayRC,HollandAD,etal.Modellingtheburiedhumanbodyenvironmentinuplandclimesusingthree contrastingfieldsites.ForensicSciInt.2007;169(1):6–18. 15. Pravilniko pogojihinnačinuopravljanjamrliškopregledneslužbe.UradnilistRSšt.56/1993. 16. JevšekA.Theconceptofanoptimummodelofcriminalpost-mortemdiagnostics.Revijazakriminalistikoinkriminologijo. 2014;4:336–46. 17. JapeljB.Kriminalitetav Slovenijileta2015.Revijazakriminalistikoinkriminologijo.2016;2:140–70. 18. RakočevićV.Researchonissueofdetection,solvingandevidencecollectingincasesofprofessionallyexecutedmurders. Revijazakriminalistikoinkriminologijo.2016;4:348–57. 19. EnwereP.Taphonomyofchild-sizedremainsinshallowgraveandsurfacedepositscenarios[doktorskodelo].San Marcos(USA):TexasStateUniversity;2008. 20. ShirleyNR,WilsonRJ,JantzLM.CadaveruseattheUniversityofTennessee’sAnthropologicalResearchFacility.Clin Anat.2011;24(3):372–80. 21. PaczkowskiS,SchützS.Post-mortemvolatilesofvertebratetissue.ApplMicrobiolBiotechnol.2011;91(4):917–35. 22. CarpenterHM,WilkinsRM.Autopsybacteriology:reviewof2,033cases.ArchPathol.1964;77:73–81. 23. KuklincaAG,GavanTL.Anaerobicbacteriainpostmortembloodcultures.Correlationwithlesionsofthegastrointe- stinaltract.ClevelandClinical,1971;38(1):5–11. 24. JanawayRC.Thedecayofburiedhumanremainsandtheirassociatedmaterials.In:HunterJ,RobertsC,MartinA, eds.StudiesinCrime:AnIntroductiontoForensicArchaeology.London:Batsford;1996.p.58–85. 25. VukovićR.Znacismrti.In:TasićM,ed.Sudskamedicina.NoviSad:Zmajd.o.o.;2007.p.353–72. 26. Gill-KingH.Chemicalandultrastructuralaspectsofdecomposition.In:SorgMH,HagldundWD,eds.ForensicTaphonomy: Thepost-mortemfateofhumanremains.BocaRaton,London,Newyork,WashingtonDC:CRCPress;1996.p.93–108. 27. Vass,AA,BarshickSA,SegaG,etal.Decompositionchemistryofhumanremains:a newmethodologyfordetermining thepostmorteminterval. JForensicSci.2002;47(3):542–53. 28. BergS.TodeszeitbestimmunginderspätpostmortalenPhase.In:BrinkmannB,MadeaB,eds.Handbuchgerichtliche Medizine.Berlin,Heildelberg,NewYork:Springer-Verlag;2004.p.191–204. 327MedRazgl.2019;58(3): 29. RehH.DiagnostikdesErtrinkungstodesundBestimmungderWasserzeit.Düsseldorf:Triltsch;1969. 30. RuttyGN.Postmortemchangesandartefacts.In:RuttyGN,ed.EssentialsofAutopsyPractice,Vol.1.London:Springer; 2001.p.63–95. 31. TsokosM.Postmortemchanges.In:Payne-JamesJ,ByardRW,T.S.CoreyTSetal.,eds.EncyclopediaofForensicand LegalMedicine.Oxford:ElsevierLtd;2005.p.456–76. 32. CohenR,RothFJ,DelgadoE,AhearnDG,etal.Fungalfloraofthenormalhumansmallandlargeintestine.NEnglJ Med.1969;280(12):638–41. 33. Martínez-RamírezJA,StrienJ,SanftJ,etal.Studiesondrugmetabolismbyfungicolonizingdecomposinghuman cadavers.PartI:DNAsequence-basedidentificationoffungiisolatedfrompostmortemmaterial.AnalBioanalChem. 2013;405(26):8443–50. 34. CarterDO,YellowleesD,TibbettM.Cadaverdecompositioninterrestrialecosystems.Naturwissenschaften.2007. 94(1):12–24. 35. TibbettM,CarterDO.Mushroomsandtaphonomy:thefungithatmarkwoodlandgraves.Mycologist.2003:17(1): 20–2. 36. CarterDO,Tibbett,M.Taphonomicmycota:fungiwithforensicpotential.JForensicSci.2003.48(1):168–71. 37. SagaraN,YamanakaT,TibbettM.Soilfungiassociatedwithgravesandlatrines:towarda forensicmycology.In:Tibbett M, CarterDO,eds.Soilanalysisinforensictaphonomy:chemicalandbiologicaleffectsofburiedhumanremains.Boca Raton:CRCPressTaylor&FrancisGroup;2008.p.67–107. 38. HaelewatersD.He be lo ma,pioneergenusinforensicmycology.Fungi.2013;6(3):47–8. 39. SuzukiA.Propagationstrategyofammoniafungi.Mycoscience.2009;50:39–51. 40. LewE,MatshesE.Postmortemchanges.In:DolinakD,MatshesE,LewE,eds.Forensicpathology.Burlington,San Diego,London:ElsevierAcademicPress;2005.p.527–54. 41. VardanyanShA,AvagyanKK.Forensicmedicine.Post-mortemchanges.[internet].c2006[citirano2018Jan27].Dosegljivo na:http://www.docstoc.com/docs/49446353/POST-MORTEM-CHANGES-abdominal-distension 42. SidrimJJ,MoreiraFilhoRE,CordeiroRA,etal.Fungalmicrobiotadynamicsasa postmorteminvestigationtool:focus onAs per gil lus,Pe ni cil lium andCan di da species.JApplMicrobiol.2010:108(5):1751–6. 43. HawksworthDL,WiltshirePE.Forensicmycology:theuseoffungiincriminalinvestigations.ForensicSciInt.2011; 206(1–3):1–11. 44. TenBroek,CMA.Postmortemdegradationofarticularcartilageandfungalsuccessiononburiedpigtrotters:exploring possibilitiesinthefieldofforensictaphonomy[magistrskodelo].Wolverhampton(UK):UniversityofWolverhampton; 2009. 45. Huculak MA, Rogers TL. Reconstructing the sequence of events surrounding body disposition based on color stainingofbone.JForensicSci.2009;54(5):979–84. 46. HitosugiM,IshiiK,YaguchiT,etal.Fungicanbea usefulforensictool.LegMed(Tokyo).2006;8(4):240–2. 47. Wiltshire,PEJ.Forensicecology,botany,andpalynology:someaspectsoftheirroleincriminalinvestigation.In:Ritz K,DawsonL,MillerD,eds.CriminalandEnvironmentalSoilForensics.Amsterdam:SpringerScience+BusinessMedia BV;2009.p.129–49. 48. OnlineEtymologyDictionary.Mummy[internet].Hangzhou:HangzhouMaoningTechLTD;c2001–2018[citirano2018 Jan28].Dosegljivona:http://www.etymonline.com/ 49. LynnerupN.Mummies.AmJPhysAnthropol.2007;Suppl45,162–90. 50. JitI,SehgalS,SahniD.AnIndianmummy:a casereport.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sehgal+S.%2C+ Sahni+D.+An+Indian+mummy%3A+a+case+report 2001;117(1–2):57–63. 51. TsokosM.Postmortemchangesandartifactsoccurringduringtheearlypostmorteminterval.In:TsokosM,ed.Forensic PathologyReviews,Vol.3.TotowaNJ:HumanaPress;2005.p.183–237. 52. AufderheideAC.TheScientificStudyofMummies.Cambridge:CambridgeUniversityPress;2011. 53. BartkusL,AmarasiriwardenaD,ArriataB,etal.ExploringleadexposureinancientChileanmummiesusinga single strandofhairbylaseablationinductivelycoupledplasmaspectrometry(LA-ICP-MS).MicrochemJ.2011;98(2):267–74. 54. HenssgeC,MadeaB.LeichenerscheinungenundTodeszeitbestimmung.In:BrinkmannB,MadeaB,eds.Handbuch gerichtlicheMedizine.Berlin,Heildelberg,NewYork:Springer-Verlag;2004.p.79–150. 55. Zupanc T. Metodologija izkopa in antropološko primerljiva analiza skeletnih ostankov žrtev povojnega poboja v Lescah.In:DežmanJ,ed.PoročiloKomisijevladeRepublikeSlovenijezareševanjevprašanjprikritihgrobišč:2005–2008. Ljubljana:Družina;2008.p.175–89. 56. DiMaioVJ,DiMaioD.Forensicpathology(2nded).BocaRaton:CRCPress:Taylor&FrancisGroup;2001. 328 PetraBukovec,SimonRekanovič,AnaSever,TomažZupanc Mu mi fi ka ci ja, sa po ni fi ka ci ja in vloga … 57. CampobassoCP,FalamingoR,GrattaglianoI,etal.Themummifiedcorpseina domesticsetting.AmJForensicMed Pathol.2009;30(3):307–10. 58. AturaliyaS,LukasewyczA.Experimentalforensicandbioanthropologicalaspectsofsofttissuetaphonomy:1.Factors influencingpostmortemtissuedesiccationrate.1999;44(5):893–6. 59. Pinheiro,J.Decayprocessofcadaver.In:SchmittA,CunhaE,PinheiroJ,eds.Forensicanthropologyandmedicine. Complementarysciencesfromrecoverytocauseofdeath.Totowa:HumanaPressInc;2006.p.85–114. 60. QuigleyC.ModernMummies:Thepreservationofthehumanbodyinthetwentiethcentury.Jefferson:McFarland&Co; 2006. 61. HealthDrip.ForensicMedicine.Mummification[internet].WordPress;c2003–2018[citirano2018Jan28].Dosegljivo nahttp://healthdrip.com/mummification/http://healthdrip.com/mummification/ 62. BucholtzA.DeathInvestigation.Anintroductiontoforensicpathologyfornonscientist.Waltham:AndersonPublis- hing;c2015[citirano2018Feb5]Dosegljivona:http://www.worldcat.org/title/death-investigation-an-introduction- to-forensic-pathology-for-the-nonscientist/oclc/899276427/viewport. 63. NotterSJ,StuartBH,RoweR,etal.Theinitialchangesoffatdepositsduringthedecompositionofhumanandpig remains.JForensicSci,2009;54(1):195–201. 64. Online Etymology Dictionary [internet]. Adipocere. Hangzhou: HangzhouMaoning Tech LTD; Douglas Harper; c2001–2018[citirano2018Feb5].Dostopnona:http://www.etymonline.com/ 65. ForbesSL,StuartBH,Dent,BB.Theeffectofthemethodofburialonadipocereformation.ForensicSciInt.2005; 154(1):44–52. 66. FründHC,SchoenenD.Quantificationofadipoceredegradationwithandwithoutaccesstooxygenandtotheliving soil.ForensicSciInt.2009;188(1–3):18–22. 67. SchoenenD,Schoenen,H.Adipocereformation-theresultofinsufficientmicrobialdegradation.ForensicSciInt.2013; 226(1–3):301.e1–301.e6. 68. TakatoriT.Themechanismofhumanadipocereformation.LegMed(Tokyo).2001;3(4):193–204. 69. Fiedler S, GrawM. Decomposition of buried corpses, with special reference to the formation of adipocere. Naturwissenschaften.2003;90(7):291–300. 70. UelandM,BretonAH,ForbesLS.Bacterialpopulationsassociatedwithearly-stageadipocereformationinlacustrine waters.IntJLegalMed.2014;128:379–87. 71. ForbesSL,WilsonME,StuartBH.Examinationofadipocereformationina coldwaterenvironment.IntJLegalMed. 2011;125(5):643–50. 72. BruinRA.Whatarethecontributingfactorsfortheformationofadipocereinsoil,andhowaretheyrelevantina forensic context?[magistrskodelo].Amsterdam(NL):UniversityofAmsterdam,Amsterdam;2010. 73. JainB.Postmortemchanges.In:Jainb,ed.GuidetoForensicMedicine&Toxicology.NewDelhi:B.JainPublishersLtd; 2004.p.44–62. 74. GuptaM,JainGV.Importanceofadipocereindeterminingthecauseofdeath.JIndianAcadForensicMed.2011;33 (3):269–70. 75. NushidaH,AdachiJ,TakeuchiA,etal.Adipocereformationviahydrogenationoflinoleicacidina victimkeptunder dryconcealment.ForensicSciInt.2008;175(2–3):160–5. 76. FiedlerS,BueggerF,KlaubertB,etal.Adipocerewithstands1,600yearsoffluctuatinggroundwaterlevelsinsoil.J ArchaeolSci.2009;36(7):1328–33. 77. InoueH,IwasaM,MaenoY,etal.Detectionoftolueninanadipocerateousbody.ForensicSciInt.1996;78:119–24. Prispelo27. 8. 2018 329MedRazgl.2019;58(3): 330 ValentinaAhac1,MajaMaroltMušič2 Po ro ča nje ma mo graf ske ga iz vi da MammographyReporting IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:mamografija,mamografskaklasifikacija,mamografskiizvid Mamografijajeosnovnadiagnostičnametodazaslikanjedojkzrentgenskimižarki,ki sejeizkazalakotnajuspešnejšametodapriodkrivanjuzačetnihrakavihspremembdojk. Pripisanjumamografskegaizvidasoradiologomvpomočmamografskeklasifikacije,ki opredeljujejopoimenovanjespremembinomogočajopoenotenjeizvidov.VSlovenijitre- nutnouporabljamoprirejenopetoizdajoklasifikacijeBI-RADS(BreastImagingandRe- portingDataSystem)Ameriškegazdruženjazaradiologijoizleta2013.Mamografskiiz- vidgledenaklasifikacijoBI-RADSvključujeindikacijozaopravljenopreiskavo,opredelitev gostotedojk,opispomembnihnajdb(npr.tumorskaformacija,kalcinacije,strukturnamot- nja,asimetrija),posebnihprimerovinpridruženihnajdbterprimerjavosstarejšimima- mografskimiizvidi.Obkoncuizvidagledenanajdbedoločimokategorijopoklasifikaciji BI-RADS(0–6),kiopredeli,kakšnajeverjetnost,dagrepribolnicizamalignespremem- be,inpriporočilazanadaljnjeukrepanje.Zuporabomamografskeklasifikacijetakostan- dardiziramooz.poenotimoterminologijo,karnamomogočalažjespremljanjeinprimer- javomamografskihizvidovterizboljšakomunikacijoznapotnimzdravnikom. aBSTRaCT KEYWORDS:mammography,mammographyclassification,mammographicreport MammographyisabasicdiagnosticmethodforbreastimagingthatusesX-rays.Ithas provenitselfasthemostsuccessfulmethodinearlydetectionofbreastcancer.When writtingamammographicreport,radiologistsusemammographyclassifications,which defineterminologyandallowstandardizationofmammographicreports.InSloveniawe arecurrentlyusingthemodifiedfiftheditionoftheBreastImagingandReportingData System(BI-RADS)classificationoftheAmericanCollegeofRadiology,published in2013. Everymammographicreport,basedontheBI-RADSclassification,includesdescription ofindicationfortheperformedstudy,breastcomposition,anysignificantfindings(e.g. mass,calcinations,architecturaldistortions,asymmetry),specialcases,associated featu- resandcomparisontopreviousstudies.Themammographyreportconclusionshouldinc- ludeafinalassessmentoffindingsusingBI-RADSassessmentcategory(0–6),which predictsthelikelihoodofcancerandrecommendsappropriatemanagement.Byusing classificationsinmammographywestandardizeterminologyinmammographicreports, whichresultsineasierfollow-upandcomparisonofmammographicreportsandimpro- vescommunicationwiththereferringphysician. 1 ValentinaAhac,dr.med.,Oddelekzaradiologijo,OnkološkiinštitutLjubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana 2 Doc. dr.MajaMaroltMušič,dr.med.,Oddelekzaradiologijo,OnkološkiinštitutLjubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana; Katedrazaslikovnodiagnostiko,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;mmusic@onko-i.si 331MedRazgl.2019;58(3):331–40 • Pregledni članek UvOD Mamografijajeosnovnadiagnostičname- todazaslikanjedojkzrentgenskimižarki, kisejeizkazalakotnajuspešnejšametoda priodkrivanjuzačetnihrakavihsprememb dojk.Kotpresejalnometodojouporablja- moprizdravihženskahvsakidveletivsta- rostniskupini50–69let,prizmernoogro- ženihbolnicahenkratletnonad40.letom oz.po50.letudvakratletnovokvirupre- sejalnegaprograma,privisokoogroženih enkratletnonad30.letomterprivsehsimp- tomatskihženskahnad35.letom(1).Zado- seganječimboljšeobčutljivostipreiskave dojkiprimamografiji stisnemomeddve plošči(obtemsetkivorazpre,karpoveča preglednost),natopavsakodojkoslikamo vdvehprojekcijah –kraniokavdalni(angl. cra nio cau dal,CC)inmediolateralnipolstran- skipodkotom45°(angl.me dio la te ral ob li - que,MLO)(1–3).Vsemamografijemorajo bitiopravljenevskladuzevropskimismer- nicamiinustrezatistandardomkakovosti. Pomembnoje,dajemamografskaslikasi- metričnainjevsakadojkaprikazanavceloti. VSlovenijizanadzorkakovostiuporabljamo svojsistemocenjevanja,kijekombinacija angleškihmerilPGMI(angl.per fect, good, mo de ra te, ina de qua te)innemškihmerilDo- kustufen(stopnje1,2in3).Pripisanjuizvi- dovsoradiologomvpomočmamografske klasifikacije,kiopredeljujejopoimenovanje spremembinomogočajopoenotenjeizvi- dov.Poznamoštevilnemamografskeklasi- fikacije, odkaterih stanajbolj znani kla- sifikacija BI-RADS (Breast Imaging and ReportingDataSystem)Ameriškegazdru- ženjazaradiologijo(AmericanCollegeof Radiology,ACR)inklasifikacijaEusoma(4). Takokotvvečiniostalihdržavspresejal- nimiprogramizarakadojktudivSloveni- jiuporabljamomodificiranoklasifikacijoBI- -RADS,kijebilaprvičizdanaželeta1993. Trenutnojevuporabidopolnjenapetaiz- dajaomenjeneklasifikacije,kiopredeljuje enotnoterminologijozapoimenovanje spre- memb.Uvajasedemkategorij(0–6),ska- terimiocenimo,kakovelikajeverjetnost,da gre pri bolnicizamalignobolezen,inpred- laganadaljnjeukrepe(6–10). STRUKTURa MaMOGRaFSKEGa IZvIDa In di ka ci ja za prei ska vo Mamografskiizvidnajbivsebovalkratek opisindikacijezamamografskopreiskavo, kijelahkopresejalna,diagnostična(npr.po- novnoslikanjelezije,odkritevsklopupre- sejanja,slikanjezaocenokliničnotipnele- zije)alipajoopravimo,dabisledili(angl. fol low-up)žeodkritimbenignimlezijamali malignomom(6, 11). Go sto ta Gostotodojkedoločimogledenarazmerje medmaščobniminžleznim(oz.fibroglan- dularnim)tkivom.Vprejšnji(četrti)izdaji klasifikacijeBI-RADSjebilaocenagosto- teosnovananaodstotkužleznegagledena maščobnotkivo,vnajnovejši(peti)izdajipa temeljinasubjektivnioceniradiologa.Če dojkinistaenakegostote,gostotoocenimo gledenadojkozvečjogostoto.Ločimošti- rikategorijezaocenogostotedojke(slika 1) (6–8): • tipA:dojkistamaščobnestrukture –pre- vladujemaščobnotkivo(najvišjaobčut- ljivostpreiskave), • tipB:dojkistapretežnomaščobnestruk- ture –prisotnasorazpršenapodročjažlez- negatkiva, • tip C: dojki sta zmerno goste žlezne strukture –heterogenagostotažleznega tkiva,kilahkozakrijemanjšespremembe, in • tipD: dojki sta goste žlezne strukture (močnoznižanaobčutljivostpreiskave). Gostotadojkesespreminjagledenastarost inmenstruacijskicikel –vmladosti,med nosečnostjoindojenjemsodojkeobičajno gostejšeinmamografskoslabšepregledne, vpomenopavznemobdobjupasemamo- grafska občutljivost dojke povečuje (12). 332 ValentinaAhac,MajaMaroltMušič Po ro ča nje ma mo graf ske ga iz vi da Checkainsodelavcisovretrospektivniana- lizi vvzorcu7.007ženskzopravljenopre- sejalnomamografijo v letu 2008 vNew Yorkuugotovili,daimagostožleznostruk- turodojk74%ženskstarosti40–49let,57% ženskv50.letih,44%ženskv60.letihin le36%ženskv70.letih(13).Zopredelitvi- jogostotedojkenapotnegazdravnikaopo- zorimo,kakšnajeverjetnost,dasmovizvidu izključilipatološkespremembe –npr.ma- lignaobolenja. Po memb ne najd be Priporočanjumamografskegaizvidasmo pozornipredvsemnaspremembe,kibi lah- kopredstavljalemalignaobolenja;tosotu- morske formacije, kalcinacije, strukturne motnjeinasimetrija. Tu mor ske for ma ci je Tumorske formacije so tridimenzionalne strukture,kisovidnevdvehprojekcijahin imajo konveksen rob (slika 2). Če spre- membovidimoleveniprojekciji, jopo- imenujemo asimetrija (11, 12). Glede na trenutnoizdajoklasifikacijeBI-RADSopi- šemo(2, 6–9, 11): • velikost (izmerjeno v najdaljši osi ter vosi,pravokotninaprvo,spikulacijpri tumorskihformacijahsspikuliranimro- bomnevključimo), • obliko(ovalna,okrogla,nepravilna;vnaj- novejšiizdajinivečopisanelobulirane oblike,kijosedajnavedemokotovalno oz.vprimeruvečkotdvehlobulacijkot nepravilno), • rob(ostroomejen,prekrit(zdrugimispre- membami ali normalnim žleznim tki- vom),mikrolobuliran(majhneundulaci- je),nejasenoz.slabodefiniran,spikuliran oz.zvezdast)in • gostoto(določimovprimerjavizžleznim tkivom:večjegostote,enakegostote,niž- je gostote,vsebujemaščevje). Na maligno dogajanje posumimo pred- vsemprispremembah,kisovelike(večje spremembeimajovečjostopnjomalignosti), nepravilneoblike(malignev81%),zzabri- sanimrobom(malignev33%),mikrolobu- lirane,neostroomejene(malignev44%)ali spikulirane(malignev96%).Ostroomeje- nespremembesomalignevmanjkot2% (14, 15).Boljsumljivesotudispremembe, kisovečjegostotevprimerjavizokolnim tkivom,medtemkosospremembenižjego- stotezeloredkomaligne(11).Vretrospek- tivniraziskaviWoodsainsodelavcev,vka- terisoanalizirali348zbiopsijoopredeljenih tumorskihmas,jebilo70,2%tumorskihfor- macijvečjegostotemalignih,medtumor- skimiformacijamienakeinnižjegostotepa jebilomalignihle22,3%(15). 333MedRazgl.2019;58(3): Sli ka 1.Kategorijezaocenogostotedojk.TipA:doj- kajev celotimaščobnestrukture(A).TipB:dojka jepretežnomaščobnestrukture(B).TipC:dojkaje zmernogostežleznestrukture(C).TipD:dojkaje gostežleznestrukture(D). Kal ci na ci je Kalcinacije,vidnenamamografskihslikah, soposredniznakpatološkihprocesov,kot sovnetje,okužba,benignealimalignele- zije.Kalcinacijesonajvečkratbenigne,lah- kopapredstavljajotudiprviznakmalignega dogajanja.Kar90%netipnihduktalnih kar- cinomovin situ jediagnosticiranihsamona podlagiprisotnostimikrokalcinacij(16, 17). Vizviduopišemomorfologijo,razporeditev, velikost (izmerimonajdaljšo linearnodi- menzijo),pridruženenajdbeinlokacijokal- cinacij(6, 11). PoaktualniklasifikacijiBI-RADSkal- cinacijegledenamorfologijorazvrščamo vdveskupini(11): • tipičnobenignekalcinacije(kožne,žilne, grobe(tipkoruznegazrna),velikepaliča- ste,okrogle,robne,distrofične,kalcijevo mleko,kalcinaciješivov)in • kalcinacijesumljivemorfologije –pove- čanotveganjezamalignost(amorfneoz. 334 ValentinaAhac,MajaMaroltMušič Po ro ča nje ma mo graf ske ga iz vi da nejasne,grobeheterogene,drobne(fine) pleomorfne,drobnelinearnealidrobne linearnorazvejane). Verjetnost,dagrezamalignespremembe, jeprigrobihheterogenihkalcinacijah13%, priamorfnih27%,pridrobnihpleomorfnih 50%inpridrobnihlinearnihalilinearno razvejanih78%(7). Polegmorfologijejepomembnatudi raz- poreditevkalcinacij,kije(odnajmanjdonaj- boljsumljivezamalignom)lahko(slika3) (11): • difuznoraztresena(naključnarazporedi- tevvcelotnidojki), • regionalna(zajamejo> 2 cmtkivadojke), • vgruči oz. skupini (vsaj pet kalcinacij znotraj1cmoz.večkalcinacijznotrajnaj- več2 cm), • linearna(vravničrti,odlaganjevizvo- dilu)ali • segmentna(odlaganjevizvodilihinnji- hovihvejah). Sli ka 2. Levadojka,slikanav kraniokavdalni(angl.left cra nio cau dal, LCC)inv mediolateralnipolstranski (angl.left me dio la te ral ob li que, LMLO)projekciji.Levadojkajemaščobnestrukture(tipA).V zgornjemzu- nanjemkvadrantulevedojkejevidnanepravilnaspikuliranatumorskaformacijavelikosti35mm×29mm, kiimav primerjaviz okolnimtkivomvečjogostoto.Histološkojebilpotrjeninvazivniduktalnikarcinom. Kalcinacije, pri katerihposumimo,da so maligne,sopredvsemdrobneinlinearno razvejanealipatiste,kisovskupinahoz. gručahalipleomorfneoblike.Večje,grobe, okroglekalcinacijezgladkimrobomindi- fuzno razpršeno razporeditvijo običajno nisosumljive(17). Struk tur ne mot nje Ostrukturnimotnjigovorimo,kojenormal- naarhitekturadojkeporušenabrezmamo- grafskovidnemase(npr.prisotnosttankih ravnihčrtalispikulacij,kisegajoiztočke, fokalna retrakcija, izkrivljeni robovi pa- renhimaitd).Predstavljalahkokarcinom, brazgotinskotkivoalipooperativnespre- membe(slika4).Strukturnamotnjajelah- koprisotnatudikotpridruženanajdbaob tumorskiformaciji,karzvišaverjetnost,da grezamalignespremembe(11).Pozitivna napovednavrednoststrukturnemotnjeza malignomje74,5%.Manjverjetnogreza malignespremembe,čestrukturnomotnjo odkrijemonapresejalnimamografijivpri- 335MedRazgl.2019;58(3): Sli ka 3.V levidojkisovidnedifuznorazpršenegrobekalcinacijebenignegavideza(A).V projekcijizgornjih kvadrantovlevedojkejevidnagručapleomorfnihkalcinacijpremera78mm.Histološkojebilapotrjenakom- binacijain situ ininvazivnegaduktalnegakarcinoma(B). merjavisstrukturnomotnjo,odkritovsklo- pudiagnostičnemamografije(18). Asi me tri ja Asimetrijajeopredeljenakotenostranska zgostitev žleznega tkivabrez značilnosti maseinjelahko(slika5)(5, 11): • asimetričnopodročje,vidnolenaeni pro- jekciji, • fokalna (vidna na dveh projekcijah in zajemamanjkotčetrtinodojke;trebajo jeločitiodmase,vprimerjaviskaterofo- kalnaasimetrijanimakonveksnihrobov, jeslabševidnainobičajnovsebujetudi maščobnotkivo), • globalna(enakokotfokalna,vendarza- jemavsajčetrtinodojke)ali • razvijajoča(novonastala,večjaoz.boljevid- na vprimerjavispredhodnopreiskavo). Vvečiniprimerovjeasimetrijanespecifič- nainobičajnanajdbaprizdravihženskah, včasihpalahkopredstavljatudisekundar- ni znakmalignega dogajanja (celokupno 336 ValentinaAhac,MajaMaroltMušič Po ro ča nje ma mo graf ske ga iz vi da Sli ka 4. Levadojka,slikanav kraniokavdalni(angl.left cra nio cau dal, L-CC)inv mediolateralnipolstran- ski(angl.left me dio la te ral ob li que, L-MLO)projekciji.Levadojkajepretežnomaščobnestrukture(tipB). V zgornjemnotranjemkvadrantulevedojkesovidnekirurškesponke(pooperativnespremembe)instruk- turnamotnjaz grobimikalcinacijamiv maščobninekrozi. Sli ka 5.Desnadojka,slikanav kraniokavdalni(angl.right cra nio cau dal, R-CC)inv mediolateralnipolstran- ski(angl.right me dio la te ral ob li que, R-MLO)projekciji.Desnadojkajemaščobnestrukture(tipA).V spod- njemnotranjemkvadrantudesnedojkejevidnaasimetričnazgostitevvelikosti5mm. tveganjevsehvrstasimetrijzamalignom znaša1,8%)(2, 19).Najboljsumljivavrsta asimetrijejerazvijajočaasimetrija,kijesi- ceropisanaredko(<1%),vendarverjetnost zamalignomdosega12,8%napresejalni mamografijiin26,7%nadiagnostičnima- mografiji(19, 20). Po seb ni pri me ri Posebniprimerisomamografskenajdbe,ki sodovoljznačilne,dajihnitrebapodrobne- jeopisovati(slika6)(6, 11): • bezgavkavdojki, • kožnalezija(npr.kožnoznamenje,brada- vica)in • solitarnirazširjenvod(redkoprisoten). Pri dru že ne najd be Pridruženenajdbenamamografijisonajdbe, kijihvidimovpovezavissumljivinajdbami, kotsotumorskeformacije,asimetrijeinkal- cinacije.Semspadajo(slika7,slika8)(5, 11): • uvlečenakoža, • uvlečenabradavica, • zadebelitevkože(> 2mm), 337MedRazgl.2019;58(3): Sli ka 7.Desnadojka,slikanav kraniokavdalni(angl.right cra nio cau dal, R-CC)inv mediolateralnipolstranski (angl.right me dio la te ral ob li que, R-MLO)projekciji.Prikazanadojkajepretežnomaščobnestrukture(tip B). Namejispodnjihkvadrantovdesnedojkejev zadnjitretjinividnanepravilnaspikuliranatumorskaforma- cijavelikosti30mm,kiimavečjogostotokotokolnotkivo.Kožadesnedojkejev spodnjihkvadrantihza- debeljena.Parenhimdesnedojkev zunanjemspodnjemdeludesnedojkejezadebeljen.Histološkojebil potrjeninvazivniduktalnikarcinom. Sli ka 6. Desnadojka,slikanav mediolateralnipol- stranski(angl.me dio la te ral ob li que, MLO)projek- ciji.Desnadojkajepretežnomaščobnestrukture (tip B).V projekcijizgornjihkvadrantovdesnedoj- kestavidnidvedobroomejeni,okrogli, lobuliranifor- maciji z  vidnimmaščobnim hilusom – bezgavki v dojki. • zadebelitevtrabekul(zadebeljenefibroz- nesepte), • aksilarnaadenopatija(bezgavke> 2 cm, kinevsebujejomaščobnegatkiva), • strukturnemotnjein • kalcinacije(kotpridruženanajdba). Lo ka ci ja najdb Privsehpomembnihnajdbah,kijihopiše- movmamografskemizvidu,moramoopre- delititudinjihovolokacijo.Lokacijolahko določimogledena(slika9)(11): • lateralnost(levaoz.desnadojka), • kvadrant (zgornji/spodnji, zunanji/no- tranji), • smerurinegakazalca, • globino(sprednja,srednja,zadnjatretjina) in • oddaljenostodbradavice. Pri mer ja va s pred hod ni mi ma mo graf ski mi po snet ki Primerjavaspredhodnimimamografskimi posnetkijepomembnavvsehprimerih,ko namamografijinajdemospremembe,zaka- 338 ValentinaAhac,MajaMaroltMušič Po ro ča nje ma mo graf ske ga iz vi da Sli ka 9.Kvadrantidesnedojkenakraniokavdalni(angl.right cra nio cau dal,R-CC)innamediolateralnipol- stranski(angl.right me dio la te ral ob li que,R-MLO)projekciji. Sli ka 8.Levadojka,slikanav mediolateralnipolstran- ski (angl.left me dio la te ral ob li que, L-MLO) projek- ciji.V leviaksilijevidenskupekokroglih,povečanih bezgavk,kimeripribližno5 cm(aksilarnaadenopa- tija)injemamografskosumljiv,sajkaženapato- loškebezgavke.Histološkojebilpotrjenzasevek slabodiferenciranegakarcinoma,kateregaizvorani bilomogočenatančnodoločiti. tere težkoopredelimo,alisobenigneali maligne(5, 6).Odsotnostdinamikejepo- membenkriterij,kigovorivpridbenignosti. Vtakšnihprimerihvizvidzapišemo,dasmo opraviliprimerjavospredhodnomamograf- skopreiskavo(pripišemotudinjendatum). Zaželenojetudi,dasevizvidzapiše,čepri- merjavanibilaopravljena(6). Konč na oce na Nakoncumamografskegaizvidagledena mamografskenajdbedoločimokategorijo poklasifikacijiBI-RADS(0–6),skatero oce- nimo,kakšnajeverjetnost,dagrepribol- nicizamalignespremembe,inpredlagamo ustrezneukrepezanadaljnjodiagnostikooz. obravnavo(tabela1)(6).VSlovenijiuporab- ljamoprirejenoklasifikacijoBI-RADSbrez kategorije4c. ZaKLJUČEK Poročanjemamografskihizvidovgledena klasifikacijoBI-RADSjepomagalopristan- dardizaciji oz. poenotenju terminologije, omogočilolažjespremljanjeinprimerjavo mamografskihizvidovterizboljšalotudiko- munikacijoznapotnimzdravnikom.Lažja jetudimožnoststatističneobdelavemamo- grafskihizvidov,karomogočavečjinadzor nadnjihovokakovostjointakotudiboljka- kovostnoobravnavobolnic(21). 339MedRazgl.2019;58(3): Ta be la 1. KategorijepoklasifikacijiBI-RADS(Breast Imaging and Reporting Data System)(6). Ka te go ri ja Ukre pa nje ver jet nost za ma lig nom 0 nepreglednost dodatnadiagnostičnaobravnavaa / 1 normalenizvid rutinskomamografskosledenje 0% 2 benignespremembe rutinskomamografskosledenje 0% 3 verjetnobenignespremembe sledenjev krajšemčasovnem ≤ 2% intervalu(npr.pošestihmesecih) 4a zmernoverjetnemalignespremembe odvzemtkivnegavzorcab > 10do≤ 50% 4b boljverjetnomalignespremembe > 50do< 95% 5 zeloverjetnemalignespremembe odvzemtkivnegavzorcab ≥ 95% 6 z biopsijopotrjenemalignespremembe kirurškaekscizija,čejemožna / a npr.pregledstarejšihslik,dodatnemamografskeprojekcije,ciljanapovečava,ciljanakompresija,UZdojk b npr.tankoigelnabiopsija,debeloigelnabiopsija,vakuumskadebeloigelnabiopsija LITERaTURa 1. ŽgajnarJ.Smernicediagnostikeinzdravljenjarakadojk.Ljubljana:OnkološkiinštitutLjubljana;2018. 2. Dora –državnipresejalniprogramzarakadojk.Presejanjezarakadojk.DORA;c2018[citirano2018Jun18]. Dosegljivona:https://dora.onko-i.si/presejanje_za_raka_dojk/ 3. Thomassin-NaggaraI,TardivonA,ChopierJ.Standardizeddiagnosisandreportingofbreastcancer.DiagnInterv Imaging.2014;95(7–8):759–66. 4. KutnarV.Nadzorkakovostidelaradiološkihinženirjevpripresejanjuv programuDORA.Bilten:glasiloDruštva radiološkihinženirjevSlovenije.2017;34(1):4–10. 5. RenerM,VargazonT.Mamografskaklasifikacija.RadiolOncol.2004;38(Suppl1):S59–68. 6. AmericanCollegeofRadiology.ACRBI-RADSatlas:breastimagingreportinganddatasystem.5thed.Virgina: Reston;2013. 7. RaoAA,FeneisJ,LalondeC,etal.A pictorialreviewofchangesintheBI-RADSfifthedition.Radiographics. 2016;36(3):623–39. 8. SpakDA,PlaxcoJS,SantiagoL,etal.BI-RADS®fifthedition:a summaryofchanges.DiagnIntervImaging. 2017;98(3):179–90. 9. BalleyguierC,AyadiS,VanNguyenK,etal.BI-RADSclassificationinmammography.EurJRadiol.2007;61 (2):192–4. 10. ObenauerS,HermannKP,GrabbeE.ApplicationandliteraturereviewoftheBI-RADSclassification.EurRadiol. 2005;15(5):1027–36. 11. ZonderlandH,SmithuisR.BI-RADSformammographyandultrasound2013.Radiologyassistant;2013[ci- tirano2018Jun18].Dosegljivona:http://www.radiologyassistant.nl/en/p53b4082c92130/bi-rads-for-mam- mography-and-ultrasound-2013.html 12. MušičMaroltM,HertlK,KadivecM,etal.Rentgenskainultrazvočnaanatomijadojke.RadiolOncol.2004; 38(Suppl1):S51–7. 13. CheckaCM,ChunJE,SchnabelFR,etal.Therelationshipofmammographicdensityandage:implicationsfor breastcancerscreening.AJRAmJRoentgenol.2012;198(3):W292–5. 14. BermentH,BecetteV,MohallemM,etal.Massesinmammography:whataretheunderlyinganatomopatho- logical lesions?DiagnIntervImaging.2014;95(2):124–33. 15. WoodsRW,SisneyGS,SalkowskiLR,etal.Themammographicdensityofa massissignificantpredictorof breastcancer.Radiology.2011;258(2):417–25. 16. HenrotP,LerouxA,BarlierC,etal.Breastmicrocalcifications:thelesionsinanatomicalpathology.DiagnInterv Imaging.2014;95(2):141–52. 17. MuttarakM,KongmebholP,SukhamwangN.Breastcalcifications:whicharemalignant?SingaporeMedJ. 2009;50(9):907–13. 18. BahlM,BakerJA,KinseyEN,etal.Arhitecturaldistortiononmammography:correlationwithpathologicout- comesandpredictorsofmalignancy.AJRAmJRoentgenol.2015;205(6):1339–45. 19. YoukJH,KimEK,KoKH,etal.AsymetricmammographicfindingsbasedonthefourtheditionofBI-RADS: types,evaluation,andmanagement.Radiographics.2009;29(1):e33. 20. PriceER,JoeBN,SicklesEA.Thedevelopingassimetry:revisitinga perceptualanddiagnosticchallenge.Radiology. 2015;274(3):642–51. 21. BurnsideES,SicklesEA,BassettLW,etal.TheACRBI-RADSexperience:learningfromhistory.JAmCollRadiol. 2009;6(12):851–60. Prispelo31. 8. 2018 340 ValentinaAhac,MajaMaroltMušič Po ro ča nje ma mo graf ske ga iz vi da MarkJovanović1,MartaCvijić2 Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja Sacubitril/Valsartan:ANovelDrugfortheTreatmentofHeartFailure IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:srčnopopuščanje,standardnofarmakološkozdravljenje,sakubitril/valsartan Kroničnosrčnopopuščanjepredstavljavdanašnjem,zlastizahodnemsvetu,perečojavno- zdravstvenotežavotakozaradistaranjaprebivalstva,kottudizaradivsevečjegabreme- napridruženihkroničnihbolezni.Standardnofarmakološkozdravljenjesrčnegapopuščanja zznižanimiztisnimdeležemjevzadnjihdesetletjihpomembnoizboljšaloprognozoteh bolnikov,vendarkljubtemuostajapomembendeležtistih,kineprenašajoneželenihučin- kovzdravil,senatovrstnozdravljenjeneodzovejoalipaševednonisodeležniustrezne titracijezdravil.Nedavnosopozitivnirezultativečjekliničneraziskave,kijeprimerjala učinkovitostnovegazdravilasakubitril/valsartanzenalaprilom,pomembnospremenili obravnavobolnikovssrčnimpopuščanjeminznižanimiztisnimdeležem.Čepravjeraba novegazdravilavzadnjihevropskihpriporočilihzazdravljenjesrčnegapopuščanjaja- snoopredeljenazrazredompriporočilstopnjeI,pavendarleostajajoodprtaštevilnavpra- šanjaglederesničnepogostostineželenihstranskihučinkovzdravilasakubitril/valsartan innjegovegadolgoročnegavarnostnegaprofila,zatosepriuvajanjusvetujeprevidnost. aBSTRaCT KEYWORDS:heartfailure,standardpharmacologictreatment,sacubitril/valsartan Nowadayschronicheartfailurepresentsatopicalhealthissue,particularlyinthewest- ernworld,duetopopulationageingandincreasingcomorbidities.Inthelastdecades, thestandardpharmacologictreatmentofheartfailurewithreducedejectionfractionhas remarkablyimprovedtheprognosisofpatientswhosufferfromtheaforementionedcon- dition.Nevertheless,wecannotignorethefactthatthereisasignificantsubgroupof thosepatientswhoeitherdonottoleratestandardmedicationsduetosideeffectsorsim- plydonotrespondsuccessfullytostandardtherapyduetoaninappropriatetitrationscheme. Currently,thepositiveresultsofasinglelargeclinicaltrial,inwhichtheefficacyofa newdrugsacubitril/valsartanwascomparedwiththestandarddrugenalapril,havedra- maticallychangedthemanagementofpatientswithheartfailureandreducedejection fraction.AccordingtothelastEuropeanguidelinesfordiagnosisandtreatmentofheart 1 MarkJovanović,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana;jovanovicmark9@gmail.com 2 Dr.MartaCvijić,dr.med,Kliničnioddelekzakardiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana 341MedRazgl.2019;58(3):341–52 • Pregledni članek starejšihod70letpasetadeležpodvoji(2). Ponekaterihnapovedihnajbideležstarost- nikovssrčnimpopuščanjemdoleta2040 presegel20%,sajpogostostbolezniizleta vletoraste(3). Vzadnjihdesetletjihsoza- viralci angiotenzinske konvertaze (angl. an gio ten sin-con ver ting-enzy me in hi bi tors, ACEi)oz.zaviralciangiotenzinaII(angl.an - gio ten sin re cep tor bloc kers,ARBs),blokator- jireceptorjevβ(angl.β-bloc kers,BBs)inza- viralci mineralokortikoidnih receptorjev (angl.mi ne ra lo cor ti coid re cep tor an ta go nists, MRAs)odigraliključnovlogoprifarmako- loškem zdravljenju bolnikov s HFrEF in še dandanes predstavljajo zlati standard obravnave.Znedavnimrazvojemsintetič- nekombinacijedvehučinkovin,sakubitrila (zaviralcaneprilizina)invalsartana(zdra- vilaizskupineARBs),pasoseodprlenove možnostizdravljenjasrčnegapopuščanja, sajtakombinacija zdravildelujenapopol- nomanovoprijemališčenevrohormonske- gasistema. PaTOFIZIOLOGIJa NEvROHORMONSKIH SPREMEMB PRI SRČNEM POPUšČaNJU IN DELOvaNJE DOSEDaNJIH STaNDaRDNIH ZDRavIL Ne vro hor mon ske spre mem be pri srčnem po puščanju Organizemsenaznižanminutnivolumen srcaodzovezaktivacijokompenzacijskih mehanizmov,kiposkušajovzdrževatius- trezenkrvnitlakinprekrvavitevorganov. Vakutnifazijetaodzivugoden,dolgoročno pavodivposlabšanjefunkcijesrcainna- 342 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja failure,theuseofsacubitril/valsartanisapprovedwithrecommendationclassI.Despite theenthusiasmovertheresultsoftheclinicaltrial,itsdetailedanalysisraisesdoubts overthecorrectinterpretationofresultsandleavesunansweredquestionsaboutthenovel drug,suchastherealfrequencyofsideeffectsandthelong-termsafetyprofile,therea- sonwhycautionshouldtakefirstplacebeforethenewdrugisadministered. UvOD Osrčnempopuščanjugovorimo,kadarsrce prinormalnempolnilnemtlakunezmore zagotovitizadostnegaminutnegavolumna krvi,dabizadostilovsempresnovnimpo- trebamorganizma(1).Kliničnosetoizrazi zboljalimanjznačilnimisimptomi(disp- nejaobnaporu,zmanjšanatelesnazmoglji- vost,ortopneja)inznakisrčnegapopušča- nja(tretjisrčniton,zastojnajetra,otekline, čezmernopolnevratnevene,pokinadplju- či,perifernacianoza).Gledenavodilni vzrok okvareločimodveosnovnientitetisrčne- gapopuščanja;srčnopopuščanjezznižanim iztisnimdeležem(angl.heart fai lu re with re - du ced ejec tion frac tion, HFrEF),prikaterem jeprizadetapredvsemčrpalnafunkcija srca, insrčnopopuščanjezohranjenimiztisnim deležem(angl.heart fai lu re with pre ser ved ejec tion frac tion,HFpEF),prikateremje pri- zadetapredvsempolnitevsrcavfazidiasto- le.Polegosnovnedelitvezadnje smernice Evropskega kardiološkega združenja za diagnostikoinzdravljenjesrčnegapopuš- čanjaHFpEFuvrščajotudibolnikessrčnim popuščanjeminzblagoznižanimiztisnim deležem(angl.heart fai lu re with mid-ran ge ejec tion frac tion, HFmrEF),kipovrednosti iztisnega deleža levega prekata pravza- pravpredstavljavmesnoobmočjemedHF- rEFinHFpEFterzajemaenakoobravnavo kotpribolnikihsHFpEF,vendarseodle- teh prognostično pomembno razlikuje. Vprihodnjelahkopričakujemovečještevi- loraziskav,kibodonatančnejeopredelile terapevtskoobravnavobolnikovsHFmrEF. Prevalencasrčnegapopuščanjasetrenut- nogibljemed2–5%splošnepopulacije,pri predovanjesrčnegapopuščanja.Nevrohor- monskikompenzacijskimehanizempred- stavljata centralni avtonomni simpatični (adrenergični)živčnisisteminrenin-angio- tenzin-aldosteronskisistem(angl.re nin-an - gio ten sin-al do ste ro ne system,RAAS)(slika1). Padeckrvnegatlakaprekobaroreceptor- skegarefleksasprožiaktivacijosimpatič- negaživčnegasistemainsproščanjeanti- diuretičnega hormona (angl. an ti diu re tic hor mo ne,ADH)iznevrohipofize(slika1). ADHprimarnovplivanapovečanjereab- sorpcije proste vode v zbiralcu nefrona, hkratipadelujetudikotmočanvazokon- striktor,karskupnovodivpovečanjevolum- nakrviinkrvnegatlaka.Akutnikompen- zacijskimehanizemsimpatičnegaživčnega sistemasprožipovečanosproščanjeendo- genihkateholaminov(sproščanjenoradre- nalinaizživčnihsinapsinadrenalinaiznad- ledvičnežleze),kinatoučinkujejonasrce inperifernožilje.Učinekakutneaktivaci- jesimpatičnegaživčnegasistemasenarav- nisrcaizrazikotzvišanjesrčnefrekvence (pozitivenkronotropniučinek),povečanje krčljivostisrčnemišice(pozitiveninotrop- niučinek)inučinkovitejšarelaksacijasrčne mišice(pozitivenluzitropniučinek).Narav- ni perifernega obtoka pride do veno- konstrikcije,sčimersepovečaprilivkrvi vdesnipreddvor,hkratipaperifernavazo- konstrikcijazmanjšapretokkrviskoziživ- ljenjskomanjpomembneorgane(mišičje, koža, prebavila).Aktivacija simpatičnega živčnegasistematakoakutnoposkušavzdr- ževatizadostenkrvnitlakinprekrvavitev najpomembnejšihorganov(možgani,srce). Čezmernaindolgotrajnaaktivacijasimpa- tičnegaživčnegasistemapaenergijskoiz- črpasrčnomišico,kižetakopopušča.To vodivnapredovanjesrčnegapopuščanja, kardodatnoaktivirasimpatičniživčnisi- steminpozitivnapovratnazankajetako sklenjena(4). Hipoperfuzijaledvicepovzročiaktiva- cijoRAAS.Izledvicsevkrizačneizločati renininnjegovapredoblika,prorenin.Re- ninnatopovzroči,dasevkrviangiotenzi- nogenpretvorivangiotenzinI,kiganato encim angiotenzinska konvertaza (angl. an gio ten sin-con ver ting enzy me,ACE),kipre- težnonastajavpljučih,pretvorivangioten- zinII.AngiotenzinIIprekodelovanjanare- ceptortipaI(angl.an gio ten sin II re cep tor type I,AT1)povzročivazokonstrikcijo,spod- bujareabsorpcijonatrijevihionovizprok- simalnihtubulovvledviciinpovzročiiz- ločanjealdosteronavnadledvičnižlezi,ki šedodatnovplivanazadrževanjevodein solivtelesu.AkutniučinkiRAASnasrčno- -žilnisistemsotakosinergističniučinkom simpatičnegaživčnegasistema.Dolgoročno paobprekomerniaktivacijiRAASzaradivo- lumskeintlačneobremenitvesrčnemišice terobvplivunevrohormonov,zlastialdoste- rona,invnetnihcitokinovpridedopreobli- kovanjasrčnemišice.Vsrčnimišicisezačne razraščativezivo,prekatsepostopnopreob- likujeinrazširi.Posledičnosrčnamišicaše dodatnooslabi,karvodivševečjoaktivaci- joRAASinpozitivnopovratnozanko(4, 5). Protiutež adrenergičnim vplivom in učinkomRAASpredstavljasistemnatriu- retičnihpeptidov(angl. na triu re tic pep ti de system,NPs),kamoruvrščamoštevilneva- zodilatatornemolekule:atrijske(angl.atrial na triu re tic pep ti de,ANP)inmožganskena- triuretičnepeptide(angl.brain na triu re tic pep ti de,BNP),prostaglandineindušikovok- sid. Najpomembnejšo vlogo pri srčnem popuščanjuimataANPinBNP,kisesproš- čataizcelicsrčnemišicekotneposredni odzivnaprekomernoraztezanjeinpovečan stresnastenosrca.Porastnatriuretičnih peptidovvplazmipovzročiperifernovazo- dilatacijo,povečahitrostglomerulnefiltra- cijeinpretokkrviskoziledvicetertakopos- pešinatriurezoindiurezo.Obprekomerni aktivacijiRAASpatoomogočarazbreme- nitevvolumskointlačnoobremenjenesrč- nemišice.Vodvisnostiodgenetskenagnje- nosti, spola, starosti ter vpliva okoljskih dejavnikov je lahko na račun ravnovesja med vplivi RAAS in NPs srčna funkcija 343MedRazgl.2019;58(3): ohranjenaznotrajnormalnegarazponatudi večlet,kliničnaslikasrčnegapopuščanja pajepribolnikuzabrisana.Sčasomadre- nergičnivpliviinučinkiRAASprevladajo nadučinkinatriuretičnihpeptidovinpoja- vijosekliničniznakiinsimptomidekom- penziranegasrčnegapopuščanja.Ktemu prispevapridoločenihposameznikihtudi povišanaaktivnostencimaneprilizin,kise nahajapredvsemnaščetkastemobrobku proksimalnegaledvičnegatubulainna glo- merulnemepiteliju.Neprilizinjenevtral- na endopeptidaza, ki razgrajuje številne vpovezavizžiljemaktivnepeptide(natriu- retičnipeptid,angiotenzin,endotelin1, adre- nomedulin,itd.).Povečanaaktivnostnepri- lizinatakoneposrednozmanjšujeugoden učinekNPspribolnikihssrčnimpopušča- njem(5). Do se da nja zdra vi la za srčno po puščanje s pri jema liščem na ne vro hor mon skem si ste mu Cilj farmakološkega zdravljenja srčnega popuščanja jevčimvečjimeri izboljšati kakovostživljenjainpreživetjebolnikov(6). Glede na trenutno veljavna priporočila Evropskegakardiološkegazdruženjazdra- vila,kizavirajodelovanjenevrohormonske- ga sistema (simpatični sistem in RAAS) danespredstavljajoglavnisteberstandard- negafarmakološkegazdravljenjavsakega bolnikasHFrEF(slika1).Toskupinozdra- vilsestavljajoACEi,BBsinMRAs(7). ACEiimajosvojeprijemališčedelovanja naencimuACE(slika1).Posledicanjegove- gazaviranjajezmanjšanjeplazemskekon- centracije angiotenzina II in posledično zmanjšanjeizločanjaaldosterona.Polegtega ACEi zavirajo razgradnjo bradikinina, ki povzročavazodilatacijoinposledičnomanj- šasistoličnobreme(angl.af ter load)levega prekata. ARBs zavirajo čezmerno aktiviranje sistemaRAASnaravniAT1(slika1).Upo- raba ARBs se priporoča kot nadomestno zdravljenjezaACEipritistihbolnikih,kisla- 344 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja bo prenašajo stranske učinke ACEi (npr. kašelj). BBsprekovezavenaadrenergičnere- ceptorjezavirajoučinkesimpatičnegaživč- negasistema(slika1).Prekodelovanjana receptorjeß1 inß2 znižajosrčnofrekvenco inzmanjšajokontraktilnostsrčnemišice, prekodelovanjanareceptorjeα1 pazmanj- šajoperifernovazokonstrikcijoinposred- noprekoizboljšanjaperfuzijeskoziledvice preprečijoprekomernoaktivacijoRAAS. MRAssevežejonamineralokortikoidne receptorjeintakopreprečijoučinkealdo- sterona(slika1).MRAstakopolegblagega diuretičnegaučinkatudipomembnozavi- rajoRAAS. Raziskave so pokazale, da zdravila iz skupinACEi,ARBs,BBsinMRAsuspešno znižajo umrljivost bolnikov s HFrEF in zmanjšajoštevilobolnišničnihobravnavza- radiposlabšanjasrčnegapopuščanja(8–12). MEHaNIZEM DELOvaNJa SaKUBITRILa/vaLSaRTaNa Zaradi fiziološkegamehanizmanatriure- tičnihpeptidovprisrčnempopuščanjuso seporodileideje,dabispodbujanjeoz.na- domeščanjenatriuretičnihpeptidovlahko pomagaloprizdravljenjusrčnegapopuš- čanja.Sprvasoseraziskaveusmerilevraz- vojrekombinantnegamožganskeganatriu- retičnega peptida (angl. brain na triu re tic pep ti de,BNP),kipanibiluspešen(13).Na- slednjeraziskavesosenatousmerilevraz- vojzdravila,kibizaviralencimneprilizin, kirazgrajujenatriuretičnepeptide,karbi posledičnozvišaloravenlastnihnatriure- tičnihpeptidovinimelougodneučinkena srčnopopuščanje.Prvoindosedajedinous- pešnozdravilostakimnačinomdelovanja jebilosprvaimenovanoLCZ696,natopaso gapreimenovalivsakubitril/valsartan(ime, kigajezdravilunadelafarmacevtskadružba Novartis®,jeEntrestoTM)(7).Sestavljenoje izdvehkomponent:sakubitrila,kijezavi- ralecencimaneprilizin,invalsartana,kije ARB(slika2).Torejučinkujenadvadela 345MedRazgl.2019;58(3): vazomotorični center ↑ aktivnost simpatičnega živčnega sistema ↑izločanje ADH ↓ perfuzija skozi ledvice ↓aferentnih inhibitornih impulzov Srčno popuščanje ↑ kronotropni, inotropni, luzitropni učinek ↑ Legenda → simpatični živčni sistem → sistem RAAS blokada ↑ ↑ ↑ ↑ ACE AT1 ACEi ARBs β1, 2β BBs α1 MCR MRAs ↑ periferna vazokonstrikcija baroreceptorski refleks zadrževanje vode zadrževanje soli in vode izločanje aldosterona izločanje angiotenzina II izločanje angiotenzina I izločanje renina Sli ka 1. Shemaaktivacijenevrohormonskegamehanizmaprisrčnempopuščanjuinprijemališčadelova- njazaviralcevrazličnihreceptorjev.Adrenergičnireceptorjisonashemiprikazanilez grškočrkoinštevilko, kioznačujetipreceptorja(α1,β1,β2).ACE –encimangiotenzinskakonvertaza(angl.an gio ten sin-con ver - ting enzy me),ACEi –zaviralciangiotenzinskekonvertaze(angl.an gio ten sin-con ver ting-enzy me in hi bi tors), ADH –antidiuretičnihormon(angl.an ti diu re tic hor mo ne),ARBs –zaviralciangiotenzinskihreceptorjev(angl. an gio ten sin re cep tor bloc kers),AT1 –receptorangiotenzinaIItipaI(angl.an gio ten sin II re cep tor type I), BBs –blokatorjireceptorjevβ (angl.β-bloc kers),MCR –mineralokortikoidnireceptor(angl.mi ne ra lo cor - ti coid re cep tor),MRAs –zaviralcimineralokortikoidnihreceptorjev(angl.mi ne ra lo cor ti coid re cep tor an ta - go nists),RAAS –renin-angiotenzin-aldosteronskisistem(angl.re nin-an gio ten sin-al do ste ro ne system). Sistem RAAS Angiotenzin II AT1 Vazokonstrikcija ↑ krvni tlak ↑ tonus simpatika ↑ izločanje aldosterona ↑zadrževanje Na + Fibroza PATOFIZIOLOŠKI ODZIVFIZIOLOŠKI ODZIV Sistem NPs Natriuretični peptid Neprilizin Neaktivni fragment Vazodilatacija ↓ krvni tlak ↓ tonus simpatika ↓ izločanje aldosterona Natriureza Diureza Zaviranje fibroze SIMPTOMI SRČNEGA POPUŠČANJA NEVROHORMONSKO RAVNOVESJE Sakubitril Valsartan Srčno popuščanje Sli ka 2.Shematskiprikaznevrohormonskegasistemaprisrčnempopuščanjuindelovanjesakubitrila/valsar- tana(14).NPs –sistemnatriuretičnihpeptidov(angl.na triu re tic pep ti de system),RAAS –sistemrenin- angiotenzin-aldosteron(angl.re nin-an gio ten sin-al do ste ro ne system),AT1–receptortipa1angiotenzinaII (angl.angiotensin II receptor type 1) nevrohormonskegasistema:ojačaNPstako, dapreprečirazgradnjonatriuretičnihpep- tidovinzaviraRAAStako,dapreprečive- zavoangiotenzinaIInanjegovereceptor- je.Vliteraturiganajdemotudipodimenom zaviralecneprilizinainangiotenzinskegare- ceptorja(angl.an gio ten sin II re cep tor blocker ne prily sin in hi bi tor, ARNi), vendar bomo vnadaljevanjuuporabljaliimesakubitril/ valsartan,sajARNioznačujeskupinozdra- vilspodobnimmehanizmomdelovanjain bonajverjetnejevbližnjiprihodnostinatrg prišel še kakšen predstavnik te skupine zdravil. Učinkovina sakubitril se s karboksi- lesterazamipresnovivaktivnimetabolit LBQ657,kizavreencimneprilizininpoveča raven natriuretičnih peptidov v plazmi. Hkratipaposrednoprekoizboljšanjaper- fuzijeskoziledvicezavirasproščanjerenina inaldosterona,zmanjšaaktivnostsimpa- tičnegaživčnegasistemainzavirapreob- likovanje srčnemišice (15). Valsartan pa sselektivnimzaviranjemreceptorjaAT1pre- prečuje negativneučinkeangiotenzinaII na srce,žiljeinledvice,zavirapatudiod angiotenzinaIIodvisnosproščanjealdoste- rona.Natanačinzaviraprekomernoakti- vacijoRAASinnjegoveškodljiveučinkena srčno-žilnisistem(16). PristandardnihzdravilihzaHFrEFjeli- nearnipadecoz.porastkoncentracijeBNP in njegove predstopnje N-terminalnega delamožganskeganatriuretičnegapeptida (angl.N-ter mi nal pro hor mo ne brain na triu - re tic pep ti de,NT-proBNP)vplazmipovezan zugodnimoz.neugodnimučinkomzdrav- ljenja(17). Privrednotenjuuspešnosti zdrav- ljenjassakubitril/valsartanompajepotreb- no vedeti, da sakubitril zavira dejavnost encimaneprilizin,kirazgrajujeBNPvplaz- mi,injezatozačasnoobuvedbizdravila vrednostBNPpovišana,karpanepomeni nujnoslabegaodzivanazdravljenje (18). Kljubtemujemožnospremljatiučineksa- kubitrila/valsartanaprekodinamičnihspre- membkoncentracijenanovemnivojuBNP po uvedbi zdravljenja.NT-proBNP pa ni substratneprilizina,zatonekateriavtorji priporočajo,dajeprimernejšizaspremlja- njeuspešnostizdravljenjainnapredovanja srčnegapopuščanjapritehbolnikih (19). Vsekakorjepolegdinamikenatriuretičnih peptidovprivrednotenjuodzivanasakubi- tril/valsartan treba upoštevati še ostale napovednedejavnikeuspešnostizdravlje- nja(prisotnostaliodsotnostkliničnihzna- kovinsimptomovsrčnegapopuščanja,iz- boljšanjealiposlabšanjeiztisnegadeleža levegaprekata,itd.). Pomembnejšefarmakokinetičnelastnosti sakubitrila/valsartanasopovzetevtabeli1. REZULTaTI POMEMBNIH KLINIČNIH RaZISKav O SaKUBITRILU/vaLSaRTaNU Vzadnjihnekajletihseještevilokliničnih raziskav, ki so preučevale učinke nove- ga zdravila sakubitril/valsartan, močno povečalo. Še vedno pa ostaja raziskava PARADIGM-HF,katererezultatisobiliob- javljenileta2014,najpomembnejšaraziska- va,kijetudiposrednovplivalanapreobli- kovanje zadnjih priporočil Evropskega kardiološkega združenja za zdravljenje srčnegapopuščanja(7, 21). PARADIGM-HFjebilameddržavna(so- delovalo je 47 držav), randomizirana in dvojnosleparaziskava,vkaterisoprisku- pinibolnikovskroničnimsrčnimpopuščan- jemvfunkcijskemrazreduII–IVpolestvici newyorškegazdruženjazasrce(NewYork HeartAssociation, NYHA)iniztisnimde- ležemlevegaprekatamanjkot40%,primer- jaliučinkesakubitrila/valsartanazdobro preizkušenimzdravilomza srčnopopuš- čanjeizskupineACEi,enalaprilom.Razi- skavajebilapredčasnoprekinjenazaradi pomembno boljšega izhoda zdravljenja vskupinissakubitrilom/valsartanom.Vtej skupinibolnikovjebilasmrtnostpomemb- nomanjša,manjjebilotudisprejetihvbol- nišničnooskrbozaradiposlabšanjasrčnega popuščanja(21,8%vskupinissakubitri- 346 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja lom/valsartanomin26,5%vskupinizena- laprilom).Zdravljenjessakubitrilom/valsar- tanomjetakoabsolutnozmanjšalocelokup- no tveganje za smrt zaradi srčno-žilnih obolenjinbolnišničnoobravnavozaradisrč- negapopuščanjaza4,7%,medtemkojere- lativnozmanjšanjetveganjavprimerjavi zenalaprilomznašalokar20%.Učinek zdra- vilajebilopazenžezgodajinsejeohranil vcelotnempotekuraziskave(22). Dodatnopajeugodenučineknazmanj- šanjetveganjazasmrtzaradisrčno-žilnih obolenjinbolnišničnoobravnavoprimer- ljivtudivrazličnihstarostnihskupinahin pri različnih vrednostih iztisnega deleža levegaprekata(23).Pravtakojebilaumr- ljivost primerljivamed bolniki brez pri- druženihbolezniintistimi,kiimajonpr. sladkornobolezen,povišankrvnitlak,atrij- 347MedRazgl.2019;58(3): skofibrilacijo,itd.(24).Rezultatiraziskav nakazujejo,daimasakubitril/valsartantudi ugodnepresnovneučinke,sajnajbiznižal ravenglikiranegahemoglobinainugodno vplival nametabolizem holesterola (25). Zadnji izsledki pa kažejo, da ima lahko zdravljenje s sakubitrilom/valsartanom tudiugodenantiaritmičniučinek,sajsopri bolnikihsHFrEFinvstavljenimICD,kiso prejemalisakubitril/valsartan,beležilimanj prekatnihmotenjritma(26). Kljubpozitivnimodzivomnarezultate PARADIGM-HF,panegreprezretidejstva, dajeodzačetnovključenihpribližno12.000 bolnikovvkončnoanalizobilovključenih lepribližno8.000.Velikdeležizključenih bolnikovnamrečvpresejalnempostopku niprenašalenalaprilaalisakubitrila/val- sartana(simptomatskahipotenzija,ledvična Ta be la 1. Prikazpomembnejšihfarmakokinetičnihlastnostisakubitrila/valsartana(20). Ab sorp ci ja • hrananimavpliva • peroralnaabsolutnabiološkauporabnostsakubitrila≥ 60% • peroralnaabsolutnabiološkauporabnostvalsartana = 23% • po2urahdosežesakubitrilnajvišjokoncentracijov plazmi • po1uridosežeaktivnipresnoveksakubitrilaLBQ657najvišjokoncentracijov plazmi Po raz de li tev • sakubitril,LBQ657invalsartansevežejonaplazemskebeljakovinev 94–97%,zatos hemodializotežko odstranimozdraviloizkrvnegaobtoka • LBQ657v manjšimeri(0,28%)prehajaprekokrvno-možganskepregrade • povprečninavideznivolumenporazdelitvesakubitrila = 103L Bio trans for ma ci ja • sakubitrilses karboksilesterazamipresnavljav aktivnimetabolitLBQ657 • valsartansezelomalopresnavlja • prisočasniuporabizdravil,kivplivajonacitokromeP450,nipričakovatipomembnegavplivanafarmakokinetiko Iz ločanje • razpolovničasizločanjasakubitrilaje1,4ure • razpolovničasizločanjaaktivnegametabolitaLBQ657je11,5ure • razpolovničasizločanjavalsartanaje9,9ure • 52–68%sakubitrila(predvsemv oblikiLBQ657)seizločiz urinom,preostanekz blatom • 13%valsartanaseizločiz urinom,preostanekz blatom insuficienca, hiperkaliemija). Glede na to, kakojebilaraziskavaPARADIGM-HF zasnovana,lahkosklepamo,dakončnire- zultativanaliziveljajozazeloozkosku- pino bolnikovsHFrEF,kimoraustrezati številnimmerilom (sistolični krvni tlak > 100mmHg,hitrostglomerulnefiltraci- je>30mL/min/1,73m2,brezhudejetrneok- vare,ravenserumskegakalija≤5,2mmol/L, brezznanegaangioedemavpreteklostiitd.) (27). Zanimivojetudi,dajebilaraziskava zasnovanananižjemodmerkuenalaprila, kotjenajvišjipriporočenidnevniodmerek gledenaštudijoCONSENSUS,sčimerje oteženovrednotenjeprimerljivostiučinko- vitostimed sakubitrilom/valsartanom in enalaprilom.Kerjebilovraziskavo vklju- čenihzelomalobolnikov(< 1%)ssrčnim popuščanjemvfunkcijskemrazreduIVpo lestviciNYHA,sezastavljaševprašanjegle- dereprezentativnostivzorcainučinkovito- stizdravilaprinajboljsimptomatskihbol- nikihssrčnimpopuščanjem(27).Hkratipa jetrebaupoštevati,dajemoženvzrokzasla- boprenašanjeciljnihodmerkovsakubitri- la/valsartanavpresejalnempostopkura- ziskave lahkoprehitra, toga inbolnikom neprilagojena titracijska shema in zato večjapojavnostsimptomatskehipotenzije. Tošeposebejveljazabolnikevfunkcijskem razreduIVpolestviciNYHA.Potrebneso dodatneraziskave,kibiopredelile,alibi zbolnikuprilagojenotitracijskoshemo lah- kopovečalikrogbolnikovssrčnimpopuš- čanjem,kibijihlahkozdravilissakubitri- lom/valsartanom. Trenutnopotekajošenekaterevečje ra- ziskaveouspešnostizdravljenjassakubitri- lom/valsartanompribolnikihsHFrEF.Ra- ziskavaTRANSITION,kišepoteka,namje dalažeprveodgovoreotem,kakšenjeuči- nekzdravljenjapribolnikihsHFrEFinakut- nimposlabšanjemsrčnegapopuščanja,če sezačnezdravljenjevbolnišniciališelepo odpustuvdomačeokolje.Predhodnirezul- tatinakazujejo,dajeučinkovitostobeh pri- stopovuvajanjazdravilaprimerljiva(28). VraziskaviPARADIGM-HFsejesaku- bitril/valsartanizkazalkotuspešenzaviralec neugodnegapreoblikovanjalevegapreka- ta pri bolnikih z že znanim srčnim po- puščanjem.Temujetudisledilaideja,dabi zdravljenje s sakubitril/valsartanom pri bolnikihpoakutnemmiokardneminfark- tubrezpredhodnoznanegasrčnegapopuš- čanjalahkopreprečiloneugodnopreobliko- vanjelevegaprekatainposledičnorazvoj simptomatskegasrčnegapopuščanja.Vta namen trenutno poteka večja raziskava PARADISE-MI,kiprimerjauspešnostsaku- bitrila/valsartanapribolnikihzznakisrč- negapopuščanjapoakutnemmiokardnem infarktuzžepreizkušenimzaviralceman- giotenzinskekonvertazeramiprilom.Rezul- tatiraziskave,kibodonajverjetnejeznani leta2020,nambodopokazali,alitudipri tej skupini bolnikov sakubitril/valsartan učinkovitejezmanjšaumrljivostzaradisrč- no-žilnihbolezniinštevilobolnišničnihter ambulantnihobravnavzaradiposlabšanja srčnegapopuščanjainalijezatocelosmi- selnozačetizdravljenjessakubitrilom/val- sartanom še preden izčrpamo možnosti zdravljenjazACEi,karnamnarekujejotre- nutnoveljavneevropskesmernice(7, 29). Polegraziskav,kisoprimerjaleučinke sakubitrila/valsartanazACEiinARBspri skupinibolnikovsHFrEF,sobiležeoprav- ljenetudiprveraziskave,kisoprimerjale učinkeomenjenihzdravilpriskupinibol- nikovsHFpEF(LVEF≥ 45%)(30).Izsledki tovrstnihraziskavdozdajšenisospreme- nilismerniczazdravljenjeHFpEF,vendar trenutnopotekavečjaraziskava(31),ki nam boboljerazjasnilamožnostiuporabesaku- bitrila/valsartanapritejpodskupinibolni- kovssrčnimpopuščanjem. MESTO ZDRavILa SaKUBITRIL/vaLSaRTaN v SMERNICaH Za ZDRavLJENJE SRČNEGa POPUšČaNJa Zdravila,kizavirajonevrohormonskisistem (ACEi,BBs inMRAs)predstavljajostan- 348 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja dardnozdravljenjezzdraviliinsepriporočajo zazdravljenjevsakegabolnikasHFrEF(7). VdoločenihprimerihpapribolnikihsHFrEF polegstandardnihzdraviluporabimošedo- datnazdravila(ARBsobmočnihstranskih učinkihACEi,zaviraleckanalčkovIf (angl. funny cur rent)(ivabradin),diuretiki,dolgode- lujoči nitrati,digitalis),tudisakubitril/val- sartan.Gledenatrenutnoveljavnapripo- ročilaEvropskegakardiološkegazdruženja zazdravljenjesrčnegapopuščanjajeupo- rabasakubitrila/valsartanapriporočenapri tistihbolnikihsHFrEF,kiimajokljubop- timalnemuzdravljenjuzACEialiARBs,BBs inMRAsševednosimptomesrčnegapopuš- čanja.Pozadnjihpriporočilihjezamenjava ACEialiARBssakubitrilom/valsartanom zelopriporočena(razredpriporočilstopnje I). Kljubspodbudnimrezultatomraziskav zadnjapriporočilaEvropskegakardiološ- kegazdruženjazazdravljenjesrčnegapo- puščanjahkratiopozarjajonaprevidnostpri uporabisakubitrila/valsartanazaradimorda dozdajšenezadostnegaštevilaobjavljenih poročil glede dolgoročnega varnostnega profilazdravilainmorebitnegapodcenje- negaštevilaneželenihstranskihučinkov vširšipopulacijibolnikovssrčnimpopuš- čanjem(32, 33).Kotsmožeomenili,jebil pomemben delež bolnikov v uvajalnem obdobjuraziskavePARADIGM-HFizločen ravnozato,kerzdravilanisoprenašali,če- sarpanemoremopripisatiizključnosla- bemuvarnostnemuprofiluzdravila,tem- večjelahkorazlogtuditoga,neprilagojena titracijskashemainneustreznopostavlje- naizbirnamerilavraziskavi.Najverjetneje biizborustreznihkandidatovmoralteme- ljitiboljnacelotnikliničnislikibolnikov innetolikonastrogozačrtanihštevilčnih mejahposameznihparametrov(krvnitlak, hitrost glomerulne titracije, raven se- rumskegakalijaitd.).Pravtakosepostav- lja vprašanje, ali ni morda stopnja led- vične okvare(hitrostglomerulnefiltracije >60mL/min/1,73m2),kišedovoljujeuvedbo zdravilapotrenutnihpriporočilih,nekoliko previsoka,sajsobilivraziskaviPARADIGM- -HP vključenibolnikishitrostjoglomerul- nefiltracije>30mL/min/1,73m2.Čepravje pozadnjihevropskihsmernicahzelopripo- ročenazamenjavazasakubitril/valsartan ob slabemodzivubolnikovnastandardna zdravila,kritikiraziskavePARADIGM-HF dvomijoonjenireprezentativnostiinzato opozarjajo,daješekakopotrebnaprevid- nostpriizborupravihkandidatovzazdrav- ljenjessakubitrilom/valsartanomindabi biloboljsmiselnozaradivečjevarnosti pri kliničnemdeluuvrstitiindikacijozauvaja- njesakubitrila/valsartanavrazredpriporo- čilstopnjeII(mnenjaopostopkihalizdrav- ljenjunisopovsemzanesljiva –obstajajo tudinasprotujočadejstva)(34). UPORaBa IN PREDPISOvaNJE SaKUBITRILa/vaLSaRTaNa Priuvajanjusakubitrila/valsartanamoramo bitipozorninamožnestranskeučinke. Na sliki3soprikazaninajpogostejšizabeleženi stranskiučinki.Sicersoopisani stranski učinkipodobnikotprizdravljenjuzACEi aliARBs,vendarsorezultatipodrobnejše analizeraziskavePARADIGM-HFpokaza- li,dajeprisakubitrilu/valsartanudeležhi- potenzije,kašljainangioedemavečjikotpri ACEi,medtemkojedeležhiperkaliemije, predvsemobsočasnemzdravljenjuzMRAs, nižjikotpriACEi.Deležledvičneinsuficien- cetervrtoglaviceoz.omoticepajeprimer- ljivkotpriACEi(35). Uporabanovegazdravilasakubitril/val- sartanjeodsvetovanavnaslednjihprime- rih(7): • preobčutljivostnazdravilniučinkoviniali katerokolipomožnosnov, • sočasnauporabazACEi,sajsesakubi- tril/valsartannesmeuvajatiprejkotpo preteku36urodprekinitvezdravljenja zACEizaradipovečanemožnostinastan- kaangioedemainhiperkaliemije, • anamnezaangioedemazaradipredhodne- gazdravljenjazACEialiARBsoz.anamne- zadednegaaliidiopatičnegaangioedema, 349MedRazgl.2019;58(3): • sočasnauporabazzdravili,kivsebujejo aliskiren,pribolnikihssladkornobo- leznijoinpribolnikihzokvaroledvic (zocenjenohitrostjoglomerulnefiltra- cije< 60mL/min/1,73m2), • hudaokvarajeter,žolčnacirozaalihole- stazain • nosečnost. VSlovenijisesakubitril/valsartanpredpi- sujeinizdajalenareceptod1. 3. 2017da- lje.RazvrščenjenavmesnolistoZavodaza zdravstveno zavarovanje Slovenije, pred- pisujepagalahkovsakzdravnikbolnikom ssimptomisrčnegapopuščanjavfunkcij- skemrazreduNYHAII–IVkljubuvedene- muzdravljenjusstandardnimizdraviliza zdravljenjesrčnegapopuščanjavustreznih dozahiniztisnimdeležem≤ 40%. ZaKLJUČEK PozitivnirezultatiraziskavePARADIGM- HFsovsekakorpritegnilivelikopozornost strokovnejavnosti,sajjenovozdravilosa- kubitril/valsartanuspelospremenitismer- nicezaobravnavobolnikovssrčnimpo- puščanjeminznižanimiztisnimdeležemže napodlagienesamevečjerandomizirane 350 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja raziskave.Alibosakubitril/valsartantudi dolgoročnouspelupravičitisvojobstojin pomenpriobravnavibolnikovznapredo- valimsrčnimpopuščanjem,patrenutnoše ostajaodprtovprašanje.Čepravjepoobjavi rezultatovraziskavePARADIGM-HFsledilo nekajkritiknaosnovistatističnihpodanaliz inmanjšihraziskav,patenenosijoenake te- žekotvelika,multicentrična,randomizirana indvojnosleparaziskavaPARADIGM-HF. Vresnicitrenutnonimamooprijemljivih dokazov,kibilahkoovrgliugotovitvera- ziskavePARADIGM-HF,kottudinimamo večjegaštevilaraziskavspodobnotežokot PARADIGM-HF,kibinamupravičileuvr- stitevzdravilavpriporočilazazdravljenje srčnegapopuščanjavrazredI.Trebabotudi šepočakatinazadostnoštevilostrokovnih poročilouporabiinizkušnjahzdravstvenih delavcevznovimzdravilomprivsakdanjem kliničnemdelu.Vsekakorsedotakratsve- tujejoprevidnostpriizborubolnikov,skrb- nospremljanjebolnikov,zdravljenihstem zdravilom,intudiindividualiziranpristop zdravljenjavsakegaposameznikavskladu ssmernicamizdravljenjasrčnegapopuš- čanjazznižanimiztisnimdeležem. D e le ž b o ln ik o v (% ) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Hipotenzija Hiperkaliemja Ledvična insuficienca Kašelj Vrtoglavica Angioedem Sli ka 3.Najpogostejšineželeniučinkimeduvajanjemsakubitrila/valsartanav raziskaviPARADIGM-HF(35). 351MedRazgl.2019;58(3): LITERaTURa 1. AdamsKF,Zannad,F.Clinicaldefinitionandepidemiologyofadvancedheartfailure.AmHeartJ.1998;135:204–15. 2. MosterdA,HoesAW.Clinicalepidemiologyofheartfailure.Heart.2007;93(9):1137–46. 3. DicksteinK,Cohen-SolalA,FilippatosG,etal.ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronic heartfailure2008.EurHeartJ.2008;29(19):2388–442. 4. NohriaA,TsangSV,FangJC,etal.Neurohor mo nal, re nal and vas cu lar ad just ments. In: At las of heart fai lu re:cardiac functionanddysfunction. 4th ed. Phi la delp hia: Cur rent Me di ci ne Group; 2002. p. 104. 5. HartupeeJ,MannDL.Neurohormonalactivationinheartfailurewithreducedejectionfraction.NatureReviewsCardiology. 2016;14(1):30–38. 6. AmbrosyAP,FonorowGC,ButlerJ,etal.Theglobalhealthandeconomicburdenofhospitalizationsforheartfailure. JAmCollCardiol.2014;63:1123–33. 7. PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etal.2016ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronic heartfailure.EurHeartJ.2016;37(27):2129–200. 8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril onmortality and development of heart failure in asymptomatic patientswithreducedleftventricularejectionfractions.NEnglJMed.1992;327(10):685–91. 9. McMurrayJJ,OstergrenJ,SwedbergK,etal.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandredu- cedleft-ventricularsystolicfunctiontakingangiotensin-converting-enzymeinhibitors:theCHARM-Addedtrial.Lancet. 2003;362(9386):767–71. 10. BrittK,AthelineMP,BurisC,etal. Carvedilolinthetreatmentofchronicheartfailure:lessonsfromthecarvedilolor metoprololEuropeantrial.VascHealthRiskManag.2007;3(1):31–37. 11. PittB,ZannadF,RemmeWJ,etal.Theeffectofspironolactoneonmorbidityandmortalityinpatientswithsevere heartfailure:randomizedaldactoneevaluationstudyinvestigators.NEnglJMed.1999;341(10):709–17. 12. ZannadF,McMurrayJJ,KrumH,etal.Eplerenoneinpatientswithsystolicheartfailureandmildsymptoms.NEngl JMed.2011;364(1):11–21. 13. KrupickaJ,JanotaT,HradecJ,etal.Natriureticpeptidesinheartfailure.CoretVasa.2013;55(4):370–6. 14. DargadRR,PrajapatiMR,ParekhJD,etal.Sacubitril/valsartan:aAnovelangiotensinreceptor-neprilysininhibitor. IndianHeartJ.2018;1372:3. 15. MangiaficoS,Costello-BoerrigterLC,AndersenIA,etal.Neutralendopeptidaseinhibitionandthenatriureticpeptide system:anevolvingstrategyincardiovasculartherapeutics.EurHeartJ.2013;34(12):886–93. 16. EqeaOI,MontonCG,RouraS,etal.Mechanismofactionofsacubitril/valsartanoncardiacremodeling:a systems biologyapproach.NPJSystBiolAppl.2017;3:12. 17. JanuzziJL,TroughtonR.AreserialBNPmeasurementsusefulinheartfailuremanagement?Serialnatriureticpeptide measurementsareusefulinheartfailuremanagement.Circulation.2013;127(4):500-7. 18. PackerM,McMurrayJJ,DesaiAS,etal.Angiotensinreceptorneprilysininhibitioncomparedwithenalaprilontherisk ofclinicalprogressioninsurvivingpatientswithheartfailure.Circulation.2015;131(1):54–61. 19. MairJ,LindahlB,GiannitsisE,etal.Willsacubitril-valsartandiminishtheclinicalutilityofB-typenatriureticpeptide testinginacutecardiaccare?EurHeartJ.2016;6(4):321–8. 20. KobalavaZ,KotovskayaY,AverkovO,etal.Pharmacodynamicandpharmacokineticprofilesofsacubitril/valsartan (LCZ696)inpatientswithheartfailureandreducedejectionfraction.CardiovascTher.2016;34(4):191–8. 21. McMurrayJJ,PackerM,DesaiAS,etal.Angiotensin-neprilyininhibionversusenalaprilinheartfailure.NEnglJMed. 2014;317(11):993–1004. 22. OkumuraN,JhundPS,GongJ,etal.Effectsofsacubitril/valsartaninthePARADIGM-HFtrial(prospectivecomparison ofARNIwithACEItodetermineimpactonglobalmortalityandmorbidityinheartfailure)accordingtobackground therapy.CircHeartFail.2016;9(9):1–34. 23. JhundPS,FuM,BayramE,etal.EfficacyandsafetyofLCZ696(sacubitril-valsartan)accordingtoage:insightsfrom PARADIGM-HF.EurHeartJ.2015;36(38):2576–84. 24. SolomonSD,ClaggettB,DesaiAS,etal.Influenceofejectionfractiononoutcomesandefficacyofsacubitril/valsartan (LCZ696)inheartfailurewithreducedejectionfraction:theprospectivecomparisonofARNIwithACEItodetermine impactonglobalmortalityandmorbidityinheartfailure(PARADIGM-HF)trial.CircHeartFail.2016;9(3):1–6. 25. SeferovicJ,ClaggettB,SeidelmannS,etal.Effectofsacubitril/valsartanversusenalaprilonglycaemiccontrolinpatients withheartfailureanddiabetes:a post-hocanalysisfromthePARADIGM-HFtrial.LancetDiabetesEndocrinol.2017; 5(5):333–40. 26. DeDiegoC,González-TorresL,NúñezJM,etal.Effectsofangiotensin-neprilysininhibitioncomparedtoangiotensin inhibitiononventriculararrhythmiasinreducedejectionfractionpatientsundercontinuousremotemonitoringof implantabledefibrillatordevices.HeartRhythm.2018;15(3):395–402. 27. KaplinslyE.Sacubitril/valsartaninheartfailure:latestevidenceandplaceintherapy.TherAdvChronicDis.2016;7 (6):278–90. 28. WachterR,SenniM,BelohlavekJ,etal.Initiationofsacubitril/valsartaninhospitalizedpatientswithheartfailure withreducedejectionfractionafterhemodynamicstabilization:primaryresultsofthetransitionstudy.European HeartJournal.2018;39(1):1–5. 29. ZaidIskandarM,LangCC.Sacubitrilandvalsartanfixedcombinationtoreduceheartfailureeventsinpost-acute myocardialinfarctionpatients.DrugsToday(Barc).2017;53(10):545–51. 30. SolomonS,ZileM,PieskeB,etal.TheangiotensinreceptorneprilysininhibitorLCinheartfailurewithpreserved ejectionfraction:a phase2double-blindrandomisedcontrolledtrial.Lancet.2012;380(9851):1387–95. 31. SolomonS,RizkalaA,GongJ,etal.Angiotensinreceptorneprilysininhibitioninheartfailurewithpreservedejection fraction.JACC:HeartFail.2017;5(7):471–82. 32. KhandwallaRM.,BirkelandKT,HeywoodJT,etal.AWAKE-HF:Rationaleanddesignofa studyusinga wearablebiosensor toobjectivelyevaluatetheeffectofsacubitril/valsartaninitiationonmeasuresofphysicalactivity,symptoms,and sleep,ashealth-relatedqualityoflifefunctionsinsubjectswithheartFailure.2017;23(8):69. 33. WachterR,ViriatoD,KlebsS,atal.Earlyinsightsintothecharacteristicsandevolutionofclinicalparametersina cohort ofpatientsprescribedsacubitril/valsartaninGermany.2018;130(3):308–16. 34. Smith KR, Hsu CC, Berei TJ, et al. PARADIGM-HF trial: secundary analyses address unanswered questions. Pharmacotherapy.2018;38(2):284–98. 35. YancyC,JessupM,BozkurtB,etal.ACC/AHA/HFSAfocusedupdateonnewpharmacologicaltherapyforheartfailure: anupdateofthe2013ACCF/AHAguidelineforthemanagementofheartfailure:a reportoftheAmericanCollege ofCardiology/AmericanHeartAssociationtaskforceonclinicalpracticeguidelinesandtheheartfailuresocietyof America.Circulation.2016;134(13):282–93. Prispelo18. 10. 2018 352 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja TadejaSotler1,RokZbačnik2,PoloncaKogoj3 Su baort na ste no za pri odraslem bol ni ku z dvo list no aort no za klop ko SubaorticStenosisinAdultPatientwithBicuspidAorticValve IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:subaortnastenoza,zožiteviztočnegatraktalevegaprekata,subaortnamembrana, prirojenesrčnenapake Subaortnastenozajeredkaoblikazožitveiztočnegatraktalevegaprekata.Vzroknastan- kasubaortnestenozešenipojasnjen.Običajnosepojavivprvemdesetletjuživljenjain natosčasomnapreduje.Bolnikiimajopogostopridruženešedrugeprirojenesrčnena- pake.Zaradisubaortnestenozejesistoličnobremelevegaprekatapovečanoinvodivhiper- trofijoprekata,motenodiastolnofunkcijo,pljučnohipertenzijoindolgoročnovslabšanje sistolnefunkcijeobehprekatov.Bolnikisolahkovečletbrezizraženihsimptomov,koti nastopijo,pamoramobolezenzdraviti.Postavitevdiagnozejevčasihotežena,sajjekli- ničnaslikalahkopodobnadrugimoblikamzožitveiztočnegatrakta.Diagnostičnameto- daizborajeehokardiografija,kiomogočaprikazovireviztočnemtraktu,opredelitevstopnje zožitveinmorebitnihpridruženihprirojenihsrčnihnapak.Zaprikazanatomskihstruktur sipomagamotudizdodatnoslikovnodiagnostiko,kotstaCTinMRIsrcainaorte.Zdravil, kibiupočasnilanapredovanjebolezni,ni.Bolnikezdravimoskirurškorazrešitvijostenoze, kijoopravimotakrat,kojezožitevhudainsobolnikisimptomatski.Posrčnioperaciji mo- ramobolnikerednospremljati,sajsesubaortnastenozalahkoponovi. aBSTRaCT KEYWORDS:subaorticstenosis,leftventricularoutflowtractobstruction,subaorticmembrane, congenitalheartdefects Subaorticstenosisisarareformofleftventricularoutflowtractobstruction.Theexact aetiologyofthediseaseisunknown.Usuallyitpresentsinthefirstdecadeoflife,has aprogressivecourseandisoftenassociatedwithothercongenitalheartdefects.Asacon- sequenceofstenosistheleftventricularafterloadincreasesandleadstoleftventricu- larhypertrophy,diastolicdysfunction,pulmonaryhypertensionandlong-termtosystolic dysfunctionofbothventricles.Thepatientscanremainasymptomaticforyearsbutwhen thesymptomsoccurweneedtointervene.Theclinicalpresentationcanmimicotherforms 1 TadejaSotler,štud.med.,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; tadeja.sotler@gmail.com 2 RokZbačnik,dr.med.,Kliničniinštitutzaradiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7, 1525Ljubljana 3Asist.dr.PoloncaKogoj,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1525Ljubljana 353MedRazgl.2019;58(3):353–61 • Pregledni članek 354 TadejaSotler,RokZbačnik,PoloncaKogoj Su baort na ste no za pri odraslem bol ni ku z dvo list no … of leftventricularoutflowtractobstructionandthediagnosiscansometimesbechal- lenging.Echocardiographyisanessentialdiagnostictooltodetectthelesionintheleft ventricularoutflowtract,todeterminetheseverityofobstructionandthepresenceofcon- comitant congenitalheartdefects.AdditionalimagingmodalitiessuchasCTandMRI implementtheunderstandingofthemorphologyofcardiacstructuresandtheaorta.No treatmentcanpreventtheprogressionofthedisease,whichistreatedsurgicallywhen thestenosisissevereandpatientsaresymptomatic.Afterthesurgery,regularfollow- upisnecessaryforthedetectionofrestenosis. UvOD Subaortnastenoza (SAS) je fiksnaoblika zožitve iztočnega trakta levega prekata (angl.left ven tri cua lr outf low tract,LVOT),ki selahkokažezvečanatomskimirazličica- mi (1).Uvrščamo jomedprirojenesrčne napake,čepravsonekaterimnenja,dabi gledenaredkopojavnostvotroštvuin njen napredujočpoteklahkošlotudizapridob- ljenostanje(2).Kliničnaslikajenespecifična in jo lahko zamenjamo z drugimi pogo- stejšimioblikamizožitveLVOT,kotjenpr. valvularna aortna stenoza (3). Napredo- vanjeSASjespremenljivo,čeprivededo hudezožitve,moramobolnikezdravitiski- rurškorazrešitvijo.Ustreznidiagnostični postopkisoključdopravilnediagnozein ustrezneobravnave(4). PRIKaZ PRIMERa Štiriinštiridesetletni moški, kadilec brez znanihkroničnihbolezni,jebilsprvaspre- jetvperifernobolnišnicozaradibolečine vprsnemkošu,kijenastopilamednaporom. Prinjemsobiliodsotniizgubazavesti,vr- toglavica,palpitacijeinotekanjenog.Vkli- ničnempregledujeizstopalsistolnišum nadprekordijem,kijeizžarevalvvrat. Dru- gisrčnitonjebilohranjen.Vlaboratorij- skihizvidihnismougotoviliposebnosti.Pri EKGsoizstopalinegativnivaloviTvod- vodihV4–V6,IIIinaVF(slika1).RTGpr- Sli ka 1. Elektrokardiogram.Sinusniritems frekvenco60/min,normalnasrčnaosternegativnivaloviTv od- vodihV4–V6,IIIinaVF. snegakošaniodstopalodnormalnegasta- nja.UZsrcajepokazaldvolistnoaortnoza- klopkozvisokimihitrostmiingradientipre- kozaklopke. Zaradi suma na hudo simptomatsko aortnostenozojebilpremeščenvUniver- zitetnikliničnicentervLjubljanizadodat- ne diagnostične postopke pred kirurško menjavozaklopke.PonovilismoUZsrcain potrdili,dagreprigospoduzadvolistno aortnozaklopko.Lističastabilablagode- generativnospremenjena,vendarsmogle- denamorfološkiizgledzaklopkeinplani- metričnoocenopovršineaortnegaustjame- nili,dajezožitevzaklopkeleblaga(slika 2). Zaklopkajetudizmernopuščala.Zdoppler- skimUZsrcasmopotrdilivisokehitrosti ingradienteprekozaklopkeintakozaklju- čili,dagrezahudozožitevLVOT,kinibila posledicazožitvezaklopke(slika3).Opra- vilismousmerjenUZ-pregledLVOT,ska- terimsmoprikazalisubaortnomembrano (slika4,slika5,slika6). 355MedRazgl.2019;58(3): Sli ka 2. Transezofagealnaehokardiografija.Prika- zana je dvolistna aortna zaklopka, zraščena sta nekoronarniinlevikoronarnilistič.Očrtanojeustje aortnezaklopke,površinaznaša2,1 cm2,karizklju- čujepomembnoaortnostenozo. Sli ka 3.Kontinuiranidopplerskiprikaztokakrvisko- ziiztočnitraktlevegaprekatainaortnozaklopko. Meritvehitrosti(najvišjahitrost4,7m/s)ingradien- tov (srednji gradient 55mmHg) potrjujejo hudo zožitevv tempodročju. Sli ka 4. Transtorakalnaehokardiografija,paraster- nalnivzdolžnipresek.Naslikisooznačenemere levegaprekata,kikažejonahipertrofijostenleve- gaprekataz izrazitozadebelitvijobazalnegadela medprekatnegapretina(*).IVS –medprekatnipre- tin(angl.in ter ven tri cu lar sep tum). Sli ka 5.Ehokardiografija,parasternalnivzdolžni pre- sek. V  iztočnem traktu levega prekata je vidna subaortnamembrana (puščica).Aortnazaklopka je primernorazprta,kargovoriprotihudizožitviza- klopke. IVS * Sočasnosmougotovilišehipertrofijo stenlevegaprekatashudozadebelitvijo bazalnega dela medprekatnega pretina (angl. in ter ven tri cu lar sep tum,IVS)(slika4, slika5,slika6).Iztisnideležlevegapre- katajebilprimeren,diastolnafunkcijapa jebilazmernomotena.Zanatančnoopre- delitev morfološkega izgleda LVOT in sočasenpregledprsneaortepribolniku zdvolistnoaortnozaklopkosmoopravili MRIsrcainaorte.ZMRInežnesubaort- nemembranenismouspeliprikazati,iz- ključilipasmoanevrizmatskorazširitevin koarktacijoaorte.Radiologjesvetovalše CTsrca,kijepotrdilpravokotnonaLVOT potekajočo polmesečasto obodno mem- branotersočasnoasimetričnozadebelitev bazalnegadela IVS(slika8).Obestrukturi staožiliLVOT. Napodlagineinvazivnesrčnediagno- stikesmozaključili,dagrepribolnikuza hudosimptomatskoSAS,kijebilaposle- dicakombinacijesubaortnemembranein zadebelitveIVS.Gospodasmopredstavili nakonzilijuzaprirojenesrčnenapake,ki jesvetovalkirurškoodstranitevsubaortne membrane in odstranitev zadebeljenega delaIVS.Kerjebilaaortnazaklopkaspre- menjenainježezmernopuščala,jekonzilij svetovalšemenjavozaklopke.Vsklopupred- operativne priprave smo izključili atero- sklerozokoronarnihinvratniharterijter razrešili vnetna žarišča v ustni votlini. Šestmesecevpozaključenidiagnostikije bolnikuspešnoprestalomenjeniposeg. RaZPRava SASjeenaodoblikzožitveLVOT(slika9). 356 TadejaSotler,RokZbačnik,PoloncaKogoj Su baort na ste no za pri odraslem bol ni ku z dvo list no … Sli ka 6. Ehokardiografija. Apikalni presek petih votlin.V iztočnemtraktulevegaprekatastavidni subaortnamembrana(puščica)inzadebelitevbazal- negadelamedprekatnegapretina(*).IVS –med- prekatnipretin(angl.in ter ven tri cu lar sep tum). Sli ka 7.Barvnidopplerskiprikazturbulentnega toka v iztočnemtraktulevegaprekata,kinastanezaradi zožitve. Sli ka 8. CTz angiografijo:prilagojenprikaztrehvotlinsrca.Podaortnozaklopkoležisubaortnamembrana, kipotekapolkrožnonaiztočnitraktlevegaprekata(puščica)(A).Kalcinacijev lističihaortnezaklopke,subaortna membrana(puščica)inhipertrofičensprednjibazalnidelpretina(glavepuščic)(B).Prilagojenprikazdveh votlinsrcav kratkiosis prikazomlegesubaortnemembranegledenaaortnoinmitralnozaklopko(C). A B C IVS * Epi de mio lo gi ja ObičajnoseSASpojavivprvemdesetlet- juživljenjainimanapredujočpotek(5). In- cidencaprirojenihsrčnihnapakznašaokrog 6/10.000živorojenihotrok,SASpapredstav- ljapribližno1%vsehprirojenihsrčnihna- pakin15–20%vsehfiksnihzožitevLVOT. Pogostejšajeprimoškihkotpriženskah. Redkojonajdemoprinovorojenčkihinmajh- nih otrocih(6, 7). Prisotnajepri6,5%odra- slihsprirojenimisrčniminapakami(8). Iz vor bo lez ni NatančenizvorSASniznan.Nekaterime- nijo,dagrevosnovizaspremenjenoana- tomijoLVOT,kipripomoreknastankutur- bulentnegapretoka.Tapoškodujetkivo,kar dolgoročnovodivbrazgotinjenje,fibrozo, zadebelitevLVOTinnastanekzožitve(9, 10). Stanjeserazvijeinnapredujesčasomter se lahkoponovnopojavipokirurški raz- rešitvizožitvealipopopravljanjudrugepri- rojenesrčnenapake,zatomnogistrokov- njakimenijo,dasodimedpridobljeneinne prirojenesrčnenapake(2). ana tom ske ob li ke PoznamorazličneanatomskeoblikeSAS, najpogostejšeštiriso(1, 11): • tankamembrana izgubeendokarda in vezivnegatkiva, • vezivno-mišični greben iz zadebeljene membranezmišičnoosnovo,kiizhajaiz IVS, • difuznazožitevLVOTvoblikitunelain • dodatnoalinenormalnotkivomitralne zaklopke. V70–80%vsehprimerovSASgrezaprvi dve obliki (1, 11). Pogosto imajo bolniki sSASpridruženešedrugeprirojenesrčne napake,kotsodefektimedprekatnegapre- tina,odprtBotallov(arteriozni)vod,koarkta- cijaaorte,dvolistnaaortnazaklopka,stenoza pulmonalnezaklopkeindrugekombinaci- jeprirojenihsrčnihnapak(5, 12, 13). SAS selahkopojavljatudivsklopuShonovega sindroma,zakateregajeznačilnakombina- cijaštirihprirojenihobstruktivnihsrčnih napakziztočnomotnjo,polegSASše koark- tacijaaorteinmitralnastenoza.Mitralna stenozajelahkoposledicasupravalvular- nemitralnemembranein/alimitralneza- klopkevoblikipadala,kerstaobalističa pritrjenalenaenopapilarnomišico(14). TudiprinašembolnikusmopolegSASugo- tovilišedvolistnoaortnozaklopko,medtem kosmoostaleprirojenenapakesslikovno diagnostikoizključili.VelikobolnikovsSAS imapridruženo aortno regurgitacijo, kar smoopazilitudiprinašembolniku.Aort- naregurgitacijaobičajnonihemodinamsko pomembna, lahko pa s časomnapreduje ali pasepovečapoodstranitvisubaortne membrane(15). Po tek bo lez ni PosledicaSASjepovečanosistoličnobreme levegaprekata,kidolgoročnovodivpre- oblikovanje levegaprekata shipertrofijo 357MedRazgl.2019;58(3): A B C D E Sli ka 9.Oblikezožitveiztočnegatraktalevegaprekata(angl.left ven tri cu lar outf low tract,LVOT).Normalen LVOT(A),valvularnastenozaaortnezaklopke(B),supravalvularnastenoza(C),subvalvularnastenoza(D) inobstruktivnahipertrofičnakardiomiopatija(E). sten.Včasihizstopazadebelitevbazalnega delaIVS,karvodivševečjozožitev.Tudipri našembolnikusmougotovilipolegSASše hudozadebelitevIVS,kijeprispevalakzo- žitviLVOT.Hudazožitevvodisprvavmote- nodiastolnofunkcijolevegaprekata, pljučno hipertenzijoindolgoročnovslabšanjesi- stolnefunkcijeobehprekatov(16). Kli nična sli ka Bolnikisolahkovečletbrezsimptomov,ti panastopijotakrat,kopostanezožitevpo- membnainsekažezrazličnimistopnjami težkega dihanja, palpitacijami, prsno bo- lečino,vrtoglavicoaliizgubozavesti.Zna- predovanjemboleznisepojavijosimptomi srčnegapopuščanja.Bolnikizzgorajopisa- negaprimerajenavajalbolečinovprsnem košumednaporom,karsmopripisaline- zadostnioskrbizadebeljenesrčnemišice skisikom.Prikliničnempregledujenajbolj značilnanajdbasistolnišum,kijenajglas- nejšilevoobprsniciinseširivvrat(3). Za razlikoodstenozeaortnezaklopke,prika- terijevprimeruhudezožitvedrugisrčni tonoslabljenaliceloodsoten,jepribolni- kihsSASdrugisrčnitonohranjen,karsmo ugotavljalitudiprinašembolniku.Name- stušumalahkotipamotudisistolnoprede- nje(17). Sočasnaprisotnostdiastoličnega šumakaženapridruženoaortnoregurgi- tacijo(3). Diag no sti ka EKGinRTGprsnihorganovpripostavitvi diagnozenistaključna.EKGostaneprine- katerihbolnikihnormalen,vvečiniprime- rovshudozožitvijoinpoloviciprimerov zblagozožitvijopavidimoznakehipertro- fijelevegaprekata.RTGprsnihorganovje pogostonormalen,lahkopokažepovečano srčnosenco,medtemkorazširitevascen- dentneaortezazožitvijonipogosta(18). DiagnostičnametodaizborajeUZsrca. Stopreiskavoopredelimoanatomijosu- baortnegadela,ocenimomereinfunkcijo prekatov,morfologijoindelovanjeaortne zaklopke,neinvazivnoizmerimopljučnetla- keterdokažemomorebitnepridruženepri- rojenesrčnenapake.Značilnajemembrana, kiizhajaizmembranskegadelaIVSaliiz zadebeljenegamišičnegagrebenanekoliko nižjevprekatu.Pogostesotudipritrditve nasprednjilistmitralnezaklopke.Zadolo- čitevstopnjezožitveuporabljamokontinui- ranodopplerskoehokardiografijo,skatero izmerimo največjo hitrost toka krvi ter največjiinsrednjigradientprekozožitve vLVOT(slika3)(19). OhudiSASgovori- motakrat,kosrednjigradientprekozožitve presega 50mmHg in/ali ko ugotovimo znižanjeiztisnegadeležalevegaprekata(5). PrinašembolnikusmozUZsrcapotr- diliprisotnostdvolistneaortnezaklopke, vendarpasmogledenamorfologijozaklop- keinnjenonemotenoodpiranjeizključili pomembnozožitev.VLVOTsmoprikazali subaortnomembrano,srednjigradientjena področjuzožitveznašal55mmHg,sčimer smo potrdili hudo SAS. Poleg tega smo ugotovilišeposredneznakehudezožitve, in sicer hipertrofijo sten levega prekata zmotenodiastolnofunkcijo.Izključilismo pomembno patologijo drugih zaklopk in drugeprirojenesrčnenapake.Dodatnasli- kovnadiagnostika,kotstaCTinMRI,omo- gočaboljšiprikazanatomskihstruktursrca inprsneaorte(15). Invazivnosrčnodiagno- stikoobičajnoopravimopribolnikihpred kirurškimposegomzaizključitevkoronar- nebolezni(19). Di fe ren cial na diag no sti ka KliničnaslikaSASlahkoposnemadruge oblikezožitveLVOT,kisoprikazanevta- beli 1. Ločevanjemedomenjenimi stanji je zelopomembnozaradirazlikvnadaljnji obravnavibolnikov. Polegkliničnegapregledajeključnasli- kovnasrčnadiagnostika.ZUZsrcaoprede- limoprivalvularniaortnistenozimorfolo- gijoinfunkcijoaortnezaklopketerstopnjo zožitve, pri hipertrofični kardiomiopatiji pa stopnjohipertrofijestenlevegaprekata 358 TadejaSotler,RokZbačnik,PoloncaKogoj Su baort na ste no za pri odraslem bol ni ku z dvo list no … terločimomedobstruktivnoinneobstruk- tivnoobliko.Prisupravalvularnistenozisi zUZsrca,šenatančnejepazMRIin/aliCT, prikažemozožitevvpredeluascendentne aorte.PrivsehtipihzožitveLVOTinvaziv- nasrčnadiagnostikavjasnihprimerihza potrditevdiagnozenipotrebna,opravipa selahkozaocenokoronarnegažilja(20, 21). Zdrav lje nje SASobičajnonapredujepočasizletnimpo- večanjemgradientaprekozožitvezaokrog 2mmHg(8). Zdravil,kibiupočasnilanapre- dovanjebolezni,ni.Bolezenzdravimoki- rurškotakrat,kadarsobolnikisimptomatski injesrednjigradientprekozožitvevečjiod 50mmHgalikadarimajosrednjigradient prekozožitvemanjkot50mmHgin(4): • simptome, povezane z zožitvijo LVOT (težkodihanjeobnaporu,anginapekto- ris,izgubazavesti), • motenosistolnofunkcijolevegaprekata, • hudohipertrofijostenlevegaprekata,ki prispevakzožitviLVOT,ali • potrebujejodrugokirurškozdravljenje, npr.zaradiobstruktivnekoronarnebo- lezni. Srčnikirurglahkosprostizožitevtako,da opravileizrezmembrane,pridifuznih zožit- vah pa je potrebna rekonstrukcija LVOT (22–24). Smrtnost,povezanaskirurškimpo- segom,jedanesvvečinikirurškihcentrov manjšaod1%.Možnioperativnizapletiso poškodbaaortnein/alimitralnezaklopke (<2%),srčniblokirazličnihstopenj(<2–5%), iatrogenaokvaraIVS(< 2%)ininfekcijski endokarditis(25). PonovitevSASpokirur- škemposegujeodvisnaodanatomskeob- like;pogosteponovitve(10–50%v10letih) so povezane z visokim tlačnim gradien- tom prekoLVOTpredoperacijo,zožitvami 359MedRazgl.2019;58(3): Ta be la 1.Kliničneznačilnostiprirazličnihtipihzožitveiztočnegatraktalevegaprekata(20, 21). PS –para- sternalno. Kli nični Su baort na val vu lar na Su pra val vu lar na Ob struk tiv na pre gled ste no za aort na ste no za aort na ste no za hi per tro fična kar dio mio pa ti ja Šum prisoten prisoten prisoten prisoten Lokacijasistolnega desnoalilevoPS desnoPSv drugem desnoPS nadaortnotočko šuma medrebrnemprostoru Prenos v vrat v vrat v vrat v vrat Jakostpo Valsalvinem zmanjšana senespremeni zmanjšana povečana manevru Posebnosti / / / pogostopridružen sistolnišummitralne regurgitacije Drugisrčniton ohranjen paradoksnocepljen, ohranjen dobroohranjena oslabljen/odsoten aortnakomponenta prihudizožitvi Iztisnitlesk / pogost / redek Pulz normalenališibek, šibek,počasi razlikamed hiterpulznidvig počasirastoč rastoč zgornjima (lat.par vus et tar dus) (lat.par vus et tar dus) okončinama Iktus pomaknjenlateralno, podaljšan pomaknjenlateralno, dvojnidvigkonice podaljšan podaljšan voblikitunelainnepopolnoodstranitvijo ovire(26). Bolnike,kinisobilioperirani,sprem- ljamozUZsrcainsledimonapredovanju zožitveinaortneregurgitacije.Tudibolni- kepooperacijirednospremljamo,dapra- vočasnougotovimomorebitnoponovitev SASaliprepoznamopoznezaplete(4). ZaKLJUČEK SASjeredkaoblikazožitveLVOT,prikate- risopogostoprisotnetudidrugepriroje- 360 TadejaSotler,RokZbačnik,PoloncaKogoj Su baort na ste no za pri odraslem bol ni ku z dvo list no … nesrčnenapake.Kliničnaslikajenespeci- fična,zaločevanjemedrazličnimioblika- mimoramouporabitivečslikovnihmetod. PolegUZsrca,kijemetodaizbora,sipoma- gamotudisCTinMRIsrcateraorte, sčimer prikažemonaravomotnjeinpridobimo po- membnepodatke,napodlagikaterihseod- ločimoonadaljnjiobravnavibolnikov.Ki- rurškozdravljenjejeodvisnoodprisotnosti simptomovinstopnjezožitve.Pokirurški razrešitvizožitvejepomembnobolnike red- nospremljati,sajseSASlahkoponovi. LITERaTURa 1. BezoldLI,SmithEO,KellyK,etal.Developmentandvalidationofanechocardiographicmodelforpredicting progressionofdiscretesubaorticstenosisinchildren.AmJCardiol.1998;81(3):314–20. 2. SomervilleJ,StoneS,RossD.Fateofpatientswithfixedsubaorticstenosisaftersurgicalremoval.BrHeart J.1980;43(6):629–47. 3. MossAJ,AllenHD.MossandAdams’heartdiseaseininfants,children,andadolescents:includingthefetus andyoungadult.Philadelphia:WoltersKluwerHealth/LippincottWilliams&Wilkins;c2008. 4. BaumgartnerH,BonhoefferP,DeGrootNM,etal.ESCGuidelinesforthemanagementofgrown-upconge- nitalheartdisease(newversion2010).EurHeartJ.2010;31(23):2915–57. 5. QureshiA,AwuorS,MartinezM.Adultpresentationofsubaorticstenosis:anothergreathypertrophiccardiom- yopathymimic.HeartLungCirc.2015;24(1):7–10. 6. HoffmanJI,ChristiansonR.Congenitalheartdiseaseina cohortof19,502birthswithlong-termfollow-up. AmJCardiol.1978;42(4):641–7. 7. NewfeldEA,MusterAJ,PaulMH,etal.Discretesubvalvularaorticstenosisinchildhood:studyof51patients. AmJCardiol.1976;38(1):53–61. 8. OliverJM,GonzalezA,GallegoP,etal.Discretesubaorticstenosisinadults:increasedprevalenceandslow rateofprogressionoftheobstructionandaorticregurgitation.JAmCollCardiol.2001;38(3):835–42. 9. LeichterDA,SullivanI,GersonyWM.»Acquired«discretesubvalvularaorticstenosis:naturalhistoryandhemody- namics.JAmCollCardiol.1989;14:1539–44. 10. GewilligM,DaenenW,DumoulinM,etal.Rheologicgenesisofdiscretesubvalvularaorticstenosis:a Doppler echocardiographicstudy.JAmCollCardiol.1992;19(4):818–24. 11. EdwardsJE.Pathologyofleftventricularoutflowtractobstruction.Circulation.1965;31(4):586–99. 12. KitchinerD,JacksonM,MalaiyaN,etal.Morphologyofleftventricularoutflowtractstructuresinpatients withsubaorticstenosisanda ventricularseptaldefect.BrHeartJ.1994;72(3):251–60. 13. LopesR,LourencoP,GoncalvesA,etal.Thenaturalhistoryofcongenitalsubaorticstenosis.CongenitHeart Dis.2011;6(5):417–23. 14. ShoneJD,SellersRD,AndersonRC,etal.Thedevelopmentalcomplexof»parachutemitralvalve,«supravalvular ringofleftatrium,subaorticstenosis,andcoarctationofaorta.AmJCardiol.1963;11(6):714–25. 15. AboulhosnJ,ChildJS.Leftventricularoutflowobstruction.Circulation.2006;144(22):2412–22. 16. EzonDS.Fixedsubaorticstenosis:a clinicaldilemmaforcliniciansandpatients.CongenitHeartDis.2013;8 (5):450–6. 17. CrileyJM,CrileyDG,ZalisC.Discretesubaorticstenosis.In:Thephysiologicaloriginsofheartsounds&murmurs: theuniqueinteractiveguidetocardiacdiagnosis[CD-ROM].Boston,Mass:BlaufussMedicalMultimedia,Distri- butedbyLittle,Brown&Co;1995. 18. LatsonLA.Aorticstenosis:valvar,supravalvar,andfibromuscularsubvalvar.In:GarsonA,BrickerJT,Fisher DJ,etal.Thescienceandpracticeofpediatriccardiology.Baltimore:WilliamsandWilkins;1998.p.1257. 19. BrownDW.Subvalvaraorticstenosis(subaorticstenosis)[internet].UpToDate;2015[citirano2017Jul30]. Dosegljivona:https://www.uptodate.com/contents/subvalvar-aortic-stenosis-subaortic-stenosis?source=see_link#H8 20. BaumgartnerH,FalkV,BaxJJ,etal.2017ESC/EACTSGuidelinesforthemanagementofvalvularheartdi- sease.EurHeartJ.2017;38(36):2739–91. 21. EliottPM,AnastasakisA,BorgerMA,etal.2014ESCGuidelinesondiagnosisandmanagementofhypertrophic cardiomyopathyoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC).EurHeartJ.2014;35(39):2733–79. 22. BraunerR,LaksH,DrinkwaterDCJr,etal.Benefitsofearlysurgicalrepairinfixedsubaorticstenosis.JAm CollCardiol.1997;30(7):1835–42. 23. BinetJP,LosayJ,DemontouxS,etal.Subvalvularaorticstenosis:long-termsurgicalresults.ThoracCardiovasc Surg.1983;31(2):96–100. 24. VogtJ,DischeR,RupprathG,etal.Fixedsubaorticstenosis:anacquiredsecondaryobstruction?A twenty-seven yearexperiencewith168patients.ThoracCardiovascSurg1989;37(4):199–206. 25. SchneiderDJ.Pediatricsubvalvularaorticstenosis[internet].Medscape;2015[citirano2017Jul30].Dosegljivo na:http://emedicine.medscape.com/article/893415-overview 26. SuriRM,DearaniJA,SchaffHV,etal.Long-termresultsoftheKonnoprocedureforcomplexleftventricular outflowtractobstruction.JThoracCardiovascSurg.2006;132(5):1064–71. Prispelo22. 11. 2018 361MedRazgl.2019;58(3): 362 LukaTomšičAhčin1,AndrejLapoša2 Re dek pri mer za pr te rup tu re glo bo ke upo gi bal ke pr sta v coni III dla ni: kli nični pri mer A RareCaseofClosedFlexorDigitorumProfundusRupture inZoneIIIofthePalm:A CaseReport IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:rupturatetiveupogibalkeprsta,poškodbaroke,tetivaupogibalke Zaprterupturetetivupogibalkoz.fleksorjevprstovrokesoredkeinnajpogostejenasta- nejonaprirastiščutetivenakost.Opisanihjelenekajprimerovmišično-tetivnihruptur, kisovečinomaposledicaznanihpridruženihbolezni.Našprimeropisujeanamnestično klasičenmehanizempoškodbetetive,vendarjedoruptureprišlonanetipičnemmestu. Takšnepoškodbesozeloredkeinvliteraturiredkoopisane. aBSTRaCT KEYWORDS:flexortendonrupture,handinjury,flexortendon Handfingerclosedflexortendonruptureisrareandmostcommonlyoccursattheten- don-boneinsertion.Thereareonlyafewreportedcasesofmusculotendineousunitrup- ture,whicharemostlyduetootherunderlyingcauses.Ourclinicalcasepresentsaclassic mechanismoftendoninjury,butwithtendonruptureatanatypicallocation.Thistype ofinjuryisveryrareandonlyseldomdescribedinliterature. 1 LukaTomšičAhčin,dr.med.,Kliničnioddelekzaplastično,rekonstrukcijsko,estetskokirurgijoinopekline,Kirurška klinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;luka.tomsic.ahcin@gmail.com 2 AndrejLapoša,dr.med.,Kliničnioddelekzaplastično,rekonstrukcijsko,estetskokirurgijoinopekline,Kirurška klinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana 363MedRazgl.2019;58(3):363–68 • Pregledni članek UvOD Zaprterupturetetivmišicupogibalkroke soredke.Najpogostejšemestozaprtepo- škodbeglobokeupogibalkeprstov(lat.m. fle xor di gi to rum pro fundus, FDP)jeizpuli- tevoz.avulzijatetive(angl.jer sey fin ger ali rugby fin ger),pričemergreprimehanizmu poškodbezaforsiraniztegvdistalnemin- terfalangealnemsklepu(angl.di stal in ter - pha lan geal joint,DIPJ)obhkratnemmaksi- malnemskrčenjuFDP.Kotpoveangleško poimenovanjeoblikepoškodbe,jebilanaj- pogostejeopisanapriigralcihragbija,pri katerihsejetetivapretrgalaobvlekuza dres(angl.jer sey).Tavrstapoškodbejepo- gostatudiprisprehajalcihpsov,kisohoteli psamočnozadržati,alipripodobnihopra- vilih,kotjenpr.vžigmotornekosilnice.Naj- boljranljivječetrtiprst. LeddyinPackerstaopisalatripozna- neoblikepoškodb (1, 2).TipIvključujere- trakcijotetiveFDPdodlani,pričemerje potrebnačimprejšnjakirurškaoskrba.Tip II vključujeretrakcijotetiveFDPdoproksi- malnefalange;opisanisoprimeriuspešne kirurškeoskrbedošesttednovpopoškodbi. TipIIIvključujeizpulitevtetiveskostnim odlomkom,tetivapaseskrčizgoljmini- malnodotetivneobjemkeA4,posledično jekirurškaoskrbalahkotudiodložena.Po uveljavitvirazdelitvepoškodbnatriobli- ke jebilkasnejeopisan tudi tip IV,ki je kombinacija izpulitve kostnega odlomka sprirastiščaterdodatnerupturetetive spri- rastišča. Zdravljenje tovrstne poškodbe predstavljahkratnaosteosintezaodlomka inprirastiščatetive. Sistemtetivupogibalkjerazdeljenna petcon.ConaIobsegapodročjeodprira- stiščapovrhnjeupogibalkeprstov(lat.m. fle - xor di gi to rum su per fi cia lis, FDS)nasrednji falangidoprirastiščaFDPnadistalnifalan- gi.ConaII,imenovanatudikritičnacona (angl.no man’s land),jepodročje,kjerFDP inFDSpotekataskupajvtetivniovojnici. TaconaseraztezaodtetivneobjemkeA1 (angl.pul ley)vdlanidoprirastiščaFDSna bazidrugefalange.ConaIIIobsegadlanoz. območjelumbrikalnihmišic.ConaIVjeob- močjekarpalnegakanala.ConaVpajeob- močje,proksimalnoodkarpalnegakanala. Predstavljen klinični primer opisuje zaprtorupturoFDPvconiIIIdlanipotopi poškodbirokemedvlečenjemvrvibrezdru- gihznanihpridruženihbolezni. KLINIČNI PRIMER 55-letnidesničarjepoiskalzdravniškopo- močzaradinezmožnostiupogibanjaprsta vDIPJmezincadesneroke.Meddelomna kmetijijemočnovlekelvrv,kijebilaovi- taokolinjegovedesnedlaniinnenadoma 364 LukaTomšičAhčin,AndrejLapoša Re dek pri mer za pr te rup tu re glo bo ke upo gi bal ke pr sta v coni III … Sli ka 1.Conetetivupogibalkroke.Conesooštevilčene odnajboljdistalneprotinajboljproksimalni.Cona I vključujezgoljenotetivo,tetivoglobokeupogibalke prstov.ConaIIjekritičnopodročjeovojnicupogibalk – vsebujetetiviglobokeupogibalkeprstovinpovrh- njeupogibalkeprstovterjetudipodročje,kjerte- tivaglobokeupogibalkeprstovprehajaskozitetivo povrhnje upogibalke prstov v  Camperjevi kiazmi. V področjuzunajsinovijskemembranecone IIIpre- vladujejolumbrikalnemišice.ConaIV,karpalnika- nal,vsebujetakotkivo,kijezunajprostorasinovijske membrane,kottuditistozunajnjega.ConaV jeprav takozunajsinovijskemembrane,a brezlumbrikal- nihmišic. občutilbolečtleskvdlani.Vanamnezini bilodrugihpoškodbroke,pravtakotudini biloznanihpridruženihoz.sistemskihbo- lezni.Dosedajposegovnadesnirokišeni imel. Obpregledunibilomogočetipatiza- trdlin,hematomaalisufuzije.Bolečinnina- vajal.Izstopalajezgoljnezmožnostupogi- banjavDIPJpetegaprstadesneroke.Test funkcije FDS je pokazal, da je še vedno moženpopolnupogibvproksimalnemin- terfalangealnemsklepu,kijebilbreznepra- vilnosti. Prei ska ve RTGmezincainkarpalnegakanalanipo- kazalabrupcijeprirastiščatetive,kostnihde- formacijalidrugihsprememb,kibinaka- zovalenapredhodnopatologijo,kibilah- koprivedladopoškodbetetiveinposledično rupture.Znamenomdoločitvemestarup- turejebilopravljentudiUZprirastiščte- tivupogibalk.ZUZvmezincudesneroke odtetivneobjemkeA1doprirastiščatetiv nibilaugotovljenanobenarupturaaliiz- pulitevFDPaliFDS. Zdrav lje nje Zaradineskladnostimedkliničnoslikoin slikovnodiagnostikosmoseodločilizaeks- ploracijski operativni poseg s kirurškim pristopomnaravnitetivneobjemkeA1.Po topipreparacijiinprikazutetivFDPinFDS mezincadesnicesmoizvedlitestfunkcije z vlečenjem (angl. pull test) tetiv in pri- merjaliupogib.ObvlekutetiveFDSjebila 365MedRazgl.2019;58(3): Sli ka 2. RTGmezincabrezznakovabrupcijekosti. 366 LukaTomšičAhčin,AndrejLapoša Re dek pri mer za pr te rup tu re glo bo ke upo gi bal ke pr sta v coni III … Sli ka 3. UZtetiveglobokeupogibalkeprstov,kinekažeznakovrupturealiizpulitveglobokealipovrhnje upogibalkeprstovv mezincudesnerokeodtetivneobjemkeA1doprirastiščatetiv. Sli ka 4. Bolnikovapretrganatetivapetegaprstadesnicev coniIII. izzvananormalnafunkcija,pripoteguza FDPpasejepokazalarupturatetiveprok- simalnoodtetivneobjemkeA1vconiIII. Distalnarupturaaliizpulitevnistabili vzrok poškodbe. Izid in na dalj nja os kr ba Bolniksijesprvaželeloperativnegazdrav- ljenja,pojasnilipasmomuvseomožnostih zdravljenja,zapletihoperacijeinpotekure- habilitacije.Potehtnempremislekusegle- denasvojefunkcionalnezahteveniodločil zaoperativnooskrbo. RaZPRava ZaprterupturevconiIIsoizjemnoredke inopisivliteraturiskopi.Vnekajopisanih primerih so bili vzroki rupture okužba, predhodnapoškodba,kroničnoponavljajoče sepoškodbe,kostnenepravilnostipozlo- mih, revmatoidni artritis ali predhodna uporaba lokalnih kortikosteroidov (3–5). RupturevconiIII(lumbrikalnopodročje) sonajvečkratposlediceforsiranegaiztega v prstu, ki je v maksimalnem upogibu, kot jenpr.delozrokovupogibuprotiupo- ru(6–8).Etiologijazaprtihspontanihrup- tur(majhnapodskupinazaprtihruptur) še nipopolnomaznana,karsoopisaliBoyes insodelavci(4). Privsakirupturitetivul- narnihupogibalkjetrebapregledatitudiha- mulushamatnekosti,daizključimomore- bitnepredhodnezlome,kisolahkovzrok slabšanjamočitetiveinposledičnoruptu- re(9).Moženvzrokrupturetetivejelahko tudiožiljenje,sajvsakalumbrikalnamišica prejemaarterijskoprekrvavitevizštirihraz- ličnih virov: iz povrhnjega palmarnega loka, skupnepalmarnedigitalnearterije, globokegapalmarnegalokaindorzalnihdi- gitalniharterij.Zanimivoje,daniprisot- nihanastomozmedprekrvavitvijolumbri- kalnihmišicintetivFDPvdlani.Kotvzrok rupturjebilopredlaganotudimejnopo- dročjemedomenjenimaločenimapodroč- jemaprekrvavitve(angl.wa ters hed)(10, 13). Priopisanemkliničnemprimerujeruptura nastalavtemmanjožiljenem,lumbrikalnem področju,karbilahkobilvzrokpoškodbe. Boisinsodelavcisovraziskavipregle- dali43opisanihprimerovspontanihruptur tetivFDP.V80% sosepojavilevconi III, v64% jebilprizadetmezinec,v14%prsta- nec,v10%sredinecinzgoljv4%kazalec (11). Kliničnojeizjemnotežkodoločitime- stopoškodbetetive.Vvsakemprimeruje priporočljivoopravitislikovnodiagnostiko. ObičajnojenajboljdostopenUZ,vdoloče- nihprimerihjeopisanatudiuporabaMRI. Slikovnadiagnostikapredstavljadeldobre predoperativnepriprave,sajselahkoizog- nemonepotrebnimrezominposledičnim zapletom(npr.adhezijam).Čekljubslikov- nidiagnostikivzrokizpadafunkcijenija- sen,lahkonaredimomanjšikirurškireznad tetivnoobjemkoA1.Stemprikažemoteti- veinneposrednopreverimonjihovofunk- cijo, hkrati pa lahko tudi podaljšamooz. razširimorez,česeodločimozarekonstrukci- jo tetive.Obtemjemogočeizključititudi patologijonaravnitetivneobjemkeA1,kjer jelahkovzroknezmožnostiupogibanja prsta tudistenozirajočitendovaginitis.Sevedanas naprisotnosttendovaginitisaobičajnoopo- zorižeanamnezaoz.predhodnetežave. Vopisanemkliničnemprimeruješloza redkooblikozaprte(spontane)ruptureFDP vconiIII,zatoUZnizajeldovoljvelikega področja.Napodlagianamnezeinodsot- nosti znanih pridruženih bolezni nismo pričakovalirupturenaneobičajnemmestu, zatonibilpregledancelotenpotektetive. Negledenaslikovnodiagnostikojezelopo- membnakliničnaocenafunkcijetetive,ki jevopisanemprimerunibilo. Čebiseopisanibolnikodločilzanada- ljevanjezdravljenja,bibilkandidatzapri- marni šiv oz. rekonstrukcijo tetive, saj poškodbanibilastarejšaod trehtednov. Vprimerihpoškodb,starejšihodtrehted- nov,primarnišivnimožen,lahkopaupo- rabimodrugeoblikerekonstrukcije,kotje npr.interpozicijatetivnihpresadkovali pre- nosatetiv(12). 367MedRazgl.2019;58(3): ZaKLJUČEK Večina literature prikazuje mehanizme poškodbtetivupogibalk,kisoposledicafor- siranega upogiba proti uporu, z najpo- gostejšimmestompoškodbenaprirastišču tetivenakost(izpulitev).Podrugistranipa soopisanetudinekaterebolezni,stanjaali predhodnepoškodbe,kipovečajoverjetnost ruptur(13, 14).Vnašemprimerunibilozna- nihpridruženihbolezni,kibilahkovpliva- lenatetive,prišlojedospontanerupture tetiveFDPvconiIII.Namenopisaklinič- negaprimerajeopozoritinaredkomožnost rupturetetivenanetipičnemmestuter po- sledičnopotreboponatančnempregledu (takokliničnemkotUZ)celotnegapoteka tetive,čejeprisotenizpadfunkcije.Pouda- ritijetreba,dajevprimerunezmožnosti upogiba(aliiztega)prstapredoperativnim pristopomnujnotrebanapravititemeljitkli- ničnipregledinslikovnodiagnostiko(UZ alimordaceloMRI). 368 LukaTomšičAhčin,AndrejLapoša Re dek pri mer za pr te rup tu re glo bo ke upo gi bal ke pr sta v coni III … LITERaTURa 1. LeddyJP,PackerJW.Avulsionoftheprofundustendoninsertioninathletes.JHandSurgAm.1977;2(1):66–9. 2. LeddyJP.Flexortendonacuteinjuries.In:GreenDP,ed.OperativeHandSurgery.NewYork:ChurchillLivingstone; 1993.p.1823–52. 3. RaePS,FinlaysonD.ClosedruptureofflexorpollicislongustendonassociatedwithtreatmentofBennett’s fracture.JHandSurgBr.1984;9(2):129–30. 4. BoyesJH,WilsonJN,SmithJW.Flexortendonrupturesintheforearmandhand.JBoneJointSurgAm.1960; 42-A:637–46. 5. FolmarRC,NelsonCL,PhalenGS.Rupturesoftheflexortendonsinhandsofnon-rheumatoidpatients.JBone JointSurgAm.1972;54(3):579–84. 6. NaamNH.IntratendinousruptureoftheflexordigitorumprofundustendoninzonesIIandIII.JHandSurg Am.1995;20(3):478–83. 7. ImbrigliaJE,GoldsteinSA.Intratendinousrupturesoftheflexordigitorumprofundustendonofthesmallfinger. JHandSurgAm.1987;12(6):985–91. 8. YangSS,McCormackRR,WeilandAJ.Closedruptureoftheflexordigitorumprofundustendoninthepalm ofa non-rheumatoidpatient.Orthopedics.1998;21(2):205–8. 9. JebsonPJ,FerlicRJ,EngberWF.Spontaneousruptureofulnar-sideddigitalflexortendons:don’tforgetthe hamate.IowaOrthopJ.1995;15:225–7. 10. ZbrodowskiA,MariéthozE,BednarkiewiczM,etal.Thebloodsupplyofthelumbricalmuscles.JHandSurg Br.1998;23(3):384–8. 11. BoisAJ,JohnstonG,ClassenD.Spontaneousflexortendonrupturesofthehand:caseseriesandreviewof theliterature.JHandSurgAm.2007;32(7):1061–71. 12. MelamedE,FinebergSJ,BeldnerS.Closedruptureoftheflexorprofundustendonofringfinger:casereport andtreatmentrecommendations.AmJOrthop(BelleMeadNJ).2015;44(8):373–5. 13. LiWY,RommerE,KulberDA.Bilateralspontaneousflexordigitorumprofundustendonruptureofthefifth digit:casereportandliteraturereview. Hand(NY).2013;8(2):239–41. 14. PatelAP,WongKY.Spontaneousflexortendonruptureinthepalm. BMJCaseRep.2015:bcr2014208141. Prispelo28. 2. 2018 VanesaKoračin1 Dojenček z vročino, kašljem in napetim trebuščkom Na pediatrični oddelek sprejmete desetmesečnega dojenčka, ki je bil k vam napoten iz obrobne bolnišnice z diagnozo laringitis in hepatomegalija. Že dva dni ima povišano temperaturo do 39 °C, močno kašlja, je nerazpoložen in jokav. Predhodno je že prejel inhalacije deksametazona in adrenalina. Mama pove, da sicer pogosto hitro diha. Ves čas ima trebušne kolike, na zadnjem sistematskem pregledu je dobil napotnico za UZ trebuha. Sedeč položaj mu ne odgovarja, najraje je v štirinožnem položaju. Iz anamneze izveste, da je mama imela nosečnostno sladkorno bolezen, zdravljeno z dieto. Rojen je bil v 40. tednu nosečnosti, porod je bil sprožen zaradi oligohidramnija. Porodna teža je bila 3560 g, dolžina pa 54 cm. Zaradi okužbe je prvih pet dni po porodu prejemal antibiotično zdravljenje, potreboval je tudi dodatek kisika v vdihanem zraku. Poleg tega je imel zlatenico, zaradi katere je 48 ur prejemal dvojno kontinuirano fototerapijo. Dojen ni bil. V starosti deset dni je bil hospitaliziran zaradi »polivanja« in slabšega pridobivanja na teži. Do sedaj je prebolel že dve virusni okužbi. V družini ni kroničnih bolezni. Ob pregledu izmerite povišano telesno temperaturo (39,1 °C), SaO2 = 100 %, pulz = 163/min. Opazite laringitičen kašelj, nad pljuči je slišno poostreno dihanje brez inspiratorega stridorja. Žrelo ni pordelo, ne tipate povečanih vratnih bezgavk. Trebušček je nad nivojem prsnega koša, palpatorno je občutljiv, tipna so močno povečana jetra. vpra ša nja 1. Kakšnajevašadelovnadiagnoza,polegžediagnosticiranegalaringitisa? 2. Kateriznakiinanamnestičnipodatkisovskladuzvašodelovnodiagnozo? 3. Kateresomožnediferencialnediagnoze? 4. Kakobipostavilidiagnozobolezni? 5. Kakšnajeetiopatogenezabolezni? 6. Kakobizdravilibolezen? 7. Kakšnajeprognozabolezni? Odgovorenavprašanjanajdetenanaslednjistrani. 1 VanesaKoračin,štud.med.,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; vanesa.koracin@gmail.com 369MedRazgl.2019;58(3):369–74 • Diagnostični izziv Od go vo ri 1. Glikogenozatipa1b.Glikogenoze(angl.glycogen storage disease,GSD)soprirojenemotnje vpresnoviglikogena,kipredstavljaglavninačinskladiščenjaogljikovihhidratovv telesu. Molekulaglikogenajesestavljenaizdo60.000molekulglukoze,kisomedsebojpovezane vravneverigezα-1-4vezmi,razvejanostmolekulepaomogočajoα-1-6 vezi.Nahajase predvsemvjetrih,kjerslužikotrezervaglukozezaohranjanjenormoglikemijemed obroki,inmišicah.Encimskemotnjelahkonastopijonavsehstopnjahsintezeinraz- gradnjeglikogena.Napodlagimanjkajočegaalinedelujočegaencimainprizadetosti različnihtkiv(najpogostejejetra,mišicealioboje)delimoGSDnavečkot12tipov. Skupnaincidencajeocenjenana1/20.000do43.000rojstev,najpogostejšaoblikapa jetipIX.IncidencaGSDIjeocenjenana1/100.000rojstev,karpredstavlja30%vseh jetrnihGSD.GSDIbjeredkejšaoblikatebolezni,imajo20%bolnikovs tipom I.Deduje seavtosomnorecesivno(1–3). 2. Pogosteokužbe,hepatomegalija,trebušnekolike,pospešenodihanjeinslabšeprido- bivanjenateži.GSDIspadavskupinojetrnihGSD,skupajzGSDIII,-VIin-IX.Bolezen seponavadiizrazivstarostitrehdošestihmesecevssimptomihipoglikemije(zaspa- nostjo, tahipnejo ali apnejo, tremorjem,povečanimznojenjem inkonvulzijami) in zaostankomvrazvoju.Grezačasprehodaizmlekanamešanohrano,vzrokznakov boleznipaleživpodaljševanjučasovnihobdobijmedposameznimihranjenji,kizaradi neuspešneglikogenolizeinglukoneogenezepovzročijohipoglikemijoinlaktacidozo. Pristarejšihotrocihselahkokažezokroglim,lutkipodobnimobrazom,izbočenim trebuhom,relativnotankimiudi,napadilakoteinzaostankomvrasti.Zaradikopičenja glikogenainmaščobevjetrihpridedohepatomegalije.Lahkopridedotrombocitopenije inpogostihepistaks.PolegtegasepriGSDIbpojavišenevtropenija,zaradimotene maturacijecelicmieloidnevrsteinfunkcionalnihnapakvkrožečihnevtrofilcihinmono- citih.Nevtropenijajelahkostalnaaliciklična,pripribližnodvehtretjinahpacientov paseprvaepizodapojavipredstarostjo12mesecev.Pogostesobakterijskeokužbe inulceracijeustnesluznice.Obokužbahsohipoglikemijepogostejšezaradizmanjšanega apetita.DopuberteteseprivečinipacientovzGSDIbpojavišeCrohnoviboleznipodobna vnetnačrevesnabolezen,kinajboljprizadenetankočrevo(1–3). 3. PomislitimoramošenaostaleoblikeGSD,predvsemnatipIII.Pomanjkanjeamilo- 1-6-glukozidazelahkopovzročipodobnokliničnosliko,vendarsohipoglikemije blažje, zaradiintaktneglukoneogeneze.Vrednostilaktatainsečnekislinestaponavadivmejah normale,jetrniencimipasoboljpovišanikotpritipuI.ČepravjeGSDInajtežjaoblika jetrnihGSD,lahkopridetudidohudihprimerovGSDVIinIX.Domotenjv gluko- neogenezilahkopridetudipripomanjkanjufruktoza-1,6-difosfataze.Vtemprimeru bolnikiprenesejodaljšaobdobjastradanja(8–10ur),jetrapanisopovečana.ZUZtrebuha inkliničnimipodatkiizključimošeprimarnejetrnetumorjeinPepperjevsindrom (zasevkenevroblastomavjetrih)(2, 3). 4. Diagnozopotrdimoskombinacijobiokemičnihingenetskihtestov. Pokratkemobdobjustradanja(trehdoštirihurah)sepribolnikihpojavihipoglikemija inhiperlaktatemija.Serumjelipemičnegaizgledazaradihiperlipidemije.Povišaniso predvsemtrigliceridiinlipoproteinimajhneterzelomajhnegostote,lipoproteinivisoke 370 VanesaKoračin Diag no stič ni iz ziv gostotepasoznižani.Prisotnisohiperurikemija,hipoacetonemija,hipoinzulinemija inhiperglukagonemija.Normoglikemijapo24-urnemstradanjuneizključidiagnoze GSDIbpribolnikushepatomegalijo (1–3).Izvedemolahkotudifunkcionalno testiranje zglukagonom,kjerbolnikudveuripoobroku,bogatemzogljikovimihidrati,injiciramo glukagon(1mg/m2 telesnepovršine).Poinjekcijinepridedonormalnegaglikemičnega odziva,vrednostlaktatapasepoviša.Slednjasepovišatudipozaužitjusaharozein laktoze,ravenglukozevkrvipaseminimalnoalipasplohnepoviša(2, 3).Današnje metodeomogočajosekvenciranjegenaSLC374A,kikodiraglukoza-6-fosfattranslokazo (angl.glucose-6-phosphate translocase,G6PT),nakromosomu11q23.Znanihjevečkot 81mutacij,kipovzročijoGSDIb.Pridružinskiobremenjenostilahkoizvedemotudi prenatalnodiagnostikoizDNKhorionskihresicaliamnijsketekočine(3).Čeneodkri- jemomutacije,ševednopaostajasumnaGSD,lahkoopravimoencimsketestena bioptatusvežihjeter.NaGSDIbkažezmanjšanahidrolizaglukoze-6-fosfat(G6P)ob intaktnihmikrosomihinnormalnaaktivnostglukoza-6-fosfatazevpoškodovanihmikro- somih(2). 5. FunkcijabeljakovineG6PT,kateregagenjeokvarjenpriGSDIb,jetransportmolekul G6Pizcitoplazmevlumenendoplazemskegaretikuluma.Tampridevstiks katalitičnim mestomglukoza-6-fosfataze-α ali–βinsehidroliziravglukozoinfosfat.Transportna aktivnost jeodvisnaodzmožnostiG6PT,datvorifunkcionalnoenotozglukoza-6- fosfatazo.Čejetaodsotna,jeaktivnostG6PTminimalna.PosledičnojeG6PTnujna zaohranjanjeprimerneravniglukozevkrvimedobrokiinenergijozamieloidnecelice. GSDIbjetakopresnovnakotimunskamotnja.Jetrainvmanjšimeriledviceterčrevesje soprimarniglukoneogenezniorgani,kiregulirajohomeostazoglukoze.Koravenglukoze medobrokipade,seG6P,kinastanevglukoneogeneznihinglikogenoliznihorganih, prekoG6PTtransportiravendoplazemskiretikulum.Tamjoglukoza-6-fosfataza-α hidroliziravfosfatinglukozo,kisenatosprostivkri.Okvarjenikompleksglukoza- 6-fosfataza-α/G6PTtegaprocesaneizvrši,zatoseravenglukozenedvigne.Povišana koncentracijacitoplazemskeG6Ppovzročikopičenjeglikogenavtehtkivih,karpov- zročihepatomegalijoinvnekaterihprimerihnefromegalijo.Hepatomegalijaseše poslabša zaradi kopičenja lipidov. Hiperlipidemija in hiperurikemija sta posledici preusmeritvepresnovkovpodrugih,alternativnihpoteh.Nevtropenijainmieloidna disfunkcijastaposlediciokvareglukoza-6-fosfataza-β/G6PTkompleksavmieloidnih tkivih.Nevtrofilcizadelovanjeinpreživetjepotrebujejostalnozalogoglukoze, vendar jesaminemorejoproizvestiprekoglukoneogeneze.Primarnivirglukozejetakoprivzem le-teizkrvi.Obstajajotripoti,kisoodgovornezazagotavljanjeglukozevnevtrofilcih – glikoliza,heksoznimonofosfatnispojinkroženjeglukozev endoplazemskemretiku- lumu.Zadnjastopnjajeurejenaskompleksomglukoza-6-fosfataza-β/G6PT.V okvarjenih nevtrofilcihstalaktatinATPmočnoznižana.Polegtegajezmanjšanoizražanjein aktivacijaoksidazenikotinamidadenindinukleotidfosfata(oksidazeNADPH),encima, kiomogočanastanekreaktivnihkisikovihspojin.Posledičnoinaktivacijakaterekoli komponentekompleksaporušienergijskoravnovesjev nevtrofilcih,karvodidomanj- šega respiratornegaizbruha,kemotakse, tokakalcija infagocitotskeaktivnosti.Po podobnemprincipusolahkookvarjenitudimakrofagi(2, 4). 6. SmerniceAmeriškegakolidžazamedicinskogenetikoingenomiko(angl.AmericanCollege ofMedicalGeneticsandGenomics)priporočajoobravnavobolnikavmultidisciplinarnem 371MedRazgl.2019;58(3): timu,kigavodizdravnik,specializiranzapresnovnebolezni,genetik,endokrinolog alihepatolog.Takoordinirazdravljenje intesnosodelujezdietetikom.Popotrebi v zdravljenjusodelujejošespecialistnefrolog,hepatolog,hematolog,genetikinkar- diolog.Čejeindiciranapresaditevjeteraliledvic,setimupridružišespecialistzatrans- plantacijskomedicino(5). BistvenegapomenazabolnikazGSDIbjeustreznadieta,skaterozmanjšamopojav hipoglikemijmedobrokiinznjimipovezanimiztirjenjempresnove.Spremljamotako količinoinčasehranjenja,kottudivzorcespanja,prebavnemotnje,dodajanjevitaminov inmineralov,simptomehipoglikemijeinvrednostiglukozevkrvi.Vrednostiglukoze inlaktatalahkospremljamossistemizakontinuiranomerjenje(2, 5).Zapreprečevanje hipoglikemijuvedemopogostemanjšeobroke,bogatessestavljenimiogljikovimihidrati, enakomernorazporejeneprekocelegadneinnoči.Vpomočnamjelahkohranjenje ponazogastričnisondiprekonoči.Ciljnavrednostglukozeje> 4mmol/l.Prehrananaj bivsebovala60–70%ogljikovihhidratov,10–15%beljakovin,ostalekalorijepapri- dobimo z vnosommaščob.Kot posledicanedelovanja glukoza-6-fosfataze, se tudi fruktozaingalaktozanepretvarjatavG6P.Čepravtoprispevakiztirjenjupresnove, nienotnegamnenjaoomejevanjutehsladkorjevvprehrani.Dojenčkehranimosposebno formulonaosnovisojebrezsladkorjaalibrezsaharoze,fruktozeinlaktoze.Zaradi številnihugodnihučinkovdojenjenikontraindicirano.Koprespijodaljšidelnoči,lahko razmislimoouvedbinazogastričnealiželodčnecevkealipanadaljujemozbujenjem natridoštiriurezahranjenje.PribolnikihzGSDIbinnevtropenijoobstajapovišano tveganje zaokužbeobvstavitvi želodčnecevke, zato tovstavimo leobhkratnem zdravljenjuzgranulocitnekolonijestimulirajočimfaktorjem(angl.granulocyte colony- stimulating factor,G-CSF).Pristarostišestihmesecevlahkozačnemozdohranjevanjem inuvedbonekuhanegakoruznegaškroba,kisepresnavljapočasiintakoposkrbiza počasnosproščanjeinstabilnoravenglukozevkrviprekodaljšegačasovnegaobdobja. Zaradinezrelostiprebavnegatraktainpomanjkanjapankreatičneamilazeganekateri otrocidodrugegaletastarostineprebavljajo.Prevečškrobainogljikovihhidratovlahko povzročipovečanjetelesneteže,hepatomegalijoalinihanjekoncentracijeglukozezaradi povišanegaizločanjainzulina,prevelikvnosbeljakovinpalahkoposlabšahiperurikemijo. ZaradidietelahkopridedopomanjkanjavitaminovB,C,D,cinka,železainkalcija. V pediatričniambulantirednopreverjamostanjepresnoveinrazvojotrokaterpopotrebi prilagodimodieto.Vsakbolnikpotrebujetudiurgentniprotokolzaprimerhipoglikemije (npr.obbolezni).Bolnikuvtemprimerudamohitrodelujočvirglukoze,natopaprigrizek alikoruzniškrob.Vbolnišnicipopotrebiuvedemoparenteralnoglukozo(2, 5). Zdravimotudidolgoročnezapletebolezni.Kerimajobolnikipovišanotveganjezaosteo- porozo,rednomerimokostnogostotoinravenvitaminaD.Obhiperlaktatemijilahko uvedemonatrijevbikarbonat.Tatudialkaliziraurin,sčimersezmanjšanevarnostpojava ledvičnihkamnov.Obhiperurikemijiinnagnjenostikprotinupredpišemoalopurinol inspurinirevnoprehrano.Hiperlipidemijaseponavadiuredisprimernodieto.Če vrednosttrigliceridovpreseže11,4mmol/llahkouvedemofibrateinribjeolje,sčimer zmanjšamonevarnostshiperlipidemijopovzročenegapankreatitisa (2).Presnovno neravnovesjeinodlaganjeglikogenalahkopribolnikihževotroštvupovzroči ledvično bolezen,voblikiproksimalneindistalnetubularnedisfunkcije,patudipoškodbeglo- merulov,kivodivkasnejšoledvičnoodpoved.Izgubabikarbonata,fosfata,glukozein aminokislinvproksimalnemtubuluseponavadizmanjšazustreznodietoinizogi- banjemhipoglikemijam.Večjeizločanjecitratainstemmanjšomožnostzanastanek 372 VanesaKoračin Diag no stič ni iz ziv ledvičnihkamnovdosežemozoralnimjemanjemkalijevegaalinatrijevegacitrata. Tiazidnidiuretikipovečajoreabsorpcijokalcija,preventivnopapredledvičnimi kamni delujetudiustreznahidracija,dietabrezdosoljevanjainmagnezijevidodatki.Posledica fokalnesegmentneglomerulnesklerozejemikroalbuminurija,kasnejepaproteinurija inhipertenzija.Bolnikomuvedemozdravljenjezzaviralciangiotenzin-konvertazeali sartani.Rednonadziramoledvičnofunkcijo,morebitnonefromegalijoalinefrokalcinozo papravočasnougotovimozUZledvic.Anemijozaradiledvičneinsuficiencezdravimo zeritripoetinom.KerjepribolnikihzGSDIpogostvzrokanemijepomanjkanježeleza, preduvedboterapijezeritripoetinompreverimošezalogele-tega.Izogibamoseuporabi nefrotoksičnihzdravil.Vkončni fazi ledvičneboleznibolnikipotrebujejodializno zdravljenje,možnajetudihkratnapresaditevjeterinledvic(5). BolnikomzGSDIb innevtropenijonavadnouvedemozdravljenjezG-CSF.Zaradi toksičnihučinkovsepriporočakratkoročnozdravljenjeznajmanjšomožnodozo.Začetno dozo(dopribližno2 µg/kgtt/dan)apliciramosubkutanovsakdanalivsakdrugidan. Dozopovečujemonadvatedna,doklernedosežemociljnevrednostinevtrofilcev,ki jenad1,0×109/l.Neželeniučinkisoodvisniododmerka,najboljpogostresen neželeni učinekjehipersplenizem,pojavljajosetudisplenomegalija,hepatomegalijainkostna bolečina.Poročalisonastankuakutnemieloičnelevkemijeinledvičnegakarcinoma obdolgoročniuporabi,zatosezahtevastalnospremljanjekrvneslike.Rutinskeaspiracije kostnegamozgaalibiopsijenisovečpriporočene.TerapijazG-CSFznatnozmanjša pojavokužbinizboljšačrevesnobolezenpribolnikihzGSDIb(2, 5). Zaradinevarnostimalignepreobrazbehepatičnihadenomovaliobrefraktarnihipo- glikemijinekateribolnikipotrebujejopresaditevjeter.Ponjejsehipoglikemija izboljša, nevtropenijapajeponavadiševednoprisotna.AdenomerednospremljamozUZjeter (1, 2).Trenutnopotekajoraziskaveomorebitnemgenskemzdravljenjubolezni. 7. Zgodnjeodkritjebolezniinpravočasnoterprimernozdravljenjezdietostazmanjšala umrljivostinobolevnost,večinabolnikovlahkoživiprecejnormalnoživljenje.Tudi možganskefunkcijesodolgoročnonormalne,čepreprečimohipoglikemije.Pri bolnikih zGSDIbjevčasihtežjedosečidobernadzornadpresnovozaradipogostihinfekcijin vnetnečrevesnebolezni(2, 3).Proksimalnatubulnadisfunkcijaseobdobremnadzoru presnoveizboljša,distalnapalahkotudioboptimalnidietivodidohiperkalciurijein hipocitraturije.Napredujočaledvičnabolezensezačneshiperfiltracijoževprvihletih življenja,kasneje(vprvihdvehdesetletjih)sepojavitašemikroalbuminurijainhiper- tenzija.Ledvičnaodpovedselahkopojavimedtretjiminpetimdesetletjem(2).Naj- pogostejšizapletboleznisohepatičniadenomi,kijihima70%bolnikovnegledena uspešnostzdravljenja.Večinaadenomovsepokaževpuberteti,nekateripaževotroštvu. Lahkozakrvavijoalisemalignopreobrazijo.Obimunosupresivnihzdravilihpopre- saditvijeterselahkopribolnikihzGSDIposlabšaledvičnafunkcija(2).Pogostaje osteoporozaznormalnimivrednostmikalcija,fosfata,paratiroidnegahormonainvita- minaD.Nastanezaradisistemskeacidoze,povišaneravnikortizola,poznepubertete, nezadostnegavnosakalcijasprehranoinpremalogibanja (2).Anemijalahkonastane zaradipomanjkanjaželezaalikrvavečihadenomov.Slednjiizločajohepcidin,kinad- ziraizločanježelezaizintestinalnihcelicinmakrofagov.PriGSDIbjehepcidininduciran tudizIL-6,kinastajazaradivnetnečrevesnebolezni.Vzrokzaanemijojelahkotudi slabšaledvičnafunkcija(2, 5).BolnikizGSDIbimajovečjoprevalencoavtoimunih bolezniščitniceinhipotiroidizma (1).Pribolnicahselahkopojavijopolicističnijajčniki. 373MedRazgl.2019;58(3): Kotposledicaslabeganadzoranadpresnovoselahkorazvijepljučnahipertenzija,kljub hiperlipidemijipanipovečaneumrljivostizaradisrčno-žilnihbolezni(2).BolnicezGSD lahkozanosijo,vendarjihmoramoboljpozornospremljati.Vtretjemtrimesečjusepojavi večjapotrebapoglukozi.Nosečnostlahkoposlabšažeprisotnoledvičnobolezen(2, 6). ZaHvaLa Zahvaljujemsedoc. dr.UrhuGrošlju,dr.med.,zapredlaganotematiko,strokovnopomoč inpodporopripisanjuterkonstruktivnenasvete. 374 VanesaKoračin Diag no stič ni iz ziv LITERaTURa 1. ÖzenH.Glycogenstoragediseases:newperspectives.WorldJGastroenterol.2007;13(18):2541–53. 2. LaforetP,WeinsteinDA,SmitPA.Theglycogenstoragediseasesandrelateddisorders.In:SaudubrayJM,et al.,eds.Inbornmetabolicdiseases.Heidelberg:Springer-VerlagBerlinHeidelberg;2012.p.116–22. 3. FroissartR,PiraudM,MolletBoudjemlineA,etal.Glucose-6-phosphatasedeficiency.OrphanetJRareDis. 2011;6:27. 4. ChouJY,JunHS,MansfieldBC.NeutropeniaintypeIbglycogenstoragedisease.CurrOpinHematol.2010;17: 36–42. 5. KishnaniPS,AustinSL,AbdenurJE,etal.DiagnosisandmanagementofglycogenstoragediseasetypeI:a practice guidelineoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics.GenetMed.2014;16(11):e1. 6. FerrecchiaIA,GuenetteG,PotocikEA,etal.PregnancyinwomenwithglycogenstoragediseaseIaandIb.J PerinatNeonatNurs.2014;28(1):26–31. v spomin: Irena Krapež (1993–2019) … Pa se spusti z oblaka ptica k otrokom na hišni prag in kljukne najmlajšega v lica: Pridi. Pojdeva sonce brat! In sta zletela gor proti nebu in potonila v teman ocean. Odtlej je eno sonce več na nebu in eno sonce na zemlji manj. Hudaptica,TonePavček DragaIrena, vestotvojinezgodijeodjeknilakotsrceparajočikrikinnašeuredništvozavilavgloboko črnino.Težkojeverjeti,datenikolivečnebomovideliprestopitipraganašihprostorov. Vsakičsivstopilanaenaknačin–tiho,vnaglici,pogostokakšnominutoprepozno,rahlo zadihano,azmerajznasmehominiskricovočeh.Naistinačinsiseprikradlatudivnaša srca–kotdasitamžeodnekdaj. Našepotisosezaresprekrižale,kosibilakotedinaizbrananajesenskemrazpisuza noveurednikeMedicinskihrazgledovvletu2015.Dotakratsmosegotovoženeštetokrat sprehodilidrugmimodrugeganapotivpredavalnice,navajeinseminarje.Vsakzatop- ljenvsvojemislismohitelidrugmimodrugegamesece,celoleta,doklersevuredništvu Medicinskihrazgledovnismoprvičusedlizaenomizo,dvignilipogledinnačeliprvipogo- vor.Vsizagnani,neučakaniinpripravljeni,dapustimosvojpečatnaspoštovanjavredni tradicijiMedicinskihrazgledov.Vsismočutilivelikoodgovornost,vsismobilinaisti misiji–pustitizasebojdruštvoinrevijo,kibostazaradinasmalceboljša.Našlismovsak svojonišo,vkaterismodoprinesli,kolikorsmomogliinznali.Polegtega,dasidolgo časazglednoopravljaladelovodjeprodaje,jebilatvojanišanedvomnorubrika»5minut zaboljšislog«.Vsaksestaneksmosenaistitočkidnevnegaredavsiozrliokrogsebein tepoiskalispogledom.Brezskrbi,tisižeimelapripravljenseznam.Bilasitudinepo- grešljivčlenprenekateredelovneskupinezaizdelavozbornikovizvsehmogočihmedi- cinskihpodročijtergonilnasilaneštetihprojektovindogodkov.Vnašemuredništvusi pustilaglobokpečatinpridobilaspoštovanjeternaklonjenostvseh,kismoimeličasts teboj sodelovati. Vsitvojidosežkimedštudijem,priraziskovalnemdelu,vuredništvuinprizborovskem petjusoobčudovanjavredni;vendarlepanisoglavnirazlog,dasetebomovseživljenje spominjalisolznihočiinznasmehomnalicu.Spominjalisetebomo,kernisibilalenaša kolegicaurednica,ampakpredvsemnašaiskrenaprijateljica.Spominjalisebomo,dasi imelazavsakopripomboiznašihustšaljivorepliko,kinasjenasmejaladosolz.Spominjali 375MedRazgl.2019;58(3):375–76 • V spomin 376 v spomin sebomo,kakostasSamomprikolesarilanavsakmotivacijskivikendznasmehomna obrazu.Dasiživelavglasbi–pelainplesalasinamelodije,kijihjeigraloživljenje.Spo- minjalisebomotvojeneusahljiveenergijeiniskrivosti,prikupnehudomušnostiter nalez- ljivegasmeha.Mehkobe,skaterosigovorilaosvojidružini,fantuinprijateljih.Pogovorov posestankih,kisosezavleklidolgovnoč.Tvojihstrahovinnegotovostigledeprihodnosti vmedicini,kijihdelimovsinadobudništudentimedicineinmladidiplomanti.To,kar smopovedalitebižedavnotega,napišimosedajšečrnonabelem.Irena,doberzdravnik jenajprejdober človek.Premore sočutje, človečnost, strastdopoklica,obenempa je profesionalen,radovedeninpripravljennavseživljenjskonadgrajevanjeznanja.Tisiže bilanajboljšičlovekinbibila,čebiledobilatopriložnost,tudiizjemnazdravnica. Dragaprijateljica,tvojapesemboigralanaprej,tvojspominbozavselejzasidranv naših srcihintvoj»Živjo!«bovečnoodmevalvnašihprostorih! VimenuvsehurednikovMedicinskihrazgledov,zljubeznijoinspoštovanjem, TjašaGortnar,dr.med.,glavnaurednicaMedicinskihrazgledov(2017–2019)in RokKučan,dr.med.,glavniurednikMedicinskihrazgledov(2015–2017) 377MedRazgl.2019;58(3):377–87 • Novice Zdrav lje nje z ali ro ku ma bom zmanjša po jav nost is he mičnih srčno-žil nih do god kov pri bol ni kih, ki po akut nem ko ro nar nem sin dro mu pre je ma jo sta tin v in ten ziv nem od mer ku TheNewEnglandJournalofMedicine,november2018 Zdravljenjezalirokumabom,monoklonskim zaviralcemencimaproproteinkonvertaza subtilisinkexin9(PCSK9),jepribolnikih, ki sopoakutnemkoronarnemsindromu prejemalimočnejšistatin,zmanjšalopogo- stostponovnihishemičnihsrčno-žilnihdo- godkovvprimerjavizzdravljenjemspla- cebom. Vsrednjemčasusledenja2,8letajebila skupnapogostostsmrtizaradikoronarne boleznisrca,neusodnegasrčnegainfarkta, usodne ali neusodnemožganske kapi in sprejemavbolnišnicozaradinestabilne an- ginepektoris9,5%vskupini,kijeprejemala alirokumab,in11,1%vskupini,kijepre- jemalaplacebo.Razlikajebilaoboceniraz- merjatveganj0,85innjegovem95%inter- valuzaupanja0,78–0,93statističnoznačilno vpridzdravljenjuzalirokumabom.Zdrav- ljenjezalirokumabomjebilopovezanotudi sstatističnoznačilnomanjšoumrljivostjo (3,5%proti4,1%).Analizesopokazale,da jebilozdravljenjezalirokumabomkorist- nejšepribolnikihzizhodiščnoravnjose- rumskegaLDL-holesterolavsaj2,59mmol/l. Raziskavajezajelaskoraj19.000bol- nikov,kiso1–12mesecevprejutrpeliakut- nikoronarnisindrominsoprejemalistatin v visoko intenzivnem ali največjemmo- gočemodmerku,obtempasoimelikon- centracijo serumskega LDL-holesterola 1,8mmol/laliveč.Naključnostnosobiliraz- porejenivskupini,kistadvojnozaslepljeno prejemali alirokumab ali placebo v pod- kožnihinjekcijahvsakadvatedna.Zdrav- ljenjezalirokumabomsozačelizodmer- kom 75mg in ga zaslepljeno prilagajali sciljemdosečiravenserumskegaLDL-ho- lesterola0,6–1,3mmol/l. 378 Novice Trav ma za ra di bol nišničnega zdrav lje nja po ve za na z večjim tve ga njem za po no ven spre jem v bol nišnico JAMAInternalMedicine,december2018 Bolnišničnozdravljenjejelahkozanekate- rebolnikevelikaobremenitev.Ugotovitve raziskave,objavljenenaspletnistranirevije JAMAInternalMedicine,dajelahkotravma bolnišničnegazdravljenjazaradinekirurške boleznitakovelika,dasezaradinjepoveča tveganjezaponovensprejemvbolnišnico aliobravnavonaurgentnemoddelkuv30 dnehpoodpustuizbolnišnice. RaziskovalciizvečsrediščvKanadiso vobdobjuseptember2016–september2017 prospektivnospremljalibolnike,kisobili zavsaj48ursprejetinaoddelekzainterno medicinovdvehuniverzitetnihbolnišnicah vTorontu.Predodpustomizbolnišniceso vsiodgovorilinastandardiziranvprašalnik, s katerim so ocenili spanje, pokretnost, ješčnost in razpoloženje med bivanjem vbolnišnici. Vkončnoanalizosovključilipodatke 207bolnikov,82ženskin125moških,sta- rihpovprečno60,3±16,8leta.Motnjespa- njasozabeležilipri36,2%,motnjepokret- nostipri78,3%,motnjehranjenjaoziroma neješčnostpri55,1%inmotnjerazpoloženja pri23,2%bolnikov.V30dnehjebilovbol- nišnicooziromanaurgentnioddelekponov- nosprejetih37,7%bolnikovzvelikostop- njotravme(motnjevvsajtrehkategorijah) in21,9%bolnikovznizkostopnjotravme zaradi bolnišničnega zdravljenja (motnje vnajvečdvehkategorijah).Razlikajeohra- nilastatističnipomentudi,kosoizločilivpli- verazlikvizhodiščnihznačilnostih. Ob se va nje ne iz boljša preživet ja bol ni kov z raz šir je nim ra kom pro sta te, mor da ko rist no ob majh nem bre me nu za sev kov Lancet,december2018 Retrospektivneanalizesoprimoškihzraz- širjenim rakomprostatezaznalepovezavo med obsevanjem primarnega tumorja in boljšimpreživetjem.Edinarandomizirana raziskavategapristopadoslejkoristinipo- trdila,vendartudinepovsemovrgla.Vde- cembrskištevilkirevijeLancetpasobiliob- javljenirezultatiraziskaveSTAMPEDE,ki je potekala v 117 bolnišnicah v Švici in Združenimkraljestvomznamenompotrdi- tihipotezo,daboobsevanjeprostateizbolj- šalopreživetjebolnikovzrazširjenim rakom 379MedRazgl.2019;58(3): prostateindabopreživetjeboljšepribol- nikihzmanjšimbremenomzasevkov. Skupajjebilovraziskavovletih2013– 2016zajetih2.061bolnikovznanovood- kritimrazširjenim rakomprostate.Bolnike soobupoštevanjudemografskihinneka- terihkliničnihdejavnikov(zasevkivbez- gavkah, telesna zmogljivost, načrtovano zdravljenjezodtegnitvijoandrogenovozi- romadocetakselomitd.)naključnostnoraz- poredilivskupino,kijebilaobravnavana postandardnemprotokolu,invskupino,ki jebilazdravljenazdnevnim(55Gyv20 frakcijahvštirihtednih)alitedenskimob- sevanjemprostate(36Gyvšestihfrakcijah všestihtednih).Srednjastarostbolnikovje bila68let,srednjavrednostkoncentracije PSApa97µg/l.Bremezasevkovjebilomajh- nopri40%,velikopapri54%bolnikov. Srednjičassledenjajebil37mesecev. Vkontrolniskupinijeumrlo391bolnikov (srednjepreživetje46mesecev),vskupini zobsevanjempa370bolnikov(srednje pre- živetje48mesecev).Razlikamedskupina- manibilastatističnoznačilna.Preživetje poobsevanjujebilovpodskupinibolnikov z majhnim bremenom zasevkov boljše, zatosoraziskovalcimnenja,dabibilous- treznozobsevanjemzdravitivsebolnike zrakomprostateinmajhnimbremenomza- sevkov.Taugotovitevmordanakazujeko- rist obsevanja primarnega tumorja tudi pribolnikihzmajhnimizasevkizdrugimi vrstamiraka. Podh la di tev ne iz boljša izi da po hudi nez god ni poškod bi možga nov TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,december2018 Podhladitevjeukrep,kibiutegnilpomne- nju nekaterih zmanjšati okvaro živčevja pri hudinezgodnipoškodbimožganovin izboljšatinapovedtehpoškodovancev.Iz- sledki randomizirane raziskave POLAR- RCT (Prophylactic Hypothermia Trial to LessenTraumaticBrainInjury–Randomi- zedClinicalTrial)tehdomnevnisopotrdili. Vobdobjudecember2010–november 2017sovšestihdržavahvraziskavovklju- čili511poškodovancevshudonezgodno poškodbomožganovzaraditopepoškodbe glavezocenopoGlasgowskilestvicikome največ9točk.Poškodovancisobilistaripov- prečno34±13,4leta,približno80%jebilo moških.Naključnostnosobilirazporejeni vskupino,vkaterisobolnikečimprej(vpo- loviciprimerovmanjkotvdvehurah)pod- hladilido33–35°Czavsaj72urindonajveč sedemdni,invskupino,vkaterisovzdr- ževalitelesnotemperaturona37 °C,čeje bilopotrebnotudishlajenjemzobkladki. Posedmihdnehsopodhlajenebolnikepo- stopomaogreli.Vsidrugiterapevtskiukre- pisobiliodločitevposameznegazdravni- ka.Izidesovrednotilizaslepljeno. Šestmesecevpopoškodbijebildelež bolnikov,kisopreživelizugodnimizidom 380 Novice (ocenapoGlasgowski lestvici izida5–8), vskupinispodhladitvijo48,8%,vskupini brezpodhladitvepa49,1%.Medskupina- matudinibilorazlikvporazdelitviocenizi- dapoGlasgowski lestvici inrazlikvpo- gostostipljučnice(55,0%proti51,3%)ali pogostosti poslabšanja znotrajlobanjske krvavitve(18,1%proti15,4%). Zdrav lje nje s pan to pra zo lom med zdrav lje njem v in ten ziv ni eno ti ne zmanjša umr lji vo sti in tve ga nja za kr va vi tev v pre ba vi la TheNewEnglandJournalofMedicine,december2018 Bolnikimedzdravljenjemvintenzivnienoti pogostoprejemajozdravilazapreprečeva- njenastankarazjedvprebavilih.Evropska randomiziranakontroliranaraziskava zdvoj- no zaslepitvijo,jepokazala,dapreprečeval- nozdravljenjezintravenskimodmerkomza- viralcaprotonskečrpalkepantoprazola,ne zmanjšaumrljivostiv90 dnehinpogostno- stidrugihpomembnihdogodkov. Vključenihjebilo3.298bolnikov,kiso bilizaradiakutnegabolezenskegastanjane- načrtovanosprejetivintenzivnoenotoin sobilizaradisvojegastanja(šok,nadomest- noledvičnozdravljenje,motnjekoagulaci- je,zdravljenjesprotikoagulacijskimizdra- vili)boljogroženizaradipojavakrvavitve v prebavila. Naključno izbrana polovica bolnikovjebilarazporejenavskupino,ki jednevnoprejemalaintravenskiodmerek 40mgpantoprazola,drugapavskupino,ki jenamestopantoprazolaprejemalaplace- bo.Zdravljenjejebilodvojnozaslepljeno, njegovučinekpa soprimernovrednotili zumrljivostjov90dnehponaključnostni razporeditvi. Vopazovanemobdobjujeumrlo31,1% bolnikov, ki so prejemali pantoprazol, in 30,4%bolnikov,kisoprejemaliplacebo(re- lativnotveganje1,02;95%intervalzaupa- nja0,91–1,13).Medzdravljenjemvinten- zivnienotijevsajenkliničnopomemben dogodek(pomembnakrvavitevvprebavi- la,pljučnica,okužbasClo stri dium dif fi ci le ali ishemijasrčnemišice)utrpelo21,9% bolnikov iz skupine s pantoprazolom, in 22,6%bolnikovizplaceboskupine.Pogost- nostpomembnekrvavitvevprebavilajebila 2,5%oz.4,2%. 381MedRazgl.2019;58(3): Bol ni ki v ZDa za ra di vi so ke cene po go sto varčuje jo z od mer ja njem in zu li na JAMAInternalMedicine,december2018 Zdravljenjezinzulinomjezabolnikesslad- korno boleznijo življenjsko pomembno, zatojeSvetovnazdravstvenaorganizacija uvrstilainzulinmednujnopotrebnazdravi- la,kimorajobitivednodostopnapoposa- meznikuinskupnostidostopniceni.VZDA se je cena inzulina v zadnjemdesetletju kljubtemupotrojila,obtempasejedvakrat povečala tudi cena doplačila za inzulin, predpisannarecept.Skupinaraziskovalcev zuniverzeYalejepokazala,dazaraditega mnogiameriškibolnikivarčujejozinzuli- nominsigaodmerjajoneredno. Skupinajevobdobjujunij2017–avgust 2017opravilaanketnoraziskavopribol- nikihssladkornoboleznijotipa1ali2,am- bulantnoobravnavanihvuniverzitetnem središču,kisojimvzadnjihšestihmese- cihpredpisaliinzulin.Vprašalnikjeizpol- nilo199(56,2%)odskupaj354bolnikov, ki so jih povabili k sodelovanju. Deleža moškihinženskstabilaenaka,60%bol- nikovjebilobelopoltih,41,7%jihjeime- losladkornobolezentipa1. Ovarčevanjuzinzulinomzaradicene jeporočalo51bolnikov(25,5%),odkate- rihsejihje31prejžepogovarjalossvojim zdravnikomocenizdravljenja,15pajihje zaradicenezamenjalovrstoinzulina.Pri bolnikih,kisovarčevalizinzulinomzaradi cene,jebilaverjetnostzaslabšeurejenopre- snovoglukozegledenaravenHbA1csko- rajtrikratvečjakotpribolnikih,prikaterih cenazdravljenjanibilazadržek. Inzulin je zdravilo, ki tem bolnikom rešuježivljenje,zatonemorejonastopatikot cenovnoobčutljivikupci,soraziskovalciza- pisalivzaključkuporočila.Regulatorjiin zdravstvenaskupnostbimoraliukrepatiin zagotoviti,dajeinzulindostopenbolnikom, kigapotrebujejo.Najmanj,karbilahkona- redilzdravnikvtehokoliščinah,jepomne- njuraziskovalcevpogovorostroškovnem bremenuzdravljenjazinzulinomzvsemi bolniki inpomočpripremagovanju tega bremenatistim,kijopotrebujejo. 382 Novice Računal niško pod pr ta diag no sti ka kožnega raka upo rab na pred vsem kot pod po ra spe cia li stični obrav na vi CochraneDatabaseofSystematicReviews,december2018 Sistemizaračunalniškopodprtodiagnosti- ko(angl.com pu ter-as si sted diag no sis, CAD) kožnega raka, ki temeljijo na analizi sli- kovnihindrugihpodatkovospremembah nakožizumetnointeligenco,biutegnili pomagati zdravnikompri prepoznavanju nevarnih znamenj in drugih sprememb. Raziskovalciizvečuniverzitetnihsredišč vZdruženemkraljestvusozaCochraneCol- laboration opravili sistematičen pregled literaturesciljemovrednotitidiagnostično natančnostsistemovCAD(samostojnoali vprimerjavizdermatoskopijo,kijoopra- vizdravnikspecialist)gledenahistološki izvidaliizidnadaljnjekliničneobravnave. Podatkeoraziskavahsozbralispoizved- bamipoštevilnihelektronskihbibliograf- skihindrugihvirihzaobdobjedoavgusta 2016.Opravilisoločenianalizizasisteme, kianalizirajoračunalniškozajetodermato- skopskosliko(Derm-CAD),insisteme,ki analizirajospektroskopskepodatkeokožni spremembi(MSI-CAD). Vkončnoanalizosozajelipodatkeiz42 raziskav,kisopreučevalesistemeCADza diagnostikomelanoma,zaovrednotenjena- tančnostipriodkrivanjubazalnoceličnega karcinoma(triraziskave)oziromaploščato- celičnegakarcinoma(enaraziskava)pajebilo premalopodatkov.Velikavečinaraziskavje bilaopravljenavEvropi(69%)inSeverni Ameriki(19%),vskorajvsesobilivključeni pretežnopreiskovanci,kisobiližeobravna- vaniprispecialistudermatologuinjebila pri njih načrtovana kirurška odstranitev sumljivegaznamenjaoziromaspremembe. SistemeDerm-CADsopreučevaliv24 raziskavahsskupaj9.602ovrednotenima spremembama,medkaterimijebilo1.220 primerovmelanoma,sistemeMSI-CADpa v18raziskavahsskupaj6.336ovrednote- nimispremembami,medkaterimijebilo 934 primerov melanoma. Sistemi so se medsebojmočnorazlikovaligledestrojne kotprogramskeopreme,zasnovinmetod učenjaalgoritmovtermorfološkihlastno- stisprememb,kisobilevključenevraču- nalniškoanalizo.Poročanjeorezultatihje bilonepopolno,tveganjepristranskostipa nejasnoalivelikonavsehocenjevanihpo- dročjih. Analiza združenihpodatkov iz22 ra- ziskav je pokazala, da je bila pri siste- mih Derm-CADobčutljivostzaodkrivanje melanoma90,1%(95%intervalzaupanja 84,0–94,0%),specifičnostpa74,3%(63,6– 82,7%).Gledenatepodatkebipri1.000 analiziranihspremembahinpričakovanipo- gostnostimelanoma20%sistemspregle- dal20primerovmelanomaob206lažno pozitivnih izvidih.Analizazdruženihpo- datkovizosmihraziskavpajerazkrila,da stabiliobčutljivostinspecifičnostsistemov MSI-CAD 92,9% (83,7–97,1%) in 43,6% (24,8–64,5%),karbiprianalizi1.000spre- membpomenilo14spregledanihprimerov melanomaob451lažnopozitivnihizvidih. Začetneugotovitvekažejo,dasosistemi CADzaodkrivanjemelanomainatipičnih melanocitnihnevusovvsajtakoobčutljivi kotanalizadermatoskopskihslik,kijo opra- vizdravnik. Vizbraniskupinibolnikov,imajovsisi- stemidobroobčutljivostinbiutegnilibiti uporabnikotpomočzdravnikuspecialistu prizmanjšanjutveganjazaspregledmela- 383MedRazgl.2019;58(3): noma.Obstoječidokazinisodovoljkako- vostni,dabiomogočilioceno,aliuporaba sistemovCADvplivatudinakliničnood- ločanjevpraksi.Dokazovjepremalotudi za primerjalno vrednotenje posameznih sistemov. Zdrav lje nje s ki si kom pri bol ni kih s su mom na akut ni srčni in farkt nima dol go ročne ko ri sti Circulation,december2018 Zdravljenjeskisikomjebilopribolnikih s sumom na akutni srčni infarkt dobro stoletje izkustveno.Doobjave rezultatov raziskaveDETOX-AMI(Determinationof the Role of Oxygen in Suspected Acute MyocardialInfarction)nakongresuEvrop- skegakardiološkegazdruženjavBarceloni leta 2017, ki so pokazali, da pri bolnikih ssumomnaakutnisrčniinfarktinustrez- nimnasičenjemhemoglobinaskisikomru- tinskozdravljenjeskisikomnevplivana umrljivostvprvemletupodogodku.Nakon- gresu vBarcelonipašenibilonavoljore- zultatovzadrugeključneopazovanedogod- ke.Tepodatkeinrezultatedolgotrajnega sledenja so švedski raziskovalci objavili vdecembrskištevilkirevijeCirculation. Skupnapogostostsmrtizaradikatere- gakolivzrokainsprejemavbolnišnicozara- disrčnegapopuščanjavprvemletusledenja jebila8,0%vskupini,kijeprejemala kisik, in7,9%vskupini,kiniprejemalakisika. Razlikaobocenirazmerjatveganj0,99in njenem95%intervaluzaupanja0,84–1,18 nibilastatističnoznačilna.Vsrednjem času sledenja2,1leta(1,0–3,7leta)jebilaskup- napojavnosttehdvehdogodkovpravtako statističnoenaka(11,2%oz.10,8%).Vpr- vemletusledenjajebilaumrljivostzaradi srčno-žilnegavzroka3,7%vskupini,kije prejemalakisik,in3,5%vskupini,kinipre- jemalakisika(razmerjetveganj1,03;95% intervalzaupanja0,80–1,32).Vsrednjem časusledenja2,1letapastabilatadeleža 5,2%oz.4,8%.Vsirezultatisobilipodob- nivvsehvprotokoluraziskaveopredelje- nihpodskupinah. Raziskavajesicerzajelavečkot6.600 bolnikovzznačilnimisimptomiakutnega srčnegainfarkta,kisosepojavilinajvečšest urpredzačetkomobravnave.Vsibolnikiso imeliobvključitvinasičenjehemoglobina skisikomvsaj90%.Naključnostnosojih razporedilivskupino,kijepoodprtiobraz- nimaski6–12urprejemalakisikspreto- kom6 l/min,invkontrolnoskupino,kije poobraznimaskiprejemalasobnizrak. 384 Novice Ra di kal na pro sta tek to mi ja po daljša preživet je pri bol ni kih z za me je nim, kli nično od kri tim ra kom pro sta te TheNewEnglandJournalofMedicine,december2018 Mnogibolniki,prikaterihkliničnoodkri- jejozamejenegarakaprostate,biimeli sicer dolgopričakovanoživljenjskodobo.Radi- kalnaprostatektomijazmanjšaumrljivost, vendarlepajepodatkovizrandomiziranih raziskavzzelodolgimsledenjemrazmero- mamalo.VraziskavoSPCG-4(Scandinavian ProstateCancerGroupStudyNumber4)so bolnikezačelivključevatileta1989.Razi- skovalciizvečsrediščnaŠvedskeminne- katerihdrugihdržavsopredstavilirezul- tatepo29letihodzačetkaraziskave,koje umrlo80%vraziskavovključenihbolnikov. Vraziskavojebilovletih1989–1999 v14središčihnaŠvedskem,Finskeminna Islandijivključenih695moškihzzameje- nimrakomprostate,kisobilimlajšiod75 let(povprečno65let)insoimelipričako- vanoživljenjskodobovsaj10let.Ponaključ- nostnemizborusojihrazporedilibodisiza radikalnoprostatektomijobodisizaopazo- vanje.Dokoncaleta2017soposegopra- vilipri85%bolnikov,kisobilirazporeje- nivskupinozaradikalnoprostatektomijo, zdravljenjeznamenomozdravitvesovtem obdobjuopravilitudipri15%bolnikov,ki so bilisprvarazporejenizaopazovanje.Sred- njičassledenjajebil23,6leta. Dokoncaleta2017jeumrlo261od347 bolnikov,kisobilirazporejenizaradikal- noprostatektomijo,in292od348bolnikov, kisobilirazporejenizaopazovanje.Zaradi rakaprostatejeumrlo71oziroma110 bol- nikov.Absolutnarazlikavumrljivostiza- radirakaprostatejebila11,7odstotnihtočk vpridskupinezradikalnoprostatektomi- jo(relativnotveganje0,55;95%razponzau- panja0,41–0,74).V23letihsobolniki iz skupinezradikalnoprostatektomijoprido- bilipovprečno2,9letaživljenja.Analizehi- stološkihindrugihizvidovsopokazale,da je biloširjenjerakaskoziovojnicoprostatepo- vezanospetkratvečjim,ocenapoGleaso- nu7alivečpazdesetkratvečjimtveganjem zasmrt. 385MedRazgl.2019;58(3): Je ma nje vi ta mi nov in mi ne ra lov naj ver jet ne je ne ščiti pred upa dom kog ni tiv nih de jav no sti in de men co CochraneDatabaseofSystematicReviews,december2018 Pripravki vitaminov inmineralov naj bi meddrugim,tudiohranjaliravenkognitiv- nihdejavnostiincelopreprečevalipojavde- mencevstarosti.Izsledkisistematičnega pregledaliteraturezmetaanalizoizbranih randomiziranihraziskav,kigajeopravila skupinaCochraneDementiaandCognitive ImprovementGroup,nepotrjujejotehdom- nev.Skupinaniodkriladokazov,dabiimelo jemanjekakršnihkolipripravkovvitaminov in/alimineralovvsrednjemživljenjskem obdobjupomembnejšiučineknaupadkog- nitivnihdejavnostialipojavnostdemence, opozorilapaje,dadokazinisodovoljkako- vostni,dabiomogočalidokončnezaključke. Skupinajespoizvedbamipoelektron- skihbibliografskihvirihinlastnihregistrih zaobdobjedojanuarja2018iskalarando- miziranekontroliraneraziskave,kisopre- učevalevplivvsaj trimesečnega jemanja pripravka vitaminov in/alimineralov na kognitivne dejavnosti pri preiskovancih, starihvsaj40let.Vkončnoanalizosobili zajetirezultati28raziskavsskupajvečkot 83.000preiskovanci.Večinomaješlozara- ziskave,vkaterihocenavplivanakognitiv- nedejavnostinibilaprimarnicilj.Vmnogih raziskavahnisoopravilitestiranjakognitiv- nihdejavnostiobvstopuvraziskavoinle kratkoocenoobkontrolnihpregledih.Zelo maloraziskavjeocenjevalopojavnostde- mence,ledesetraziskavjeimelopovprečni čassledenjavečkotpetlet,povprečnasta- rostpreiskovancevjebilamanjkot60let levdvehraziskavah.Skupinajeocenila,da jezanesljivostdokazovzaskorajvserezul- tatezmernaalislaba. Štirinajstraziskavsskupaj27.882prei- skovancijepreučevaloučinekjemanjafol- nekisline,vitaminaB12,vitaminaB6ali kombiniranihpripravkovvprimerjavispla- cebom.Analizarezultatovjepokazala,da jemanje tehvitaminovpripreiskovancih brezupadakognitivnihdejavnostivsed- memali osmemdesetletju življenja naj- verjetneje ni imelo nobenega vpliva na kognitivnedejavnostivobdobjudopet let. Podatkioneželenihučinkihinopojavno- stiupadakognitivnihdejavnostioziroma demencesobilipičli. Osemraziskavsskupaj47.840preisko- vancijepreučevaloučinekbetakarotena, vitaminaCalivitaminaE.Rezultatisobili različni.Enaraziskavajezrazmeromamajh- nozanesljivostjopokazalakoristjemanja pripravkabeta-karotenazastopnjokogni- tivnihdejavnostipopovprečno18letih,ena raziskavapajepodobnopokazalazajemanje pripravkavitaminaCpo5–10letih.Vdveh raziskavah,vkaterihsoporočaliopojavno- sti demence, ni bilo dokazov o koristih pripravkavitaminaEalikombinacijepro- tioksidacijskihvitaminovzalibrezselena. Analizezapripravkemineralov,kotsose- len,cinkinbaker,pravtakonisorazkrileko- ristnihučinkov. 386 Novice Zdrav lje nje z večjim od mer kom an tip si ho tičnega zdra vi la pri otro cih in mla dost ni kih po ve za no s po večanim tve ga njem za ne pričako va no smrt JAMAPsychiatry,december2018 Otrociinmladostniki,kisezdravijozan- tipsihotičnimizdravili,utrpijotudiživlje- njeogrožajočeškodljiveučinketehzdravil, podatkov,alisotazdravilapribolnikihbrez psihotičnihboleznipovezanazvečjimtve- ganjemzasmrt,pajemalo.Raziskovalci sfakultetezamedicineuniverzeVanderbilt Nashvillu(ZDA)sozatopreučilipodatke sistemazdravstvenegazavarovanjaMedi- caid v ameriški zvezni državi Tennessee zbranevletih1999–2014zabolnike,stare 5–24let,kinisoimeliresnihtelesnihbo- lezni,shizofrenijeinsorodnihpsihozterne- katerihdrugihduševnihbolezni. Analizajezajela247.858otrokinmla- dostnikov.Vnjejsoprimerjalitriskupine: skupino28.377bolnikov(povprečnastarost 11,7±4,4leta),zdravljenihzodmerkom,ki jeustrezaldo50mgklorpromazinadnev- no,skupino30.120bolnikov(povprečnasta- rost14,5±4,8leta),zdravljenihzodmerkom, kijeustrezalvečkot50mgklorpromazina dnevno,inkontrolnoskupino189.361bol- nikov(povprečnastarost12,0±5,1leta),ki niprejemalaantipsihotičnihzdravil.Antip- sihotičnazdravilasovsembolnikom,kiso jihprejemali,predpisaliprvič.Umrljivost vskupini,kijeprejemalavečjiodmerekpro- tipsihotičnegazdravila, jebila146,2pri- merana100.000oseba-let,karjebilosta- tističnoznačilnovečkot54,5primerana 100.000oseba-letvkontrolniskupini.Kraz- likijenajvečprispevalaznatnovečjapogo- stostnepričakovanesmrtivskupini,kije prejemalavečjiodmerek(76,8primerapro- ti17,9primerana100.000oseba-let). Analiza,vkaterisoizločilimedseboj- ne vpliveštevilnihdejavnikov,jepotrdila, da jebilozdravljenjezvečjimodmerkom antipsihotičnegazdravilapovezanozvečjo pogostostjonepričakovanesmrti(razmer- je tveganj 3,51; 95% interval zaupanja 1,54–7,96)invečjoumrljivostjozaradivseh vzrokov(1,80;1,06–3,07),pogostnostsmr- tizaradinenamernepoškodbealisamomo- rapajebilapodobnakotvkontrolnisku- pini(1,03;0,53–2,01).Zdravljenjezmanjšim odmerkomantipsihotičnegazdravilani bilo povezanozvečjoumrljivostjozaradinobe- negaodpreučevanihvzrokov. Rezultatipomnenjuraziskovalcevna- kazujejo, da je povečano tveganje za ne- pričakovanosmrtpovezanozzdravljenjem zantipsihotičnimzdravilom,inšeutrjuje- jopriporočilaoprevidnostipripredpisova- njutehzdravilotrokominmladostnikom inustreznemnadzorupotekazdravljenja. Potrebnobibilotudiopravitiraziskavevar- nostitehzdravilvtejpopulaciji. 387MedRazgl.2019;58(3): Mi gra ci ja staršev ima zdravs tve ne po sle di ce za otro ke, ki os ta ne jo v iz vor nem oko lju Lancet,december2018 Migranti,šeposebejtistizizrevnejšihdežel znižjostopnjoizobrazbe,pogostozapusti- jo otroke inmladostnike v državi izbora vvarstvusorodnikovaliskrbnikov.Migra- cijastarševimaškodljiveučinkenanjiho- vozdravje,jepokazalaprvavečjaraziskava, kisejeosredotočilanatazdravstvenividik migracij. Raziskovalciizvečuniverzitetnihsre- diščvZdruženemkraljestvusosistematično preiskalielektronskebibliografskevirein registreraziskavzaobdobjedoaprila2017, inzbralipodatkeoopazovalnihraziskavah, kisopreučevalevplivmigracijestarševna prehrano,duševnozdravjeterpogostostne- namernihpoškodb,okužb,uživanjadrog, nezaščitenihspolnihodnosov,zgodnjeno- sečnostiinzlorabepriotrocih(starostdo 19let),kisoostalivdržaviizvora. Vkončnoanalizosozajeli111raziskav, vkaterejebilovključenoskupaj264.967 otrok,odtega106.167otrokstarševmigran- tov.Večinaraziskav(91)jebilaopravljena naKitajskeminjepreučevalanotranjemi- gracijezaradidela.Izračunisopokazali,da sootrocistarševmigrantovizpostavljeni večjemu tveganju za pojav depresije, te- snobnosti, samomorilnih misli, uživanja drog,podhranjenostiinmotenjvrastiin razvoju zaradi podhranjenosti, okužb in pomanjkanjapsihosocialnihspodbud(angl. stun ting).Nobenaraziskavanispremljala pogostostiokužb(razendriske),samopoško- dovanja,nezaščitenihspolnihodnosovin zgodnjenosečnosti.Kakovost raziskav je bilaspremenljiva,možnostpristranskosti navsajpetihpodročjihsougotoviliv43% poročil. Raziskovalcisovzaključkupoudarili,da zazdravstvenepotrebeotrok,kipomigra- cijistarševostanejovizvornemokoljuni poskrbljenovzadostnimeri,predvsemna področjuduševnegazdravjainprehranje- nosti.RazsežnostitegaproblemazunajKi- tajskenisozadovoljivoopredeljene.Ukrepi, kibipreprečilidolgotrajnenegativneposle- dicemigracijestaršev,sonujnopotrebni. 388 389MedRazgl.2019;58(3): Sez nam di plo man tov, ki so di plo mi rali na Me di cin ski fa kul te ti v Ljub lja ni od 26. aprila do 18. avgusta 2019 Di plo man ti medi ci ne PetričLara 30.1.2019 MetulDanaja 26.4.2019 ŽižekAnja 26.4.2019 KendaNina 29.4.2019 ZwitterLuka 29.4.2019 SkušekPetraMarija 6.5.2019 ŠturmAnže 10.5.2019 ŠuleskiLeon 13.5.2019 ZeličAjda 22.5.2019 BohincAnita 29.5.2019 KostadinovaViktorija 14.6.2019 LovšinKlemen 14.6.2019 ZemljakKatarina 14.6.2019 ZhivkovikjNikola 14.6.2019 JezernikLena 17.6.2019 BatkoskaMarija 18.6.2019 ŽagarJan 18.6.2019 NemaničJože 19.6.2019 PodbregarPrimož 19.6.2019 Prolič-KalinšekTine 19.6.2019 ŠparašMaja 19.6.2019 CerovićKosta 20.6.2019 BelinaJakob 21.6.2019 CibizTanja 21.6.2019 DrglinNikolina 21.6.2019 DrmotaEva 21.6.2019 JavornikKatarina 21.6.2019 JerebDavid 21.6.2019 KončanAnja 21.6.2019 LešnikLaraAnja 21.6.2019 SmerkoljMeta 21.6.2019 StražarMirjam 21.6.2019 TrampušMaja 21.6.2019 TutaKatja 21.6.2019 VojkovićRok 21.6.2019 ZidaričMateja 21.6.2019 ZorkoKlara 21.6.2019 LangMelanija 24.6.2019 RomihJan 24.6.2019 RoškarSamo 24.6.2019 ŠketNina 26.6.2019 VoljavecAnja 26.6.2019 KebričAnej 27.6.2019 VasleŠpela 27.6.2019 VesenjakAljaž 1.7.2019 VrščajEva 1.7.2019 SalobirNeža 2.7.2019 VisočnikNina 2.7.2019 PečarMaks 4.7.2019 PirnatDomen 4.7.2019 RiharEva 4.7.2019 DomejLidija 5.7.2019 VerdenikMiha 5.7.2019 BrejcJan 8.7.2019 PerkoAna 8.7.2019 GortnarTjaša 9.7.2019 JerebicLuka 9.7.2019 MrakMatic 9.7.2019 PodbojAleš 9.7.2019 UšeničnikEva 9.7.2019 LaknerKatarina 10.7.2019 ZupančičNina 10.7.2019 PrijićJelena 15.7.2019 UršičJure 15.7.2019 VodnikLana 22.7.2019 KolarikŽiga 23.7.2019 CiglarVeronika 26.7.2019 PungerčarAlja 26.7.2019 SmoleZala 30.7.2019 ČižmekMitja 5.8.2019 390 Me di cin ska fakul te ta, Uni ver za v Ma ri bo ru MihevcMatic 20.6.2019 VindišarAnže 21.6.2019 ZajcNejc 22.6.2019 BizjakNika 23.6.2019 SmogavcŽan 24.6.2019 BračičInes 25.6.2019 BreznikNejc 26.6.2019 AntolinČrtomir 27.6.2019 OjsteršekLaura 28.6.2019 JavornikBernarda 29.6.2019 DoraEva 30.6.2019 HenigmanJulija 1.7.2019 BanovićTjaša 2.7.2019 KogelnikAndreja 3.7.2019 ŠtefaničLaura 4.7.2019 FarkašChristinaRebecca 5.7.2019 MajkičMargot 6.7.2019 MedvešekNina 7.7.2019 KolčTeodor 8.7.2019 ButAnja 9.7.2019 EsSara 10.7.2019 JemecNejc 11.7.2019 VigaliTomas 12.7.2019 PribožičEva 13.7.2019 TomaževičZala 14.7.2019 KenkAna 15.7.2019 PulkoPetra 16.7.2019 SchatzMihaela 17.7.2019 LahPetra 18.7.2019 CmorNino 19.7.2019 KupnikAljaž 20.5.2019 ŠimonkaKatja 21.5.2019 MajcenVito 22.5.2019 GrnevaMargarita 23.5.2019 AmbrožMatija 24.5.2019 ŽakeljNina 25.5.2019 VurzerBlaž 26.5.2019 MedvedMartina 27.5.2019 KodričPetra 28.5.2019 PlatovšekMojca 29.5.2019 PuharNika 30.5.2019 ZupanAna 31.5.2019 TeršekTjaša 1.6.2019 RajšpPatricija 2.6.2019 SekejMarjan 3.6.2019 MlakarJan 4.6.2019 PuzigaćaPavle 5.6.2019 BolaričTamara 6.6.2019 SodjaAlexander 7.6.2019 BurjaSandra 8.6.2019 BelecTina 9.6.2019 ValičSergeja 10.6.2019 LorberNina 11.6.2019 ValandDonata 12.6.2019 RojcUrh 13.6.2019 PangeršičRok 14.6.2019 PoljanšekAnja 15.6.2019 KogovšekAna 16.6.2019 HržičUrška 17.6.2019 VrščajKaja 18.6.2019 JerotPia 19.6.2019 Diplomanti dentalne medicine KrenkerVeronika 26.4.2019 KovšcaKatja 16.5.2019 PetričPolona 16.5.2019 ŽežlinaVeronika 16.5.2019 ŠkofUrška 20.5.2019 SuljanovićAjla 23.5.2019 ZemljičUrška 23.5.2019 BirkLuka 31.5.2019 TopolovecLeja 31.5.2019 PenMaja 4.6.2019 JelenkoAnže 11.6.2019 VargazonTjaša 24.6.2019 VeberŽiva 26.6.2019 ČerneTim 8.7.2019 GrmekEva 8.7.2019 JeričLoreta 9.7.2019 KrofličŽiga 9.7.2019 IsteničAnja 10.7.2019 ŠulerNik 10.7.2019 CeličAlen 11.7.2019 KlarendićAna 11.7.2019 PodgoršekNejc 11.7.2019 KržanZala 12.7.2019 MlinarAnea 12.7.2019 UdovičićKristina 12.7.2019 ZamejcNives 17.7.2019 391MedRazgl.2019;58(3): Navodila avtorjem Medicinskirazgledisorecenziranastrokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izhajaštirikratletno.Vrevijisoobjavljeni raziskovalni in pregledni članki z vseh področijbiomedicinskihznanosti terkli- nični primeri. Namen revije je ciljnemu bralstvu,predvsemštudentomsplošnein dentalnemedicine terdružinskimzdrav- nikomvsplošnipraksi,vslovenskemjeziku posredovati najnovejša dognanja na po- dročjubiomedicine.Stemželimopripomoči k napredku in uveljavljenosti slovenske biomedicinskeznanosti.Ciljuredništvaje objavljatikakovostneznanstveneprispevke, negledenavrstointematiko,pričemer dajemoprednostraziskovalnimčlankomin zanimivimkliničnimprimeromizprakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevkimorajobitipripravljenivskladu spriporočili,kijihobjavljaInternational Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)–RecommendationsfortheCon- duct,Reporting,EditingandPublicationof ScholarlyWorkinMedicalJournals.Pripo- ročilasodostopnanahttp://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvosprejemasamoprispevke,ki šenisobili innebodoobjavljenidrugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da vuredniškipostopeksprejmežeobjavljen oz.podobenprispevek,zakateregajekori- stno,dadoseženajširšikrogbralstva(npr. kliničnesmerniceinpriporočila),pričemer morajoavtorjitouredništvusporočitiob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornegaurednika revije, kjer jepri- spevek že bil objavljen. Vse oddane pri- spevkeuredništvopregledasprogramsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka,kisopovzetipodrugiliteraturi (predvsemslikeintabele),moraspremljati dovoljenjeavtorjainzaložnikaprispevkaza reprodukcijo. Jezik besedila Zaželenoje,dasoprispevkivslovenskem jeziku,pričemerjihmoraobveznosprem- ljati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnihbesed(angl.key words)vangleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani vpriporočilihICMJE,ključnipasonaslednji kriteriji: • znatnosodelovanjeprizasnoviinobliko- vanjuprispevkaoz.prizbiranju,analizi in interpretacijipodatkov, • zasnovanjeosnutkaprispevkaoz.pregled vsebinele-tega, • pregledinstrinjanjeskončnoverzijopris- pevkain • strinjanjesprevzemomodgovornostiza prispevekinpripravljenostkrazreševanju vsehvprašanj,povezanihznatančnostjo inintegritetoprispevka. Avtorjiprispevkamorajoizpolnjevativse štirizgorajnavedenekriterije.Samozbiranje podatkovnezadostujezaavtorstvo.Kakrš- nekolispremembevavtorstvuprispevkapo oddajiprispevkauredništvumorajospod- pisompotrditivsiavtorjiprvotnooddanega prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Priprispevkih,kiobravnavajoraziskavena ljudehaliživalih,morabitivpoglavjume- tode navedenoustreznosoglasjepristojne komisijeoz.ustanove,dajeraziskavaetično sprejemljivainvskladuznačeliHelsinške deklaracijeoz.ostalimipomembnimidoku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskihraziskav.Zakliničneštudije(angl. clinical trial)jezaželenaregistracijaštudije pri enem od javnih registrov, odobrenih sstraniICMJE,vskladusstandardiSvetovne zdravstveneorganizacije.Več informacij, vključno z definicijo klinične študije, je dostopnihnahttp://www.who.int/ictrp/en/ Obveznoje,daavtorjikliničnihprime- rov(angl.case report)pridobijoprivolitev bolnikov(oz.četonimogoče,bližnjihsvoj- cev)zaobjavokliničnegaprimera.Privolitev nipotrebnalevprimeru,čelahkoavtorji prispevkazanesljivozagotovijo,daistovet- nostbolnikaniugotovljiva. Avtorjisouredništvudolžniposredo- vati informacijeovseh(finančnih,osebnih, akademskihitd.)navzkrižjihinteresov(angl. conflict of interest),kibilahkovplivalana objektivnostinverodostojnostprispevka. Struktura prispevka Prispeveknajbopripravljenvprogramskem paketuMicrosoftWord®aliOpenOffice.org (datotekeskončnicama.docali.docx), pisava najboTimesNewRoman,velikostčrk12pt, razmikmedvrsticami1,5inširina robov 2,5 cm.Skupajznaslovnostranjoinlitera- turonajprispevekobseganajveč30strani. Prispevekmora obvezno imeti naslovno stran,izvlečkainključnebesedevsloven- skem in angleškem jeziku ter seznam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeninanaslednjapoglavja:izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni člankiinkliničniprimerisolahkozasnovani drugače,pričemernajbodelitevnapoglavja inpodpoglavjajasnorazvidna,obveznopa morajovsebovatiuvodinzaključek. Naslovna stran Obseganajnaslovprispevkavslovenskem inangleškemjeziku,imenaavtorjevzna- tančnimi akademskimi in strokovnimi naslovi,kontaktnimelektronskimnaslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kratek in natančen, opisen in ne trdilen(povedivnaslovihnisodopustne). Navedeninajbodovirifinančnihsredstev, opreme,zdravilitd.,potrebnihzaizvedbo raziskave,inizjavaavtorjevomožnihnavz- križjihinteresov. Izvleček in ključne besede Drugastrannajobsegaizvlečkavsloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnegačlankanajbostrukturiran (izhodišča,metode,rezultatiinzaključki), izvlečkiostalihprispevkovsonestruktu- rirani.Vizvlečkunajbopredstavljenosnov- ninamenprispevka,vsebinskonajpovzema innelenaštevabistvenevsebineprispevka. Izvlečeknesmevsebovatikraticinokrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed,kinatančnejeopredeljujejovsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu(pripreglednihčlankihinklinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevkavlogičnemzaporedju,odširšega kontekstaintrenutnoveljavnihdejstev, do ožjeopredeljenegaspecifičnegaproblema oz.novihspoznanj,kijihželijopredstaviti vprispevku(t. i.strukturalijaka).Prirazisko- valnihčlankihmorabitivizhodiščihjasno oblikovanahipoteza. Metode Vpoglavjumetodeavtorjiopišejoprotokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problemoz.potrditihipotezo.Opisproto- kolamorabitidovoljnatančenintemeljit, dabibiloenakoraziskavomožnoponoviti. Avtorjimorajonavestitipinproizvajalca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenihvraziskavi.Pravtakomorajo navestistatističnemetodeinprogramsko opremo,kijebilauporabljenazaanalizo podatkov.Obveznajeizjavaoetičniustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati Vbesedilupoglavjarezultatiavtorjipred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovornaraziskovalnovprašanje,podrob- 392 Navodila avtorjem prispevkov nepodatkepapodajovtabelahalislikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkoviztabelalislikvbesedilu.P-vred- nosti jetrebapodatinajmanjnatrideci- malkenatančno. Razprava, zaključek Razpravaninamenjenaponovnemunava- janjurezultatov,temvečnjihoviinterpre- tacijiinprimerjavissorodnimiobjavami vliteraturi.Trebajepodatizaključek(pri preglednih člankih inkliničnihprimerih naj botosamostojnopoglavje),kjeravtorji razpravljajoouporabnostiinpomembnosti svojegaprispevkatermožnihusmeritvah zaprihodnjedelo. Tabele Tabelenajbodosmiselnovstavljenevbese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrstnemredu,navsakotabelosejetreba sklicevati v besedilu. Nad tabelo sodi spremnobesedilo,kinajvsebujezaporedno številkotabeleinkrateknaslov,pojasnjene najbodotudivsekratice,okrajšaveinne- standardneenote,kisepojavljajovtabeli. Slike Slikemorajobitiprofesionalnoizdelaneali fotografirane.Slikesprejemamosamovdi- gitalnioblikiinsamovkvaliteti,primerni zatisk(300DPI).Sprejemamoslikev rastr- skihzapisih(datotekeskončnicami.jpeg, .tiff,.png,.gifitd.)alivvektorskemzapisu (datotekeskončnicami.ai, .eps, .cdritd.). Preprosteshemelahkonarišetetudispo- močjo programskega paketa Microsoft Word®.Črke,številkealisimbolinasliki morajobitijasni,enotniindovoljveliki,da soberljivitudinapomanjšanisliki.Foto- grafijam,nakaterihselahkougotoviisto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenjebolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati vbesediluprispevka.Sliknevstavljajtele vbesediloprispevka,ampakjihposredujte tudivsamostojnihdatotekah,poimenova- nihzzaporednoštevilkoslikeinimenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremnobesedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika skupaj s spremnim besedilommora biti razumljivatudibrezbranjaostalegabesedila. Pojasnitimoratevseokrajšavenasliki.Če imatekakršnekolidvomegledekakovosti slik,sepredhodnoposvetujtezuredništvom. Merske enote Vbesediluuporabljajteenote,kisovskladu zmednarodnimsistemomenot(SI). Kratice in okrajšave Vnaslovih(pod)poglavijinizvlečkihnajne bokratic.Namestu,kjersekraticaprvič pojavivbesedilu,najbole-tapolnoizpi- sana,kraticapanajbonapisanavoklepaju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskihenotinsplošnouveljavljeneokraj- šave(3D,aids,AMP,ATP,cAMP,cGMP,CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA,RTG,UZ,ZDA). Literatura Vsakonavajanjetrditevalidognanjdrugih moratepodpretizreferenco.Referencevbe- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče voklepajuzarabskimištevilkaminakoncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrskisistemcitiranja).Reference najbodovbesediluoštevilčenepovrstnem redu,takokotsepojavljajo.Reference,kise pojavljajosamovtabelahalislikah,najbodo oštevilčenetako,kotsebodopojavilevbe- sedilu. Seznamcitirane literaturenaj bo na koncuprispevka.Literaturocitirajtepo navodilih,kijihnavajaameriškaNational LibraryofMedicinevvodičuCitingMedicine (dosegljivonahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/),zapomočpricitiranju imenrevijpriporočamouporabospletnega portalaPubMed(dosegljivonahttp://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/).Vcitatunaveditevse avtorje,levprimeru,dasoavtorjivečkot 393MedRazgl.2019;58(3): trije,navediteleprvetriinpripišiteetal. Istoveljazanavajanjeurednikovknjig. Vnadaljevanjunavajamonekajprime- rovpravilnegacitiranjaliterature: Članek v reviji PetekŠterM,ŠvabI.Bolnikissočasnimi boleznimivdružinskimedicini.MedRazgl. 2008;48(2):205–11. BajukStudenK,PreželjJ,KocjanT,etal. Mehanizmisrčno-žilneogroženostižensk ssindromompolicističnihovarijev.Zdrav Vestn.2009;78:129–35. PetittiDB,CrooksVC,BuckwalterJG,etal. Bloodpressurelevelsbeforedementia. Arch Neurol.2005;62(1):112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija AmericanDiabetesAssociation.Diabetes update.Nursing.2003;Suppl:19–20,24. Volumen s suplementom VeselS.SpremembenasrcupriKawasa- kijevibolezni.MedRazgl.2002;41Suppl 2: 139–43. ShenHM,ZhangQF.Riskassessmentof nickelcarcinogenicityandoccupationallung cancer.EnvironHealthPerspect.1994;102 Suppl2:275–82. Številka s suplementom PayneDK,SullivanMD,MassieMJ.Women's psychological reactions tobreast cancer. SeminOncol.1996;23(1Suppl2):89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complicationsofhantavirusnephropathy (HVN)[izvleček].KidneyInt.1992;42:1285. JacksonB,FlemingT.Adrugiseffectiveif betterthanaharmlesscontrol[pismoured- ništvu].Nature.2005;434(7037):1067. Knjiga AhčanU.Prvapomoč:priročnikspraktič- nimiprimeri.Ljubljana:RdečikrižSlovenije; 2007. JenkinsPF.Makingsenseofthechestx-ray: ahandsonguide.NewYork:OxfordUniver- sityPress;2005. EyreHJ,LangeDP,MorrisLB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis,treatment,andrecovery.2nded. Atlanta:AmericanCancerSociety;c2002. AdvancedLifeSupportGroup.Acutemedical emergencies:thepracticalapproach.London: BMJBooks;2001. Poglavje v knjigi MožinaM,JamšekM,ŠarcL,etal.Zastru- pitve.In:KocijančičA,MrevljeF,ŠtajerD, eds. Internamedicina.Ljubljana:Litterapicta; 2005.p.1143–507. Rojko JL,HardyWD Jr. Feline leukemia virusandotherretroviruses.In:Sherding RG,ed.Thecat:diseasesandclinicalmana- gement.NewYork:ChurchillLivingstone; 1989.p.229–332. KoneBC.Metabolicbasisofsolutetransport. In:BrennerBM,RectorFC,eds.Brennerand Rector'sthekidney.8thed.Vol.1.Philadelp- hia:SaundersElsevier;c2008.p.130–55. Poročila s kongresov FerreiradeOliveiraMJ,ed.Accessibilityand qualityofhealthservices.Proceedingsof the28thMeetingoftheEuropeanWorking GrouponOperationalResearchAppliedto HealthServices(ORAHS);2002Jul28–Aug2; RiodeJaneiro,Brazil.Frankfurt(Germany): PeterLang;c2004. 10thInternationalPsoriasisSymposium; 2004Jun10–13;Toronto,ON.Chicago:Skin DiseaseEducationFoundation;2004. 394 Navodila avtorjem prispevkov RiceAS,Farquhar-SmithWP,BridgesD,et al. Canabinoidsandpain.In:DostorovskyJO, CarrDB,KoltzenburgM,eds.Proceedings ofthe10thWorldCongressonPain;2002 Aug17–22;SanDiego,CA.Seattle(WA):IASP Press;c2003.p.437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge ŠabovičM.Mehanizemfiziološkegainfarma- kološkegaraztapljanjakrvnihstrdkov[doktor- sko delo].Ljubljana:UniverzavLjubljani;1992. Liu-AmbroseTY.Studiesof fall risk and bonemorphologyinolderwomenwithlow bonemass[doktorskodelo].Vancouver (BC): Uni-versityofBritishColumbia;2004. WeisbaumLD.Humansexualityofchildren andadolescents:acomprehensivetraining guideforsocialworkprofessionals[magistr- sko delo].LongBeach(CA):CaliforniaState University,LongBeach;2005. Pravne listine in zakoni Zakonozdravniškislužbi1999.Uradnilist RSšt.98/1999. Internetna stran AMA:helpingdoctorshelppatients[internet]. Chicago:AmericanMedicalAssociation; c1995–2007[citirano2007Feb22].Doseg- ljivona:http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM,DiekemaDJ, Vandeberg J, et al.Risk factors forgroinwound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet].2006 [citirano2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu KasperDL,BraunwaldE,FauciAS,etal.,eds. Harrison'sonline[internet].16thed.Colum- bus(OH):McGraw-HillCompanies;c2006 [citirano2006Nov20].Dosegljivona:http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American FolkMedi- cine [internet].LosAngeles:Regentsofthe University ofCalifornia.1996[citirano2007 Feb1].Dosegljivona:http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. KauffmanCA,BonillaHF.Trendsinanti- biotic resistancewithemphasisonVRE. FPR[CD-ROM].1998;20(10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. KacmarekRM.Advancedrespiratorycare [CD-ROM].Verzija3.0.Philadelphia:Lippin- cottWilliams&Wilkins;c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. MeaderCR,PriborHC.DiagnosisPro:the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM].Verzija6.0.LosAngeles:MedTech USA;2002. Neobjavljeni prispevek LakingG,LordJ,FischerA.Theeconomics ofdiagnosis.HealthEcon.Vtisku2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevkeinslikepošljitepoelektronski poštinanaslovprispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemuurednikuoddajateprispevek, nakratkopredstavitevsebinoprispevkain pomembnenoveugotovitvevnjemternave- dite korespondenčnegaavtorja (spolnim naslovom,telefonskoštevilkoinelektron- skimnaslovom),kiboskrbelzakomuni- kacijozuredništvominostalimiavtorji. Oddaniprispevekmoraobveznosprem- ljatiizjavaoavtorstvuinavtorskihpravicah, skateropotrjujete,daizpolnjujetekriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da se 395MedRazgl.2019;58(3): strinjatesprenosomavtorskihpravicna DruštvoMedicinskirazgledi.Izjavomorajo lastnoročnopodpisativsiavtorjiinorigi- nalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski razgledi,Korytkovaulica2,1000Ljubljana. Doklerizjaveneprejmemo,prispevkane bomoobjavili.Izjavonajdetenanašispletni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorniurednikvsakoddaniprispevek pregledainseodločiouvrstitvivuredniški postopek.Prispevke,uvrščenevuredniški postopek,posredujeostalimčlanomured- niškegaodbora,kiposkrbijozatehničnein slogovnepopravke,terpopravljenprispevek vrnejoavtorjemvpregled.Natovsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtorjemniznan,pravtakostrokovnirecen- zentniseznanjenzidentitetoavtorjev.Pris- pevek pregledatatudilektorjazaslovenski inangleškijezik.Avtorpredobjavoprispev- kadobinavpogledkrtačneodtise(t. i.prve korekture),vendarnatejstopnjiupoštevamo samopopravketiskarskihnapak.Komen- tarjenakrtačneodtisemoratevrnitivtreh dneh,sicermenimo,danimatepripomb. Uredništvopri svojemdeluupošteva priporočilaComitteeonPublicationEthics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Priprispevkih,kjerjeedenodavtorjev glavniurednik,odgovorniurednik,tehnični urednikaličlanuredniškegaodboraMedi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPEzazagotavljanjeneodvisnegainpre- glednegauredniškegapostopka. Navodilaavtorjemprispevkovsobila nazadnjeposodobljena23. 3. 2014.Navodi- lasodostopnanahttp://www.medrazgl.si/ 396 Navodila avtorjem prispevkov Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewedscientificjournal,whichhasbeen incontinuouspublicationforover50years. Itpublishesresearchandreviewarticles fromall fieldsofbiomedicalsciencesas wellasclinicalcasereports.Thescopeof Medicinski razgledi is tooffer its target readership,specificallymedicalanddental studentsaswellasfamilydoctors,infor- mationaboutthelatestbiomedicaldevel- opmentsinSlovenianlanguageandthus contributetotheadvancementandrecog- nitionofSlovenianbiomedicine.Theaimof theeditorialboardistopublishgoodsci- entificmanuscripts,regardlessoftopicand form,withaspecialemphasisonresearch articlesandinterestingclinicalcasereports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION ManuscriptsmustconformtotheRecom- mendations for the Conduct, Reporting, EditingandPublicationofScholarlyWork in Medical Journals published by the InternationalCommitteeofMedicalJournal Editors(ICMJE).Therecommendationsare available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Onlymanuscriptsthathavenotalready beensubmittedandwillnotbesubmitted elsewhereareaccepted.Itisattheeditor- ial board's discretion to decide whether aduplicateoranoverlappingpublication mightbejustifiableduetothenatureofthe manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intentofreachingthebroadestaudience possible).Ifsuchanexceptionistobemade, the authors have to notify the editorial boardofapossibleduplicateoranover- lappingpublicationinadvanceandobtain thepermissionoftheeditorofthejournal towhichthemanuscriptwasoriginallysub- mitted.Allsubmittedmanuscriptswillbe analyzedwithplagiarismdetection soft- ware.Ifapartofasubmittedmanuscript wastakenfromanotherpublication(e.g.fig- uresandtables),theauthorsmustobtain copyrightpermissionfromtheauthorofthe originalpublicationanditspublisher. Language ThepreferredlanguageofMedicinskiraz- gledi is Slovenian. The abstract and key wordsshouldbesubmittedinbothSlovenian andUSEnglish. authorship AsperICMJErecommendations,determi- nationofauthorshipisbasedonthefol- lowingfourcriteria: • substantialcontributionstotheconcep- tionordesignofthemanuscript;orthe acquisition,analysis,orinterpretationof data, • draftingofthemanuscriptorcritical revi- sionforimportantintellectualcontent, • finalapprovaloftheversiontobepub- lished,and • agreementtobeaccountableforallaspects ofthemanuscriptinensuringthatques- tionsrelatedtotheaccuracyorintegrity ofanypartofthemanuscriptareappro- priately investigatedandresolved. Alldesignatedauthorsofamanuscriptshould meetallaforementionedcriteriaforauthor- ship.Participationindataacquisitionalone isinsufficientformanuscriptauthorship. Anychangesintheauthorshipoftheman- uscriptaftersubmissionhavetobecon- firmedtotheeditorialboardinwritingby everyonelistedasauthorsintheoriginally submittedmanuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscriptsbasedonresearchinvolving humansoranimalsmustlistundermethods 397MedRazgl.2019;58(3): Guidelines for authors the approval of an appropriate ethical reviewboardwhichstatesthattheresearch was carried out in accordancewith the DeclarationofHelsinkiandotherimportant documentspertainingtotheethicsofbio- medicalresearch.Clinicaltrialsshouldbe registeredinoneofICMJE-approvedpub- lictrialsregistriesinaccordancewiththe WorldHealthOrganizationstandards;more informationregardingclinicaltrialregis- trationisavailableathttp://www.who.int/ ictrp/en/ Itismandatoryfortheauthorsofcase reports to obtain permission from the patient(or,ifthatisnotpossible,closerel- atives)beforesubmittingthecasereport. Permission is not required only if the authorscanguaranteethatthecasecannot beidentified. Authorsshoulddiscloseinformationon anypossibleconflictofinterest(financial, personal,academicetc.)thatcouldinfluence theobjectivityandvalidityofthemanu- script. Organization of the manuscript ManuscriptsshouldbeeditedusingMicro- softWord®orOpenOffice.orgsoftwareand submittedas .docor .docxfiles.Thefont shouldbeTimesNewRoman,size12 pt, with line spacing of 1.5 andmargins of 2.5cm.Thelengthofthemanuscriptshould not exceed 30 pages, including the first (title)pageandreferences.Themanuscript mustcontainafirstpage,abstractsandkey wordsinSlovenianandEnglishaswellas alistofreferences.Researcharticlesshould havethefollowingstructure:introduction, methods, results and discussion.Review articlesandcasereportscanbestructured differently,buthaveto includean intro- ductionandconclusions. First (title) page Thefirstpageshouldcarrythearticletitle inbothSlovenianandEnglish,fullnames oftheauthors(includingtheiracademicand professional titles), contact e-mail and addressoftheinstitution,instituteorclin- ictowhichtheworkshouldbeattributed. Thetitleshouldbeconcise,descriptive and notaffirmative(nosentences).Sourcesof financial support, equipment, drugs etc. shouldbestatedalongwiththedisclosure ofconflictsofinterest. Abstract and key words Thesecondpageshouldcontaintheabstracts in Slovenian and English. The abstracts shouldbebetween150and250wordsin length.Researcharticleabstracts should havethefollowingstructure:backgrounds, methods,resultsandconclusions.Review articleabstractsandcasereportabstracts shouldbeunstructured.Thepurposeofthe abstractistopresenttheaimoftheman- uscriptwhile recapitulating the content. Theabstractshouldnotcontainabbrevia- tions.Authorsmust listuptosevenkey words,whichsummarizethecontentofthe manuscript. Introduction Theauthorsshouldpresenttheproblemin abrief,yetstructuredway,proceeding from the general, broad context and already knownfacts,totheproblemitselfandits solutionswithin themanuscript (theso- calledfunnelstructure).Inresearcharticles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods Themethodschaptershoulddescribethe protocolauthorsusedtofindananswerto aproblemortotestthehypothesis.Protocol description should be precise enough to allowfortherepeatabilityoftheresearch. Authorshavetostatethetypeandmanu- facturer of the scientific equipment and chemicalsusedintheresearch.Methods andsoftwareusedforstatisticalanalysis havetobeclearlydescribed.Theapproval ofrelevantethicalcommitteesmustalsobe 398 Guidelines for authors stated(formoreinformationseechapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results Thetextoftheresultschaptershouldclear- ly statethemainfindings,withadditional details provided in tables and figures. Authorsshouldavoid repeating thedata fromthetablesandfiguresinthetext.They should provide exact P-values (at least threedecimalplaces). Discussion, conclusions Thepurposeofthediscussionisnottoreca- pitulateresults,buttointerpretthemand comparethemwithrelevantexistingpub- lications.Conclusions(inreviewarticlesor inclinicalcasereportstheyshouldform a separate chapter), are intended for the authorstodiscusstheimplicationsoftheir findings and possible considerations for futureresearch. Tables Tablesshouldbelogicallyinsertedintothe textandsequentiallynumbered.Eachtable hastobereferencedinthetextoftheman- uscript.Tablesshouldcontainatitlewith thesequentialnumberandanexplanation ofalltheabbreviationsandnon-standard unitsusedinthetable. Figures Figuresshouldbeprofessionallydesigned orphotographedandsubmittedindigital formandinprintquality(300DPI).Figures canbesubmittedasrastergraphics(.jpeg, .tiff,.png,.gifetc.)orasvectorgraphics(.ai, .eps,.cdretc.)Simpleschemescanbecre- atedusingMicrosoftWord®software.Letters, numbersorsymbolsshowninthefigures shouldbeclear,uniform,andlargeenough tobereadableoncethefigureisminimized. Figuresfromwhichtheidentityofthepatient canbedeterminedmustbeaccompaniedby writtenconsentofthepatient. Inthetext,everyfigurehastoberef- erenced.Aswellasbeinginsertedintothe appropriateplaceinthemanuscript,figures shouldbealsosubmittedasseparatefiles, withfilenamescontainingthesequential numberofthefigureandthenameofthe first author of the manuscript. Legends underthefiguresshouldcontainthesequen- tial number,figuretitleandtheinforma- tion necessary for the understanding of figurecontent.Figurestogetherwithaccom- panyinglegendsshouldbeunderstandable withoutreadingthebodytext.Allabbre- viationsinthefiguresmustbeexplained. Ifyouhaveanydoubtsaboutthetechnical adequacyoffigures,pleaseconsulttheedi- torial boardbeforesubmission. Units of measurement Allunitsofmeasurementusedintheman- uscriptshouldbestatedusingtheInter- nationalSystemofUnits(SI). Abbreviations Thechapterheadingsandabstractsshould notcontainabbreviations.Allnon-standard abbreviationsshouldbeexplainedinthefol- lowingway:thetermshouldbewrittenin fullthefirsttimeitappearsinthetext,fol- lowedbytheabbreviationinparentheses. Theexceptiontothisrulearestandardunits of measurement and abbreviations (3D, aids,AMP,ATP,cAMP,cGMP,CT,DNA,EKG, EUR,GMP,GTP,HIV,MRI,RNA,RTG,US, USA). References Everycitationorfactstatedinthetext,fig- uresortablesmustbesupportedwitharef- erence.References shouldbe listedwith sequentialArabicnumbersinparentheses beforethefullstoporcolon,writteninital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tionstyle).Thereferencenumbersincluded onlyinthefiguresandtablesshouldfol- lowthesamesequenceasinthetext.The sectionlistingallthereferencesappearing 399MedRazgl.2019;58(3): inthemanuscriptshouldbeincludedat the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/)shouldbeused.Journalnames should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/).The namesofthefirstthreereferencedauthors ofthemanuscriptshouldbestated,followed byetal. Examplesofcorrectreferenceformatting: Journal article PetekŠterM,ŠvabI.Bolnikissočasnimi boleznimivdružinskimedicini.MedRazgl. 2008;48(2):205–11. BajukStudenK,PreželjJ,KocjanT,etal. Mehanizmisrčno-žilneogroženostižensk ssindromompolicističnihovarijev.Zdrav Vestn.2009;78:129–35. PetittiDB,CrooksVC,BuckwalterJG,etal. Blood pressure levels before dementia. ArchNeurol.2005;62(1):112–6. Journal article with organization as author AmericanDiabetesAssociation.Diabetes update.Nursing.2003;Suppl:19–20,24. Journal article volume with supplement VeselS.SpremembenasrcupriKawasa- kijevibolezni.MedRazgl.2002;41Suppl 2: 139–43. ShenHM,ZhangQF.Riskassessmentof nickel carcinogenicity and occupational lungcancer.EnvironHealthPerspect.1994; 102Suppl2:275–82. Journal article issue with supplement PayneDK,SullivanMD,MassieMJ.Women's psychological reactions tobreast cancer. SeminOncol.1996;23(1Suppl2):89–97. Journal article with type of article indicated ClementJ,DeBockR.Hematologicalcom- plicationsofhantavirusnephropathy(HVN) [izvleček].KidneyInt.1992;42:1285. JacksonB,FlemingT.Adrugiseffectiveif betterthanaharmlesscontrol[pismoured- ništvu].Nature.2005;434(7037):1067. Book AhčanU.Prvapomoč:priročnikspraktičnimi primeri.Ljubljana:RdečikrižSlovenije;2007. JenkinsPF.Makingsenseofthechestx-ray: ahands-onguide.NewYork:OxfordUniver- sityPress;2005. EyreHJ,LangeDP,MorrisLB. Informed decisions:thecompletebookofcancerdiag- nosis, treatment,andrecovery.2nded.Atlanta: AmericanCancerSociety;c2002. AdvancedLifeSupportGroup.Acutemedical emergencies:thepracticalapproach.London: BMJBooks;2001. Chapter in a book MožinaM,JamšekM,ŠarcL,etal.Zastrupi- tve.In:KocijančičA,MrevljeF,ŠtajerD,eds. Internamedicina.Ljubljana:Litterapicta; 2005.p.1143–507. Rojko JL,HardyWD Jr. Feline leukemia virusandotherretroviruses.In:Sherding RG,ed.Thecat:diseasesandclinicalman- agement.NewYork:ChurchillLivingstone; 1989.p.229–332. KoneBC.Metabolicbasisofsolutetrans- port.In:BrennerBM,RectorFC,eds.Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings FerreiradeOliveiraMJ,ed.Accessibility andqualityofhealthservices.Proceedings 400 Guidelines for authors ofthe28thMeetingoftheEuropeanWorking GrouponOperationalResearchAppliedto HealthServices(ORAHS);2002Jul28–Aug2; RiodeJaneiro,Brazil.Frankfurt(Germany): PeterLang;c2004. 10thInternationalPsoriasisSymposium; 2004Jun10–13;Toronto,ON.Chicago:Skin DiseaseEducationFoundation;2004. RiceAS,Farquhar-SmithWP,BridgesD,etal. Canabinoidsandpain.In:DostorovskyJO, CarrDB,KoltzenburgM,eds.Proceedings ofthe10thWorldCongressonPain;2002 Aug17–22;SanDiego,CA.Seattle(WA): IASPPress;c2003.p.437–68. Dissertations and theses, scientific reports ŠabovičM.Mehanizemfiziološkegainfar- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza vLjubljani;1992. Liu-AmbroseTY.Studiesof fall risk and bonemorphologyinolderwomenwithlow bonemass[doktorskodelo].Vancouver(BC): UniversityofBritishColumbia;2004. WeisbaumLD.Humansexualityofchildren andadolescents:acomprehensivetraining guideforsocialworkprofessionals[magi- strskodelo].LongBeach(CA):CaliforniaState University,LongBeach;2005. Legal documents Zakonozdravniškislužbi1999.Uradnilist RSšt.98/1999. Web sites AMA:helpingdoctorshelppatients[inter- net].Chicago:AmericanMedicalAssociation; c1995–2007[citirano2007Feb22].Dose- gljivona:http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet PolgreenPM,DiekemaDJ,VandebergJ,et al. Riskfactorsforgroinwoundinfectionafter femoralarterycatheterization:acase-con- trolstudy.InfectControlHospEpidemiol [internet].2006[citirano2007Jan5];27(1): 34–7.Dosegljivona:http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet KasperDL,BraunwaldE,FauciAS,etal., eds.Harrison'sonline[internet].16thed. Columbus(OH):McGraw-HillCompanies; c2006[citirano2006Nov20].Dosegljivona: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet OnlineArchiveofAmericanFolkMedicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007Feb1].Dosegljivona:http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk KauffmanCA,BonillaHF.Trendsinantibi- oticresistancewithemphasisonVRE.FPR [CD-ROM].1998;20(10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk KacmarekRM.Advancedrespiratorycare [CD-ROM].Verzija3.0.Philadelphia:Lip- pincottWilliams&Wilkins;c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk MeaderCR,PriborHC.DiagnosisPro:the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM].Verzija6.0.LosAngeles:Med- TechUSA;2002. Forthcoming journal articles LakingG,LordJ,FischerA.Theeconomics ofdiagnosis.HealthEcon.Vtisku2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mittedviae-mailtoprispevki@medrazgl.si Thesubmissionshouldbeaccompanied byaLettertotheEditorstatingthetopic 401MedRazgl.2019;58(3): andmajorfindingsofthemanuscriptalong withcorrespondingauthor'sinformation(full name,phonenumberande-mailaddress). All submitted manuscripts must be accompaniedbytheAuthorshipandCopy- right Statement Form, with which the authorsconfirmthattheyfulfilltheICMJE criteria for manuscript authorship and that thecopyrightofallmaterialpublished is vestedinDruštvoMedicinskirazgledi. All authorsmustsignthestatementform and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkovaulica2,1000Ljubljana,Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authorshavebeenreceived.TheAuthorship andCopyrightStatementFormisavail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK Theeditorreviewseverysubmittedman- uscript.Acceptedmanuscriptsareforwarded toeditorialboardmembersfor technical editing.Themanuscriptsarethenreturned totheauthorsandsubsequentlyforward- edtopeerreviewers.Thepeerreviewprocess isconfidentialwithneithertheauthorsnor the peerreviewers being aware of each other'sidentity.Manuscriptsarealsoproof- readbyreadersforSlovenianandEnglish. Beforepublication, authors receivepage proofs.Theauthorsmustnotifytheedito- rialboardofanyprinterrorsinthepage proofsinthreeworkingdays,asnofurther correctionsarepossibleafterwards. Theeditorialboardconductsitsworkin accordancewiththeCommitteeonPubli- cationEthics(COPE)guidelines,whichare availableathttp://publicationethics.org/ Manuscriptswhichareco-authoredby theeditor-in-chief,editor,productionedi- torsormembersoftheeditorialboardare subjecttoCOPErecommendationsforan independentandunbiasedediting. Guidelinesformanuscriptauthorswere lastupdatedon23.3.2014andareavailable athttp://www.medrazgl.si 402 Guidelines for authors ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Tilen Kristanc ODGOvORNI uREDNIK Anžej Hladnik TEHNIČNI uREDNIKI Maša Majcen, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin uRED NIš KI ODBOR Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Nik Krajnc, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORjA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI jEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIjA NA NASLOvNICI Anžej Hladnik MEDICINSKE RAZGLEDE ABSTRAHIRAjO IN/ALI INDEKSIRAjO Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2019 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Anžej Hladnik PRODuCTION EDITORS Maša Majcen, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin EDITORIAL BOARD Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Nik Krajnc, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Anžej Hladnik MEDICINSKI RAZGLEDI IS ABSTRACTED AND/OR INDExED BY Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts SuPPORTED BY Faculty of Medicine, Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2019 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr19_3-naslov_naslov.qxd 19.9.2019 13:07 Page 2 LETNIK 58 šTEvILKA 3 SEPTEMBER 2019 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 58 š TEv ILK A 3 S EP TEM B ER 20 19 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 267 SerotoninType2AReceptor:fromBiologytoClinicalMedicine –Ivo Ko smačin 279 RespiratoryFunctioninPatientswithAmyotrophicLateralSclerosis –Tina Bre gant, Lea Leo nar dis 289 StimulusSecretionCouplinginPancreaticβ Cells:theTriggeringandtheMetabolic AmplifyingPathway –Eva Pa ra diž, An draž Stožer, Maša Ske lin Kle men 301 StimulusSecretionCouplinginPancreaticβ Cells:theNeurohormonalAmplifying Pathway –Eva Pa ra diž, Maša Ske lin Kle men, An draž Stožer 313 Mummification,SaponificationandtheRoleofMoldintheDecomposition ofCorpse –Pe tra Bu ko vec, Si mon Re ka no vič, Ana Se ver, To maž Zu panc 331 MammographyReporting –Va len ti na Ahac, Maja Ma rolt Mušič 341 Sacubitril/Valsartan:NovelDrugfortheTreatmentofHeartFailure –Mark Jo va no vi ć, Mar ta Cvi ji ć 353 SubaorticStenosisinAdultPatientwithBicuspidAorticValve –Ta de ja Sot ler, Rok Zbačnik, Po lon ca Ko goj 363 A RareCaseofClosedFlexorDigitorumProfundusRuptureinZoneIIIofthePalm: a CaseReport –Luka Tomšič Ahčin, An drej La poša 369 Diagnosticchallenge 375 Inmemoriam 377 News 389 ListofGraduatedStudents 397 GuidelinesforAuthors 267 Serotoninskireceptortipa2A:odbiologijedoklinike –Ivo Ko smačin 279 Dihalnefunkcijepribolnikihz amiotrofičnolateralnosklerozo –Tina Bre gant, Lea Leo nar dis 289 Sklopitevmedspodbujanjeminizločanjemv celicahβ:sprožilnainpresnovna ojačitvenapot –Eva Pa ra diž, An draž Stožer, Maša Ske lin Kle men 301 Sklopitevmedspodbujanjeminizločanjemv celicahβ:nevrohormonska ojačitvenapot –Eva Pa ra diž, Maša Ske lin Kle men, An draž Stožer 313 Mumifikacija,saponifikacijainvlogaplesniprirazkrojutrupla –Pe tra Bu ko vec, Si mon Re ka no vič, Ana Se ver, To maž Zu panc 331 Poročanjemamografskegaizvida –Va len ti na Ahac, Maja Ma rolt Mušič 341 Sakubitril/Valsartan:novozdravilozazdravljenjesrčnegapopuščanja – Mark Jo va no vi ć, Mar ta Cvi ji ć 353 Subaortnastenozapriodraslembolnikuz dvolistnoaortnozaklopko – Ta de ja Sot ler, Rok Zbačnik, Po lon ca Ko goj 363 Redekprimerzaprteruptureglobokeupogibalkeprstav coniIIIdlani: kliničniprimer –Luka Tomšič Ahčin, An drej La poša 369 Diagnostičniizziv 375 Vspomin 377 Novice 389 Seznamdiplomantov 391 Navodilaavtorjem 397 GuidelinesforAuthors mr19_3-naslov_naslov.qxd 19.9.2019 13:07 Page 1