Ciril Kržišnik1 Obravnava otroka in mladostnika z nizko rastjo Management of Short Stature in Children and Adolescents IZVLEČEK_ KLJUČNE BESEDE: otroci, mladostniki, nizka rast, etiologija, obravnava V prispevku je predstavljena normalna rast otrok in mladostnikov ter glavni vzroki za nizko rast. Navedeni so diagnostični postopki pri opredelitvi nizke rasti in možnosti zdravljenja. ABSTRACT_ KEY WORDS: children, adolescents, short stature, etiology, management This paper presents normal growth of children and adolescents and the etiology of short stature. Diagnostic approach to short stature and the possibilities of therapy are discussed. 51 1 Prof. dr. Ciril Kržišnik, dr. med., višji svetnik, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1525 Ljubljana; ciril.krzisnik@mf.uni-lj.si UVOD Somatska rast je posledica hiperplazije in hipertrofije celic ter povečanja medceličnine. To je rast v ožjem smislu. Kvalitativne spremembe, kot so razvoj funkcije celic, tkiv in organov, indukcija encimskih aktivnosti celičnih receptorjev in regulacijskih mehaniz -mov, sodijo v razvoj organizma. Rast in razvoj sta med seboj tesno povezana in odvisna. Poleg somatske rasti obstajajo tudi druge dimenzije rasti, kot so intelektualna, emocionalna, socialna in kulturna. Rast in razvoj otroka sta najboljša kazalca zdravstvenega stanja in blagostanja posameznega otroka, pa tudi populacije, kateri pripada. Za normalno rast je potrebna ustrezna, uravnotežena prehrana, ki omogoča ustrezno energijo in snovi, potrebne za biosintezo novih celic in njihovih produktov. Rast je rezultat interakcije dednih dejavnikov, prehrane, nevroendokrine in endokrine sekreci-je, regulacije tkivnega odgovora in presnovnih procesov v organizmu, na katere tudi izdatno vpliva okolje (slika 1). MERJENJE RASTI Rast otroka se najpogosteje opredeljuje z merjenjem dolžine oz. višine, teže, obsega glave in debeline kožnih gub (na določenih delih telesa). Določa se tudi z oceno razvoja zob in kosti. Pri meritvi otrok določene starosti, višina in teža dokaj variirata, najpogostejša pa je srednja vrednost (mediana ali aritmetična sredina oz. 50. percentil (P50)). Kadar je distri -bucija podatkov simetrična (normalna, Gaus-sova krivulja), kot npr. pri višini in teži, tedaj jo lahko izražamo s standardnimi deviacija-mi (SD) ali percentili (P). Tako P50 opredeljuje, da je polovica merjenih parametrov nad to vrednostjo in druga polovica pod njo. Približno 95 % podatkov meritev je med -2 SD in +2 SD. Prvi percentil P1 ustreza -3 SD, P3 je približno -2 SD in P97 približno +2 SD. Višino in težo otrok primerjamo z ustreznimi meritvami skupine zdravih otrok po možnosti iz iste populacije. Po sklepu »Razširjenega strokovnega kolegija za pediatrijo pri Ministrstvu za zdravje« se v Sloveniji od leta 2011 uporabljajo rastne krivulje UK-WHO 0-20let, ki so osnovane na podatkih Svetovne zdravs- 52 genetski, dedni vplivi hipotalamus I hipofiza T4, T3 / kortizol , androgeni/ estrogeni celična rast A- prehrana, okolje Slika 1. Vplivi na rast. Prirejeno po Hintzu (1). ACJH - adrenokortikotropni hormon, FSH - folikel stimulirajott hormon, IGF-1 - inzulinu podoben rastni faktor 1, LH - luteinizirajoG hormon, J3 - trijodtironin, J4 - tiroksin, TSH - tirotropin. tvene organizacije in Britanskih referenčnih krivulj (2-5). Te krivulje bodo uporabljane, dokler ne bomo pripravili lastnih, slovenskih rastnih krivulj. Centilne krivulje so pomembne pri dolgoročnem spremljanju otrokove višine in teže v razvojnem obdobju. Vsak odstop pod 3. oziroma 5. ali nad 97. oz. 95. percentilom pa je razlog za opredelitev vzroka pojava nizke ali visoke rasti. HITROST RASTI Hitrost rasti se s starostjo spreminja in je odvisna od spola. V prvih šestih mesecih zrastejo dečki 17 cm, deklice 16 cm, v naslednjih šestih mesecih pa je rast pri obeh spolih enaka -8 cm. Med prvim in drugim letom zrastejo otroci približno 12 cm, v tretjem 8 cm in kasneje do pubertete 5-6 cm letno. Prirastek pod 4 cm ali manj je nezadosten pri obeh spolih. V puberteti, ki se pojavi pri dečkih med 9. in 14. letom in pri deklicah med 8. in 13. letom zrastejo deklice približno 25 cm, dečki pa 28 cm. Višja končna višina pri fantih kot dekle -tih je posledica kasnejše pubertete in s tem daljše rasti (6). TELESNI PROPORCI Pri opredelitvi motenj rasti je pomembna analiza telesnih proporcev. Rutinsko se tako meri sedna višina (zgornji telesni segment), razdalja simfize do tal (spodnji telesni segment) in razpon rok. Koristna je tudi meritev obsega lobanje. Primernost telesnih proporcev lahko ocenimo glede na standarde, ki so prilagoje -ni otrokovi starosti in spolu. Tako je npr. sre -dina oddaljenosti med temenom in peto pri novorojenčku v predelu popka, konec pubertete pa v predelu simfize. Tako imajo npr. bol -niki z motnjami v rasti hrustanca in kosti ter dolgotrajnim hipotiroidizmom sorazmerno kratke okončine, kar se kaže s povečanim razmerjem med dolžino zgornjega in spodnjega dela telesa. Otroci, ki so nizke rasti zaradi pomanjkanja rastnega hormona, intrauteri -ne zahiranosti, družinske ali konstitucional -ne nizke rasti ali psihosocialne deprivacije, imajo normalne telesne proporce. Telesni proporci so normalni tudi pri konstitucionalni visoki rasti ali povečanem izločanju rastnega hormona. Dolge okončine s povečanim razponom rok ter zmanjšanim razmerjem zgornjega in spodnjega segmenta telesa so značilne npr. za visoko rast pri hipogonadizmu in Marfanovem sindromu. DOLOČITEV KOSTNE STAROSTI Ocena dozorevanja kostnih epifiz ali »kostna starost« je koristna pri opredelitvi motenj rasti. Kostno starost določimo tako, da rentgensko slikamo otrokovo levo zapestje in primerjamo osifikacijska jedra na posnetku s standardi, ki sta jih razvila Bayley in Pinneau ter so objavljeni v atlasu Greulicha in Pyla (7, 8). Na dozorevanje kosti vplivajo poleg genetskih dejavnikov tudi hormoni. Inzulin, ščitnič-ni hormoni, rastni hormoni in spolni hormoni delujejo pospeševalno, kortizol pa zaviralno. Kostno dozorevanje je upočasnjeno pri nizki rasti zaradi endokrinih vzrokov in tudi pri kon -stitucionalni nizki rasti, psihosocialni depri-vaciji in intrauterini zahiranosti. Normalno je pri genetski oz. družinski nizki rasti, pospešeno pa pri prezgodnjem spolnem dozorevanju ali virilizaciji oz. feminizaciji. Kostna starost, ki kaže na odprtost epifiz-nih rastnih špranj je koristna pri oceni nadaljnje možnosti rasti. Tako je mogoče predvideti približno končno tarčno višino z analizo trenutne višine preiskovanca, njegove kronološke in kostne starosti, upoštevati pa je treba tudi višino staršev. Tarčna višina za deklice v cm = [višina očeta v cm -13 + (višina matere v cm)] / 2 ±6 cm. Tarčna višina za dečke v cm = [višina očeta v cm + (višina matere v cm + 13)] / 2± 7,5 cm. Ocene pričakovane končne višine imajo velik standardni odklon in so dokaj nezanes -ljive pri motnjah rasti, kar jim zmanjšuje prak -tično klinično pomembnost (1). OBRAVNAVA OTROK Z NIZKO RASTJO Pri obravnavi otroka z nizko rastjo je potrebna natančna družinska anamneza s podatki o telesni višini staršev, sorojencev in tudi širšega sorodstva. Pomembni so podatki o nosečnosti, porodu, oceni vitalnosti otroka po Apgarjevi, porodni teži in dolžini, psihomotoričnem raz -voju ter krivulji rasti. 53 54 Pri natančnem kliničnem pregledu otroka je pomembno ugotoviti morebitne odstope od normale, morebitni dismorfizem in oceniti telesne proporce. Ce je otrokova telesna višina pod dvema SD ali je letni prirastek manjši od štirih centimetrov, je potrebna analiza kostne starosti. Ce kostna starost zaostaja dve SD ali več za kronološko starostjo otroka, je potrebna analiza ščitničnih hormonov, rastnega hormona ter v določenih prime -rih tudi drugih žlez in organov ter organskih sistemov, katerih disfunkcije lahko negativno vplivajo na rast. Včasih je potrebna dodatna kromosomska oz. genetska in presnovna diagnostika. Diferencialna diagnostika nizke rasti je zelo široka. Pregled pogostih vzrokov nizke rasti je prikazan v tabeli 1. Družinska - genetska nizka rast To je najpogostejši vzrok za nizko rast. Višina otroka je nižja od povprečja in je največkrat skladna s povprečno višino staršev, ki so nižje rasti. Letni prirastek teh otrok je nekoliko manjši od povprečja, tako da je telesna višina pod 5. percentilom za starost. Kostna starost odgovarja kronološki, puberteta nastopa pravočasno. Izvidi laboratorijskih preiskav so normalni. Konstitucionalna nizka rast To je drugi najpogostejši vzrok nizke rasti in je pravzaprav normalna varianta rasti in nekoliko kasnejše pubertete. Poleg nizke rasti je retardirana tudi kostna starost, vsi labora -torijski izvidi so v mejah normale, puberte -ta se lahko pojavi pogosto tudi po 15. letu, končna višina pa je normalna. Pri tej varian -ti nizke rasti ni potrebno nikakršno ukrepa -nje, pomemben pa je pogovor in pravilna informacija o vzorcu rasti in kasnejšega spol -nega dozorevanja, tako s starši kot otroki, zla -sti z dečki. Primordialna nizka rast Ta skupina je zelo heterogena. Zanjo je značilno, da obstaja že intrauterino zavrta rast, ki se kaže v majhni porodni dolžini in teži. Intrauterino zavrta rast je lahko posledica različnih okvar placente, intrauterinih infekcij, toksičnih vplivov na plod, npr. zaradi kajenja, uživanja alkohola in drugih substanc med Tabela 1. Vzroki nizke rasti. Mb. - Morbus. Nepatološka nizka rast družinska - genetska nizka rast konstitucionalna nizka rast Patološka nizka rast Primordialna nizka rast: • intrauterina zahiranost • genetski sindromi - Silver-Russellov sindrom - sindrom po Corneliji de Lange - Aarskog-Scottov sindrom - Seckelov sindrom - Hutchinson-Gilfordov sindrom - Cockaynov sindrom • kromosomopatije - Turnerjev sindrom - sindrom po Jacqueline Noonan - Mb. Down - trisomija 21 - Edwardsov sindrom - trisomija 18 - Patauov sindrom - trisomija 13 Presnovne in kostne bolezni: • glikogeneze • mukopolisaharidoze • kostne displazije - ahondroplazija - osteogenesis imperfecta Kronične bolezni: • pljučne bolezni • srčne bolezni • ledvične bolezni • bolezni prebavil • bolezni hematopoetskega sistema Zastoj rasti zaradi čustvene prikrajšanosti Motnje endokrinega sistema • hipofizna nanosomija • insenzitivnost na rastni hormon - Laronov sindrom • idiopatska nizka rast • hipotiroza • Cushingov sindrom • prezgodnja puberteta • kongenitalna adrenalna hiperplazija nosečnostjo in raznih dismorfičnih sindro -mov: • Intrauterina zahiranost Otroci, ki so majhni in lahki za gestacijsko sta -rost (angl. smallfor date), večinoma dohitijo vrstnike do drugega leta starosti zaradi pospešene rasti (angl. catch up growth), 10-15 % pa jih ostane tudi kasneje manjših od vrstni- kov. Ti otroci imajo pogosto, ko odrastejo hiperlipidemijo, hipertenzijo, debelost in dia -betes tipa 2 - t.i. metabolični sindrom ali sindrom X. • Silver-Russellov sindrom Ta sindrom, ki sodi med dismorfične sindrome sta prva opisala Silver leta 1953 in Russell leta 1954. Značilen je dismorfen trikoten obraz (slika 2). Obseg glave je normalen, čeprav deluje hidrocefalna zaradi majhnega telesa in udov. Včasih je prisotna asimetrija telesa, kamptodaktilija (zraščenje prstov) ali klinodaktilija (manjši, ukrivljen mezinec). Mogoče je tudi pomanjkanje rastnega hormona. Pospešenega prirastka pri tem sindromu ni, končna višina je manjša od -3 SD. Vzrok za sindrom je maternalna uniparentalna diso-mija kromosoma 7, ko otrok prejme dve kopiji tega kromosoma od matere (9-11). • Sindrom po Corneliji de Lange Bolezen je prva opisala nizozemska pediatri-nja Cornelia de Lange leta 1933. Zaradi zelo nizke rasti se sindrom imenuje tudi amster- damska pritlikavost. Bolezen je posledica motene tvorbe kohezina zaradi mutacij genov NIPBL, SMC1A in SMC3, ki so locirani na 5. kromosomu, kromosomu X in 10. kromosomu (12, 13). Za sindrom so značilni izrazito nizka porodna teža in dolžina ter nizka rast, razvojni zaostanek, diskranija, močne obrvi, ki so v sredini zraščene, dolge trepalnice, nizko locirana ušesa, motnje vida, sluha, klinodaktilija in prekomerna poraščenost (slika 3). Pogost je gastroezofagealni refluks in kasneje vedenjski problemi ter agresivnost. Posebnega zdravljenja ni, potrebna je timska pomoč zdravstvenega osebja pri težavah, ki se pri bolnikih pojavljajo. • Aarskog-Scottov sindrom Deden je tudi sindrom Aarskog-Scottov oz. faciodigitogenitalni sindrom, ki sta ga opisala Aarskog leta 1970 in Scott leta 1971. Za sindrom so značilni: nizka rast, okrogel obraz, hipertelorizem, antimongoloidna lega oči, spuščene veke, štrleče nosnice, majhne dlani in stopala, kratki prsti - brahidaktilija, vdrt prsni koš in kožna guba okrog spolovila (slika 4). 55 Slika 2. Tipičen videz otroka s Silver-Russellovim sindromom. Slika 3. Tipičen videz triletne dekice ssindromompo Corneliji de Lange. Slika 4. Značilen videz pri triletnih bratih dvojčkih z Aarskog-Scot-tovim sindromom. Slika 6. Enoletna deklica z značilnostmi Turnerjevega sindroma: nizka rast, vratna guba (pterigij), širok ščitast prsni koš. 56 Sindrom je vezan na X kromosom in je posledica mutacije gena FGDY1 na kraku p11.21 kromosoma X (14-16). • Seckelov sindrom V to skupino sodi tudi Seckelov sindrom, ki se deduje avtosomsko recesivno in je posledica genskega defekta v predelu kromosomov 3 in 18. Za sindrom je značilen izrazit intrau -terini zastoj v rasti in kasneje mikrocefalija, ozek obraz s kljunastim nosom, antimongo -loidna lega oči, manjša mandibula in dušev -na manjrazvitost (slika 5) (17-19). Slika 5. Značilen videz deklice s Seckel sindromom. Izrazito nizka rast je značilna tudi za zelo redke sindrome pospešenega staranja, med katere sodita Hutchinson-Gilfordov sindrom progerije in Cockaynov sindrom in še nekateri drugi sindromi. Pri večini dismorfičnih sindromov je zastoj v rasti izrazit, kostna starost in spolni razvoj pa ustrezata kronološki starosti. Najpogostejše kromosomske anomalije, ki so povezane z nizko rastjo so: sindrom Tur -ner (45 XO), sindrom po Jacqueline Noonan, Mb Down - trisomija 21, Patauov sindrom -trisomija 13 in Edwardsov sindrom - trisomi -ja 18. Medtem ko so klinični znaki tipičnega Turnerjevega sindroma z nizko rastjo, edemi stopal, pterigijem - kožno gubo na vratu - lahko prepoznavni, so mozaične variante sindro -ma npr. 45XO/46XX in nekatere druge zaradi neznačilnih znakov lahko spregledane (sli -ka 6). Pri deklicah, ki zaostajajo v rasti in imajo vsaj nekaj znakov gonadne disgeneze, je nujna analiza kariotipa. Presnovne in kostne bolezni Glikogenoze so presnovne bolezni, ki so posle -dica pomanjkanja encimov, ki sodelujejo pri Slika 7. Otrok z mukopolisaharidozo. Poleg nizke rasti je očitna deformacija hrbtenice in prsnega koša. razgradnji in sintezi glikogena. Znanih je devet vrst bolezni, ki se klinično razlikujejo in so povezane s prekomernim kopičenjem glikogena v jetrih, mišicah in vseh telesnih strukturah. Rast je izrazito znižana pri tipu 1, ki nastane zaradi pomanjkanja encima gluko-ze-6-fosfataze, tipu 4 zaradi pomanjkanja encima amilo-1,4-1,6-transglukozidaze in tipu 9, pri katerem manjka encim fosforil-beta-kina -za (20). Mukopolisaharidoze so redke lizosomske bolezni, pri katerih se zaradi pomanjkanja določenih encimov, najpogosteje iduronidaz, v lizosomih oz. v vseh telesnih strukturah pro -gresivno kopičijo glukozaminoglikani, kar povzroči značilno klinično sliko z grobimi potezami obraza, deformacijo kosti, sklepov, okvaro srca, povečanjem jeter, vranice, izgu -bo sluha, lahko tudi motnjavami v roženici in zastojem v rasti (slika 7) (21, 22). Kostne displazije so klinično in genetsko heterogena skupina, za katero je značilna neproporcionalno znižana rast. Najpogostej -ša je ahondroplazija, ki je posledica mutacije gena, ki določa receptor 3 fibroblastnega rastnega dejavnika (angl. fibroblast growth fac- Slika 8. Otrok s hondrodistrofijo. Vidne so kratke okončine in makro -kranija. tor receptor 3, FGFR3), kar povzroči moteno tvorbo hrustanca. Posledica je izrazito kratka rast okončin. Rast trupa je primerna, glava deluje makrocefalno, medenične kosti so spremenjene (slika 8). Povprečna višina odraslih moških je 131 cm, žensk pa 123 cm (23). Osteogenesis imperfecta Osteogenesis imperfecta je posledica neustrezne tvorbe kolagena tipa I, ki nastane zaradi zamenjave glicina z drugimi aminokislinami v trojni vijačni strukturi kolagena. Posledično nastane povečana lomljivost okostja, ohlapni hiperekstenzibilni sklepi, hipoto-nija mišic, deformacija hrbtenice, v določenih primerih tudi modre sklere, prevodna naglu-šnost in nizka rast. Obstaja osem tipov bolezni. Najpogostejši vzrok je mutacija genov COL 1A1 in COL 1A2. Zdravljenje z bisfosfo-nati je v večini primerov dokaj uspešno in zmanjša število zlomov kosti (24, 25). Nizka rast zaradi kroničnih bolezni Nizka rast se pojavlja tudi pri: • pljučnih boleznih s kronično pljučno insu -ficienco, npr. cistični fibrozi, astmi; • srčnih boleznih s hipoksemijo; • ledvičnih boleznih, zlasti s kronično renal-no insuficienco; • boleznih prebavil z bruhanjem, enteroko -litisom, malabsorbcijo in okvaro jeter; • boleznih hematopatskega sistema, pred -vsem hemolitični anemiji. Nizka rast je v teh primerih povezana z neza -dostnim vnosom hranil, mineralov, oligoe -lementov, kronično acidozo, hipoksijo in 57 58 rezistenco na delovanje anabolnih hormonov ter nezadostno tvorbo rastnih dejavnikov v pri -zadetih organih. Nezadostne rasti zaradi pomanjkanja hrane - malnutricije v naših predelih praktično ni, v državah v razvoju pa je pogosta. Kronične bolezni so lahko povezane s številnimi psihološkimi dejavniki pri odnosu star -ši - otrok, kar lahko povzroči moteno izločanje in delovanje anabolnih hormonov ter zastoj v rasti. Podobno se lahko dogaja pri čustvenih motnjah, čustveni prikrajšanosti, depresiji in nervozni anoreksiji, kar sodi v t. i. zastoj v rasti zaradi čustvene prikrajšanosti. Endokrini vzroki za nizko rast Nizka rast je lahko posledica pomanjkanja rastnega hormona, ščitničnih in spolnih hormonov ter povečanega izločanja glukokorti-koidov. Pomanjkanje rastnega hormona -hipofizna nanosomija Mogoče je izolirano pomanjkanje rastnega hormona, pogostejše pa je hkratno pomanjkanje rastnega hormona, tireotropina in gonadotropinov, redkeje tudi prolaktina in adrenokortikotropina. Vzroki pomanjkanja rastnega hormona so različni in številni. Možni vzrok so razvojni defekti hipotalamo-hipo -fiznega področja, septooptična displazija, perinatalna travma, hipoksija, krvavitev in infiltrativni procesi, npr. pri histocitozi, sar -koidozi, tumorjih (zlasti kraniofaringeomu), in številni drugi vzroki, kot so obsevanje, infekti (citomegalija, toksoplazmoza). Mogoči so tudi genetski vzroki. Gen za rastni hormon je lociran na dolgi ročici kromosoma 17 in njegova delecija povzroči neza -dostno sekrecijo rastnega hormona ter izrazit zastoj v rasti. Mutacija prepisnih dejavnikov Pit 1 in Prop1 povzroči motnje v embrional -nem razvoju adenohipofize ter nezadostno izločanje rastnega hormona, tireotropina, prolaktina in gonadotropinov, torej panhipo-pituitarizem (slika 9). Pri Laronovem sin -dromu imajo otroci značilno klinično sliko hipofizne nanosomije zaradi okvare recep-torja za rastni hormon in nezadostne tvorbe inzulinu podobnega rastnega dejavnika 1 (angl. insuline-like growth factor, IGF-1), med - tem ko so vrednosti rastnega hormona normalne ali celo zvišane (slika 10) (26-28). Klinična slika Otroci s pomanjkanjem rastnega hormona imajo tipičen videz: okrogel, lutkast obraz, štrleče celo, sedlast nos, visok glas, nerazvito, majhno mandibulo, denticija je navadno ire-gularna. Prisotno je centripetalno kopičenje maščevja, spolovilo je manj razvito (mikrope-nis), dlani in stopala so majhna - akromikrija. Kmalu po rojstvu se pogosto pojavlja hipogli-kemija. Diagnoza hipofizne nanosomije je osnovana na nizki serumski vrednosti rastnega hormona, ki ne poraste dovolj ob stimulaciji z argininom in/ali levodopo (pod 10 |Jg/ml). Rastni hormon pospeši rast preko rastnega dejavnika IGF-1 in vezalnega proteina za rastni hormon (angl. growth hormone-binding protein, GHBP), ki predstavlja zunajcelični del receptorja za rastni hormon. Vrednosti IGF-1 nad -1 SD za starost izključujejo pomanjkanje rastnega hormona, medtem ko vrednosti IGF-1 in vezalnega proteina za inzulinu podoben rastni dejavnik 3 (angl. insulin-like growth factor-binding protein-3, IGFBP-3), ki predstavlja najpomembnejšo komponento GHBP, pod -2SD kažejo na motnjo v izločanju ali delovanju rastnega hormona (1). Hipofizno nanosomijo uspešno zdravimo s subkutano aplikacijo z genetskim inženiringom sintetiziranega rastnega hormona v večernem času v odmerku 0,034 mg/kg dnevno do konca rasti, v manjšem odmerku zaradi ugod -nih presnovnih učinkov pa tudi kasneje oz. v odrasli dobi (29). Sprva so bili bolniki zdrav -ljeni z rastnim hormonom pridobljenim iz hipofiz umrlih, vendar je bilo leta 1985 zaradi pojava Creutzfeldt-Jakobove bolezni tovrstno zdravljenje ukinjeno in se od tedaj uporablja samo sintetični rastni hormon. Na Pedia -trični kliniki v Ljubljani smo otroke s hipofiz-no nanosomijo pričeli zdraviti leta 1968, zdravljenje je bilo uspešno s končno socialno sprejemljivo višino, zapletov ni bilo (30, 31). Idiopatska nizka rast Pri tej vrsti nizke rasti imajo otroci normal -no porodno težo in dolžino, normalno izlo -čanje rastnega hormona in zmanjšan letni prirastek tako, da je telesna višina pod 2 SD. Skupina je heterogena, ugotovili so mutacije, delecije in duplikacije nekaterih genov, kar ima negativen vpliv na rast. Pri nekaterih otrocih te skupine je bil dosežen pozitiven učinek na rast pri terapiji z rastnim hormonom (32, 33). Zdravljenje nizke rasti z rastnim hormonom je uspešno tudi pri otrocih s Turnerjevim sindromom, kronično ledvično insuficienco in pri intrauterini zavrti rasti, če otroci nimajo pospešene rasti v prvih dveh letih življenja (34-36). Zdravljenje hormonske insenzitivnosti - Laronovega sindroma je mogoče in uspešno s sintetskim IGF-1 (37). Nizko rast pri hipotirozi npr. pri prirojeni okvari ščitnice zaradi aplazije, hipo-plazije, dishomonogeneze ali ektopije žleze in pridobljeni npr. zaradi autoimunega tiroidi-tisa je mogoče uspešno zdraviti z nadomestnim tiroksinskim zdravljenjem (slika 11). Rast je zavrta tudi pri Cushingovem sindromu zaradi povečanega izločanja glukokor-tikoidov npr. zaradi adenoma hipofize, ki prekomerno izloča adrenokortikotropni hormon (ACTH), ali tumorja nadledvične žleze (slika 12). Enaki znaki se pojavijo tudi pri Slika 9. Sedemnajstletni bolnik s panhipopituitarizmom. Poleg nizke rasti je očitna odsotnost sekundarnih spolnih znakov. Slika 10. Štiriletni bolnik z Laronovim sindromom. Poleg nizke rasti so očitni okrogel, lutkast obraz, relativna makrokranija, sedlast nos, centripetalno kopičenje maščevja, mikropenis, majhne dlani Slika 11. Šestletni deček z nizko rastjo in centripetalno debelostjo zaradi hipotiroze, ki je posledica ektopične ščitnice. Slika 12. Tipičen videz osemletnega otroka s Cushingovo boleznijo zaradi adenoma hipofize, ki prekomerno izloča adrenokortiko-tropni hormon. Otrok je nizke rasti, ima lunast obraz, centripetalno kopičenje maščevja in strije. 60 Meritve tejesne višine 1 prirastek v višino > O SD višina < -2,0 SD prirastek v višino > -1 SD do 0 SD višina < -2,0 SD do -2,5 SD prirastek v višino < -1 SD višina < -2,5 SD verjetno normalna rast opazovanje, ugotavljanje vzrokov za zastoj v rasti jreiskave za ugotovitev hipotiroze, malnutricije, kromosomskih in sistemskih boleznih če so izvidi pozitivni specifično zdravljenje če so izvidi negativni IGF-1 in IGFBP-3 1 če so izvidi normalni opazovanje in dodatne preiskave za ugotovitev vzroka zastoja v rasti če je vrednost nizka GHB, bazalni RH če je vrednost normalna stimulacija RH če je vrednost nenormalna i insenzitivnost na RH - Laronov sindrom 1 zdravljenje z IGF-1 1 če je stimulirana vrednost RH < 10 pg/ml 1 če je stimulirana vrednost RH > 10 pg/ml klasični deficit RH motnje v delovanju RH 1 terapija z RH idiopatska ^ nizka rast opazovanje, v določenih primerih terapija z RH Slika 13. Diagnostični algoritem pri obravnavi nizke rasti (1). GHB - vezalniprotein za rastni hormon, IGF-1 - inzulinu podobni rastni dejavnik 1, IGFBP-3 - vezalni protein za inzulinu podobni rastni dejavnik 3, RH - rastni hormon, SD - standardna deviacija. zdravljenju s kortikosteroidi v prekomernih odmerkih. Pri prezgodnjem spolnem dozorevanju zaradi prezgodnje pubertete ali prekomernega izločanja androgenov pri kongenitalni adrenalni hiperplaziji je sprva rast pospešena, vendar se epifizne špranje prezgodaj zaprejo in je končna višina bistveno manjša od tarč-ne. Z zdravljenjem prezgodnje pubertete s sintetičnimi analogi pobudnih dejavnikov za gonadotropine in ustrezno nadomestno terapijo pri kongenitalni adrenalni hiperplaziji dosežemo povečanje končne telesne višine. ZAKLJUČEK Nizka rast je pri otrocih in mladostnikih dokaj pogosta. Pomembno je, da nizko rast čim prej opredelimo in ugotovimo morebitne bolezenske vzroke za zastoj v rasti ter ustrezno ukrepamo. Algoritem pri diagnostični obravnavi nizke rasti je predstavljen na sliki 13. Opredelitev in sledenje nepatološki nizki rasti lahko izvajajo pediatri in šolski zdravniki na primarni oz. sekundarni ravni, medtem ko obravnava patološke nizke rasti sodi v delokrog pediatrov endokrinologov na terciarni ravni. LITERATURA 1. Hintz RL. Management of disorders of size. In: Brook CGD, Hindmarsh PC, eds. Clinical Pediatric Endocrinology. 4th ed. Oxford: Blackwell Science; 2001. p. 124-30. 2. WHO Multicentre Growth Study Group. Assessment of differences in linear growth among populations in the WHO Multicentre Study. Acta Paediaetr. Suppl. 2006; 450: 57-66. 3. De Onis M, Onyango A, Borgi E, et al. WHO Multicentre Growth Study Group. WHO child growth standards. WHO Geneve. 2006; 1-312. 4. Cole TJ, Freeman JV, Preece MA. British 1990 growth reference centiles for weight, height, body mass index and head circumference fitted by maximum penalized likelihood. Stat Med. 1998; 17 (4): 407-29. 5. Freeman JV, Cole TJ, Chinn S, et al. Cross sectional stature and weight reference curves for the UK, 1990. Arch Dis Child. 1995; 73 (1): 17-27. 6. Levin DA. Growth and development. In: Marcdante KJ, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson essentials of pediatrics. 6th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011. p. 15-6. 7. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. Stanford, CA: Stanford University Press; 1959. 8. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr. 1952; 40 (4): 423-41. 9. Russel A. A syndrome of intra-uterine dwarfism recognizable at birth with cranio-facial dysostosis, dispropor -tionately short arms, and other anomalies (5 examples). Proc R Soc Med. 1954; 47 (12): 1040-4. 10. Silver HK, Kiyasu W, George J, et al. Syndrome of congenital hemihyperthrophy, shortness of stature, and eleva -ted urinary gonadotropins. Pediatrics. 1953; 12 (4): 368-76. 11. Bartholdi D, Krajewska-Walasek M, Ounap K, et al. Epigenetic mutations of the imprinted IGF2-H19 domain in Silver-Rusell syndrome (SRS) : results from a large cohort of patients with SRS and SRS-like phenotypes. J Med Genet. 2009; 46 (3): 192-7. 12. De Lange C. Sur un type nouveau de degenerescence (typus Amstelodamensis) Arh Med Enfants. 1933; 36: 713-19. 13. Liu J, Krantz ID. Bushy syndrome, cohesin and deyond. Clin Genet. 2009; 76 (4): 303-14. 14. Aarskog D. A familial syndrome of short stature associated with facial dysplasia and genital anomalies. J Pediatr. 1970; 77 (5): 856-61. 15. Scott CI. Unusuals facies, joint hypermobility, genital anomaly and short stature: a new dysmorphic syndrome. Birth Defect Orig Artic Ser. 1971; 7 (6): 240-6. 16. Orrico A, Galli L, Cavaliere ML, et al. Phenotypic and molecular characterisation of the Aarskog-Scott syndrome: a survey of the clinical variability in light or FGD1 mutation analysis in 46 patients. Eur J Hum Genet. 2004; 12 (1): 16-23. 17. Seckel H PG. Bird-headed Dwarfs: Studies in Developmental Antropology Including Human Proportions. Springfield, III.: Charles C Thomas (pub.); 1960. 18. Harper RG, Orti E, Baker RK. Bird-beaded dwarfs (Seckel's syndrome). A familial pattern of developmental, dental, skeletal, genital and central nervous system anomalies. J Pediatr. 1976; 70 (5): 799-804. 61 19. Harsha Vardhan BG, Muthu MS, Saraswathi K, et al. Bird-headed dwarf of Seckel. J Indian Soc Pedod Prev Dent. 2007; 25 Suppl: S8-9. 20. Hick J, Wartchow E, Mierau G. Glycogen storage diseases: a brief review and update on clinical features, genetic abnormalities, pathologic features, and treatment. Ultrastruct Pathol. 2011; 35 (5): 183-96. 21. Wraith JE. The Mucopolysaccharidoses: a clinical review and guide to management. Arch Dis Child. 1995; 72 (3): 263-7. 22. Neufeld E, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beadetr A, Sly W, eds. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3421-52. 23. Richette P, Bardin T, Stheneur C. Achondroplasia: From genotype to phenotype. Joint Bone Spine. 2007; 75 (2): 125-30. 24. Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004; 363 (9418): 1377-85. 25. Gautieri A, Uzel S, Vesentini S, et al. Molecular and mesoscale disease mechanisms of osteogenesis imperfecta. Biophysical Journal. 2009; 97 (3): 857-65. 26. Mehta A, Hindmarsh PC, Mehta H, et al. Congenital hypopituitarism: clinical, molecular and neuroradiological correlates. Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 71 (3): 376-82. 27. Mullis PE. Genetics of GHRH, GHRH-receptor, GH and GH-receptor: its impact on pharmacogenetics. Best Pract Res Endocrinol Metab. 2011; 25 (1): 25-41. 28. Pfäffle R, Klammt J. Pituitary transcription factors in the aetiology of combined pituitary hormone deficiency. Best Pract Res Endocrinol Metab. 2011; 25 (1): 43-60. 29. Saggese G, Ranke MB, Saenger P, et al. Diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in children and adolescents: towards a consensus. Horm Res. 1998; 50 (6): 320-40. 30. Kržišnik C. 24 years of growth hormone treatment in Slovenia. Zdrav Vestn. 1994; 63 (Suppl 1): I-3-I-6. 31. Kržišnik C, Battelino T, Žerjav - Tanšek M, et al. 30let zdravljenja hipofizne nanosomije. Slov Pediatr. 1998; 5 (Suppl 2): 60-2. 32. Wit JM. Definition and subcategorization of idiopatic short stature: between consensus and controversy. Horm Res Paediatr. 2011; 76 Suppl 3: 3-6. 33. Deodati A, Peschiaroli E, Cianfarani S. Rewiew of growth hormone randomized controlled trials in children with idiopathic short stature. Hom Res Paediatr. 2011; 76 Suppl 3: 40-2. 34. Farber RS, Kerrigan JR. The multiple indications for growth hormone treatment of pediatric patients. Pediatr ~62 Ann. 2006; 35 (12): 926-32. 35. Takeda A, Cooper K, Bird A, et al. Recombinant human growth hormone for the treatment of growth disorders in children: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2010; 14 (42): 1-209. 36. Richmond E, Rogol AD. Current indications for growth hormone therapy for children and adolescents. Endocr Dev. 2010; 18: 92-108. 37. Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, et al. Long-term treatment of growth hormone insensitivity syndrome with IGF-1. Horm Res. 1999; 51 (3): 128-34. Prispelo 13. 1. 2012