Zdrav Vestn 2007; 76: 559–65 559 Pregledni prispevek/Review article POSPEŠEN SRČNI UTRIP: NAPOVEDNI KAZALEC IN SRČNOŽILNI DEJAVNIK TVEGANJA ELEVATED HEART RATE: PROGNOSTIC MARKER AND CARDIOVASCULAR RISK FACTOR Matjaž Šinkovec Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Izvleček Izhodišča S tem preglednim prispevkom želimo opozoriti na napovedni kazalec in dejavnik tvegan- ja, ki ga doslej nismo dovolj upoštevali – pospešeni srčni utrip v mirovanju. V prvem delu razpravljamo o vzrokih in posledicah pospešenega utripa. Kasneje predstavimo obsežno literaturo, ki dokazuje pomen pospešenega utripa tako pri srčnih bolnikih, kakor tudi v splošni populaciji. Zaključki Ugotovimo, da je pospešen srčni utrip v mirovanju neodvisen dejavnik tveganja za splo- šno in srčnožilno umrljivost ter zbolevnost. Še posebej velja to za pojav nenadne srčne smrti. Govorimo še o ugodnih učinkih zaviralcev receptorjev beta na preživetje srčnih bolnikov, kar je med drugim posledica upočasnitve srčnega utripa. Na koncu omenimo novo zdravilo ivabradin, selektivni zaviralec avtomacije sinusnega vozla. Ključne besede srčni utrip; patofiziologija; napoved izida; blokatorji beta; ivabradin Abstract Background Conclusions Key words The purpose of this review was to highlight the role of a prognostic marker and risk factor factor that has largely been neglected – elevated resting heart rate. In the first part, we discuss the causes and consequences of fast heart rate. Later on, extensive data are presented that prove the prognostic role of elevated heart rate in cardiac patients as well as in general population. We find out that elevated resting heart rate is an independent risk factor for all cause – and cardiovascular mortality and morbidity. This is particularly true for the risk of sudden cardiac death. We also discuss the favourable effects of beta receptor blocking drugs on long-term survival of cardiac patients that may be due to heart rate slowing effect. At the end, we briefly comment on ivabradine, a new selective sinus node automaticity blocking drug. heart rate; pathophysiology; prognosis; beta blocking drugs; ivabradine Uvod V tem prispevku govorimo o srčnem utripu, ki nastane v sinusnem vozlu in je genetsko določen1 ter podvržen številnim avtonomnim in zunanjim vplivom. Imenujemo ga tudi sinusni ali normalni srčni ritem. Ta utrip je pod nadzorom živčnega in hormonskega avtonomnega sistema, ki se odziva med drugim na spremembe arterijskega tlaka in venskega priliva, na telesni napor, spremembe telesnega položaja, na dihalne manevre (pri vdihu se utrip pospeši), na bole- čino, spremembe zunanje temperature in na razna duševna stanja. Srčna črpalka se s pospešenim utripom (in utripnim volumnom) prilagaja večji telesni presnovi in preko barorefleksa vzdržuje srednji krvni tlak in minutni volumen. Pospešitev srčnega utripa je torej prilagoditveni fiziološki dejavnik in hkrati kazalec presnovne dejavnosti. Normalen srčni utrip v mirovanju je pri človeku med 60 in 100 utripi/min, pri večini odraslih oseb je med 60 in 80 utripi/min. Pri ženskah je utrip nekoliko hitrejši kot pri moških.2 Meritev hitrosti srčnega utripa 560 Zdrav Vestn 2007; 76 je sestavni del telesnega pregleda in sodi med vitalne znake. Prvi stik z nezavestnim bolnikom je prav ocena utripa na vratni arteriji. V mirovanju prevladuje dejavnost vagalnega parasim-patičnega nitja. Ta je še posebej izražena pri treniranih atletih, pri katerih lahko ugotovimo bradikardijo do 30 utripov/min. Če blokiramo avtonomne vplive, utripa srce v ritmu sinusnega vozla, ki je običajno za 10–15 utripov/min hitrejši od tistega brez blokade. Ta lastni utrip se s starostjo upočasni (podobno kot največji doseženi utrip med naporom). Izračunamo ga lahko z enačbo: 118,1 – (0,57 × starost).3 Kadar je srčni utrip hitrejši, kaže na prevlado simpatične aktivnosti. S tem prispevkom bi radi opozorili na pomen preprostega napovednega dejavnika, ki ga doslej nismo dovolj upoštevali – na pospešen srčni utrip v mirovanju. Presnova srčne mišice in srčni utrip Srce je aerobni organ. Za svoje nemoteno delovanje porablja veliko kisika (in hranil), kar dobi predvsem s prilagajanjem koronarnega pretoka in le v manjši meri z boljšim prevzemom kisika iz krvi. Zato je razumljivo, da se koronarni pretok med naporom lahko poveča za 4- do 5-krat, in da gre 5–10 % utripnega volumna za presnovne potrebe srčne mišice. Najpomembnejši fiziološki dejavniki porabe kisika v srčni mišici so: a) hitrost srčnega utripa, b) krčljivost in c) napetost v steni.4 Približno 60 % porabe kisika gre na račun teh treh dejavnikov, medtem ko gre za bazalno celično presnovo 20 %, za sprostitev mišice (relaksacijo) 15 % in za električno aktivnost 3–5 %.5 Izračunali so, da se razgradi približno 300 mg ATP za energetske potrebe enega samega srčnega utripa (89 ml krvi), in to predvsem za krčenje in za prenos kalcija v celici. Če bi zmanjšali hitrost za 10 utripov/min, bi srce prihranilo skoraj 5 kg ATP dnevno!6 Srčni utrip je pomemben energetski porabnik že pri utripu, ki velja za normalnega. Pri pospešenem utripu je presnova večja, čas diastoličnega koronarnega pretoka pa krajši. Večja količina presnovnih posrednikov povzroči razširitev koronarnega žilja. Zadostna oskrba s kisikom (in hranili) je tako odvisna od razširitvene zmožnosti koronarnega žilja. Zaradi kratke diastolične polnitve se, po Frank-Starlingovem mehanizmu, zmanjša tudi utripni volumen, minutni volumen pa ne narašča več ali se pri zelo pospešenem utripu celo zmanjša. Te razmere spominjajo na tiste pri slabi prekrvlje-nosti srčne mišice (ishemiji).7 Razumljivo je, da pospešen srčni utrip prizadene še zlasti bolnike z okrnjeno srčnožilno rezervo. Pospešen srčni utrip kot bolezenski znak Pospešen srčni utrip pa je tudi znak bolezenskega dogajanja. Vzroki so številni: od t. i. neustrezne sinusne tahikardije in neustrezne tahikardije pri ortostazi do tahikardije pri povišani telesni temperaturi in okužbi. Pospešen utrip vidimo med drugim pri nekaterih zastrupitvah ali med sopojavi nekaterih zdravil, pri hipovolemiji zaradi dehidracije ali krvavitve, pri hi- pertirozi, akutni ishemiji, hipertenzivni krizi in pri srčnem popuščanju. Neustrezna sinusna tahikardija je morda posledica učinka specifičnih protiteles na celice sinusnega vozla.8 V drugih primerih gre za povečan simpatični odziv (hipovolemija) ali pa za okvaro refleksnih avtonomnih mehanizmov s prevlado simpatične aktivnosti (neustrezna tahikardija pri ortostazi, srčno popuščanje). V pogojih večje simpatične aktivnosti se med drugim zniža prag za pojav aritmij. Poveča se koncentracija inzulina v krvi, pojavita se inzulinska rezistenca in debelost, kar spodbudi ate-rosklerotični proces.9 To stanje se najpreprosteje pokaže s pospešenim srčnim utripom v mirovanju. Nekateri kazalci, kot so spremenljivost srčnega utripa, občutljivost barorefleksa ali način spremembe utripa med naporom in po njem,10 zahtevajo dodatne teste in analize. Neposredni učinki pospešenega srčnega utripa Pospešen srčni utrip ima tudi neposredne neugodne učinke na žilje, srčno mišico in medceličnino. Bow-ditch je že leta 1871 opazil, da se ob pospešitvi utripa poveča krčljivost srčne mišice. Zaradi večjega pulzne-ga tlaka, srednjega arterijskega tlaka in večjih strižnih, fleksijskih ali cirkumferentnih sil se poveča mehanski stres v srčni in žilni steni. Iz zdravega endotela se pri pospešenem utripu (in pretoku) med drugim sproščata prostaciklin in dušikov oksid,11 zato se žilje razširi. Pri bolnikih, ki so imeli zaradi aterosklerotične bolezni okvarjen endotel, pa je pospešen utrip povzročil paradoksno skrčitev koronarnih arterij.12 Še več, s poskusom na opicah so ugotovili, da pospešen srčni utrip spodbuja koronarni aterosklerotični pro-ces.13 Poveča se tudi možnost razpoka aterosklerotič-ne lehe s pojavom akutnega koronarnega dogodka, kar je mogoče preprečiti z uporabo zaviralcev recep-torjev beta (zaviralcev beta).14 Pri osebah z majhnim srčnožilnim tveganjem in pospešenim utripom so ugotovili slabšo raztegljivost (komplianco) velikih arterij in večjo hitrost utripnega vala.15 Ta dejavnik bi lahko prispeval tudi k nastanku arterijske hipertenzi-je. Zanimiva je še raziskava na podganah s srčnim po-puščanjem.16 Potem ko so za 90 dni upočasnili srčni utrip, so ugotovili večji srčni utripni volumen, pa tudi manj zunajceličnega kolagena, večjo gostoto kapilar, boljše delovanje endotela in manjšo količino noradre-nalina v krvi. Omenjamo še posebno obliko kardiomiopatije, ki nastane po več mesecih pospešenega srčnega utripa (praviloma zaradi tahiaritmije). Imenujemo jo tahikar-dna kardiomiopatija.17 Ko aritmijo odpravimo ali upočasnimo utrip, se po približno 6 mesecih delovanje srčne mišice povsem popravi.18 Pospešen srčni utrip kot napovedni kazalec Pri sesalcih je hitrost srčnega utripa v mirovanju obratno sorazmerna s pričakovano življenjsko dobo in s telesno velikostjo.19 Izjema je človek, ki ima nesoraz- Šinkovec M. Pospešen srčni utrip: napovedni kazalec in srčnožilni dejavnik tveganja 561 merno dolgo življenjsko dobo glede na utrip in telesno velikost, kar pripisujemo boljšim življenjskim razmeram in napredku medicine. Kljub temu je število srčnih utripov v času pričakovane življenjske dobe presenetljivo stalno – okrog milijarde. Zaradi tega naj bi osebe s počasnim srčnim utripom živele dlje kot tiste s pospešenim. Izid številnih epidemioloških raziskav pri človeku je pokazal na visoko raven povezanosti med pospešenim srčnim utripom v mirovanju in umrljivostjo (Razpr. 1). 20–47 Te raziskave zaradi različne metodologije težko neposredno primerjamo, vendar v splošnem lahko rečemo, da pospešitev utripa za 20 v minuti poveča smrtnost za 30–50 %. V večini primerov je bil utrip pospešen, če je bil nad 80 utripov/min, najmanjše tveganje pa je bilo pri tistih pod 70 utripi/min; v nekaterih primerih je bilo tveganje najmanjše v območju med 60 in 69 utripi/min.20, 35 Mejo so določili arbitrarno ali s statistično metodo (npr. zgornja kvartila ali zgornjih 5 % vzorca). Pospešen srčni utrip se je izkazal kot neodvisni dejavnik tveganja, saj so v večini raziskav upoštevali sočasne dejavnike, ki bi lahko vplivali na utrip ali pa na preživetje (kajenje, telesna dejavnost, sladkorna bolezen, hipertenzi-ja, holesterol, slabokrvnost, testi pljučne funkcije, srč-nožilne bolezni – osebne in družinske, zdravila itd.). Pospešen utrip je ostal neodvisen napovedni dejavnik tudi po tem, ko so iz analize odstranili smrtne primere iz prvih dveh,31 petih37, 44 in enajstih let spremlja-nja,29 in tako zmanjšali verjetnost, da je bil pospešen utrip znak skrite srčnožilne bolezni. Utrip so merili na različne načine: s štetjem arterijskega utripa, iz zapisov običajnega ali Holterjevega EKG ali z avtomatičnim merilcem utripa in krvnega tlaka. Meritve so opravili preiskovanci sami ali pa različno zdravstveno osebje v bolnišnici. Med temi načini merjenja ni bilo bistvenih razlik.40, 45 Palatini31 priporoča dve 30-sekundni štetji utripa med počitkom leže pri dveh zaporednih ambulantnih pregledih. Enako primerna je tudi meritev utripa iz zapisa običajnega EKG, ker takrat preiskovanec leži in počiva. Razpr. 1. Pomembnejše epidemiološke raziskave o povezanosti med pospešenim srčnim utripom v mirovanju in celotno ter srčnožilno umrljivostjo. Table 1. Literature review of epidemiologic studies on the relationship between resting heart rate and overall and cardiovascular mortality. Raziskava (leto objave) Research (year of publication) Vzorec Sample Spremljanje Srčni utrip Celotna (let) v mirovanju umrljivost (utripov/min) (tveganje) Follow-up Resting Overall (years) heart rate mortality (beats/min) (risk ratio) Srčnožilna umrljivost Opombe (tveganje) Cardiovascular mortality Comments (risk ratio) Chicago peoples gas (1980)20 (5: 1233 40-59 let / age 15 >94«-»<60 2,7 2,3 Chicago western electric (1980)20 (5: 1899 40-55 let / age 17 >100«-»<60 1,7 1,8* * n. s. po upoštevanju drugih dejavnikov * n. s. after considering other factors Chicago Heart Association (1980)20 <5, 9: 33781 18-74 let / age 22 >90«-»<70 - (5: 1,6 9: n. s. Framingham (1987)21 (5,9: 5070 35-95 let / age 30 >92«-»<67 (5: 2,2 9: 1,8 (5: 2,4 9: n. s. značilno za nenadno smrt za S in 9 significant for sudden death for S and 9 Hjalmarson (1990)22 (5, 9: 1807 63 let (×) / age AMI 1 >90 >110 41 % 48 % – utrip ob sprejemu heart rate on admission NHANES I (1991)23 (5,9: 5995 45-74 let / age 10 >84«-»<74 (5: 1,8 9: n. s. (5: 1,4 9: n. s. (5: 1,5* 9: 3,0* * temnopolti * black Framingham (1993)24 (5, 9: 4530 36 35-74 let / age hipertenzija / hypertension >100-<60 (5: 2,0 9: 1,9 (5: 1,5 9: n. s. ?85/min = pospešen utrip ?85/min = elevated heart rate Hoes (1993)25 (5,9: 6057 >20 let / age 11,5 za 10/minT (5: 1,1 9: n. s. - Shaper (1993)26 (5: 7735 8 40-59 let / age >90«-»<60 3,3 posebej značilno pri tistih brez znakov koronarne bolezni in za nenadno smrt especially significant for those without any coronary disease signs and for sudden death Aronow (1996)27 (5,9: 1311 4 81 let (×) / age za 5/minT 1,14* * koronarni dogodek * coronary event Mensink (1997)28 (5, 9: 4756 12 40-80 let / age za 20/minT 6: 1,7 9: 1,4 (5: 1,7 * nenadna smrt 9: 1,3 >80/min = pospešen utrip 5,2* * sudden death >80/min = elevated heart rate 562 Zdrav Vestn 2007; 76 Raziskava (leto objave) Research (year of publication) Spremljanje Srčni utrip Celotna Vzorec (let) v mirovanju umrljivost (utripov/min) (tveganje) Follow-up Resting Overall Sample (years) heart rate mortality (beats/min) (risk ratio) Srčnožilna umrljivost Opombe (tveganje) Cardiovascular mortality Comments (risk ratio) Chicago heart association project (1999)29 3, 9: 33781 18-74 let / age 22 >90«-»70 o": 1,8 9: n. s.* * značilno za S in 9 40-59 let * significant for S and 9 40-59 years Benetos (1999)30 (5,9: 19386 40-69 let / age 18,2 >100«-»<60 (5: 2,0 9: 1,9 (5: 2,2 9: n. s. Palatini (1999)31 (5: 763 9: 1175 >65 let / age 12 >80«-»< 64 ~ (5: 1,38 9: n. s. Paris (1999)32 S: 7746 43-52 let / age 23 za 10,2T 1,2 nenadna smrt sudden death CORDIS (2000)33 (5: 3527 8 44,8 (x) > 25 let / years >90«-»<70 2,2 2,0 Reunanen (2000)34 ó\ 9: 10717 30-59 let / age 23 S: >84^<60 9: >94^4<66 <5: 1,3 9: 1,5 (5: 1,4 9: 0,5 n. s. – ob upoštevanju krvnega tlaka n. s. – when considering blood pressure Fujiura (2001)35 (5: 573 40-64 let / age Japonci / Japanese 18 >90«-»60-69 2,7 Thomas (2001)36 (5: 60343 hipertenzija / hypertension 14 >80«-»<80 ~ 1,5: <55 let 1,3: >55 years FINE (2001)37 (5: 2285 65-84 let / age Evropejci / European 10 za 5/minT 1,1 Nilsson (2001)38 (5: 22444 9:IO9O2 12 17 >71 (5: 2,7* (5: 1,38 9: n. s. (5: 1,3 9: 1,33 * tudi motnje spanja * also sleep disturbances MATISS (2001)39 (5: 2533 40-69 let / age 9 za 20/minT >90«-»<60 1,52 1,63 2,7 Syst-Eur (2002)40 Ô, 9: 2293 2 >60 let / age sist. hipertenzija / syst. hipertension placebo skupina / placebo group >79<-><19 1,89 za 10/minT 1,4 1,6 Kado (2002)41 9: 9702 >65 let / age >80 1,4 1,5 WHAS I (2OO3)42 9: 942 >65 let / age oskrbovanke / care dependent 3 >90«-»60-89 2,0 Perk (2003)43 o\ 9: 422 >70 let / age 6 >77-< 60 9: 3,37 9: 8,5* (5: n. s. 9: 13,9 (5: n. s. * brez blokatorja beta * without beta blocker Okamura (2004)44 (5,9: 8800 30-59 let / age Japonci / Japanese 16,5 za 11/minT >74 70-77 1,2 (5: 1,3 9: n. s. (5: 2,6 9: 3,6 n. s. po 60. letu n. s. after age 60 Hozawa (2004)45 (5, 9: 1780 >40 let / age Japonci Japanese 10 >70 za 5/minT 2,16 17 %T T5/min = T17 % Diaz (2005)46 (5, 9: 24913 14,7 53 let (*) / age angina pektoris / angina pectoris >80«-»<62 1,32 1,31 Jouven (2OO5)10 (5: 5713 42-53 let / age 23 >75^->60 1,9 3,5* * nenadna smrt * sudden death ARIC (2OO6)47 (5, 9: 3275 10,1 45-64 let / age mejna hipertenzija / borderline hypertension >80«-»60-69 1,5 (5: n. s.* 9: 2,18 * po upoštevanju drugih dejavnikov * considering other factors 6 - moški, 9 - ženske, AMI - akutni srčni infarkt, x - aritmetična sredina, n. s. - statistično neznačilno, T - povečanje, «-» - primerjava območij srčnih frekvenc 6 - men, 9 - female, AMI - acute myocardial infarction, x - mean, n. s. - statistically nonsignificant, T - elevation, «-» - comparison of heart rate ranges n. s. Šinkovec M. Pospešen srčni utrip: napovedni kazalec in srčnožilni dejavnik tveganja 563 Pospešen srčni utrip kot srčnožilni dejavnik tveganja Pospešen srčni utrip v mirovanju je združen: a) z večjim tveganjem za pojav arterijske hipertenzije,29, 30, 34 b) z večjo srčnožilno zbolevnostjo46 in c) z večjo srč-nožilno umrljivostjo (Razpr. 1). Le izid raziskave Honolulu Heart Program48 je bil glede srčnožilne umrljivosti negativen. Na splošno je bil pospešen utrip v pomembni zvezi z večjo srčnožilno umrljivostjo pri: a) moških (Razpr. 1), b) temnopoltih,23 c) starejših žen-skah,41, 43 č) hipertonikih21, 36, 40, 47 in d) koronarnih bol-nikih.46 Pospešen utrip je bil še posebej pomemben dejavnik tveganja za nenadno smrt.10, 20, 21, 26, 32 Nasprotno pa je bila pri moških, starejših od 70 let, večja srč-nožilna umrljivost prisotna pri tistih s počasnejšim utri-pom.43 Izidi številnih raziskav (izjema je raziskava Ru-nanena in sod.34) so tudi glede srčnožilne umrljivosti pokazali, da je pospešen srčni utrip v mirovanju neodvisen srčnožilni dejavnik tveganja.23, 24, 28–30, 32, 39 Upočasnitev srčnega utripa in napoved Na voljo je torej veliko prepričljivih podatkov, ki kažejo, da je pospešen srčni utrip v mirovanju neodvisen dejavnik tveganja za celotno in srčnožilno umrljivost (še zlasti za nenadno smrt) tako v splošni populaciji, kakor tudi pri hipertonikih, koronarnih bolnikih ali bolnikih s srčnim infarktom. Na drugi strani pa so rezultati številnih kontroliranih raziskav jasno pokazali, da je zdravljenje z zaviralci beta zmanjšalo celotno in srč-nožilno umrljivost pri bolnikih po srčnem infarktu49, 50 in pri bolnikih s srčnim popuščanjem.51–53 Vprašanje je, če so ti ugodni učinki zaviralcev beta zgolj posledica upočasnitve srčnega utripa, saj zavirajo simpatično aktivnost na različnih prijemališčih živčnega in hormonskega sistema. Delujejo namreč tudi na centralno živčevje in zavirajo sproščanje renina ter noradrenali-na. Tako znižujejo še krvni tlak. Zaviralci beta ščitijo srčno mišico v pogojih ishemije tudi zato, ker zmanjšajo njeno krčljivost in spodbujajo glikolizo.54 Poleg tega preprečujejo neposredne toksične učinke kate-holaminov na srčno mišico in imajo dokazan protiarit-mični učinek. Zaviralci beta izboljšajo beta-adrenergič-no signalizacijo55 in prenos kalcija v mišični celici56 ter ohranjajo gostoto receptorjev beta, kar izboljša krčlji-vost pri srčnem popuščanju. In končno, s poskusom na opicah so ugotovili, da uporaba zaviralcev beta upočasni koronarni aterosklerotični proces, čeprav med zdravljeno in kontrolno skupino ni bilo razlik v mirovnem srčnem utripu.57 Pomemben učinek zaviralcev beta pa je nedvomno tudi upočasnitev srčnega utripa. Ugoden vpliv na preživetje je bil namreč največji pri tistih zaviralcih beta, ki najbolj upočasnijo srčni utrip.58 Zaviralci beta z delnim agonističnim učinkom (npr. oksprenolol, pindo-lol) so izgubili ugodne vplive na preživetje bolnikov po srčnem infarktu.58 Bucindolol pa ni izboljšal preživetja bolnikov s srčnim popuščanjem,59 morda prav zaradi slabše izraženega učinka na srčni utrip. Nedavno je bilo pri nas registrirano novo zdravilo iz skupine specifičnih zaviralcev avtomacije sinusnega vozla – ivabradin.60 Ta zaviralec kanalčkov I-f je podoben verapamilu in upočasni srčni utrip podobno kot običajni zaviralci beta. Nima pa nekaterih njihovih neželenih učinkov, ki jih moramo upoštevati, kadar zdravimo bolnike s hudo obliko bronhialne astme, z akutnim srčnim popuščanjem, s preddvorno-prekatnimi prevodnimi motnjami, z vazospastično angino, s hudo obliko periferne arterijske bolezni in z izraženo depresijo. V najnovejših priporočilih za zdravljenje stabilne angine pektoris priporočajo ivabradin v vseh tistih primerih, ko bolnik zaradi omenjenih sopoja-vov ne prenaša zdravljenja z zaviralcem beta.61 V teku sta dve veliki raziskavi o dolgoročnih učinkih ivabra-dina na preživetje bolnikov s stabilno angino pekto-ris (BEUTIFUL) in bolnikov s srčnim popuščanjem (SHIFT).62 Z velikim zanimanjem pričakujemo rezultate teh raziskav. Zaključki Pospešen srčni utrip v mirovanju (npr. nad 80 utripov/min) je pomemben napovedni kazalec in srčno-žilni dejavnik tveganja, ki ga moramo upoštevati pri oceni dolgoročne napovedi in izida bolezni, v enaki meri kot običajne dejavnike tveganja. Pri srčnih bolnikih bomo utrip upočasnili z zaviralci beta. Če ti povzročajo sopojave, pa lahko poskušamo z zaviralcem sinusnega vozla – ivabradinom. Dolgoročni učinki ivabradina še niso znani. Prav tako ne vemo, ali je smiselno srčni utrip upočasniti pri zdravih osebah. Literatura 1. Martin LJ, Comuzzie AG, Sonnenberg GE, Myklebust J, James R, Marks J, et al. Major quantitative trait locus for resting heart rate maps to a region on chromosome 4. Hypertension 2004; 43: 1146–51. 2. Gillum RF. Epidemiology of resting pulse rate of persons ages 25–74. Data from NHANES 1971–74. Public Health Rep 1992; 107: 193–201. 3. Jose A, Taylor RR. Autonomic blockade by propranolol and atropine to study intrinsic myocardial function in man. J Clin Invest 1996; 48: 2019–31. 4. Braunwald E. Myocardial oxigen consumption: the quest for its determinants and some clinical fallout. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1365–8. 5. Kern MJ, Lim MJ. Evaluation of myocardial blood flow and metabolism. In: Baim DS, ed. Grossman’s cardiac catheterization, angiography, and intervention. 7th ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2006. p. 335–70. 6. Ferrari R, Censi S, Mastrorilli F, Boraso A. Prognostic benefits of heart rate reduction in cardiovascular disease. Eur Heart J 2003; 5 Suppl G: 10–14. 7. Maughan WL, Sunagawa K, Burkhoff D, Graves WL, Hunter WC, Sagawa K. Effects of heart rate on the canine end-systolic pressure-volume relationship. Circulation 1985; 72: 654–9. 8. Chiale PA, Garro HA, Schmidberg J, Sanchez RA, Acunzo RS, Lago M, et al. Inappropriate sinus tachycardia may be related to an immunologic disorder involving cardiac beta adranergic receptors. Heart Rhythm 2006; 3: 1182–6. 9. Palatini P, Julius S. Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease. Clin Exp Hypertens 2004; 26: 637–44. 10. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Duci-metiere P. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005; 352: 1951–8. 11. Rubanyi GM, Romero JC, Vanhoutte PM. Flow-induced release of endothelium-derived relaxing factor. Am J Physiol 1986; 250: H1145–9. 564 Zdrav Vestn 2007; 76 12. Nabel EG, Selwyn AP, Ganz P. Large coronary arteries in humans are responsive to changing blood flow: an endothelium-dependent mechanism that fails in patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 349–56. 13. Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180–2. 14. Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001; 104: 1477–82. 15. Sa Cunha R, Pannier B, Benetos A, Siche JP, London GM, Mallion JM, et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1997; 15: 1423–30. 16. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, Richard V, Henry JP, Lalle-mand F, et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004; 109: 1674–9. 17. Peters KG, Kienzle MG. Severe cardiomyopathy due to chronic rapidly conducted atrial fibrillation: complete recovery after restoration of sinus rhythm. Am J Med 1988; 85: 242–4. 18. Nerheim P, Birger-Botkin S, Piracha L, Olshansky B. Heart failure and sudden death in patients with tachycardia-induced cardi-omyopathy and recurrent tachycardia. Circulation 2004; 110: 247–52. 19. Levine HJ. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1104–6. 20. Dyer AR, Persky V, Stamler J, Paul O, Shekelle RB, Berkson DM, et al. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies. Am J Epidemiol 1980; 112: 736–49. 21. Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS Jr, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489–94. 22. Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, Schieman G, Nicod P, Henning H, Ross J Jr. Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 65: 547–53. 23. Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I Epidemiologic follow-up study. Am Heart J 1991; 121: 172–7. 24. Gillman MW, Kannel WB, Belanger A, D’Agostino RB. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study. Am Heart J 1993; 125: 1148–54. 25. Hoes AW, Grobbee DE, Valkenburg HA, Lubsen J, Hofman A. Cardiovascular risk and all-cause mortality; a 12 year follow-up study in The Netherlands. Eur J Epidemiol 1993; 9: 285–92. 26. Shaper AG, Wannamethee G, Macfarlane PW, Walker M. Heart rate, ischaemic heart disease, and sudden cardiac death in middle-aged British men. Br Heart J 1993; 70: 49–55. 27. Aronow WS, Ahn C, Mercando AD, Epstein S. Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiograms with incidence of new coronary events at 48-month follow-up in 1,311 patients (mean age 81 years) with heart disease and sinus rhythm. Am J Cardiol 1996; 78: 1175–6. 28. Mensink GB, Hoffmeister H. The relationship between resting heart rate and all-cause, cardiovascular and cancer mortality. Eur Heart J 1997; 18: 1404–10. 29. Greenland P, Daviglus ML, Dyer AR, Liu K, Huang CF, Goldber-ger JJ, Stamler J. Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry. Am J Epidemiol 1999; 149: 853–62. 30. Benetos A, Rudnichi A, Thomas F, Safar M, Guize L. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender, and blood pressure. Hypertension 1999; 33: 44–52. 31. Palatini P, Casiglia E, Julius S, Pessina AC. High heart rate: a risk factor for cardiovascular death in elderly men. Arch Intern Med 1999; 159: 585–92. 32. Jouven X, Desnos M, Guerot C, Ducimetiere P. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I. Circulation 1999; 99: 1978–83. 33. Kristal-Boneh E, Silber H, Harari G, Froom P. The association of resting heart rate with cardiovascular, cancer and all-cause mortality. Eight year follow-up of 3527 male Israeli employees (the CORDIS Study). Eur Heart J 2000; 21: 116–24. 34. Reunanen A, Karjalainen J, Ristola P, Heliovaara M, Knekt P, Aro-maa A. Heart rate and mortality. J Intern Med 2000; 247: 231–9. 35. Fujiura Y, Adachi H, Tsuruta M, Jacobs DR Jr, Hirai Y, Imaizumi T. Heart rate and mortality in a Japanese general population: an 18-year follow-up study. J Clin Epidemiol 2001; 54: 495–500. 36. Thomas F, Rudnichi A, Bacri AM, Bean K, Guize L, Benetos A. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001; 37: 1256–61. 37. Menotti A, Mulder I, Nissinen A, Feskens E, Giampaoli S, Terva-hauta M, Kromhout D. Cardiovascular risk factors and 10-year all-cause mortality in elderly European male populations; the FINE study. Finland, Italy, Netherlands, Elderly. Eur Heart J 2001; 22: 573–9. 38. Nilsson PM, Nilsson JA, Hedblad B, Berglund G. Sleep disturbance in association with elevated pulse rate for prediction of mortality—consequences of mental strain? J Intern Med 2001; 250: 521–9. 39. Seccareccia F, Pannozzo F, Dima F, Minoprio A, Menditto A, Lo Noce C, Giampaoli S. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS project. Am J Public Health 2001; 91: 1258–63. 40. Palatini P, Thijs L, Staessen JA, Fagard RH, Bulpitt CJ, Clement DL, et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension. Arch Intern Med 2002; 162: 2313–21. 41. Kado DM, Lui LY, Cummings SR; Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Rapid resting heart rate: a simple and powerful predictor of osteoporotic fractures and mortality in older women. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 455–60. 42. Chang M, Havlik RJ, Corti MC, Chaves PH, Fried LP, Guralnik JM. Relation of heart rate at rest and mortality in the Women’s Health and Aging Study. Am J Cardiol 2003; 92: 1294–9. 43. Perk G, Stessman J, Ginsberg G, Bursztyn M. Sex differences in the effect of heart rate on mortality in the elderly. J Am Geriatr Soc 2003; 51: 1260–4. 44. Okamura T, Hayakawa T, Kadowaki T, Kita Y, Okayama A, Elliott P, Ueshima H. Resting heart rate and cause-specific death in a 16.5-year cohort study of the Japanese general population. Am Heart J 2004; 147: 1024–32. 45. Hozawa A, Ohkubo T, Kikuya M, Ugajin T, Yamaguchi J, Asaya-ma K, et al. Prognostic value of home heart rate for cardiovascular mortality in the general population: the Ohasama study. Am J Hypertens 2004; 17: 1005–10. 46. Diaz A, Bourassa MG, Guertin M-C, Tardif J-C. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967–74. 47. King DE, Everett CJ, Mainous AG 3rd, Liszka HA. Long-term prognostic value of resting heart rate in subjects with prehyperten-sion. Am J Hypertens 2006; 19: 796–800. 48. Goldberg RJ, Burchfiel CM, Benfante R, Chiu D, Reed DM, Yano K. Lifestyle and biologic factors associated with atherosclerotic disease in middle-aged men. 20-years findings from the Honolulu Heart Program. Arch Intern Med 1995; 155: 686–94. 49. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27: 335–71. 50. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. Brit Med J 1999; 318: 1730–7. 51. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000; 283: 1295–302. 52. Anon. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9–13. 53. Bristow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000; 101: 558–69. 54. Wallhaus TR, Taylor M, DeGrado TR, Russell DC, Stanko P, Nickles RJ, et al. Myocardial free fatty acid and glucose use after carvedilol treatment in patients with congestive heart failure. Circulation 2001; 103: 2441–6. Šinkovec M. Pospešen srčni utrip: napovedni kazalec in srčnožilni dejavnik tveganja 565 55. Koch WJ, Rockman HA. Exploring the role of beta-adrenergic receptor kinase in cardiac disease using gene-targeted mice. Trends Cardiovasc Med 1999; 9: 77–81. 56. Reiken S, Wehrens XH, Vest JA, Barbone A, Klotz S, Mancini D, et al. Beta-blockers restore calcium release channel function and improve cardiac muscle performance in human heart failure. Circulation 2003; 107: 2395–7. 57. Kaplan JR, Manuck SB, Adams MR, Weingand KW, Clarkson TB. Inhibition of coronary atherosclerosis by propranolol in beha-viorally predisposed monkeys fed an atherogenic diet. Circulation 1987; 76: 1364–72. 58. Kjekshus JK. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am J Cardiol 1986; 57: F43–9. 59. Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 334: 1659–67. 60. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, a new selective If current inhibitor. Eur Heart J 2003; 5 Suppl G: 26–35. 61. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, Buszman P, Camici PG, Crea F, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 1341–81. 62. Tardif J-C, Berry C. From coronary artery disease to heart failure: potential benefits of ivabradine. Eur Heart J 2006; 8 Suppl D: 24–9. Prispelo 2007-04-23, sprejeto 2007-08-07.