dejavniki, ki jo lahko zakasnijo ali preprečijo. Zanesljive obnove funkcije perifernega živca po anastomozi end to sidetorej še ni uspelo doseči. Dobri klinični uspehi po šivanju živcev na način end to side bodo morda sledili v prihodnosti. Za zdaj ostajajo najboljši poskusni modeli za raziskovanje in preizkušanje novih zamisli že opisani modeli pri podganah. Še vedno ostajajo odprta naslednja vprašanja, ki bodo zahtevala nove poskuse:
•	kako povečati obseg brstenja nepoškodovanih aksonov v nevrilemske cevke od strani prišitega živca?
•	kakšna je zmožnost kolateralnih brstov za prehajanje skozi različne ovojnice perifernega živca, vključno z bazalno lamino samih aksonov, ki naj bi brsteli?
•	kako zagotoviti določeno selektivnost reinervacije, kadar se z anastomozo end to side prišije mešani živec?
Zahvala
Prof. dr. Janezu Sketlju se zahvaljujem za vso pomoč pri učenju raziskovalnega dela. Hvala mojemu mentorju prof. dr. Dušanu Sketu, ki mi je pomagal pri nastajanju te naloge. Zahvaljujem se tudi ga. Duši Cuček, dipl. ing. biol., in Petru Preglju, dr. med., predvsem pa genijalnemu tehniku Borisu Pečenku in ostalim članom kluba nočnih ptic.
Motite se, če mislite, da sem pozabil nanj. Asist. mag. Fajku Bajrovicu, dr. med., dolgu-jem največ. Of course!!! (Indeed.)
Literatura
1.	Raivich G, Kreutzberg G. Peripheral nerve regeneration: Role of growth factors and their receptors. JDev Neurosci 1993; 11: 311-24.
2.	Fawcett JW, Keynes RJ. Peripheral nerve regeneration. Annu Rev Neurosci 1990; 13: 43-60.
3.	Pollock LJ. Nerve overlap as related to the relatively early return of pain sense following injury to the peripheral nerves. J Comp Neurol 1920; 32: 357.
4.	Edds MV. Collateral nerve regeneration. Q Rev Biol 1953; 28: 260-76.
5.	Weddell G, Guttmann L, Guttmann E. The local extension of nerve fibers into denervated areas of skin. J Neurol Psych 1941; 4: 206-25.
6.	Fitzgerald MJT. Transmedian cutaneous innervation. J Anat 1963; 97: 313-22.
7.	Devor M, Schonfeld D, Seltzer Z, Wall PD. Two modes of cutaneous reinnervation following peripheral nerve injury. J Comp Neurol 1979; 185: 221-20.
8.	Robinson PP. Reinnervation of teeth, mucous membrane and skin following section of the inferior alveolar nerve in the cat. Brain Res 1981; 220: 241-53.
9.	Kinnman E, Aldskogius H. Collateral sprouting of sensory axons in the glabrous skin of the hindpaw after chronic sciatic nerve lesion in adult and neonatal rats: a morphological study. Brain Res 1986; 377: 73-82.
10.	Thompson W. Reinnervation of partially denervated rat soleus muscles. Acta Physiol Scand 1978; 103: 81-91.
11.	Brown MC, Holland RL, Hopkins WG. Motor nerve sprouting. Annu Rev Neurosci 1981; 4: 17-42.
12.	Kennedy WR, Sakuta M. Collateral reinnervation of sweat glands. Ann Neurol 1984; 15: 73-8.
13.	Jackson PC, Diamond J. Regenerating axons reclaim sensory targets from collateral nerve sprouts. Science 1981; 214: 926-8.
14.	Jackson PC, Diamond J. Temporal and spatial constraints of the collateral sprouting of low-threshold mechanosensory nerves in the skin of rats. J Comp Neurol 1984; 226: 336-45.
15.	Nixon BJ, Doucette R, Jackson PC, Diamond J. Impulse activity evoces precocious sprouting of nociceptive nerves into denervated skin. Somatosens Mot Res 1984; 2: 97-126.
16.	Beuerman RW, Rozsa AJ. Collateral sprouts are replaced by regenerating neurites in the wounded corneal epithelium. Neurosci Lett 1984; 44: 99-104.
17.	Edds MV. Collateral regeneration of residual motor axons in partially denervated muscles. J Exp Zool 1950; 113: 517-52.
18.	Hoffman H. Local reinnervation in partially denervated muscle: A histophysiological study. Aust J Exp Biol Med Sci 1950; 28: 211-9.
19.	Slack JR, Hopkins WG, Williams MN. Nerve sheaths and motoneurone collateral sprouting. Nature 1979; 282: 506-7.
20.	Viterbo F, Trindade JC, Hoshino K, Neto AM. Latero-terminal neurorraphy without removal of the epi-neural sheath. Experimental study in rats. Rev Paul Med 1992; 110: 267-75.
21.	Lundborg G, Zhao Q, Kanje M, Kerns JM. Can sensory and motor collateral sprouting be induced from intact peripheral nerve by end to side anastomosis? J Hand Surg 1994; 19B: 277-82.
22.	Pavčnik M, Kovačič U. Sproženje kolateralnega brstenja senzoričnih aksonov pri podgani. Med Razgl 1998; 37: 173-90.
23.	Noah EM, Williams A, Jorgenson C, Skoulis TG, Terzis JK. End-to-side neurorraphy: A histologic and morfometric study of axonal sprouting into an end-to-side nerve graft. J Reconstr Microsurg 1997; 13: 99-106
24.	Sperry RW. Effect of crossing nerves to antagonist limb muscles in the monkey. Arch Neurol Psychiat 1947; 58: 452.
25.	Ballance CA, Balance HA, Stewart P. Remarks on the operative treatment of chronic facial palsy of peripheral origin. Br Med J 1903; 2: 1009-13.
26.	Tarasidis G, Strasberg SR, Watanabe O, Haughey BH, Mackinnon SE, Hunter DA. End-to-side neurorraphy resulting in limited sensory axonal regeneration in a rat model. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997; 106: 506-12.
27.	Swett JE, Torigoe Y, Elie VR, Bourassa CM, Miller PG. Sensory neurons of the rat sciatic nerve. Exp Neurol 1991; 114: 82-103.
28.	Bajrovic F, Sketelj J. Extent of nociceptive dermatomes in adult rats is not primarily maintaned by axonal competition. Exp Neurol 1998; 150: 115-21.
29.	McQuarrie IG, Grafstein B, Gershon MD. Axonal regeneration in the rat sciatic nerve: effect of a conditioning lesion and of dbcAMP. Brain Res 1977; 132: 443-53.
30.	Bajrovic F, Sketelj J. Prior collateral sprouting of sensory axons delays recovery of pain sensitivity after subsequent nerve crush. Exp Neurol 1996; 141: 207-13.
31.	Zhao J, Chen Z, Chen T. Nerve regeneration after terminolateral neurorrhaphy: Experimental study in rats. J Reconstr Microsurg 1997; 13: 31-7.
32.	Beuerman RW, Rozsa AJ. Collateral sprouts are replaced by regenerating neurites in the wounded corneal epithelium. Neurosci Lett 1984; 44: 99-104.
33.	Robinson PP. Regenerating nerve fibers do not displace the collateral reinnervation of cat teeth. Brain Res 1984; 310: 303-10.
34.	Diamond J, Coughlin M, Macintyre L, Holmes M, Visheau B. Evidence that endogenous nerve growth factor is responsible for collateral sprouting, but not the regeneration, of nociceptive axons in adult rats. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84: 596-600.
35.	Greene EC. Anatomy of the Rat. New York: Hafner; 1959. p. 121.
36.	Sherren J. Some points in the surgery of the peripheral nerves. Edinb Med J1906; 20: 297.
37.	Viterbo F. A new method for treatment of facial palsy: The cross-face nerve transplantation with the end-to-side neurorraphy. Rev Soc Bras Cir Plast Reconst 1993; 8: 29-35.
38.	Bertelli JA, Santos ARS, Calixto JB. Is axonal sprouting able to traverse the conjuctivallayers of the peripheral nerve? A behavioral, motor, and sensory study of end-to-side nerve anastomosis. J Reconstr Microsurg 1996; 12: 559-63.
Prispelo 15. 3.1999
Histološke spremembe dojke med mesečnim ciklusom in v različnih starostnih obdobjih ženske
Histological changes of breast in relation to the menstrual cycle and the age of woman
Andrej Cor*
Ključne besede
dojka
histologija
menstruacijski ciklus starost
Izvleček. Pri analizi bioptičnega materiala dojke se pogosto srečujemo z normalnimi histološkimi slikami dojke. Dojka ima širok spekter tako imenovanih »normalnih« histoloških slik, saj se mikroskopska slika spreminja v odvisnosti od starosti ženske kot tudi od faze mesečnega ciklusa. Z namenom pomagati študentom pri študiju histolo-gije in embriologije dojke je avtor v članku opisal embriološki razvoj mlečne žleze in njene histološke značilnosti. Predvsem je opozoril na spremembe, ki se v histološki sliki pojavijo v puberteti, v rodnem obdobju ženske in po menopavzi, kot tudi v različnih fazah mesečnega ciklusa.
Key words breast histology menstrual cycle age
Abstract. In the breast biopsy analysis we are frequently encounter with normal histological pictures of the breast tissue. Breast tissue has wide spectrum of »normal histology« in relation to phase of menstrual cycle and the age of woman. For the purpose to help students to study breast histology and embryology, the author described the embryology of mammary gland as well as histological picture of the breast. He emphasised the changes that occur in breast tissue in relation to the phase of menstrual cycle and the age of woman.
Uvod
Neoplastične spremembe dojke se pojavljajo v razvitih državah pri vsaki deseti ženski, zato je biologija tkiva dojke predmet številnih kliničnih raziskav. Kljub vsem naporom za čim boljšo diagnostiko sta za odkrivanje tumorjev dojke še vedno najpomembnejši pal-pacija in mamografsko odkrivanje sprememb, čemur sledi odvzem biopsijskega vzorca. Pri pregledu biopsijskega vzorca pa je patolog pogosto soočen s številnimi različnimi histološkimi slikami tkiva dojke, ki so oblike normalne histološke slike. Dojka ima namreč širok spekter tako imenovanih »normalnih« histoloških slik. Histološka slika dojke se spreminja s starostjo ženske, poleg tega pa se pri ženskah v rodnem obdobju spreminja podobno kot maternična sluznica tudi med mesečnim ciklusom.
Embriologija mlečne žleze
Med 5. tednom fetalnega razvoja se razvije ektodermalna primitivna mlečna proga, ki poteka od pazduhe do dimelj. V področju prsnega koša tvori proga mamarni greben, medtem ko ostala proga izgine. Nepopolno izginotje lahko vidimo kot akcesorne mlečne žleze (pri 2-6% žensk).
*Doc. dr. Andrej Cor, dr. med., Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana.
V 7. in 8. tednu razvoja nastane v mamarnem grebenu zadebeljitev, ki se prične vgre-zati v mezenhim prsne stene, kar povzroča sploščenost grebena v 10. do 14. tednu nosečnosti. Med 12. in 16. tednom se celice meznhima diferencirajo v gladke misične celice bradavice in areole. Pojavi se epitelijski brstič, ki se razvije v 15 do 25 epitelijskih prog okoli 16. tedna nosečnosti. Če raven testosterona ni povišana, se od 20. do 32. tedna epitelijske proge pričnejo kanalizirati in tvorijo mlečna izvodila. Diferenciacija parenhi-ma se prične med 32. in 40. tednom nosečnosti, ko se razvijejo močno razvejane lobu-larno-alveolarne strukture. Pri novorojenčku mlečna žleza izloča prvo mleko (kolostrum) zaradi spodbujanja z materinimi hormoni in hormoni posteljice (angl. witch'smilk). Izločanje se zmanjša v 3 do 4 tednih po porodu zaradi padca ravni materinih in hormonov posteljice, čemur sledi usihanje mlečne žleze (1).
Normalen razvoj mlečne žleze je odvisen od mamotropnih hormonov kot tudi od lokalnih celično-celičnih medsebojnih delovanj. Pri slednjih so predvsem pomembni številni rastni dejavniki: epidermalni rastni dejavnik (EGF), transformirajoči rastni dejavnik p (TRF P), fibroblastni rastni dejavnik (FGF) in produkti genov družine wet(2, 3).
Najpogostejša nepravilnost, vidna pri obeh spolih, je akcesorna bradavica (polythelia), ki jo lahko najdemo kjerkoli na črti med pazduho in dimljami. Redko se razvije tudi akcesorna mlečna žleza (polymastia), ki se običajno nahaja v pazdušnem področju. Hipo-plazija pomeni slabo razvito mlečno žlezo, če pa te sploh ni, imenujemo to amastia. Če tkivo mlečne žleze ni razvito, obstaja pa bradavica, imenujemo to amazia. Vse te prirojene nepravilnosti so lahko enostranske ali obojestranske (4).
Osnovna histolo{ka zgradba dojke
Dojko sestavljajo žlezno tkivo tubuloalveolarnega tipa (parenhim), vezivno tkivo, ki obdaja žlezno tkivo (stroma), ter interlobarno maščobno tkivo. Žlezno tkivo je razdeljeno na 15 do 20 lobusov, iz katerih vodijo mlečna izvodila, ki se radiarno stekajo proti bradavici. Osnovna morfološka in funkcionalna enota dojke je žleza, kompleks razvejanih struktur iz dveh glavnih delov: terminalno-duktularno-lobularna enota (TDLE) in sistem velikih izvodil. TDLE sestavljajo lobuli in terminalni tubuli ter predstavlja sekretorni del žleze (slika 1). Povezana je s subsegmentnim izvodilom, ki vodi v segmentno izvodilo, to pa v zbiralce (ductus lactiferus). Med 5-10 mlečnih izvodil se odpira v bradavico -papilla mamae. Lobuluse pri zrelih ženskah sestavljajo številne slepo zaprte veje (alveoli). Stroma in podkožno tkivo dojke vsebujeta maščobo, vezivno tkivo, krvne žile, živce, mezgovnice, lojnice in znojnice.
Delitev na TDLE in sistem velikih izvodil je pomembna, saj je izvor nekaterih bolezni omejen samo na enega od delov. Tako nastanejo fibrocistične bolezni, duktalna hiperpla-zija in večina karcinomov (tudi duktalnih) v TDLE in ne v sistemu velikih izvodil (5). Rak dojke najpogosteje vznikne na meji med lobuli in duktusi. Rast tumorja je pogosto združena z veliko novo nastalega veziva, zato so tumorji običajno čvrsti in nepravilnih oblik (6).
Celoten duktalno-lobularni epitelijski sistem dojke je iz treh tipov epitelijskih celic: notranjega epitelija s funkcijo sekrecije in absorpcije (tip A) ter zunanjih mioepitelijskih celic.
Slika 1. Histološka slika terminalno duktularno lobularne enote (TDLE) pri odrasli ženski. Viden je lobu-lus brez sekrecijske aktivnosti in terminalno izvodilo (16-kratna pov. obj.).
Nekateri avtorji opisujejo še tretji tip celic ali intermediarne celice (tip B) (7). Celice A ležijo ob svetlini, so izoprizmatske in bogate z ribosomi. Povsem povrhnje celice imajo med-celične stike, v citoplazmi nabrekle mitohondrije ter tvorijo skupine celic, ki štrlijo v svetlino. Celice B ležijo ob bazi in so verjetno predstopnje tako epitelijskih celic tipa A kot tudi mioepitelijskih celic. Imajo svetlo citoplazmo, ovalno jedro in jasno vidno jedrce. Mioe-pitelijske celice ležijo med bazalno membrano in plastjo povrhnjih epitelijskih celic, niso oživčene, spodbujajo pa jih hormoni, zlasti oksitocin. Vsebujejo miofibrile, ki so z hemi-dezmosomi zasidrane v bazalni membrani. Jedra mioepitelijskih celic imajo gosto kro-matinsko strukturo.
Trije tipi epitelijskih celic se razlikujejo tako elektronsko mikroskopsko kot tudi imunohi-stokemično. Najbolj zanesljivi imunohistokemični označevalci za notranji epitelij so nekateri keratini (citokeratina 18 in 19) in epitelijski membranski antigen (EMA), za mioe-pitelijske celice pa keratini (citokeratin 14) in nekoliko manj zanesljivo protitelo beljakovina S-100 (8).
Prsna bradavica leži na vrhu dojke. Na njej se z drobnimi odprtinicami odpirajo mlečna izvodila. Pokrita je s kožo brez dlak, v epidermisu pa so vidni globoki epitelijski grebeni ter številni melanociti. Pod epidermisom je čvrsto vezivo s številnimi elastičnimi vlakni in cirkularno urejenimi gladkimi mišičnimi celicami. Bradavica vsebuje številne čutilne živčne končiče: Ruffinejeva telesca, Krausove betiče, pa tudi lojnice in dišavnice. Areola je cirkularna površina kože, ki obdaja bazo bradavice in meri v premeru 15-60 mm. Na površino areole se odpirajo velike lojnice - Montgomerijeve žleze (9).
Dojka med puberteto
Puberteta se pri deklicah prične med 10. in 12. letom kot posledica izločanja hipotala-mičnih gonadotropin sproščujočih hormonov. Pod njihovim vplivom bazofilne celice adenohipofize izločajo FSH in LH. FSH povzroča v jajčniku dozorevanje primordialnih foliklov v Graafove folikle. Pri tem nastajajo hormoni, ki povzročajo rast in dozorevanje dojke.
Med prvim in drugim letom po prvi menstruaciji je hipotalamično-hipofizni sistem še neuravnotežen. Prevladuje predvsem estrogensko spodbujanje dojke, s tem pa vzdolžna rast izvodil ter njihovega epitelija. Terminalni duktuli tvorijo brstiče, ki bodo oblikovali lobu-luse. Istočasno se pomnoži periduktalno vezivno tkivo, postane bolj elastično in bolje ožiljeno ter vsebuje več maščobnega tkiva. Po nekaj anovulatornih ciklusih pride do prve ovulacije ter do sinteze progesterona v rumenem telescu. Vloga progesterona sicer še ni zadovoljivo pojasnjena, zdi pa se, da skupaj z estrogenom povzročata polno duktal-no-lobularno-alveolarno zgradbo tkiva mlečne žleze.
Povišana raven estrogena v pubetreti vzpodbuja tudi diferenciacijo celic maščobnega tkiva iz stromalnih celic. Povečanje dojke med puberteto je predvsem posledica kopičenja lipidov v novo nastalih maščobnih celicah. Razvoj dojke se zaustavi na tej stopnji do nosečnosti, ko pride, kot posledica hormonskega spodbujevanja, do nadaljnje proliferacijske in sekrecijske aktivnosti.
Dojka v rodnem obdobju ženske
Dojka tehta pri zreli ženski med 30 in 500 gramov. Velikost in čvrstost dojke sta v veliki meri odvisni od telesne gradnje ženske. Tkivo mlečne žleze je iz 15 do 25 lobusov, ki jih drenirajo izvodila.
V	dojki zrele ženske se histološka slika spreminja tako z nosečnostjo in laktacijo, kot tudi med mesečnim ciklusom. Velikost, čvrstost in nodularnost dojke so odvisni od faze menstruacijskega ciklusa. S slikanjem z magnetno resonanco je bilo ugotovljeno, da se med menstruacijskim ciklusom vsebnost vode v tkivu dojke spreminja kar za 25 do 30 % (2). Nodularnost žleze je lahko tako zelo izražena v predmenstrualnem obdobju, da jo lahko klinično zamenjamo s tumorjem. Zato je priporočljivo jemanje biopsije sredi ciklusa, pred ovulacijo, ko je nodularnost najmanjša. Tako spreminjanje morfološke slike dojke je v nasprotju s trditvami nekaterih avtorjev, da dojka, izven nosečnosti ali laktacije, miruje (10).
Vogel in sodelavci (11) so opisali pet morfoloških faz kot posledico menstruacijskega ciklusa ženske. Spremembe se dogajajo tako v epiteliju kot tudi v stromi (tabela 1).
V	zgodnji folikularni fazi (3. do 7. dan ciklusa) je epitelij v alveolih iz dveh do treh plasti; s slabo izraženo svetlino v sredini. Alveolarne epitelijske celice, imajo eozinofilno cito-plazmo in temna, centralno ležeča jedra. Stroma je celularna, prevladujejo fibroblasti. Mitoze v epitelijskih celicah so redke.
V pozni folikularni fazi (8. do 14. dan ciklusa) se pojavijo tri morfološko različne oblike celic: mioepitelijske celice s svetlo citoplazmo, celice B, ki prevladujejo, in celice A, ki obdajajo zdaj jasno vidno svetlino ter imajo bazofilno citoplazmo in gosto bazalno ležeče jedro. Stroma postaja manj celularna in vsebuje veliko eozinofilnega kolagena.
Tabela 1. Morfološke spremembe epitelija in strome mlečne žleze ter mitotska in sekrecijska aktivnost epi-telijskih celic med fazami menstruacijskega ciklusa.
Faza mesečnega ciklusa	Dnevi ciklusa	Stroma	Epitelijske celice	Mitoze	Sekrecijska aktivnost
1. zgodnja folikularna	3-7	gosta, celularna	svetle, eozinofilne celice	±	-
2. pozna folikularna	8-14	gosta, celularna, veliko kolagena	bazofilne celice ob svetlini bazalne svetle celice mioepitelijske celice		
3. luteinska	15-20	rahla	bazofilne celice ob svetlini bazalne svetle celice mioepitelijske celice	±	
4. sekrecijska	21-27	rahla, edematozna	bazofilne celice ob svetlini bazalne svetle celice mioepitelijske celice	+	+
5. menstruacijska	28-3	gosta, celularna	le redke bazofilne celice ob svetlini	-	±
V	luteinski fazi (15. do 21. dan ciklusa) se zaradi povišane ravni progesterona bazalne celice vakuolizirajo, saj se v njih kopiči glikogen. Svetlina se poveča in vsebuje eozi-nofilen izloček. Poveča se celoten lobulus pa tudi število alveolov v njem. Stroma postaja redkejša, bazalna lamina je slabše izražena.
V	sekrecijski fazi (21. do 27. dan ciklusa) se pojavi apikalno izločanje epitelijskih celic ob svetlini. V teh celicah se pomnožijo polisomi, zrnati endoplazemski retikulum, Gol-gijev aparat ter sekretorne vakuole. V tem času je število alveolov in velikost lobulusov največje. V stromi se pojavi edem. V tem času je v epiteliju videti vrh mitotične aktivnosti. Zdi se, da sta za te spremembe odgovorna tako progesteron kot estrogen, saj se 22. do 24. dan ciklusa pojavi tako vrh izločanja progesterona kot tudi drugi vrh izločanja estrogena (12).
V	menstruacijski fazi (28. do 3. dan ciklusa) izločanje izgine, vendar je svetlina alveolov še vedno široka in vsebuje eozinofilen izloček. Celice ob svetlini imajo le malo bazo-filne citoplazme, medtem ko ostajajo bazalne celice še vedno vakuolizirane in napolnjene z glikogenom. Število alveolov in velikost lobulusov se zmanjšujeta. Stroma postane zopet kompaktna in celularna. Sčasoma postanejo celice ob svetlini vse manj bazofilne, svetlina vse manjša in citoplazma bazalnih celic vse manj vakuolizirana. Velikost dojke je najmanjša 5. do 7. dan po menstruaciji (13).
Silva in sodelavci (14) so ugotovili, da se s ciklusom spreminja tudi količina estrogen-skih in progesteronskih receptorjev v epitelijskih celicah. Maksimalne vrednosti dosežejo estrogenski receptorji v tkivu dojke med 5. in 8. dnevom ciklusa z majhnim drugim vrhom 25. in 26. dan ciklusa. Največ progesteronskih receptorjev je 13. in 14. dan ter 21. in 22. dan ciklusa. Tako estrogenski kot tudi progesteronski receptorji so lokalizira-ni na jedrih epitelijskih celic.
Ciklične spremembe v tkivu dojke so ugotovili tudi z metodami za ugotavljanje sinteze DNA s pomočjo inkorporacije označenega timidina v jedrih. Sinteza DNA je bila povečana v luteinski fazi, manjša pa je bila v folikularni fazi mesečnega ciklusa (15). Število apoptotskih celic doseže vrh približno tri dni po vrhu mitotske aktivnosti (16).
Histološka slika dojke v nosečnosti
V nosečnosti pride do izraza tako duktularna, lobularna kot alveolarna rast (slika 2). Epi-telijske celice se pomnožijo. Dojka se poveča, povečajo in pomnožijo se lobularno-alveo-larne strukture. Stromalne spremembe se kažejo kot povečana prekrvavljenost in zmanjšan delež maščobnega tkiva. Vzrok teh sprememb so tako hormoni rumenega telesca kot tudi posteljice. V prvih 3. do 4. tednih nosečnosti se poveča duktularno brstenje z novimi vejami in oblikovanjem sekretornih alveolov. V 5. do 8. tednu nosečnosti je to povečanje dojke že opazno. Razširijo se tudi vene, obenem pa se bradavica in areola močno pigmentirata. V prvi polovici nosečnosti je epitelijska proliferacija predvsem posledica visokega nivoja estrogena. Proliferacijska aktivnost pripravi epitelij dojke za nadaljnje sekre-torne spremembe, ki nastanejo zaradi vpliva progesterona v drugi polovici nosečnosti.
Slika 2. Histološka slika dojke med nosečnostjo. Vidni so močno povečani lobulusi s številnimi acinusi, obda-nimi z epitelijskimi celicami, v katerih je že vidna delno vakuolizirana citoplazme (20-kratna pov. obj.).
V drugem trimesečju nosečnosti se lobularno oblikovanje še povečuje. Kolostrum, vendar brez maščob, se v žlezi začne nabirati že okrog 3. meseca nosečnosti. Nekje sredi nosečnosti se proliferacijska aktivnost epitelijskih celic zmanjša, medtem ko se sekrecijska aktivnost poveča. Od sredine nosečnosti naprej alveolarne epitelijske celice sintetizirajo mlečne maščobe in beljakovine, a jih le malo sproščajo v acinarno svetlino (presekretorne celice). Mioepitelijske celice, ki so običajno ovalne, postanejo predvsem okoli alveolov izrazito razvejane. Dojka se v tem času povečuje zaradi širjenja alveolov, ki se polnijo s kolostrumom. Poleg estrogena in progesterona sodelujejo pri lobularni diferenciaciji ter vzpodbujanju sekrecijske aktivnosti alveolov tudi prolaktin, rastni hormon, ščitnični hormoni, horionski somatotropin, glukokortikoidi nadledvič-nice in insulin. Če je proces dozorevanja prekinjen s predčasnim porodom, je laktacija ustrezna že od 16. tedna nosečnosti naprej.
Histološka slika dojke med dojenjem
Sekrecija prolaktina se med nosečnostjo povečuje, vendar se zdi, da progesteron in hormoni posteljice delujejo zaviralno na aktivnost prolaktinskega izločanja. Po porodu se zniža raven hormonov posteljice v krvi. Štiri do pet dni po porodu se zmanjša izločanje prolaktinskega zaviralnega dejavnika (PFI) iz hipotalamusa v hipotalamo-adenohipofiz-ni portalni sistem. Zmanjšanje PFI omogoči povečano izločanje prolaktina, ki v prisotnosti rastnega hormona, insulina in kortizola povzroča prehod epitelija mlečne žleze iz presekretorne v sekretorno obliko. Sprva se izloča kolostrum, ki vsebuje veliko lakto-globulinov, le-ti pa so pomembni za pasivno imunizacijo novorojenčka. Po kolostrumu
v*®*' fe ^ ■ &
Slika 3. Histolo{ka slika dojke med laktacijo. Vidne so visokoprizmatske celice z apikalno vakuolizacijo cito-plazme. (40-kratna pov. obj.).
pa se izloča pravo mleko. Celice mlečne žleze postanejo sprva visokoprizmatske. V njih se pomnožijo mitohondriji, ribosomi in zrnati endoplazemski retikulum, še posebej pa je izražen Golgijev aparat. V celicah nastanejo maščobne vakuole in se premaknejo proti vrhu celice. Vakuole se izločijo iz celice skupaj z delom celične membrane in citoplaz-me (slika 3). Sčasoma se apikalna celična mambrana obnovi.
Sestava mleka je zelo kompleksna: 88% predstavlja voda, 7% laktoza, 4% maščoba in 1 % beljakovine (kazein in laktalbumin). V mleku so še ioni (kalcijevi, natrijevi, kalijevi, fosfatni in kloridni), vitamini in protitelesa, predvsem razreda IgA. Maščobe se izločajo z apo-krinim mehanizmom, laktoza z merokrinim, beljakovine pa kombinirano z apokrinim in merokrinim mehanizmom. Holokrinega izločanja je le malo. Ioni se izločajo v mleko deloma z difuzijo, deloma z aktivnim transportom. Na dan se izloči 1 do 2 ml mleka na gram tkiva mlečne žleze. Prolaktin deluje preko membranskih prolaktinskih receptorjev na epi-telijskih celicah mlečne žleze. Med drugimi dejavniki spodbuja sproščanje prolaktina tudi sesanje.
Istočasno s prolaktinom na izločanje mleka deluje tudi oksitocin. Oksitocin se sintetizi-ra v paraventrikularnem jedru hipotalamusa in se izloča v posteriorni nevrohipofizi. Oksitocin deluje na mioepitelijske celice, ki se skrčijo in iztisnejo mleko iz alveolov v mlečna izvodila in sinuse. Kompleksna nevroendokrina medsebojna delovanja omogočajo normalno laktacijo. Razumevanje teh mehanizmov je potrebno za razumevanje nepravilnosti dojenja in njihovo zdravljenje (2, 17).
Laktacija traja 5 do 6 mesecev po porodu, nato pa se počasi zmanjšuje. Pri nekaterih kulturah pa lahko traja dojenje tudi do treh let po porodu (6). Po koncu dojenja se tkivo
Slika 4. Histološka slika dojke po menopavzi. Vidno je samo interlobularno izvodilo, obdano s čvrstim hia-liniziranim vezivom (20-kratna pov. obj.).
dojke zmanjša, vendar se alveoli in duktusi nikoli ne vrnejo v stanje pred nosečnostjo. Za usihanje sta odgovorna tako zmanjševanje velikosti celic kot tudi zmanjševanje njihovega števila.
Histološka slika dojke po menopavzi
Spremembe, ki nastanejo po menopavzi zaradi starostne atrofije, so zelo različne. Do sprememb prihaja tako v epitelijskih strukturah kot tudi v stromi. Lobusi se skrčijo in kola-birajo. Zaradi padca ravni estrogenov in progesterona se zmanjša količina žleznega epi-telija, poveča pa se nalaganje maščobnega tkiva. V končni fazi ostanejo samo majhni otočki epitelijsko-duktularnega sistema in velika interlobularna izvodila, obdana s čvrstim hialiniziranim vezivom (slika 4). Strukture, ki so se pojavile zadnje med spolnim dozorevanjem, prve izginejo med usihanjem (18). Vtem obdobju je rak dojke najpogostejši (3).
Dojka pri moških
Pri moških ostane dojka zakrnela celo življenje. Zgrajena je iz majhnih vodov (brez lobu-lusov in alveolov) in z malo vezivno-maščobnega tkiva. Včasih so duktusi le solidne celu-larne gredice brez svetline. V puberteti se dojke pri moških prehodno nekoliko povečajo, če pa je ta hipertrofija zaradi neuravnoteženosti estrogenov in androgenov večja, govorimo o ginekomastiji. Rak dojke pri moških predstavlja le 1 % vseh malignih tumorjev dojke.
Literatura
1.	McCarty KS, Nath M. Breast. In: Sternberg S. Histology for pathologist. Phyladelphia: Lippincott-Raven Publisher; 1997. p. 71-82.
2.	Osborne MP. Brest development and anatomy. In: Harris JR, Lippman ME, Marrow M, Hellman S. Disease of the breast. Phyladelphia: Lippincott; 1996. p. 1-14.
3.	Dickson RB. Biochemical control of breast development. In: Harris JR, Lippman ME, Marrow M, Hell-man S. Disease of the breast. Phyladelphia: Lippincott; 1996. p. 15-25.
4.	Sadler TW. Langmans Medical Embriology. Baltimore: Williams and Wilkins; 1990. p. 349-51.
5.	Wellings SR, Jensen HM, Marcum RG. An atlas of subgross pathology of the human breast with special reference to possible precancerous lesion. 1973; 59: 666-73.
6.	Williams PL. Gray's Anatomy. New York: Livingstone; 1995. p. 417-24.
7.	Smith CA, Monaghan M, Neville AM. Basal clear cells of the normal human breast. Virchows Arch (A) 1984; 402: 319-29.
8.	Tsubura A, Okada H, Senzaki H, Hatano T, Morii S. Keratin expression in the normal breast and in breast carcinoma. Histopathology 1991; 18: 517-22.
9.	Junqueira LC, Carneiro J, Kelley RO. Basic Histology. Stanford: Appleton & Lange; 1998. p. 441-5.
10.	Kališnik M. Oris histologije z embriologijo. Ljubljana: Acta Stereologica in Državna Založba Slovenije; 1992. p. 140-1.
11.	Vogel PM, Georgiade NC, Fetter BF. The correlation of histologic changes in the human breast with the menstrual cycle. Am J Pathol 1981; 104:23-34.
12.	Fanger H, Ree HJ. Cyclic changes of human mammary gland epithelium in relation to the menstrual cycle-an ultrastructural study. Cancer 1974; 34: 574-85.
13.	Longacre TA, Bartow SA. A correlation morphologic study of human breast and endometrium in the mensrual cycle. Am J Surg Pathol 1986; 10: 382-93.
14.	Silva JS, Georgiade GS, Dilley WG. Menstrual cyclic-dependent variations of breast cyst fluid proteins and sex steroid receptors in the normal human breast. Cancer 1981; 51:1297—302.
15.	Anderson TJ, Ferguson DJP, Raab GM. Cell turnover in the resting human breast: influence of party, contraceptive pill, age and laterality. Br J Cancer 1982; 46: 376-82.
16.	Ferguson DJP, Anderson TJ. Morphologucal evaluation of cell turnover in relation to the menstrual cycle in the resting human breast. Br J Cancer 1981; 44:177-81.
17.	Stevens A, Lowe J. Human Histology. London: Mosby; 1997. p. 370-5.
18.	Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Pathologic basis of disease. Philadelphia: Saunders; 1994. p. 1089-109.
Prispelo 15. 3.1999