Hormonsko zdravljenje pri raku telesa maternice Hormonal treatment of endometrial cancer
Gregorič Brigita Povzetek
Rak materničnega telesa je heterogena bolezen, najpogostejši histološki endometroidni podtip ima najpogosteje izražene hormonske receptorje. V trenutni molekularni klasifikaciji se je izraženost estrogenskih (ER+) in progesteronskih receptorjev (PR+) izkazala kot prognostični dejavnik. Izraženost hormonskih receptorjev dodatno opredeli rak materničnega telesa, ki je brez specifičnega molekularnega profila.
Pri zgodnjem raku materničnega telesa je pri endometroidnem podtipu, gradusa 1 do 2, FIGO 1A, možna konzervativna terapijas progestini, zadnja metaanaliza je pokazala manjšo verjetnost recidiva ob dodatku metformina.
Pri napredovalem raku materničnega telesa, endometroidni gradusa 1 ali 2, ki je tipično hormonsko odvisen prihaja v poštev hormonska terapija, če ni velikega bremena bolezni. Raziskani so bili progestini, aromatazni inhibitorji, tamoksifen in fulvestrant.
Predstavljen je tudi vpogled eventuelnih zdravljenj v prihodnosti glede na faze II raziskav, nakazuje se, da v prihodnosti lahko boljše odgovore na zdravljenje in/ali preživetje brez napredovanja bolezni, če aromataznim inhibitorjem dodamo CDK4/6 inhibitorje in/ali mTOR inhibitorje.
Ključne besede: rak materničnega telesa; konzervativno zdravljenje; hormonsko zdravljenje
75
Estrogenski receptorji, progesteronski receptorji kot prognostični dejavnik
V analizi 648 bolnic vključenih v PORTEC-3 raziskavo, ki so bile ocenjene kot visokorizične glede na molekularno analizo, je bila pri 206 bolnicah brez specifičnega molekularnega profila, izraženost estrogenskih receptorjev (ER > 10%) dodatni prognostični dejavnik. ER pozitivnost je bila povezana z nižjim tveganjem za ponovitev bolezni (HR 0,33; 95% CI 0,15-0,75).
Hormonska terapija pri zgodnjem raku maternice z namenom ohranitve plodne sposobnosti
Hormonska terapija z namenom ohranitve plodne sposobnosti je priporočena pri histološko endometroidnem tipu raka materničnega telesa gradusa 1 ali 2, omejenega na endometrij in/ali atipično hiperplazijo endometrija, FIGO stadij IA. Bolnice tudi ne smejo imeti kontraindikacij za zdravljenje s progestini in so mlajše od 40 let. Pred uvedbo hormonske terapije s progestini se svetuje histeroskopsko vodena biopsija endometrija z resekcijo tumorja in nato uvedba megestrol acetata peroralno v odmerku 160 - 320 mg/dan ali medroksiprogesteron acetata peroralno v odmerku 400 - 600 mg/dan. Alternativno se lahko uvede intrauterino aplikator z levonorgestrelom v odmerku 52 mg z ali brez peroralnih progestinov. Priporočeno trajanje terapije je 6 do 12 mesecev in v tem času naj bi bila dosežena popolna remisija, maksimalni čas za dosego le te ne sme biti več kot 15 mesecev. Dve zaporedni biopsiji z minimalnim intervalom 3 mesecev in s popolno remisjo se presojata kot uspešno zdravljenje. V metanalizah, ki so analizirale konzervativno zdravljenje endometroidnega raka
76
materničnega telesa in atipične hiperplazije endometrija, so opisali do 76 % remisijo pri raku materničnega telesa in 85 % pri atipični hiperplaziji endometrija. Delež živorojenih otrok je bil opisan med 26 do 41 %. Odgovor na progestin pa lahko ni definitiven, saj je ponovitev bolezni opisana v med 35do 40 % za raka materničnega telesa in do 25 % pri atipični hiperplaziji endometrija.
Glede na dodatno metaanalizo Fana in sodelavcev iz leta 2017, ki je vključevala samo bolnice z rakom materničnega telesa, je bila najuspešnejša terapija kombinacija histeroskopske resekcije in zdravljenje s progestini, z doseženo popolno remisjo 95,3 % in le z 14,1 % deležom ponovitev.
Leta 2021 so v sistematski analizi in metaanlizi Chae-Kim in sodelavci analizirali ali ima pri konzervativnem zdravljenju raka materničnega telesa in atipični hiperplaziji endometrija dobrobit dodatek metformina, če ga kombiniramo z progestini. Kombinirano zdravljenje je dodatno zmanjšalo število relapsov glede na razmerje obetov (OR 0,46).
Hormonska terapija pri metastaskem raku materničnega telesa ali recidivu
Pri bolnicah z dobro do zmerno diferenciranim (gradus 1 ali 2) endometroidnim rakom materničnega telesa, pozitivnimi estrogenskimi in/ali progesteronskimi receptorji, ki so brez simptomov in/ali minimalnimi simptomi bolezni, prihaja v poštev hormonska terapija, ki ima manj izražene stranske učinke v primerjavi s kemoterapijo. Analiza 5 randomiziranih raziskav in 29 raziskav faze II je pokazala, da je objektivni odgovor na največkrat v klinični praksi uporabljene derivate progestinov, pri predhodno nezdravljenih bolnicah z gradus 1 ali gradus 2 endometroidnim karcinomom, med 11-56 % in preživetje brez napredovanja bolezni med 2,5 do 14 mesecev. Višji delež odgovorov so ugotavljali pri bolnicah s pozitivnimi progesteronskimi receptorji (37-40 %). Odgovori pri endometroidnem raku materničnega telesa gradus 1 ali gradus 2 so vsaj enkrat višji kot pri gradusu 3. V raziskavi GOG 81 je bil tako celokupni odgovor pri endometroidnem tipu raka materničnega telesa gradusa 1 37 %, pri gradusu 2 23 % in pri gradusu 3 le še 9 %. Večinoma gre za delni odgovor na zdravljenje, ki je pri večini bolnic kratkotrajen. Pri posameznih bolnicah pa je lahko le-ta daljši od dveh let.
Glede na sistematski pregled iz leta 2017 (povzetek 27 raziskav) v kateremu so primerjali v prvi liniji hormonsko terapijo s kemoterapijo, je bil pri hormonski terapiji celokupni odgovor 21.6 %, mediano preživetje brez napredovanja bolezni 2.8 meseca in mediano celokupno preživetje 10.2 mesece. Celokupni odgovor je bil boljši pri izraženih estrogenskih receptorjih (26,5 %) in/ali progesteronskih receptorjih (35,5 %), kot pri raku materničnega telesa z negativnimi estrogenskimi (9,2 %) ali negativnimi progesteronskimi receptorji (12,1 %).
77
Raziskava Zdravljenje	RR (%)	PFS OS (mes) (mes)	
GOG 121 Megestrol acetat 800 mg dan	24	2.5	7.6
GOG 81 Medroksiprogesteron acetat 1000 mg vs Medroksiprogesteron acetat 200 mg dan	14 25	2.5 3.2	7 11.1
GOG 168 Anastrazol 1 mg dan	9	1	6
GOG 81F Tamoksifen 20mg 2x dnevno	10	1.9	8.8
GOG 119 Tamoksifen 20mg + Medroksiprogesteron acetat 100mg 2 x dnevno vsak drugi teden	33	3	13
GOG 153 Megestrol acetat 80 mg 2 x dnevno x 3 tedne, izmenično z Tamoksifenom 20mg 2 x dnevno x 3 tedne	27	2.7	14
GOG 188 Fulvestrant 250 mg im vsake 4 tedne	16	10	26
V primeru napredovanja bolezni je možen poskus zamenjave hormonskega zdravljenja s preparati, ki jih bolnica še ni uporabljala. Ponoven odgovor na hormonsko zdravljenje je opisan po predhodno uspešni hormonski terapiji in je okoli 18,5 %.
Običajno pa predvsem v primeru izražene simptomatike s strani zasevkov ob napredovanju bolezni, po predhodnem zdravljenju s hormonsko terapijo, svetujemo zamenjavo sistemskega zdravljenja s kemoterapijo.
Kombinacija hormonske terapije z novimi tarčnimi zdravili v prihodnosti
Imamo podatke iz raziskav faze II, ki nakazujejo, da bi v prihodnosti lahko bile uspešne kombinacije aromataznih inhibitorjev s CDK 4/6 inhibitorji in/ali mTOR inhibitorji.
Raziskava Učinkovina	Histo logija Primarni cilj		Rezultati
NSGO-PALEO/ENGOT-EN3 Letrozol +/- palbociclib	Endometroidni, ER+	PFS	8,3 vs 3 mes
Dana- Farber NCT03675893 Letrozol + abemaciclib	Vse histologije, ER+	ORR,	30%
+/- metformin	(28/30 endometroidni)	PFS 6 m	55,6%
MD Anderson NCT01068249 Letrozol+ everolimus	Vse histologije,	ORR	32%
+/- palbociclib	razen karcinosarkom		
78
Literatura:
1.	Vermij L, Jobsen JJ, Leon-Castillo A et al. Prognostic refinement of NSMP high-risk endometrial cancers
using oestrogen receptor immunohistochemistry. Br J Cancer 2023;128:1360-68.
2.	Rodolakis A, Scambia G, Planchamp F et al. ESGO/ESHRE/ESGE Guidelines for the fertility-sparing treatment of patients with endometrial carcinoma. IJGC 2023;33:208-22.
3.	Chae-Kim J, Garg G, Gavrilova-Jordan L et al. Outcomes of women treated with progestin and metformin for atypical endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis.
IJGS 2021;31:1499-1505.
4.Kailasam	A, Langstraat C. Contemporary Use of Hormonal Therapy in Endometrial Cancer: a Literature Review.
Curr. Treat. Options in Oncol. 2022;23:1818-28.
5.	Decruze SB, Green JAHormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: a systematic review.
IJGC 2007;17:964-78.
6.	Ethier JL, Desautels DN, Amir E, MacKay H et al. Is hormonal therapy effective in advanced endometrial cancer? A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017;147(1):158-66.
7.	Karpel H, Slomovitz B, Coleman RL et al. Biomarker-driven therapy in endometrial cancer. IJGC 2023;33:343-50
79