245 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih Management of status epilepticus in adults Maša Fabjan,1 Gal Granda,2 Nataša Milivojević,1 Bogdan Lorber2 Izvleček Epileptični status (ES) je resno in pogosto nevrološko urgentno stanje z visoko obolevnostjo in smrtnostjo. Po etiološki raz- vrstitvi je lahko simptomatski ali kriptogeni oz. brez znanega vzroka. Klinično ga razdelimo v 4 faze: zgodnji, napredovali, refraktorni (RES) in superrefraktorni ES (SRES). Tudi zdravljenje je temu primerno stopenjsko. V prvi fazi damo benzodia- zepin, nato zdravljenje nadaljujemo z bolj specifičnimi protiepileptičnimi zdravili. Ko se razvije RES, bolniki večinoma po- trebujejo zdravljenje s splošnimi anestetiki v enotah intenzivne terapije (EIT). Elektroencefalografija (EEG) je dobra diagno- stična metoda, ki v določenih primerih (nekonvulzivni ES, žariščni ES, RES in SRES) z novimi izkušnjami in znanjem postaja nepogrešljiva pri obravnavi bolnikov z ES. Kljub resnosti in urgentnosti stanja lahko z ustrezno obravnavo in zdravljenjem močno izboljšamo napoved izida pri bolniku in zmanjšamo smrtnost. Abstract Status epilepticus (SE) is a severe and quite common neurological emergency with high morbidity and mortality. The ae- tiology of SE can be symptomatic or cryptogenic (without an obvious cause). Clinically, we divide SE into 4 phases: early, established, refractory (RSE), and super-refractory SE (SRSE). Therefore, we apply a staged approach to treatment, starting with benzodiazepines, followed by more specific antiepileptic drugs in the treatment of established SE. Patients with RSE usually need treatment with general anaesthetics in the intensive care unit (ICU). Electroencephalography (EEG) is a good diagnostic method, which has proved its usefulness in some instances of SE (nonconvulsive SE, some types of focal SE, RSE, and SRSE) and is, with years and new knowledge, becoming an important part of the management and treatment of patients with SE. Despite the severe and urgent nature of the condition, an appropriate staged approach can improve the prognosis and lower the mortality rate of SE. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija 2 Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Maša Fabjan, e: masa.hafner@kclj.si Ključne besede: elektroencefalografija; epileptični status; patofiziologija; zdravljenje Key words: electroencephalography; pathophysiology; status epilepticus; treatment Prispelo / Received: 10. 4. 2023 | Sprejeto / Accepted: 2. 4. 2024 Citirajte kot/Cite as: Fabjan M, Granda G, Milivojević N, Lorber B. Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih. Zdrav Vestn. 2024;93(7– 8):245–59. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3436 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3436 doi 10.4.2023 date-received 2.4.2024 date-accepted Neurology, neuropsychology, neurophysiology Nevrologija, nevropsihologija, nevrofiziologija discipline Review article Pregledni znanstveni članek article-type Management of status epilepticus in adults Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih article-title Management of status epilepticus in adults Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih alt-title electroencephalography, pathophysiology, status epilepticus, treatment elektroencefalografija, epileptični status, pato- fiziologija, zdravljenje kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2024 93 7 8 245 259 name surname aff email Maša Fabjan 1 masa.hafner@kclj.si name surname aff Gal Granda 2 Nataša Milivojević 1 Bogdan Lorber 2 eng slo aff-id Department of Vascular Neurology and Neurointensive Care, Neurology Clinic, University Medical Centre Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija 1 Department of Neurology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija 2 246 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3436 1 Uvod Epileptični status (ES) se lahko razvije pri številnih in raznolikih nevroloških in sistemskih stanjih. Zato sta razpoznavanje in obravnava ES pogosto kompleksna in zahtevata veliko časa, znanja in sodelovanja med zdrav- niki različnih specialnosti. Z ustreznim pristopom lah- ko pomembno izboljšamo bolnikovo napoved izida in zmanjšamo smrtnost stanja. 2 Definicije Epileptični status je najbolj skrajna oblika epilep- tičnega napada (EN) z visoko stopnjo zapletov in smr- tnostjo (1,2). Je nevrološko urgentno stanje, ki ima lahko v odvisnosti od tipa in trajanja ES dolgotrajne posledice (1). V objavljenih raziskavah najdemo naved- be različnih letnih incidenc ES na 100.000 prebivalcev, od 3,5–41 v severni Ameriki, 9,9–27,2 v Evropi, 1,3–5,2 v Aziji in 10,8 v Afriki (2). Poročana smrtnost se prib- ližuje 20 %, od tega največji delež pripada konvulzivne- mu ES (45–74 %) (3). Tonično-klonični ES (konvulzivni ES, KES) je defi- niran kot kontinuirana tonično-klonična mišična ak- tivnost ali več tonično-kloničnih EN, med katerimi ne pride do popolne povrnitve zavesti. Nekonvulzivni ES (NKES) pomeni podaljšano epileptično aktivnost z mo- teno zavestjo, vedenjskimi ali vegetativnimi simptomi ali izključno subjektivnimi simptomi, kot so avre, pač pa brez izrazite konvulzivne motorične komponente (4). Podrobna semiologija ES je v Tabeli 1 (4). Legenda: KES – konvulzivni epileptični status; ES – epileptični status; NKES – nekonvulzivni epileptični status. Semiologija epileptičnega statusa (A) Z izstopajočimi motoričnimi simptomi (konvulzivni ES (KES)) A.1 KES (sinonim tonično–klonični ES) A.1.a Generaliziran A.1.b Žariščni z razvojem v bilateralni konvulzivni ES A.1.c Nejasno generaliziran ali žariščni A.2 Mioklonični ES (izstopajoči mioklonični epileptični trzljaji) A.2.a S komo A.2.b Brez kome A.3 Žariščni motorični ES A.3.a Ponavljajoči se žariščni motorični napadi (Jacksonski) A.3.b Epilepsia partialis continua (EPC) A.3.c Adverzivni ES A.3.d Okuloklonični ES A.3.e Iktična pareza (žariščni ihibicijski ES) A.4 Tonični ES A.5 Hiperkinetični ES (B) Brez izstopajočih motoričnih simptomov (nekonvulzivni ES (NKES)) B.1 NKES s komo (t.i. subtilni NKES) B.2 NKES brez kome B.2.a Generaliziran B.2.a.a Tipični absenčni ES B.2.a.b Atipični absenčni ES B.2.a.c Mioklonični absenčni ES B.2.b Žariščni B.2.b.a Brez motnje zavesti (aura continua, z avtonomnimi, čutnimi, vidnimi, olfaktornimi, gustatornimi, čustvenimi/ izkustvenimi ali slušnimi simptomi) B.2.b.b Afazični status B.2.b.c Z motnjo zavesti B.2.c Nejasno generaliziran ali žariščni B.2.c.a Avtonomni ES Tabela 1: Semiologija epileptičnega statusa (ES). Povzeto po Trinka E, et al., 2015 (4). 247 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih ES je nenormalno podaljšani EN, pri katerem sta pomembni dve časovni točki. Prva je točka, ko EN pre- ide v ES, in je potrebno odločno zdravljenje za preki- nitev epileptične aktivnosti, druga pa točka, ko ES vo- di v nepopravljive poškodbe možganov. Časovnica je povzeta iz raziskav na živalskih modelih in je odvisna od tipa ES. Časovne točke za najpogostejše oblike ES prikazuje Tabela 2 (4). 3 Etiologija ES je glede na zadnjo klasifikacijo ILAE iz leta 2015 lahko simptomatski ali kriptogeni. Simptomatski ES imajo jasen vzrok in jih glede na časovno komponento dodatno razdelimo na akutni, pozni in progresivni ES. Kriptogeni ES je ES brez znanega vzroka (4). Podrob- nejšo razdelitev prikazuje Tabela 3. Glede na zadnjo večjo objavljeno retrospektivno epidemiološko raziskavo je največ primerov ES poznih simptomatskih (46,6 %), sledijo akutni (36,2 %), pro- gresivni simptomatski ES (14 %) in ES ob definiranih elektrokliničnih sindromih (1,4 %). Kriptogenih ES pa je neznatna manjšina (1,8 %) (2). Po pogostosti si vzroki za ES sledijo v naslednjem vrstnem redu (2): 1. možgansko-žilni dogodek (45,2 %), 2. poškodba glave (16,7 %), 3. presnovne motnje (11,3 %), 4. ekspanzivne spremembe (10,4 %), 5. toksični vzroki (3,6 %), 6. degenerativne bolezni (3,2 %), 7. imunske motnje (1,8 %), 8. drugo (6,8 %). Pri bolnikih z znano epilepsijo je najpogostejši vzrok ES nizka koncentracija protiepileptičnega zdra- vila (PEZ) v krvi (5). 4 Patofiziologija in zdravljenje 4.1 Patofiziologija epileptičnega statusa Patofiziologije ES še vedno ne razumemo popolno- ma, vendar so raziskave na živalskih modelih vodile do velikega napredka pri razumevanju osnovnih me- hanizmov, ki pripeljejo do razvoja ES. Osnovni proces je odpoved endogenih mehanizmov za zaključek EN ali čezmerna patološka aktivnost, ki presega sposob- nost endogenih mehanizmov, da prekinejo ES. Pos- ledica je prehod EN v ES z vzdrževanjem epileptične aktivnosti ter razvoj odpornosti za zdravila (3). Slika 1 ponazarja kaskado razvoja ES, iz katere je razvidno, da v nekaj sekundah do minutah od začetka EN že pride do ključnih prilagoditev zaradi prerazporejanja receptorjev. Receptorji se namreč prenesejo iz sinap- tične membrane v endosome ali pa so mobilizirani iz skladiščnih mest na sinaptično membrano (6). Modu- lacija receptorjev GABA, ki postane vse bolj izrazita s trajanjem ES, naj bi bila delno odgovorna za neod- zivnost ES na zdravljenje z benzodiazepini (7,8). Ti procesi drastično spremenijo vzdražnost nevronov s spremembo razpoložljivega števila ekscitacijskih in inhibicijskih receptorjev na sinaptični membrani (6). V nekaj minutah do nekaj urah po začetku ES se raz- vijejo plastične spremembe v nevropeptidnih modula- torjih. Te spremembe so pogosto maladaptivne s pove- čanim izražanjem t.i. prokonvulzivnih nevropeptidov Legenda: ES – epileptični status; t1 – točka potrebnosti urgentnega zdravljenja; t2 – točka najverjetnejšega razvoja nepopravljivih poškodb možganov. Tip ES Časovne točke t1 t2 Tonično-klonični ES 5 min 30 min Žariščni ES z moteno zavestjo 10 min > 60 min Absenčni ES 10–15 min neznano Tabela 2: Časovne točke v razvoju epileptičnega statusa (ES). Povzeto po Trinka E, et al., 2015 (4). Legenda: ES – epileptični status. Znana etiologija ES Akutni (npr. možganska kap, zastrupitev, malarija, encefalitis ipd.) Pozni (npr. po poškodbi, po prebolelem encefalitisu, po preboleli možganski kapi ipd.) Progresivni (npr. možganski tumor, bolezen Lafora in druge napredujoče mioklonične epilepsije (PME), demence) ES v sklopu definiranih elektrokliničnih sindromov Neznana etiologija (kriptogeni ES) Tabela 3: Etiologija epileptičnega statusa (ES). Povzeto po Trinka E, et al., 2015 (4). 248 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3436 (6,9) in pomanjkanjem inhibitornih nevropeptidov (10-14), kar prispeva k vzpostavitvi stanja povečane vzdražljivosti (6,9). V naslednjih urah, dneh in tednih po začetku ES pride do dolgoročnih sprememb tudi v genskem izražanju (15). Pri bolnikih z ES so po smrti ugotavljali zmanjša- no gostoto nevronov v hipokampusih v primerjavi s kontrolno skupino zdravih posameznikov in skupino bolnikov z epilepsijo, toda brez ES. Dodatno so pri bolnikih z ES v serumu ugotovili povišane vrednosti označevalca nevronske poškodbe – nevronsko speci- fične enolaze (NSE) ter pogosteje še spremembe pri slikovnih preiskavah (možganski edem, kronična mo- žganska atrofija) (16-18). Ob tem se je treba zavedati, da do enakih poškodb prihaja tudi, kadar se klinično ne izrazi konvulzivna aktivnost (19,20). Dokazi za to, da različne oblike ES vodijo v epi- leptogenezo, so pri človeku skopi. Toda določene epidemiološke raziskave so pokazale, da je verjetnost neizzvanega EN po akutnem simptomatskem ES 3,34-krat večja kot po posameznem EN (41 % vs. 13 %) (19). Ob tem pa povezava med epileptogenezo in izgubo gabaergičnih internevronov (10,20) ali pove- čanim številom ekscitacijskih vlaken (21,22) še ni pov- sem potrjena. 4.2 Faze epileptičnega statusa Posledica opisovanega patofiziološkega mehaniz- ma je razdelitev ES v 4 faze. 1. Zgodnji ES: Pri bolnikih z znano epilepsijo v prvi fazi ES poveča frekvenca pojavljanja EN po vzorcu naraščanja. Pri bolnikih brez znane epilepsije opi- sani pojav ni prisoten, ES se običajno pojavi nena- doma in traja dlje kot 5 minut (1). 2. Napredovali ES: Gre za nadaljevanje ES ali ponav- ljajoče se EN, med katerimi ne pride do popolne povrnitve zavesti 10–30 minut ali za neučinkovi- tost zdravljenja z zdravili 1. reda (1). 3. Refraktorni ES (RES): Po daljšem trajanju ES (> 30 minut) se pojavi fenomen t. i. elektromehanične disociacije, ko se motorična aktivnost umirja, osta- ja pa motnja zavesti. RES definiramo z neučinko- vitostjo zdravljenja z zdravili 1. in 2. reda. To fazo imenujemo tudi subtilni ali stuporozni ES (1). 4. Superrefraktorni ES (SRES): Leta 2011 (23) so definirali 4. fazo ES, ko se epileptična aktivnost na- daljuje ali ponovi kljub 24-urnemu intravenskemu (i.v.) zdravljenju z anestetiki. To fazo ES imenuje- mo tudi maligni ES (24). Slika 1: Kaskada mehanizmov, odgovornih za prehod posameznega epileptičnega napada (EN) v epileptični status (ES). Povzeto po Betjemann JP, et al., 2015 (3). 249 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih Poudariti je treba, da med opisanimi fazami po- gosto ni jasne ločnice, ampak prehajajo druga v drugo. 4.3 Zdravljenje epileptičnega statusa Glavni cilj zdravljenja ES je urgentno zaustaviti kli- nično in elektrografsko epileptično aktivnost. Začetna strategija zdravljenja vključuje sočasno oceno dihalne poti, dihanja in cirkulacije, protiepileptično zdravlje- nje, iskanje vzrokov ES in takojšnje zdravljenje more- bitnih življenje ogrožujočih vzrokov ES (npr. meningi- tis, možganska kap, možganski tumor ipd.) (25). Zdravila, ki jih uporabljamo, temeljijo na spozna- njih o patofizioloških mehanizmih ES ter jih uporab- ljamo stopenjsko glede na posamezno fazo. 4.3.1 Zgodnji epileptični status, zdravila 1. reda (Tabela 4) V prvi fazi ES za zdravljenje uporabljamo benzodi- azepine, ki delujejo agonistično na receptorje GABA- -A na sinaptični membrani. Povečano število odprtih ionskih kanalov na receptorju povzroči povečano pre- hajanje klora v znotrajcelični prostor in nevronsko hi- perpolarizacijo. Opisani mehanizem povečuje nevron- sko inhibicijo in s tem protiepileptično učinkuje (26). 1. Lorazepam lahko dajemo intravensko (i.v.) ali intranazalno (i.n.). V Sloveniji slednja oblika vnosa ni na voljo, ampak tudi večina dokazov za upora- bo pri zdravljenju ES temelji na i.v. uporabi. Ker je lorazepam slabo lipidotopen, je zaradi skromnejše prerazporeditve v periferna tkiva njegovo začetno Legenda: i.v. – intravensko; i.m. – intramuskularno; i.n. – intranazalno. Zdravilo, aplikacija Prednosti Slabosti Odmerek Hitrost infuzije Dodatna navodila Lorazepam (i.v.) - Hitro delovanje, - dolgoletne klinične izkušnje, - učinkovitost in varnost dokazani v več randomiziranih raziskavah, - majhna nevarnost kopičenja zdravila. - Sediranost, hipotenzija, depresija dihanja; - tveganje za reakcije na mestu vnosa. 0,05–0,1 mg/kg (običajno 4 mg) i.v. 2 mg/min, počasen bolus (2–3 min) lahko se ponovi enkrat Diazepam (i.v., rektalno) - Hitro delovanje po vnosu i.v., - možnost rektalnega vnosa, - dolgoletne klinične izkušnje, - učinkovitost in varnost dokazani v več randomiziranih raziskavah, - nizki stroški, široka dostopnost. - Hitra prerazporeditev v periferna tkiva in kratek čas delovanja; - sediranost, hipotenzija, depresija dihanja; - tveganje kopičenja po ponovnih odmerkih. 0,1 mg/kg (običajno 5–10 mg) i.v. 10 mg rektalno, 5 mg (starejši, telesna teža < 50 kg) 5 mg/min - i.v.: lahko ponovimo čez 10 min do največ 20 mg; - rektalno: lahko ponovimo enkrat čez 10 min. Midazolam (i.v., i.m, i.n. bukalno) - Možnost vnosa bukalno, i.n. in i.m.; - hitro delovanje; - učinkovitost in varnost dokazani v več randomiziranih raziskavah; - majhna nevarnost kopičenja zdravila. - Kratek čas delovanja; - Sediranost, hipotenzija, motnje dihanja. 0,15 mg/kg (običajno 5–10 mg i.v., i.m. ali i.n.) - počasen bolus (2–3 min) - Lahko ponovimo enkrat čez 10 min. Tabela 4: Prednosti in slabosti zdravil za zdravljenje zgodnjega epileptičnega statusa (ES), načini vnosa, odmerki ter navodila za zdravljenje. Povzeto po Trinka E, et al., 2016 in Rossetti AO, et al., 2024 (33,34). 250 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3436 delovanje hitrejše. Glede na opravljene randomizi- rane kontrolirane raziskave je opisana farmakolo- ška lastnost prednost pred uporabo tako diazepama (27,28) kot midazolama (29). V primerjavi z dia- zepamom ima lorazepam statistično značilen večji delež prekinitve epileptične aktivnosti (30). Med obema pa ni bilo statistično značilne razlike pri po- javu stranskih učinkov (motnje dihanja ali znižanje krvnega tlaka) (30). 2. Diazepam je izrazito lipofilen, zato hitro prehaja krvno-možgansko pregrado (KMP), a se tudi hitro in v večji meri porazdeli po perifernih tkivih (26). Hitro prehajanje preko KMP je razlog, da ima hiter protiepileptični učinek kljub daljšemu razpolovne- mu času izločanja. Vnos je ali i.v. ali rektalno. Oba načina vnosa imata primerljivo statistično značilno boljšo učinkovitost v primerjavi s placebom (31). 3. Midazolam je dobro vodotopen benzodiazepin z več možnimi načini aplikacije (i.v., i.m., i.n. in bu- kalno). V fiziološkem pH postane močno lipofilen, kar mu omogoča hiter prestop KMP (1). Vnos mi- dazolama i.v. ima primerljivo učinkovitost kot lora- zepam i.v. ali diazepam i.v., brez pomembnih razlik trajanja do prekinitve epileptične aktivnosti (32). V primerjavi z lorazepamom i.v. ima midazolam i.m. podobno učinkovitost pri zdravljenju zgodnjega ES v okolju zunaj bolnišnice. Učinkovitost vseh vrst vnosa je primerljiva (1). 4.3.2 Napredovali epileptični status, zdravila 2. reda (Tabela 5) 1. Fenitoin blokira od napetosti odvisne natrijeve ka- nalčke in s tem preprečuje širjenje nekontrolirane- ga proženja epileptične aktivnosti. Je močno lipi- dotopen ter praktično netopen v vodi (35). Zaradi potrebe po počasni infuziji in počasnega začetka delovanja ni primeren za zdravljenje zgodnjega ES (36-38). Med infuzijo je potreben hemodinamski nadzor, saj v 28–50  % pade krvni tlak, zdravljenje Zdravilo, aplikacija Prednosti Slabosti Odmerek Hitrost infuzije Dodatna navodila Fenitoin (i.v.) - Dolgoletne klinične izkušnje; - učinkovitost in varnost, dokazani v več randomiziranih raziskavah; - brez sedativnega učinka; - nizki stroški (to ne velja za fosfenitoin): široko dostopen. - Počasen nastop delovanja; - hipotenzija in srčne aritmije; - možnost vnetja in nekroze na mestu vnosa, možnost razvoja sindroma »vijolične rokavice«; - možne klinično pomembne interakcije z drugimi zdravili; - Fosfenitoin ima zelo visoke stroške uporabe in ni široko dostopen. 18–20 mg/kg, 15 mg/kg (starejši od 65 let) 50 mg/min, 20 mg/min (starejši, bolniki z znanimi srčnimi obolenji) Potrebno je preprečiti paravensko aplikacijo, EKG nadzor je potreben med aplikacijo in po njej. Valproat (i.v.) - Hitro delovanje; - dolgoletne klinične izkušnje; - učinkovitost in varnost, dokazani v več randomiziranih raziskavah; - malo stranskih učinkov; - relativno nizki stroški uporabe: široka dostopnost. - Omotica, trombocitopenija: blaga hipotenzija; - možen razvoj encefalopatije, običajno povezane z akutno jetrno boleznijo ali hiperamonemijo, - možnost razvoja vnetja trebušne slinavke in jetrne odpovedi; 15–30 mg/kg 3–6 mg/kg/min Maksimalna hitrost infuzije je 10 mg/kg/min. Tabela 5: Prednosti in slabosti zdravil za zdravljenje napredovalega epileptičnega statusa (ES), načini vnosa, odmerki ter navodila za zdravljenje. Povzeto po Trinka E, et al., 2016 in Rossetti AO, et al., 2024 (33,34). 251 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih pa se lahko zaplete tudi s srčno aritmijo (2 %) (39). O zdravljenju napredovalega ES so bile opravlje- ne raziskave, ki so primerjale učinkovitost valpro- ata i.v. in fenitoina i.v. Metaanaliza je pokazala, da razlik v učinkovitosti ni, je pa pri zdravljenju s fenitoinom i.v. več zapletov (40). V eni večjih me- taanaliz v zadnjih letih so preračunali celokup- no relativno učinkovitost fenitoina 50,2 % (41). Fosfenitoin je vodotopen prekurzor fenitoina, ki se hitro pretvori v svojo aktivno obliko. Prednost upo- rabe je možnost hitrejše infuzije (do 150 mg/min) (42). Zaradi potrebe po pretvorbi v fenitoin, kar traja približno 15 min, se tudi tukaj pričakuje zakasnjeno delovanje (43). 2. Valproat ima različne mehanizme protiepileptič- nega delovanja, in sicer okrepi delovanje GABA, blokira kalcijeve kanale tipa T ter natrijeve kanale. To je razlog za njegovo učinkovitost pri zdravljenju različnih vrst epilepsij, dobro pa se je uveljavil tudi pri zdravljenju kritično bolnih, ki potrebujejo višje odmerke in hitrejši vnos (33). Nastop delovanja je hiter, že v nekaj minutah po vnosu (33). Valproat se v veliki meri veže na plazemske proteine (> 90 %) ter se metabolizira v jetrih. Končni razpolovni čas valproata je 12 ur (1). V različnih študijah so učinko- vitost v prekinitvi ES ocenili na 70,9 % (44). Valproat ni sedativno zdravilo in ima v celoti malo zapletov po vnosu (< 10 %). 3. Fenobarbital se veže na receptor GABA-A in s tem podaljšuje čas odprtja nanj vezanih kloridnih ka- nalov. Vnos je možen i.v., i.m., subkutano ali rek- talno. V zdravljenju ES se v glavnem uporablja i.v. vnos (33). Čeprav je fenobarbital staro zdravilo, je raziskav o učinkovitosti in primerjav z drugimi PEZ sorazmerno malo. V eni od metaanaliz so njegovo relativno učinkovitost ocenili na 73,6 % (40). 4. Levetiracetam se veže na sinaptični vezikularni pro- tein SV2A, kar povzroči nespecifično zmanjšano Legenda: i.v. – intravensko; EKG – elektrokardiografija. Zdravilo, aplikacija Prednosti Slabosti Odmerek Hitrost infuzije Dodatna navodila Fenobarbital (i.v) - Hitro delovanje; - dolgoletne klinične izkušnje; - učinkovitost in varnost, dokazani v več randomiziranih raziskavah; - nizki stroški uporabe in široka dostopnost. - Sediranost, hipotenzija, motnje dihanja; - možne interakcije z drugimi zdravili; - možne reakcije na mestu vnosa. 10–20 mg/kg 100 mg/min EKG nadzor je potreben med in po aplikaciji, potrebna je previdnost pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih. Levetiracetam (i.v.) - Dolgoletne klinične izkušnje; - brez interakcij z drugimi zdravili; - majhna pojavnost stranskih učinkov; - malo vpliva na dihala in srčno-žilni sistem. - Somnolenca, sediranost, agitiranost in trombocitopenija; - Sorazmerno visoki stroški uporabe. 30–60 mg/kg 3–6 mg/kg/min Maksimalna hitrost infuzije je 10 mg/kg/min. Brivaracetam (i.v.) - Malo interakcij z drugimi zdravili; - majhna pojavnost stranskih učinkov; - malo vpliva na dihala in srčno-žilni sistem. - Malo kliničnih izkušenj; pomanjkanje randomiziranih raziskav. 2mg/kg (običajno 100–200 mg) Infuzija v 2–15 min Lakozamid (i.v.) - Hiter nastop delovanja; - majhna pojavnost stranskih učinkov; - malo vpliva na dihala in srčno-žilni sistem. - Malo kliničnih izkušenj, pomanjkanje randomiziranih raziskav; - tveganje za srčne aritmije. 8 mg/kg (običajno 200–400 mg) Infuzija v 3–5 min 252 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3436 sproščanje nevrotransmiterjev v stanju nevronske hiperaktiviranosti. Je PEZ širokega spektra z nizkim tveganjem za medsebojno učinkovanje z zdravili zaradi minimalnega presnavljanja v jetrih in niz- ke vezanosti na plazemske proteine (< 10 %) (33). Retrospektivne analize primerov in prospektivne ra- ziskave varnosti zdravila so pokazale nizko stopnjo stranskih učinkov. Večina jih je bilo blagih (somno- lenca, sediranost, redko agitiranost in trombocitope- nija) (33). Metaanaliza 27 raziskav, ki je primerjala levetiracetam, fenitoin, valproat, fenobarbital in la- kozamid, je ocenila relativno učinkovitost levetira- cetama pri prekinjanju ES na 68,5 % (41). 5. Brivaracetam je racetam druge generacije, ki se selektivno in z visoko afiniteto veže na sinaptični vezikularni glikoprotein (SV2A). V primerjavi z le- vetiracetamom ima do 10-krat večjo afiniteto za ve- zavo na SV2A. Je močno lipofilen, zato hitro prehaja KMP. Brivaracetam po i.v. vnosu doseže centralni živčni sistem v 10 minutah, medtem ko levetirace- tam potrebuje 30 minut do 1 ure. Zaradi opisanih značilnosti je brivaracetam pomembno novo zdra- vilo pri zdravljenju ES, kjer je čas ključnega pomena (45). Presnavlja se primarno s hidrolizo in sekun- darno s hidroksilacijo v jetrih preko sistema P450. Ima malo znanih interakcij z drugimi zdravili (46). O stranskih učinkih poroča 14,7 % bolnikov, med njimi so najpogostejši somnolenca, omotica, utru- jenost in razdražljivost (47). Ena prvih primerjalnih retrospektivnih raziskav brivaracetama in levetira- cetama je pokazala podobno učinkovitost pri zau- stavljanju ES, ob uporabi brivaracetama pa manj sprejemov v enoto intenzivne terapije (EIT) in manj ponovnih EN v 30 dneh po sprejemu (48). Učinko- vitost brivaracetama pri prekinjanju ES je 77,6 % (47). 6. Lakozamid deluje protiepileptično s počasnim inaktiviranjem napetostno odvisnih natrijevih ka- nalčkov. Do stranskih učinkov pride pri približno 25 % bolnikov. Najpogosteje so poročali o blagi se- diranosti, redkeje pa o angioedemu, alergijskih ko- žnih reakcijah, znižanem krvnem tlaku in srbečici (49). Opisan je bil tudi primer bolnika, pri katerem je prišlo do preddvorno-prekatnega (AV) bloka 3. stopnje in prehodne asistolije. Pojav stranskih učin- kov ni bil povezan s hitrostjo infuzije, ampak s preje- tim odmerkom zdravila (49). Trenutno je dokazov o učinkovitosti pri uporabi i.v. pri ES malo, omejeni so predvsem na retrospektivne primere, serije primerov in manjše raziskave (33,49). Relativna učinkovitost lakozamida v prekinjanju ES so ocenili na 56 % (49). 4.3.3 Refraktorni ES, zdravila 3. reda (Tabela 6) Približno 12–43 % vseh bolnikov z ES razvije RES (23,50). Bolnišnična umrljivost RES se ocenjuje na 16–39 %, celokupna smrtnost pa je v primerjavi z nere- fraktornim ES približno 3-krat večja (51). Smernice za refraktorni KES priporočajo sprejem v EIT in zdravlje- nje s splošnimi anestetiki (52,53). Podobna strategija je najverjetneje primerna za bolnike v nekonvulzivnem in subtilnem ES, medtem ko lahko bolnike z žariščnim ES brez motnje zavesti varno nekaj časa zdravimo zunaj EIT (v monitorizirani enoti) z drugimi nesedativnimi PEZ (34). Priporočeno trajanje sedacije za prekinjanje ES je 24–48 ur, nato je potrebna ukinitev za preverja- nje uspešnosti zdravljenja. Ob razvoju SRES postopek ponavljamo s prilagajanjem zdravljenja do popolne pre- kinitve epileptične aktivnosti ali odločitve o prekinitvi zdravljenja. Glede ukinjanja anestetikov ni jasnih smer- nic. Najbolj smiselno se zdi postopno ukinjanje v nekaj urah, saj se s tem izognemo razvoju odtegnitvenih EN. Dolga razpolovna doba midazolama in barbituratov omogoča hitrejše ukinjanje (34). Skoraj polovica bolni- kov, ki jih zdravimo zaradi RES, bo med zdravljenjem (t.i. »prebijajoči se EN«) ali med oz. po ukinitvi sedacije (t.i. »odtegnitveni EN«) razvila nekonvulzivne EN. Zato prekinitev samo kliničnih EN ni dovolj in za uspešno zdravljenje potrebujemo kontinuirano video-elektro- encefalografsko (EEG) snemanje tekom sedacije ter še vsaj 24 ur po popolni ukinitvi le-te (34). Veliko strokov- njakov med sedacijo sicer tolerira nekaj EN, če to pre- preči možne zaplete, povezane z globoko sedacijo (34). Določeni dokazi kažejo, da sistematično doseganje EEG vzorca izbruh–tišina ali popolne supresije električne možganske aktivnosti ni potrebna. Svetuje pa se supre- sija (večine) EN (34). 1. Midazolam je zaradi svojih farmakoloških značil- nosti edini benzodiazepin, ki je pri zdravljenju RES primeren za kontinuirano infuzijo. Glavna prednost pred ostalimi zdravili je močan protiepileptični uči- nek. Slabost midazolama je možnost hitrega razvo- ja tolerance, kar lahko vodi v ponovitev epileptične aktivnosti (23). Prebijajoči EN so se v 2 raziskavah pojavili v 47–57 % (54,55). V enem od sistematičnih preglednih člankov so ugotovili prekinitev epileptič- ne aktivnosti v 78 % primerov, pri 1 % bolnikov je bilo treba zdravljenje z midazolamom prekiniti zara- di stranskih učnikov, do prebijajočih EN pa je prišlo pri 1 % bolnikov (56). Druga raziskava je primerjala visoke odmerke midazolama i. v. z nižjimi odmerki. Mediani odmerek v skupini, zdravljeni z visokimi odmerki, je bil 0,4 mg/kg/h, v skupini z nižjimi od- 253 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih merki pa 0,2 mg/kg/h. Trajanje infuzij je bilo med skupinama primerljivo. Verjetnost ponovitve epilep- tične aktivnosti 48 ur po prenehanju infuzije je bila nižja v skupini, zdravljeni z visokimi odmerki mida- zolama (15 % vs. 64 %), prav tako je bila v tej skupi- ni nižja bolnišnična umrljivost (40 % vs. 62 %) (57). Slabost višjih odmerkov midazolama je v podaljša- nem času izločanja in podaljšani sediranosti (58). 2. Propofol je anestetik, ki in vitro deluje kot NM- DA antagonist (59). V primerjavi z barbiturati ima krajši čas delovanja in manjšo verjetnost kopičenja. Povzroči lahko znižan krvni tlak, ob tem pa tudi zni- žuje znotrajlobanjski tlak in presnovne potrebe mo- žganov (60). V sistematičnem pregledu dostopnih raziskav o zdravljenju RES so ugotavljali, da je bilo zdravljenje s propofolom uspešno pri zaustavljanju epileptične aktivnosti v 68 %, do EN po odtegnitvi zdravljenja je prišlo v 6 %, prebijajoči EN pa so se pojavili pri 1 % bolnikov. Zdravljenje je bilo zaradi stranskih učinkov potrebno prekiniti v 6 %, smrtnih primerov med zdravljenjem je bilo 8 % (56). Za upo- rabo propofola za zdravljenje RES trdnih dokazov, podprtih z večjimi, randomiziranimi, kontrolirani- mi raziskavami, kljub dolgoletni uporabi, še ni (33). 3. Tiopental in pentobarbital sta barbiturata, ki delu- jeta kot agonista GABA. Oba imata dolg čas delova- nja, predvsem na račun kopičenja, kar ima za posle- dico podaljšan čas izločanja in daljšo sediranost (61). V sistematičnem pregledu dostopnih člankov o zdravljenju RES in SRES so primerjali tiopental/ pentobarbital, midazolam in propofol. Zdravljenje z barbiturati je bilo uspešno pri zaustavljanju epilep- tične aktivnosti v 64 % primerov, zdravljenje z mida- zolamom v 78 % in zdravljenje s propofolom v 68 %. Čeprav je bila smrtnost med zdravljenjem z barbi- turati višja v primerjavi s preostalima dvema anes- tetikoma (barbiturati 19 %, midazolam 2 %, propo- fol 8 %) avtorji članka zaključujejo, da so razlike v smrtnosti najverjetneje posledica pristranskosti pri izboru bolnikov (56). 4. Ketamin deluje kot močan antagonist NMDA-gluta- matnih receptorjev. Razpolovni čas delovanja keta- mina je 2–3 ure. Metabolizira se v jetrih preko poti P450 do svojega aktivnega metabolita norketamina Legenda: EEG – elektroencefalografija. Zdravilo Prednosti Slabosti Odmerek Midazolam - Hitro delovanje. - Hipotenzija, depresija dihanja; - pomanjkanje kliničnih izkušenj in kontroliranih randomiziranih študij. - Začetni odmerek: 0,1–0,3 mg/kg (maks. 0,4 mg/kg); - nadaljevanje infuzije: 0,05–0,4 mg/ kg/h. Propofol - Hitro delovanje; - nižje tveganje kopičenja v primerjavi z brabiturati. - Tveganje za razvoj propofolnega infuzijskega sindroma; - pomanjkanje kliničnih izkušenj in kontroliranih randomiziranih študij. - Začetni odmerek: 2–5 mg/kg; - nadaljevanje infuzije: 5–10 mg/kg/h, nato 1–3 mg/kg/h za vzdrževanje EEG vzorca izbruh-tišina. Tiopental - Hitro delovanje. - Hipotenzija in vpliv na dihanje in delovanje srca; - tveganje za kopičenje zdravila; - pomanjkanje kliničnih izkušenj in kontroliranih randomiziranih študij. - Začetni odmerek: 5–7 mg/kg v 20 s, nato bolusi 50 mg do prenehanja iktične aktivnosti; - nadaljevanje infuzije: 3–5 mg/kg/h - 12–48h za vzdrževanje EEG vzorca izbruh-tišina. Fenobarbital - Hitro delovanje; - dobra uspešnost zdravljenja in malo prebijajočih EN v primerjavi z midazolamom in propofolom. - Hipotenzija in vpliv na dihanje in delovanje srca; - tveganje kopičenja; - pomanjkanje kliničnih izkušenj in kontroliranih randomiziranih študij. - Začetni odmerek 5–15 mg/kg - nadaljevanje infuzije: 0,5–3 mg/kg/h za vzdrževanje EEG vzorca izbruh- tišina. Ketamin - Drugo prijemališče od ostalih anestetikov; - brez vpliva na srčno-žilni sistem. - Pomanjkanje kliničnih izkušenj in kontroliranih randomiziranih študij. - Začetni odmerek: 1–2 mg/kg; - nadaljevanje infuzije: 0,6 mg/kg/h do maks. 15 (34)mg/kg/h. Tabela 6: Prednosti in slabosti zdravil za zdravljenje refrakcijski epileptični status (RES), načini vnosa, odmerki ter navodila za zdravljenje. Povzeto po Trinka E, et al., 2016 in Rossetti AO, et al., 2024 (33,34). 254 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3436 (62). Ketamin ima v teoriji pred ostalimi anestetiki 2 pomembni prednosti. Ne slabša srčne funkcije in ne povzroča znižanega krvnega tlaka ter je zaradi svo- jega močnega delovanja na NMDA receptorje lah- ko nevroprotektiven (23). V eni od retrospektivnih raziskav je bila celokupna učinkovitost ketamina v zdravljenju RES 56 % (63). Zdravljenje so začeli od nekaj ur (64) pa vse do 140 dni (65) po začetku ES ter ga nadaljevali vsaj 2 uri (64) in do največ 27 dni (63). Pred uvedbo ketamina so bolnike zdravili s povprečno 5 drugimi zdravili (1). V večini prime- rov stranskih učinkov niso opisovali, redkeje pa so opisali znižani krvni tlak, simptome podobne pro- pofolnemu infuzijskemu sindromu in nadprekatno tahikardijo (66). Za več podatkov o uporabi ketami- na za zdravljenje RES in SRES so potrebne dodatne večje raziskave. 5. Izofloran je inhalacijski anestetik, ki deluje kot ago- nist GABA. Opravljen je bil sistematični pregled pri- merov RES, zdravljenih z inhalacijskimi anestetiki (skupno 46 bolnikov). V večini primerov so uporabi- li izofloran. Ugotovili so dobro učinkovitost pri pre- kinjanju epileptične aktivnosti (92,9 % pri odraslih in 94,4 % pri otrocih). Najpogostejši stranski učinek pa je bil znižani krvni tlak (67). 6. Etomidat je anestetik s še nepojasnjenim mehaniz- mom delovanja. Uporaba je omejena zaradi rever- zibilne inhibicije kortizola in potrebe po nadome- stnem zdravljenju (68). V manjši seriji primerov (8 bolnikov) z RES je bilo zdravljenje z etomidatom uspešno v vseh primerih (69). Uporaba specifičnih protiepileptičnih zdravil Ob uporabi anestetikov se priporoča tudi uporaba specifičnih PEZ za kritje ob kasnejšem zniževanju in ukinjanju splošne anestezije (23,56). Jasnih priporočil o izbiri zdravila, morebitnih protokolov uvajanja ali kom- biniranja ni. Svetuje pa se: • politerapija z največ dvema PEZ v visokih odmerkih; • izogibanje pogosti in hitri menjavi zdravil zaradi nevarnosti ponovnega pojava epileptične aktivnosti, razvoja stranskih učinkov in alergijske reakcije ter spremembe farmakokinetike zdravil; • uporaba močnih PEZ in PEZ širokega spektra z ma- lo součinkovanja in s predvidljivo farmakokinetiko, a brez hepatične in renalne toksičnosti in z nizko verjetnostjo za alergijske reakcije; • ciljni odmerek je visok vzdrževalni odmerek, ki ga uporabljamo pri rutinskem zdravljenju epilepsij (23). 4.3.4 Superrefraktorni ES Do razvoja SRES pride v 10–15 % vseh primerov ES (23). V tej fazi nadaljujemo že uvedeno protiepileptič- no in anestetično zdravljenje, ki pa ju prilagodimo ali nadgradimo z dodatno terapijo v želji prekiniti epilep- tične aktivnosti (34). 1. Magnezijev sulfat je v uporabi od leta 1901, vendar se uporablja predvsem za zdravljenje EN v povezavi z eklampsijo (70). Dokazov za rutinsko uporabo pri zdravljenju ES, ne da bi šlo za pomanjkanje magne- zija ali eklampsijo, je malo. Magnezijevi ioni bloki- rajo receptor NMDA, kar naj bi bil povod za njegov protiepileptični učinek (71). Priporočena hitrost infuzije je 2–6 g/h do dosežene serumske koncen- tracije 3,5 mmol/l. Zaradi redkih stranskih učinkov in preprostega vnosa se v zadnjih letih infuzija ma- gnezijevega sulfata v kombinaciji z drugimi zdravili priporoča pri zdravljenju RES/SRES (23). Potrebna je previdnost zaradi možnega součinkovanja z dru- gimi zdravili in morebitnega vpliva magnezija na živčno-mišični prenos (33). 2. Ob sumu na vnetno etiologijo SRES se uporabljajo tudi protivnetna zdravila (imunoglobulini, steroidi in plazmafereze). Uporabna so predvsem pri FIRES (angl. febrile infection – related epilepsy syndrome) ali NORSE (angl. new onset refractory status epilep- ticus), kjer je v 15 % etiologija imunsko pogojena in zdravljenje samo z PEZ in anestetiki ni učinkovito (34). Pri bolnikih s potrjenim ali sumom na avto- imunski encephalitis in SRES se tako priporočajo visoki odmerki metilprednizolona (1g/dan 3–5 dni) v kombinaciji z imunoglobulini i.v. (0,4g/kg/dan 5 dni) ali plazmaferezami (5-7), nato pa nadaljevanje zdravljenja z rituksimabom (34). Posamezni bolni- ki iz te skupine se dobro odzivajo tudi na zdravila, ki vplivajo na poti interlevkina (IL)-1β in IL-6, kot so anakirna in tocilizumab ter na intratekalni vnos steroidov, čeprav so dokazi za uporabo še skopi (34). 3. Redkeje se v zdravljenju SRES uporabljata tudi lido- kain in ketogena dieta ter drugi invazivnejši pris- topi (nevrokirurški posegi, dreniranje likvorja, elek- trična in magnetna stimulacija, globoka možganska stimulacija, stimulacija vagusnega živca), čeprav so dokazi za rutinsko uporabo še skopi (23). 4. Nevrosteroidi (ganaksolon) delujejo kot alosterični modulatorji tako sinaptičnih kot ekstrasinaptičnih receptorjev GABA-A, vežejo pa se na drugo mesto kot benzodiazepini in barbiturati. Ker delujejo tudi na ekstrasinaptične GABA-A, so lahko učinkoviti tudi pri internalizaciji sinaptičnih receptorjev, do 255 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih česar pride ob razvoju RES (72). Njihova uporab- nost pri zdravljenju RES in SRES se še raziskuje (34). 5 Elektroencefalografija in epileptični status EEG je stara metoda, nepogrešljiva pri obravnavi epilepsij. Uporaba pa se je izkazala kot zelo pomembna tudi pri obravnavi ES. Ker je diagnoza ES klinična, v ve- čini primerov v prvi fazi EEG preiskava ni smiselna, am- pak je potrebno nujno zdravljenje stanja. Pri nejasnosti diagnoze (nekonvulzivni ali nekateri žariščni ES) pa je EEG še vedno zlati standard obravnave, zato je nujna preiskava za postavitev diagnoze in ustrezno zdravlje- nje (73). V EIT postaja uporaba EEG vse pomembnejša, predvsem za opredelitev nekonvulzivnih EN (NKEN), NKES in drugih klinično nejasnih paroksizmalnih epi- zod ter za spremljanje učinkovitosti zdravljenja ES. Kdaj je po Ameriškem združenju za nevrofiziologijo uporaba podaljšanega EEG snemanja v EIT na mestu, povzema Tabela 7 (74). Zaradi visoke smrtnosti in slabše napovedi izida NKES ob daljšem trajanju je EEG nadzor potreben v najkrajšem možnem času po postavitvi suma na NKEN/ NKES. Trajanje nadzora je odvisno od kliničnega stanja in verjetnosti za NKEN/NKES. Priporoča se vsaj 24-ur- no EEG snemanje, saj je verjetnost, da posnamemo NKEN/NKES v 24–48 urah 80–95 %. V določenih pri- merih (koma, periodični vzorci v EEG, sediranost) je smiselno tudi dolgotrajnejše EEG snemanje. Zgodnje EEG snemanje je smiselno, saj nam najdene spremembe pomagajo prepoznati tiste bolnike, ki potrebujejo daljši EEG nadzor. Pri tistih brez epileptiformnih sprememb v EEG v prvih 2 urah je namreč verjetnost za EN v nas- lednjih 72 urah manjša od 5 % (74). Uporaba EEG v EIT nam končno pomaga tudi pri napovedi izida zdravljenja pri bolniku. Ob tem v priporočilih poudarjajo potrebo po izkušenosti odčitovalca pri rednem odčitavanju po- snetkov EEG (74). 6 Izkušnje Nevrološke klinike UKC Ljubljana z zdravljenjem epileptičnega statusa in naša priporočila za zdravljenje Na Nevrološki kliniki v Ljubljani je bilo v 5 letih (1. 1. 2014–31. 12. 2018) obravnavanih 537 bolnikov z ES, od tega 56,1 % moških. Povprečna starost bolnikov je bila 63,5 ± 18,2 leta. Etiološko je šlo najpogosteje za po- zni (35 %) in akutni (31 %) simptomatski ES. 36 % bol- nikov pred prihodom v bolnišnico protiepileptičnega Legenda: NKEN – nekonvulzivni epileptični napad; NKES – nekonvulzivni epileptični status; KES – konvulzivni epileptični napad; EN – epileptični napad; ES – epileptični status. Postavitev diagnoze NKEN, NKES in drugih paroksizmalnih epizod: - vztrajajoča motnja zavesti po uspešnem zdravljenju KES, brez znakov izboljševanja stanja zavesti v 10 min ali vztrajanje motnje zavesti več kot 30 min; - 24h EEG pokaže NKEN v 48 % in NKES v 14 %; - vzrok motnje zavesti je lahko postiktična zamračenost, sedativni učinki protiepileptičnega zdravljenja ali NKES/NKEN; - akutna supratentorialna poškodba z motnjo zavesti; - travmatska poškodba, subarahnoidna krvavitev, znotrajmožganska krvavitev, encefalitis, ishemična možganska kap, stanje med in po terapevtski hipotermiji po srčnem zastoju; - nihanje ali nepojasnjena motnja zavesti brez znane akutne poškodbe možganov; - agitiranost, letargija, nevrološki izpadi (afazija, sindrom zanemarjanja), koma; - NKEN v 8–10 %; - generalizirani periodični vzorci, lateralizirani periodični vzorci ali bilateralni periodični vzorci na rutinskem ali urgentnem EEG; - večje tveganje za razvoj NKES/NKEN; - potreba po uporabi mišičnega relaksanta ob tveganju za EN/ES; - opredelitev kliničnih paroksizmalnih epizod. - neopredeljeni motorični fenomeni (krči, nistagmus, deviacija pogleda, mioklonus, tremor ipd.); - avtonomni paroksizmi (apneja, tahikardija, nihanje krvnega tlaka); - neopredeljeni porasti znotrajlobanjskega tlaka ali laktata, razmerja laktat/piruvat na mikrodializi. Tabela 7: Indikacije za podaljšano elektroencefalografijsko (EEG) snemanje. Povzeto po Herman ST, et al., 2015 (74). 256 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3436 Slika 2: Naša priporočila za zdravljenje epileptičnega statusa (ES). Legenda: i.v. – intravensko, EKG – elektrokardiografija; i.n. – intranazalno; i.m. – intramuskularno; PEZ – protiepileptična zdravila. AKS 1. FAZA: ZGODNJI ES (5–10 min) – BENZODIAZEPINI 1. LORAZEPAM 0,1 mg/kg (običajno 4 mg) i.v., počasen bolus (2–3 min) ALI 2. MIDAZOLAM 0,15 mg/kg (običajno 10 mg) i.v., i.n., i.m. ali bukalno, počasen bolus (2–3 min) ALI 3. DIAZEPAM 10 mg i.v. ali rektalno, počasen bolus (2–3 min) Če se napadi ponavljajo, lahko odmerek 1x ponovimo po 10 minutah. 2. FAZA: NAPREDOVALI ES (10–30 min) – SPECIFIČNA PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA (PEZ) 1. LEVETIRACETAM 60 mg/kg (običajno 3000–4000 mg) i.v., v 15 minutni infuziji (v 250 ml 0,9 % NaCl), odmerek je potrebno prilagoditi pri ledvični okvari, izogibati se pri psihiatričnih bolnikih ALI 2. BRIVARACETAM 2 mg/kg (običajno 100–200 mg) i.v., v 15 minutni infuziji (v 250 ml 0,9 % NaCl) ALI 3. LAKOZAMID 8 mg/kg (običajno 200–400 mg) i.v., v 15 minutni infuziji (v 250 ml 0,9 % NaCl), svetuje se EKG nadzor ALI 4. FOSFENITOIN 20 mg/kg i.v., maksimalna hitrost infuzije 150 mg/min ALI 5. FENITOIN 15–50 mg/kg (običajno 1000 mg) i.v., v 15 minutni infuziji, svetuje se EKG nadzor ALI 6. VALPROAT 40 mg/kg i.v., hitrost infuzije 3–6 mg/kg/min, lahko povzroča encefalopatijo, kontraindiciran pri hepatopatiji, izogibati se pri nosečnicah ALI 7. FENOBARBITAL 10 mg/kg i.v., maksimalna hitrost infuzije 100 mg/min 3. FAZA: REFRAKTORNI ES (30–60 min) – KONTINUIRANA SEDACIJA 1. PROPOFOL 2 mg/kg i.v., hitrost kontinuirane infuzije 2–5 mg/kg/h IN/ALI 2. MIDAZOLAM 0,2 mg/kg i.v., hitrost kontinuirane infuzije 0,1–3 mg/kg/h IN/ALI 3. KETAMIN 2 mg/kg i.v., hitrost kontinuirane infuzije 2,15 mg/kg/h IN/ALI 4. TIOPENTAL in PENTOBARBITAL 1 mg/kg i.v., hitrost kontinuirane infuzije 1–5 mg/kg/h Nadaljevanje PEZ uvedenih v prejšnji fazi zdravljenja. Odmerke prilagajati do prekinitve klinične in elektrografske epileptične aktivnosti. Trajanje sedacije 24 – 48 ur (1 cikel), v primeru neuspešnega zdravljenja cikle ponavljamo. 4. FAZA: SUPER-REFRAKTORNI ES (> 24 ur) – SEDACIJA PLUS Nadaljevanje sedacije, po potrebi prilagoditev odmerkov anestetikov ali dodajanje le-teh. Po potrebi prilagoditev ali dodatek PEZ. Po potrebi uporabimo tudi: – MAGNEZIJEV SULFAT (hitorst infuzije 2–6 g/h, do maksimalne serumske koncentracije 3,5 mmol/l); – KETOGENA DIETA; – INVAZIVNEJŠI PRISTOPI (stimulacija vagusnega živca, globoka možganska stimulacija, nevrokirurška odstranitev epileptičnega žarišča, elektrokonvulzivna terapija ipd.); – NEVROSTEROIDI (GANAKSOLON); – PROTIVNETNA ZDRAVILA (steroidi, imunoglobulini, plazmafereze), ob sumu na vnetno etiologijo. zdravljenja ni prejelo. Do razvoja RES je prišlo pri 33 % bolnikov, od tega smo jih 22 % zdravili v EIT. Bolnikov s SRES je bilo 3,9 %. Če se predpostavi, da so se bolniki iz našega okolja obravnavali v naši ustanovi, je preračunana celokupna letna incidenca ES 10,7/100.000 prebivalcev, medtem ko sta letni incidenci RES in SRES nižji (3,5 in 0,4/100.000 prebivalcev). Celokupna t.i. bolnišnična umrljivost 257 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih bolnikov z ES v naši ustanovi je bila 6,7 %, medtem ko sta bili umrljivosti RES in SRES pričakovano višji (13 % in 42,9 %). V naši ustanovi zdravljenje ES vedno začnemo z ben- zodiazepini, razen če je bolnik zdravljenje z ustreznimi odmerki prejel že pred prihodom k nam. Če ugotovimo, da zdravljenje z zdravili 1. faze ni bilo uspešno, preide- mo v 2. fazo zdravljenja s PEZ. Uveljavila se je praksa, da pred prehodom v 3. fazo zdravljenja s splošnimi anestetiki preizkusimo 2 različni vrsti PEZ (najpogoste- je levetiracetam in lakozamid). Če se epileptična aktiv- nost kjub temu nadaljuje, preidemo v 3. fazo zdravljenja s splošnimi anestetiki v EIT. V določenih primerih (npr. žariščni ES brez motnje zavesti) se odločimo za bolj kon- zervativno zdravljenje in bolnika sprva zdravimo z ne- sedativnimi protiepileptičnimi zdravili v monitorizirani enoti. Bolnike, pri katerih smo se odločili za zdravlje- nje s splošnimi anestetiki, sediramo za 24 ur. Večinoma se sprva odločamo za sedacijo s propofolom. Sedacijo ukinemo, če je to le mogoče, pod nadzorom video-E- EG snemanja. Če se epileptična aktivnost (klinična in/ ali elektrografska) ponovi, bolnika spet sediramo za 24 ur. EEG snemamo vsaj, dokler ne dosežemo zadostne globine sedacije za prekinitev epileptične aktivnosti. V drugem ciklu torej preidemo v 4. fazo zdravljenja, v ka- teri glede na potrebe menjamo ali dodamo anestetik ter uvedemo nova specifična PEZ. Cikle 24-urne sedacije ponavljamo do prekinitve epileptične aktivnosti ali do odločitve o prenehanju zdravljenja. Pristope, opisane v zdravljenju SRES, uporabljamo redkeje in so prilagojeni posameznemu bolniku. Naša priporočila in zdravila za zdravljenje ES so na Sliki 2. 7 Zaključek ES je pomembno in sorazmerno pogosto nevrološko nujno stanje z visoko obolevnostjo in smrtnostjo. Poja- vlja se pri številnih že prej prisotnih nevroloških in sis- temskih boleznih ali pa nastopi brez znanega sprožilne- ga dejavnika. Zdravljenje je urgentno, saj se s trajanjem ES povečuje verjetnost za poškodbo možganov in s tem verjetnost slabšega izida bolezni. Glede na predstavlje- ne patofiziološke mehanizme je najprimernejši pristop k zdravljenju ES stopenjski, v pomoč pri vodenju in op- timiziranju zdravljenja pa nam je tudi EEG snemanje. Kljub temu da je zdravljenje občasno zahtevno, lahko z upoštevanjem algoritmov pomembno ohranimo na- daljnjo kakovost življenja bolnika in zmanjšamo smr- tnost po ES. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Literatura 1. Trinka E, Höfler J, Leitinger M, Brigo F. Pharmacotherapy for Status Epilepticus. Drugs. 2015;75(13):1499-521. DOI: 10.1007/s40265-015-0454- 2 PMID: 26310189 2. Leitinger M, Trinka E, Giovannini G, Zimmermann G, Florea C, Rohracher A, et al. Epidemiology of status epilepticus in adults: A population-based study on incidence, causes, and outcomes. Epilepsia. 2019;60(1):53-62. DOI: 10.1111/epi.14607 PMID: 30478910 3. Betjemann JP, Lowenstein DH. Status epilepticus in adults. Lancet Neurol. 2015;14(6):615-24. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00042-3 PMID: 25908090 4. Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, Rossetti AO, Scheffer IE, Shinnar S, et al. A definition and classification of status epilepticus—Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia. 2015;56(10):1515- 23. DOI: 10.1111/epi.13121 PMID: 26336950 5. Chen JW, Wasterlain CG. Status epilepticus: pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol. 2006;5(3):246-56. DOI: 10.1016/ S1474-4422(06)70374-X PMID: 16488380 6. Naylor DE, Liu H, Wasterlain CG. Trafficking of GABA(A) receptors, loss of inhibition, and a mechanism for pharmacoresistance in status epilepticus. J Neurosci. 2005;25(34):7724-33. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4944-04.2005 PMID: 16120773 7. Kapur J, Macdonald RL. Rapid seizure-induced reduction of benzodiazepine and Zn2+ sensitivity of hippocampal dentate granule cell GABAA receptors. J Neurosci. 1997;17(19):7532-40. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.17-19-07532.1997 PMID: 9295398 8. Jones DM, Esmaeil N, Maren S, Macdonald RL. Characterization of pharmacoresistance to benzodiazepines in the rat Li-pilocarpine model of status epilepticus. Epilepsy Res. 2002;50(3):301-12. DOI: 10.1016/ S0920-1211(02)00085-2 PMID: 12200221 9. Liu H, Mazarati AM, Katsumori H, Sankar R, Wasterlain CG. Substance P is expressed in hippocampal principal neurons during status epilepticus and plays a critical role in the maintenance of status epilepticus. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96(9):5286-91. DOI: 10.1073/pnas.96.9.5286 PMID: 10220458 10. Sloviter RS. Decreased hippocampal inhibition and a selective loss of interneurons in experimental epilepsy. Science. 1987;235(4784):73-6. DOI: 10.1126/science.2879352 PMID: 2879352 11. Vezzani A, Sperk G, Colmers WF. Neuropeptide Y: emerging evidence for a functional role in seizure modulation. Trends Neurosci. 1999;22(1):25-30. DOI: 10.1016/S0166-2236(98)01284-3 PMID: 10088996 12. Sperk G, Wieser R, Widmann R, Singer EA. Kainic acid induced seizures: changes in somatostatin, substance P and neurotensin. Neuroscience. 1986;17(4):1117-26. DOI: 10.1016/0306-4522(86)90081-3 PMID: 2423920 13. Mazarati AM, Liu H, Soomets U, Sankar R, Shin D, Katsumori H, et al. Galanin modulation of seizures and seizure modulation of hippocampal galanin in animal models of status epilepticus. J Neurosci. 1998;18(23):10070-7. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.18-23-10070.1998 PMID: 9822761 14. Mazarati A, Liu H, Wasterlain C. Opioid peptide pharmacology and immunocytochemistry in an animal model of self-sustaining status epilepticus. Neuroscience. 1999;89(1):167-73. DOI: 10.1016/S0306- 4522(98)00320-0 PMID: 10051226 258 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3436 15. Wasterlain CG. Inhibition of cerebral protein synthesis by epileptic seizures without motor manifestations. Neurology. 1974;24(2):175-80. DOI: 10.1212/WNL.24.2.175 PMID: 4855687 16. Corsellis JA, Bruton CJ. Neuropathology of status epilepticus in humans. Adv Neurol. 1983;34:129-39. PMID: 6829328 17. DeGiorgio CM, Correale JD, Gott PS, Ginsburg DL, Bracht KA, Smith T, et al. Serum neuron-specific enolase in human status epilepticus. Neurology. 1995;45(6):1134-7. DOI: 10.1212/WNL.45.6.1134 PMID: 7783877 18. Lazeyras F, Blanke O, Zimine I, Delavelle J, Perrig SH, Seeck M. MRI, (1) H-MRS, and functional MRI during and after prolonged nonconvulsive seizure activity. Neurology. 2000;55(11):1677-82. DOI: 10.1212/ WNL.55.11.1677 PMID: 11113222 19. Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Risk of unprovoked seizure after acute symptomatic seizure: effect of status epilepticus. Ann Neurol. 1998;44(6):908-12. DOI: 10.1002/ana.410440609 PMID: 9851435 20. Obenaus A, Esclapez M, Houser CR. Loss of glutamate decarboxylase mRNA-containing neurons in the rat dentate gyrus following pilocarpine- induced seizures. J Neurosci. 1993;13(10):4470-85. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.13-10-04470.1993 PMID: 8410199 21. Tauck DL, Nadler JV. Evidence of functional mossy fiber sprouting in hippocampal formation of kainic acid-treated rats. J Neurosci. 1985;5(4):1016-22. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.05-04-01016.1985 PMID: 3981241 22. Sutula T, Cascino G, Cavazos J, Parada I, Ramirez L. Mossy fiber synaptic reorganization in the epileptic human temporal lobe. Ann Neurol. 1989;26(3):321-30. DOI: 10.1002/ana.410260303 PMID: 2508534 23. Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain. 2011;134(Pt 10):2802-18. DOI: 10.1093/brain/awr215 PMID: 21914716 24. Holtkamp M, Othman J, Buchheim K, Masuhr F, Schielke E, Meierkord H. A “malignant” variant of status epilepticus. Arch Neurol. 2005;62(9):1428- 31. DOI: 10.1001/archneur.62.9.1428 PMID: 16157750 25. Brophy GM, Bell R, Claassen J, Alldredge B, Bleck TP, Glauser T, et al.; Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care. 2012;17(1):3-23. DOI: 10.1007/s12028-012- 9695-z PMID: 22528274 26. Trinka E. Benzodiazepines used primarily for emergency treatment (diazepam, lorazepam, and midazolam). In: Shorvon S, Perucca E, Engel J, eds. Treatment of epilepsies. 3rd ed. Oxford: Blackwell Publishing; 2009. pp. 470-84. DOI: 10.1002/9781444316667.ch34 27. Leppik IE, Derivan AT, Homan RW, Walker J, Ramsay RE, Patrick B. Double-blind study of lorazepam and diazepam in status epilepticus. JAMA. 1983;249(11):1452-4. DOI: 10.1001/jama.1983.03330350028021 PMID: 6131148 28. Appleton R, Sweeney A, Choonara I, Robson J, Molyneux E. Lorazepam versus diazepam in the acute treatment of epileptic seizures and status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 1995;37(8):682-8. DOI: 10.1111/j.1469- 8749.1995.tb15014.x PMID: 7672465 29. Silbergleit R, Durkalski V, Lowenstein D, Conwit R, Pancioli A, Palesch Y, et al.; NETT Investigators. Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus. N Engl J Med. 2012;366(7):591-600. DOI: 10.1056/NEJMoa1107494 PMID: 22335736 30. Prasad M, Krishnan PR, Sequeira R, Al-Roomi K. Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(9). DOI: 10.1002/14651858.CD003723.pub3 PMID: 25207925 31. Alldredge BK, Gelb AM, Isaacs SM, Corry MD, Allen F, Ulrich S, et al. A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Engl J Med. 2001;345(9):631-7. DOI: 10.1056/NEJMoa002141 PMID: 11547716 32. Gathwala G, Goel M, Singh J, Mittal K. Intravenous diazepam, midazolam and lorazepam in acute seizure control. Indian J Pediatr. 2012;79(3):327- 32. DOI: 10.1007/s12098-011-0505-y PMID: 21713599 33. Trinka E, Höfler J, Leitinger M, Rohracher A, Kalss G, Brigo F. Pharmacologic treatment of status epilepticus. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(4):513-34. DOI: 10.1517/14656566.2016.1127354 PMID: 26629986 34. Rossetti AO, Claassen J, Gaspard N. Status epilepticus in the ICU. Intensive Care Med. 2024;50(1):1-16. DOI: 10.1007/s00134-023-07263-w PMID: 38117319 35. Carter CH. Use of parenteral diphenylhydantoin (dilantin) sodium in control of status epilepticus. AMA Arch Neurol Psychiatry. 1958;79(2):136- 7. DOI: 10.1001/archneurpsyc.1958.02340020016003 PMID: 13497354 36. Shorvon S, Baulac M, Cross H, Trinka E, Walker M; TaskForce on Status Epilepticus of the ILAE Commission for European Affairs. The drug treatment of status epilepticus in Europe: consensus document from a workshop at the first London Colloquium on Status Epilepticus. Epilepsia. 2008;49(7):1277-85. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01706_3.x PMID: 18638280 37. Jones S, Pahl C, Trinka E, Nashef L. A protocol for the inhospital emergency drug management of convulsive status epilepticus in adults. Pract Neurol. 2014;14(3):194-7. DOI: 10.1136/practneurol-2013-000712 PMID: 24810377 38. Meierkord H, Boon P, Engelsen B, Göcke K, Shorvon S, Tinuper P, et al.; European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. Eur J Neurol. 2010;17(3):348- 55. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2009.02917.x PMID: 20050893 39. Cranford RE, Leppik IE, Patrick B, Anderson CB, Kostick B. Intravenous phenytoin in acute treatment of seizures. Neurology. 1979;29(11):1474-9. DOI: 10.1212/WNL.29.11.1474 PMID: 574200 40. Brigo F, Storti M, Del Felice A, Fiaschi A, Bongiovanni LG. IV Valproate in generalized convulsive status epilepticus: a systematic review. Eur J Neurol. 2012;19(9):1180-91. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2011.03606.x PMID: 22182304 41. Yasiry Z, Shorvon SD. The relative effectiveness of five antiepileptic drugs in treatment of benzodiazepine-resistant convulsive status epilepticus: a meta-analysis of published studies. Seizure. 2014;23(3):167-74. DOI: 10.1016/j.seizure.2013.12.007 PMID: 24433665 42. Ramsay RE, Wilder BJ, Uthman BM, Garnett WR, Pellock JM, Barkley GL, et al. Intramuscular fosphenytoin (Cerebyx) in patients requiring a loading dose of phenytoin. Epilepsy Res. 1997;28(3):181-7. DOI: 10.1016/ S0920-1211(97)00054-5 PMID: 9332883 43. Lowenstein DH, Alldredge BK. Status epilepticus. N Engl J Med. 1998;338(14):970-6. DOI: 10.1056/NEJM199804023381407 PMID: 9521986 44. Trinka E, Höfler J, Zerbs A, Brigo F. Efficacy and safety of intravenous valproate for status epilepticus: a systematic review. CNS Drugs. 2014;28(7):623-39. DOI: 10.1007/s40263-014-0167-1 PMID: 24806973 45. Moalong KM, Espiritu AI, Fernandez ML. Efficacy and tolerability of intravenous brivaracetam for status epilepticus: A systematic review. J Neurol Sci. 2020;413. DOI: 10.1016/j.jns.2020.116799 PMID: 32278203 46. Lee K, Klein P, Dongre P, Choi EJ, Rhoney DH. Intravenous Brivaracetam in the Management of Acute Seizures in the Hospital Setting: A Scoping Review. J Intensive Care Med. 2022;37(9):1133-45. DOI: 10.1177/08850666211073598 PMID: 35306914 47. Villanueva V, Rodriguez-Osorio X, Juiz-Fernández Á, Sayas D, Hampel K, Castillo A, et al. Real-life evidence about the use of intravenous brivaracetam in urgent seizures: the BRIV-IV study. Epilepsy Behav. 2023;147. DOI: 10.1016/j.yebeh.2023.109384 PMID: 37634373 48. Beaty S, Rosenthal NA, Gayle J, Dongre P, Ricchetti-Masterson K. Clinical and Economic Outcomes of Intravenous Brivaracetam Compared With Levetiracetam for the Treatment of Seizures in United States Hospitals. Front Neurol. 2021;12. DOI: 10.3389/fneur.2021.760855 PMID: 34912285 49. Höfler J, Trinka E. Lacosamide as a new treatment option in status epilepticus. Epilepsia. 2013;54(3):393-404. DOI: 10.1111/epi.12058 PMID: 23293881 50. Novy J, Logroscino G, Rossetti AO. Refractory status epilepticus: a prospective observational study. Epilepsia. 2010;51(2):251-6. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02323.x PMID: 19817823 259 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Obravnava epileptičnega statusa pri odraslih 51. Rossetti AO, Lowenstein DH. Management of refractory status epilepticus in adults: still more questions than answers. Lancet Neurol. 2011;10(10):922-30. DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70187-9 PMID: 21939901 52. Glauser T, Shinnar S, Gloss D, Alldredge B, Arya R, Bainbridge J, et al. Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr. 2016;16(1):48-61. DOI: 10.5698/1535- 7597-16.1.48 PMID: 26900382 53. Outin H, Lefort H, Peigne V; French Group for Status Epilepticus Guidelines. Guidelines for the management of status epilepticus. Eur J Emerg Med. 2021;28(6):420-2. DOI: 10.1097/MEJ.0000000000000857 PMID: 34334768 54. Singhi S, Murthy A, Singhi P, Jayashree M. Continuous midazolam versus diazepam infusion for refractory convulsive status epilepticus. J Child Neurol. 2002;17(2):106-10. DOI: 10.1177/088307380201700203 PMID: 11952069 55. Morrison G, Gibbons E, Whitehouse WP. High-dose midazolam therapy for refractory status epilepticus in children. Intensive Care Med. 2006;32(12):2070-6. DOI: 10.1007/s00134-006-0362-8 PMID: 16977485 56. Ferlisi M, Shorvon S. The outcome of therapies in refractory and super- refractory convulsive status epilepticus and recommendations for therapy. Brain. 2012;135(Pt 8):2314-28. PMID: 22577217 57. Fernandez A, Lantigua H, Lesch C, Shao B, Foreman B, Schmidt JM, et al. High-dose midazolam infusion for refractory status epilepticus. Neurology. 2014;82(4):359-65. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000054 PMID: 24363133 58. Naritoku DK, Sinha S. Prolongation of midazolam half-life after sustained infusion for status epilepticus. Neurology. 2000;54(6):1366-8. DOI: 10.1212/WNL.54.6.1366 PMID: 10746611 59. Zhan RZ, Qi S, Wu C, Fujihara H, Taga K, Shimoji K. Intravenous anesthetics differentially reduce neurotransmission damage caused by oxygen-glucose deprivation in rat hippocampal slices in correlation with N-methyl-D-aspartate receptor inhibition. Crit Care Med. 2001;29(4):808- 13. DOI: 10.1097/00003246-200104000-00026 PMID: 11373474 60. Marik PE. Propofol: therapeutic indications and side-effects. Curr Pharm Des. 2004;10(29):3639-49. DOI: 10.2174/1381612043382846 PMID: 15579060 61. Lowenstein DH, Aminoff MJ, Simon RP. Barbiturate anesthesia in the treatment of status epilepticus: clinical experience with 14 patients. Neurology. 1988;38(3):395-400. DOI: 10.1212/WNL.38.3.395 PMID: 3279338 62. Borris DJ, Bertram EH, Kapur J. Ketamine controls prolonged status epilepticus. Epilepsy Res. 2000;42(2-3):117-22. DOI: 10.1016/S0920- 1211(00)00175-3 PMID: 11074184 63. Gaspard N, Foreman B, Judd LM, Brenton JN, Nathan BR, McCoy BM, et al. Intravenous ketamine for the treatment of refractory status epilepticus: a retrospective multicenter study. Epilepsia. 2013;54(8):1498-503. DOI: 10.1111/epi.12247 PMID: 23758557 64. Kofke WA, Bloom MJ, Van Cott A, Brenner RP. Electrographic tachyphylaxis to etomidate and ketamine used for refractory status epilepticus controlled with isoflurane. J Neurosurg Anesthesiol. 1997;9(3):269-72. DOI: 10.1097/00008506-199707000-00012 PMID: 9239591 65. Robakis TK, Hirsch LJ. Literature review, case report, and expert discussion of prolonged refractory status epilepticus. Neurocrit Care. 2006;4(1):35-46. DOI: 10.1385/NCC:4:1:035 PMID: 16498194 66. Ubogu EE, Sagar SM, Lerner AJ, Maddux BN, Suarez JI, Werz MA. Ketamine for refractory status epilepticus: a case of possible ketamine- induced neurotoxicity. Epilepsy Behav. 2003;4(1):70-5. DOI: 10.1016/ S1525-5050(02)00643-1 PMID: 12609230 67. Zeiler FA, Zeiler KJ, Teitelbaum J, Gillman LM, West M. Modern inhalational anesthetics for refractory status epilepticus. Can J Neurol Sci. 2015;42(2):106-15. DOI: 10.1017/cjn.2014.121 PMID: 25572922 68. van den Heuvel I, Wurmb TE, Böttiger BW, Bernhard M. Pros and cons of etomidate—more discussion than evidence? Curr Opin Anaesthesiol. 2013;26(4):404-8. DOI: 10.1097/ACO.0b013e328362a84c PMID: 23743556 69. Yeoman P, Hutchinson A, Byrne A, Smith J, Durham S. Etomidate infusions for the control of refractory status epilepticus. Intensive Care Med. 1989;15(4):255-9. DOI: 10.1007/BF00271062 PMID: 2745868 70. Duley L, Gülmezoglu AM, Henderson-Smart DJ, Chou D. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;2010(11). DOI: 10.1002/14651858. CD000025.pub2 PMID: 21069663 71. Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature. 1984;307(5950):462-5. DOI: 10.1038/307462a0 PMID: 6320006 72. Vaitkevicius H, Ramsay RE, Swisher CB, Husain AM, Aimetti A, Gasior M. Intravenous ganaxolone for the treatment of refractory status epilepticus: results from an open-label, dose-finding, phase 2 trial. Epilepsia. 2022;63(9):2381-91. DOI: 10.1111/epi.17343 PMID: 35748707 73. Kinney MO, Craig JJ, Kaplan PW. Non-convulsive status epilepticus: mimics and chameleons. Pract Neurol. 2018;18(4):291-305. DOI: 10.1136/ practneurol-2017-001796 PMID: 29650639 74. Herman ST, Abend NS, Bleck TP, Chapman KE, Drislane FW, Emerson RG, et al.; Critical Care Continuous EEG Task Force of the American Clinical Neurophysiology Society. Consensus statement on continuous EEG in critically ill adults and children, part I: indications. J Clin Neurophysiol. 2015;32(2):87-95. DOI: 10.1097/WNP.0000000000000166 PMID: 25626778