Strokovni prispevek/Professional article
AGRANULOCITOZA IN MAKULOPAPULOZNI IZPUŠČAJ PO ZDRAVLJENJU S TIKLOPIDINOM -
PRIKAZ PRIMERA
AGRANULOCYTOSIS AND MACULOPAPULAR RASH AFTER TREATMENT WITH
TICLOPIDINE - CASE REPORT
Janja Blatnik1, GorazdLešničar1, Branko Šibanc1, Stella Cvitan1, Harry Strokol2
1 Oddelek za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje 2 Oddelek za sistemske in presnovne bolezni, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje
Prispelo 2002-09-10, sprejeto 2002-11-12; ZDRAV VESTN 2003; 72: 15-7
Ključne besede: inhibitor agregacije trombocitov; nevtrope-nija; agranulocitoza; trombocitopenija; anemija
Izvleček - Izhodišča. Tiklopidin je eden izmed antitromboti-kov, ki so indicirani pri bolnikih, pri katerih je povečana možnost nastajanja trombotičnih zapletov: pri bolnikih po trom-botičnih inzultih, možganski kapi, prehodni ishemiji možganov in pri bolnikih z nestabilno angino pektoris oziroma žilnimi obvodi koronarnih in perifernih arterij. Slabost zdravljenja s tiklopidinom so razmeroma pogosti zapleti, od resnejših opisujejo zlasti nevtropenijo.
Bolnik in zdravljenje. Predstavljena je 70-letna bolnica, pri kateri sta se po štiri tedne trajajočem zdravljenju s tiklopidi-nom pojavila agranulocitoza in kožni izpuščaj. Po ukinitvi zdravljenja s tiklopidinom in spodbuditvi granulopoeze z le-nograstimom sta agranulocitoza in anemija izzveneli v enem tednu, izpuščaj pa teden dni pozneje.
Zaključki. Tiklopidin je zaradi pogostih hudih neželenih učinkov kot antiagregacijsko zdravilo indiciran le še redko, vsekakor pa šele takrat, ko zdravljenje z aspirinom ni mogoče.
Key words: platelet aggregation inhibitor; neutropenia; agranulocytosis; thrombocytopenia; anemia
Abstract - Background. Ticlopidine is one of inhibitors of platelet aggregation indicated for reducing the risk of thrombotic stroke in patients who have experienced thrombotic stroke, ischemic attacks, unstable angina pectoris, coronary artery stenting and peripheral vascular bypass grafting. The weak point of this treatment are many serious adverse effects, the most serious of them being neutropenia.
Patient and therapy. We report a case of a 70-years old woman who developed agranulocytosis and skin rash by the end of the 4-week therapy with ticlopidine. After discontinued therapy with ticlopidine and when lenograstim was administered, agranulocytosis, anemia and rash subsided in one week.
Conclusions. As ticlopidine is associated with serious complications, its application has to be reserved for those patients who are intolerant to aspirin therapy.
Uvod
Tiklopidin zmanjša nevarnost za trombotične zaplete pri bolnikih po možganski kapi, prehodni ishemiji možganov, kjer je profilaksa z aspirinom kontraindicirana (1, 2). Zdravilo je indicirano tudi pri bolnikih z nestabilno angino pektoris ter pri bolnikih z žilnimi obvodi koronarnih in perifernih arterij (3). Zapleti zdravljenja s tiklopidinom so lahko hudi in so opisani v navodilih proizvajalca (4).
Tiklopidin so začeli uporabljati v klinični praksi leta 1980 (5). Leta 1994 so prvič opisali pri zdravljenju s tiklopidinom hudo nevtropenijo in sepso, ki je bila usodna za bolnika. Nevtrope-nija se je pojavila po sedmih tednih zdravljenja. Povzročitelja sepse pa sta bili Escherichia coli in Citrobacter species (1). Posebno skrben nadzor je potreben pri bolnikih s prizadetostjo delovanja ledvic, ki dobivajo tiklopidin, saj pri njih nev-tropenija napreduje še nekaj dni po ukinitvi zdravljenja zaradi počasnejšega izločanja zdravila (1).
Najpogostejši neželeni učinek zdravljenja s tiklopidinom je driska, ki se pojavlja pri 2% bolnikov, sledi kožni izpuščaj (1%)
(5).	Driska nastopi običajno tretji do četrti teden zdravljenja. Je posledica apoptoze epitelnih celic tankega črevesa, medtem ko je sluznica debelega črevesa nespremenjena. Driska preneha hitro po ukinitvi zdravila, medtem ko mikroskopske spremembe sluznice črevesa izzvenijo šele po 2-4 mesecih
(6).
Ob zdravljenju s tiklopidinom so bili redkeje opisani zapleti, kot so prizadetost jeter (7), aplastična anemija, pancitopenija (8) in trombotična trombocitopenična purpura (9).
Prikaz primera
Sedemdesetletno bolnico S. H. smo sprejeli septembra l. 1999 na Oddelek za infekcijske bolezni in vročinska stanja Splošne bolnišnice Celje zaradi ognojka desne spodnje veke z znaki sistemske bakterijske okužbe. Mesec dni pred sprejemom na naš oddelek so jo zaradi
alergije na aspirin začeli zdraviti s tiklopidinom, ki ga je jemala 250 mg dvakrat na dan. Zaradi nestabilne angine pektoris je poleg tiklopidina že več let dobivala še enalapril in metoprolol.
Ob sprejemu v bolnišnico je bila prizadeta in je imela visoko telesno temperaturo. Ob desni spodnji veki je imela manjši ognojek. Kirurško zdravljenje ognojka ni bilo potrebno. Na koži trupa in udov je bil makulopapulozni izpuščaj, ki je bil blago srbeč. Število trombocitov v krvi je bilo normalno.
V krvni sliki smo na dan sprejema v bolnišnico ugotovili število levkocitov: 1,0 x 109/L; diferencialna krvna slika: limfociti 88%, mo-nociti 12%, granulociti 0%, število eritrocitov: 1,5 x 1012/L, koncentracija hemoglobina: 113 g/L, število retikulocitov 12, število trombocitov: 156 x 109/L. Izsledek citološkega pregleda kostnega mozga je pokazal zavrto mielopoezo z odsotnostjo granulocitov in pomnožit-vijo celic rdeče vrste. Bolnico smo zaradi agranulocitoze in znakov okužbe začeli zdraviti s širokospektralnimi antibiotiki (ceftazidim in gentamicin) ter s flukonazolom. Ukinili smo zdravljenje s tiklopidi-nom, saj smo predvidevali, da sta agranulocitoza in kožni izpuščaj posledica njegovega delovanja. Po prejetju izsledka citološke preiskave kostnega mozga smo uvedli zdravljenje z granulopoetinom -lenograstimom subkutano enkrat na dan v odmerku 5 ^g/kg telesne mase. Prejela je le tri odmerke in že po prvem so se začeli v periferni krvi pojavljati posamezni granulociti. Peti dan bolnišničnega zdravljenja je bilo število nevtrofilcev že v normalnem območju: število levkocitov: 4,1 x 109/L; diferencialna bela krvna slika: segmentirani granulociti 68%, nesegmentirani granulociti 8%, limfociti 14%, mo-nociti 10%, število eritrocitov 2,71 x 1012/L, koncentracija hemoglobina: 102 g/L, MCV: 102,00 fl, MCH: 36,90 pg, MCHC: 361,00 g/L, hematokrit 0,18.
Po štirih dneh zdravljenja je bolnica postala afebrilna, lokalno se je vnetje na veki umirilo. Anemija, ki je spremljala agranulocitozo, je bila makrocitna ob še normalnih vrednostih folne kisline in vitamina B12 v serumu. Indirektni Coombsov preizkus je bil pozitiven inpri segrevanju vzorca krvi se je število eritrocitov nekoliko povečalo. Število trombocitov je bilo ves čas v normalnem območju.
Po tednu dni je bolnica zdravljenje nadaljevala na odseku za hemato-logijo in revmatologijo Oddelka za sistemske in presnovne bolezni Splošne bolnišnice Celje. Izpuščaj in anemija sta izzveneli po 14 dneh. Histološke preiskave izrezanega vzorca spremenjene kože so ovrgle sum na sistemski lupus eritematodes, na katerega je pomislil internist. Nadaljnji pregledi pri internistu, ki je opravil UZ srca in Doppler ven spodnjih udov niso potrdili organskih sprememb, ki bi z veliko verjetnostjo napovedovali trombembolične zaplete.
Razpravljanje
Preiskave o tiklopidinu omenjajo nevtropenijo kot resnejši neželeni učinek zdravila. V Kanadi se je nevtropenija pojavila pri 0,9% bolnikov, ki so dobivali tiklopidin (1). Tovarna Hoffmann-La Roche, ki je proizvajalec tiklopidina (preparat je registriran v Ameriki), je v klinični raziskavi, ki je zajela 2048 oseb, ki so dobivale tiklopidin, ugotovila nevtropenijo pri 2,4% bolnikov, agranulocitozo pa pri 0,8% bolnikov. Ti bolniki so dobivali ti-klopidin v običajnem odmerku, to je 250 mg dvakrat na dan. Pri večini je nevtropenija po ukinitvi zdravila izzvenela in pogosto niso imeli kliničnih znakov, ki bi opozarjali nanjo (1). V posameznih primerih, ki so se končali s smrtjo, je bila vzrok za smrt najpogosteje neobvladljiva okužba in redkeje masivna krvavitev (11). V Sloveniji so bili doslej Centru za zastrupitve v Kliničnem centru Ljubljana prijavljeni štirje zapleti zdravljenja s tiklopidinom (Tagren - Krka) - 2-krat agranulocitoza in 2-krat trombotična trombocitopenična purpura. Pri naši bolnici se je zaplet zdravljenja s tiklopidinom zaključil brez trajnih posledic. Nevtropenija se pojavlja po enem do treh mesecih jemanja zdravila in običajno preneha tri tedne po ukinitvi le-tega (1). Pri naši bolnici je agranulocitoza nastopila štiri tedne po uvedbi zdravila, izzvenela pa je s pomočjo podpornega zdravljenja (Neupogen) v tednu dni. Proizvajalec tiklopidina daje jasna navodila o rednem spremljanju vrednosti krvne slike vsakih 14 dni prve tri mesece zdravljenja. Če se pojavijo znaki okužbe oziroma v primeru zmanjšanja števila levkocitov, morajo biti kontrole pogostejše (2). Tiklopidin je treba ukiniti, ko se število levkocitov zmanjša pod 1,2
x 109/L oziroma ko se zmanjša število trombocitov pod 80 x 109/L (2).
Mehanizem nevtropenije ni jasen. Predvidevajo, da obstaja več vrst mehanizmov, ki so odgovorni za različne stopnje nevtropenije (2). Verjetno deluje tiklopidin neposredno zaviralno na krvne celice kostnega mozga (2). Opisane so tudi domneve o delovanju tiklopidina na kostni mozeg po dveh poteh: ena je direktno toksično delovanje prek povečanja sinteze prostaglan-dina E1, druga pa prek imunskih mehanizmov (11). Haynes in sodelavci so opisali dve obliki nevtropenije v poteku zdravljenja s tiklopidinom:
1.	Težja, ki se razvije že zgodaj v poteku in ni odvisna od odmerka zdravila;
2.	Blaga, ki se pogosteje pojavi kasno in četudi zdravljenje nadaljujemo, pogosto spontano izzveni (12).
Nevtropenija se lahko pojavi šele nekaj tednov po ukinitvi zdravljenja s tiklopidinom. Razlaga za to je v farmakokinetiki opisanega zdravila, saj se s podaljševanjem časa zdravljenja klirens zdravila postopno znižuje. Tako znaša po enkratnem odmerku 250 mg tiklopidina razpolovni čas zdravila 7,9-12,7 ure, po 21 dneh rednega zdravljenja pa 91-98 ur (2).
V	primeru razvoja pancitopenije se najprej zmanjša število nevtrofilcev, nato sledi zmanjševanje števila eritrocitov in nato še števila trombocitov (8). V fazi izboljševanja funkcije kostnega mozga se najprej poveča vrednost nevtrofilcev, šele nato sledi zvečanje števila eritrocitov in trombocitov (11). Redek opisani zaplet zdravljenja s tiklopidinom, ki se pogosto konča smrtno, je trombotična trombocitopenična purpura, ki se je najpogosteje razvila že po dveh tednih zdravljenja (9). Pri tem zapletu se razvijeta trombocitopenija in mikroangio-patična hemolitična anemija. Posledice so nevrološke motnje, motnje v delovanju ledvic in vročinsko stanje (9). Tudi tu mehanizem nastanka ni pojasnjen. Zdravimo jo s plazmafere-zo. Francoski avtorji so opisali dva primera, pri katerih je ob zdravljenju s tiklopidinom prišlo do rupture vranice. Ker drugega razloga niso našli, so rupturo vranice pripisali zapletu zdravljenja s tiklopidinom (13).
Pri naši bolnici smo agranulocitozo ocenili kot zaplet zdravljenja s tiklopidinom, saj je po ukinitvi zdravila začelo število granulocitov že po nekaj dneh naraščati. Kmalu za tem sta izzveneli anemija in makulopapulozni kožni izpuščaj.
V	Splošni bolnišnici Celje od l. 2000, tudi zaradi omenjenega zapleta, po priporočilu Komisije za zdravila tiklopidina ne uporabljamo več.
Tiklopidin (Tagren - Krka) je relativno drago antiagregacij-sko zdravilo. Je desetkrat dražji od acetilsalicilne kisline (Aspirina 100 - Bayer Pharma) in trikrat cenejši od klopidogrela (Plavix - Lek) ter petnajstkrat cenejši od parenteralnega anti-trombotika tirofibana (Aggrastat - Merck & Dohme).
Zaključki
Kljub skrbnemu nadzoru bolnika lahko tiklopidin povzroči življenjsko ogrožajoče zaplete. Redka huda zapleta sta apla-stična anemija in trombotična trombocitopenična purpura. Pogostejši zaplet je nevtropenija in celo agranulocitoza, ki smo jo zasledili tudi pri naši bolnici. Ob zdravljenju s tiklopidinom je treba pri bolnikih, ki nimajo kliničnih znakov za zaplete, vsaj prve tri mesece zdravljenja vsaka dva tedna kontrolirati krvno sliko, nekateri pa svetujejo še mesec dni dlje. Občasno je treba opraviti tudi jetrne preiskave, saj lahko tiklopidin povzroči hepatopatijo. Bolniki morajo biti opozorjeni, da ob znakih krvavitve, kožnih izpuščajih ali znakih okužbe takoj poiščejo zdravniško pomoč.
Najvažnejše priporočilo je, da se tiklopidin kot antiagregacij-sko zdravilo predpiše le bolnikom, ki zaradi alergije ali neželenih učinkov ne morejo dobivati acetilsalicilne kisline oziroma imajo kljub temu zdravljenju trombotične epizode. Tiklo-
pidin naj bo le izjemoma zdravilo za preprečevanje trombo-tičnih procesov.
Literatura
1.	Carlson JA, Maesner JE. Fatal neutropenia and thrombocytopenia associated with ticlopidine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1236-8.
2.	Farver DK, Hansen LA. Delayed neutropenia with ticlopidine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1344-6.
3.	Chen DK, Kim JS, Sutton DMC. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine use. A report of 3 cases and review of the literature. Arch Intern Med 1999; 159: 311-4.
4.	Arky R, Davidson CS. Physicians' desk reference. 53th ed. Montvale: Medical Economics Company, 1999: 2713-6.
5.	Kao TW, Hung CC, Chen YC, Tien HF. Ticlopidine-induced aplastic anemia: Report of three Chinese patients and review of the literature. Acta Haematol 1997; 98: 211-3.
6.	Berrebi D, Sautet A, Flejou JF, Dauge MC, Peuchmaur M, Potet F. Ticlopidine induced colitis: a histopathological study including apoptosis. J Clin Pathol 1998; 51: 280-3.
7.	Wegmann C, Münzenmaier R, Dormann AJ, Huchzermeyer H. Ticlopidin-induzierte akute cholestatische Hepatitis. Dtsch Med Wschr 1998; 123: 146-50.
8.	Mallet L, Mallet J. Ticlopidine and fatal aplastic anemia in an elderly woman. Ann Pharmacother 1994; 28: 1169-71.
9.	Preloznik-Zupan I, Zupan I. Tromboticna trombocitopenicna purpura po tiklopidinu. Zdrav Vestn 2000; 69: 809-11.
10.	Lesesve JF, Callat MP, Lenormand B et al. Hematological toxicity of ticlopidine. Am J Hematol 1994; 47: 149-50.
11.	Yeh SP, Hsueh EJ, Wu H, Wang YC. Ticlopidine-associated aplastic anemia. A case report and review of literature. Ann Hematol 1998; 76: 87-90.
12.	Haynes RB, Sandler RS, Larons EB, Pater JL, Yatsu FM. A critical appraisal of ticlopidine, a new antiplatelet agent. Arch Intern Med 1992; 152: 1376-80.
13.	Loizon P, Nahon P, Founti H, Delecourt P, Rodor F, Jouglard J. Rupture spontanée de la rate sous Ticlopidine. A propos se deux observations. J Chir 1994; 131: 371-4.
14.	Haas WK, Easton JD, Adams HP et al. A randomized trial comparing ticlopi-dine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. N Engl J Med 1989; 321: 501-7.
15.	Ono K, Kurohara K, Yoshihara M, Shimamoto Y, Yamaguchi M. Agranulocytosis caused by ticlopidine and its mechanism. Am J Hematol 1991; 37: 239-42.
16.	Ito MK, Smith AR, Lee ML. Ticlopidine: a new platelet aggregation inhibitor. Clin Pharm 1992; 11: 603-17.
17.	Hershey LA. Stroke prevention in women: role of aspirin versus ticlopidine. Am J Med 1991; 91: 288-92.
V tej številki so sodelovali:
prof. dr. Tadej Battelino, dr. med., specialist pediater, Pediatrična klinika, KC Ljubljana Maja Benca, štud. med., MF Ljubljana
Vojko Berce, dr. med., specialist pediater, Otroški oddelek, Splošna
bolnišnica Murska Sobota Pavle Berden, dr. med., specialist radiolog, Inštitut za radiologijo, KC Ljubljana
Janja Blatnik, dr. med., specialistka pediatrinja, Oddelek za infekcijske
bolezni in vročinska stanja, Splošna bolnišnica Celje asist. mag. Nina Bratanič, dr. med., specialistka pediatrinja, Pediatrična klinika, KC Ljubljana prof. dr. Metka Budihna, dr. med., Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF Ljubljana dr. Martina Cvelbar, mag. farm., Zavod za farmacijo in preizkušanje zdravil, Ljubljana
Stella Cvitan, dr. med., specialistka infektologinja, Oddelek za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Splošna bolnišnica Celje Jasna Čuk-Rupnik, dr. med., specialistka pediatrinja, Zdravstveni dom Logatec
prof. dr. Jože Drinovec, dr. med., specialist internist, Krka d.d. Novo mesto, Ljubljana
prof. dr. Srečko Herman, dr. med., specialist ortoped, Ortopedska klinika, KC Ljubljana
dr. Gregor B. E. Jemec, dr. med., Division of Dermatology, Roskilde
Hospital, Kogevej, Denmark Borut Jug, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, KC Ljubljana doc. dr. Janko Kersnik, dr. med., specialist splošne medicine, Zdravstvena postaja Kranjska Gora prof. dr. Miloš F. Kobal, dr. med., specialist psihiater, Ljubljana prof. dr. Ciril Kržišnik, dr. med., specialist pediater, Pediatrična klinika, KC Ljubljana
prim. prof. dr. Gorazd Lešničar, dr. med., specialist infektolog in specialist internist, Oddelek za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Splošna bolnišnica Celje
dr. Alenka Mavri, dr. med., specialistka internistka, Klinični oddelek za žilne bolezni, KC Ljubljana
asist. mag. Uroš Mazic, dr. med., specialist pediater, Pediatrična klinika, KC Ljubljana
asist. Tomaž Podnar, dr. med., specialist pediater, Pediatrična klinika, KC Ljubljana
mag. Tihomir Ratkajec, dr. med., specialist medicine dela, prometa in športa, Medicina dela d.o.o., Rogaška Slatina
Leopold Rezar, dr. med., specialist internist, Pljučni oddelek, Bolnišnica Topolšica
Nada Saje-Hribar, dr. med., specialistka pediatrinja, Zdravstveni dom Šentvid, Ljubljana-Šentvid
Harry Strokol, dr. med., specialist internist, Oddelek za sistemske in presnovne bolezni, Splošna bolnišnica Celje
doc. dr. Mišo Šabovič, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za žilne bolezni, KC Ljubljana
asist. mag. Branko Šibanc, dr. med., specialist internist, Oddelek za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Splošna bolnišnica Celje
prof. dr. Jelka Šmid-Korbar. mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Ljubljana
prof. dr. Igor Švab, dr. med., specialist splošne medicine, Katedra za družinsko medicino, MF Ljubljana
Andrej Trampuž, dr. med., specialist infektolog, Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, USA
asist. mag. Nataša Uršič-Bratina, dr. med., specialistka pediatrinja, Pediatrična klinika, KC Ljubljana
prim. France Vrevc, dr. med., specialist ortoped, Ljubljana
doc. dr. Zvonka Zupanič-Slavec, dr. med., Inštitut za zgodovino medicine, MF Ljubljana
asist. mag. Mojca Žerjav-Tanšek, dr. med., specialistka pediatrinja, Pediatrična klinika, KC Ljubljana