Slovenska pediatrija 2023 | 137 Prikaz primera/ Case report Izvleček Predstavljamo primer dečka z Reveszovim sindromom in na primeru diagnostične poti diferencialno diagnosticiranje pancitopenije in aplastične anemije. Reveszov sindrom je izjemo redka in težka oblika kongenitalne diskeratoze, ki jo uvrščamo v skupino sindromov kratkih telomer. Razen spre - memb kože in sluznic ter aplastične anemije, ki so značilne za kongenitalno diskeratozo, so za Reveszov sindrom značil- ni še mikrocefalija, kalcinacije v možganih, zaostanek rasti ploda med nosečnostjo, pojav karcinomov in eksudativna retinopatija. Skozi dečkovo diagnostično pot bomo predsta- vili tudi diferencialno diagnosticiranje pancitopenije in apla- stične anemije. Ključne besede: Reveszov sindrom, Hoyeraal Hreidarssonov sindrom, kongenitalna diskeratoza, pancitopenija, aplastič- na anemija. Abstract We are presenting a case of a boy with Revesz syndrome, and through an example of his diagnostic pathway, we are presenting a differential diagnosis of pancytopenia and aplastic anaemia. Revesz syndrome is a rare and severe form of dyskeratosis congenita, belonging to the short tel- omere syndromes group. In addition to changes of skin and mucous membranes and aplastic anaemia, which are typi- cal for dyskeratosis congenita, Revesz syndrome is carcino- ma predisposing syndrome, characterised by microcephaly, calcifications in the brain, intrauterine growth restriction, and exudative retinopathy. We also presented a differential diagnosis of pancytopenia and aplastic anaemia through the boy‘s diagnostic pathway. Keywords: Revesz syndrome, Hoyeraal Hreidarsson syn- drome, dyskeratosis congenita, pancytopenia, aplastic anaemia Reveszov sindrom in diferencialno diagnosticiranje pancitopenije in aplastične anemije – prikaz primera Revesz syndrome and differential diagnosis of pancytopenia and aplastic anemia - case report Mario Kulaš, Matjaž Homšak, Tomaž Prelog, Simona Lucija Avčin, Tina Vipotnik Vesnaver Slovenska pediatrija 3/2023.indd 137 09/10/2023 20:33 138 | Slovenska pediatrija 2023; 30(3) Uvod R e v e s z o v s i n d r o m j e p o d o b n o k o t ostale oblike kongenitalnih diskeratoz avtosomno dominantna večsistemska bolezen, ki sodi v skupino sindromov kratkih telomer. Prvič so ga opisali leta 1992 pri 6-mesečni deklici iz afriškega Sudana z eksudativno retinopatijo, ki je kasneje razvila težko obliko aplastične anemije. V začetku so Reveszov sin- drom opisovali zunaj okvira kongeni- talnih diskeratoz, za katere so značilne nenormalna pigmentacija kože (hipopi- gmentacija ali hiperpigmentacija), dis- trofija nohtov in levkoplakija s pogosto pridruženimi tudi drugimi simptomi in znaki, med katerimi je tudi aplastič- na anemija ( 1). Razlog je dejstvo, da je Reveszov sindrom fenotipsko težka oblika kongenitalne diskeratoze, za katero je značilen zgoden pojav hude aplastične anemije, zato bolniki obi- čajno ne doživijo starosti, v kateri se navadno pojavijo spremembe na koži in sluznicah, ki so sicer značilne za kon- genitalno diskeratozo. Kongenitalne diskeratoze so posledi- ca mutacij v skupini genov, ki so odgo- vorni za kodiranje proteinov šelterin in telomeraza (2). Njuna glavna vloga je vzdrževanje dolžine telomer v celicah, okvara teh mehanizmov pa povzro- či večjo hitrost krajšanja telomer in s tem apoptozo celic. Najbolj prizade- ta so tkiva, ki vsebujejo hitro deleče se celice, kot so sluznica, koža, jetra, pljuča ter spolne celice in krvotvorne matične celice. Nezadostna zaščita DNK (angl. deoxyribonucleic acid, DNA) v celicah tako poveča število novih mutacij in s tem tudi tveganje raka- vih bolezni. Med za zdaj opredeljeni- mi geni, ki povzročajo kongenitalno diskeratozo, je tudi za Reveszov sin- drom značilna mutacija v genu TINF2, ki jo opisujejo tudi pri Hoyeraal-Hrei- darssonovem sindromu (3). Deček, ki ga predstavljamo v prispev- ku, je trenutno prvi opisani primer Reveszovega sindroma v Sloveniji. Diagnostična obravnava bolnika s pancitopenijo Za pancitopenijo je značilno zmanjšane vrednosti vseh treh celičnih linij peri- ferne krvi, tj. eritrocitov, levkocitov in trombocitov. Pancitopenije glede na vzrok delimo na pancitopenije zaradi: - odpovedi kostnega mozga (aplastič- na anemija (pridobljena ali prirojena) kot posledica avtoimunskega dogaja- nja, okužbe ali povzročena z zdravili); - sekvestracije in perifernega uničenja krvnih celic (hipersplenizem, sistem- ski eritematozni lupus); - neoplazme kostnega mozga (levke- mije, zasevki drugih rakavih bolezni, mielodisplastični sindromi); - zmanjšane produkcije kostnega moz- ga (pridobljena imunska pomanjklji- vost, pomanjkanje vitamina B12). Pri obravnavi bolnika s pancitopeni- jo lahko uporabimo praktični pristop, s katerim hitro in enostavno izključi- mo najbolj pogoste vzroke pancitope- nije ali za bolnika ogrožajoča stanja. Tako moramo najprej s kliničnim pre- gledom in osnovnimi laboratorijskimi preiskavami ter odvzemom hemokul- ture izključiti sepso, za opredelitev morebitnega drugega vzroka pancito- penije pa običajno opravimo naslednje preiskave: - določimo vrednost retikulocitov, ki kaže odziv kostnega mozga na ane- mijo; - določimo koncentracijo vitamina B12 in folne kisline v plazmi in eritrocitih, - opravimo ultrazvočno preiskavo tre- buha in rentgensko slikanje pljuč za izključitev rakave bolezni in oceno velikosti vranice; - določimo protitelesa za izključitev avtoimunskega dogajanja (antitrom- bocitna protitelesa, Coombsovi testi, antinevtrofilna protitelesa); - glede na klinični potek, izsledke labo- ratorijskih preiskav in anamnezo opravimo aspiracijsko biopsijo in debe- loigelno biopsijo kostnega mozga. V klinični praksi praviloma najprej določimo hemogram z retikulociti in nato glede na izvide preostalih usmer- jenih preiskav aspiracijsko biopsijo ali debeloigelno biopsijo kostnega mozga. Spremembe kostnega mozga se lahko izrazijo kot hipocelularnost ali hiper- celularnost. Hipercelularnost kaže na možno infiltracijo kostnega mozga v sklopu levkemije, infiltracijo z rakavi- mi celicami druge etiologije ali pomno- žene prekurzorje posameznih celičnih linij ob avtoimunskih citopenijah. Hipo- celularnost kostnega mozga pri bolniku s pancitopenijo je med drugim značilna za aplastične anemije. Aplastična anemija je redka motnja, za katero sta značilna pancitopenija in hipocelularni kostni mozeg. Delimo jo na prirojeno in na pridobljeno. Najpo- gostejše podedovane aplastične anemi- je so Fanconijeva anemija, kongenitalna diskeratoza, Schwachman-Diamondov sindrom in prirojena amegakariocitna trombocitopenija (4, 5). Pridobljene apla- stične anemije so v dveh tretjinah prime - rov idiopatske, tretjina pa je povzročena z zdravili ali toksini. Pancitopenija je lahko posledica okužbe, najpogosteje virusne (parvovirus B19, HIV, citomega- lovirus, hepatitisi) (5, 6). Kongenitalna diskeratoza je prirojena motnja, za katero so značilne odpoved kostnega mozga, nagnjenost k raka- vi bolezni in somatske nepravilnosti. Uvrščamo jo med sindrome skrajšanih telomer. Za kongenitalno diskeratozo je značilna klasična triada simptomov – mo tn j e v pi gmen taci j i k o ž e ( h i popi - gmentacija ali hiperpigmentacija), distro- fija nohtov in oralna levkoplakija. Ostali simptomi so znotrajmaternični zaosta- nek v razvoju, pljučna fibroza, hipogo- nadizem, zožitve prebavil in sečil, ciroza jeter ter limfomi in karcinomi kože (5, 7). Hoyeraal-Hreidarssonov sindrom in Reveszov sindrom sta težki obliki kon- genitalne diskeratoze, za kateri so značilni spremembe na možganih ter zgodnji pojav hude oblike aplastične Slovenska pediatrija 3/2023.indd 138 09/10/2023 20:33 Slovenska pediatrija 2023 | 139 anemije (8), ki je vzrok visoke smrtnosti bolnikov v zgodnjem otroštvu, zato se za bolezen značilne spremembe kože in sluznic pogosto niti ne uspejo klinič- no izraziti. Za Hoyeraal-Hreidarssonov sindrom so značilne zmanjšana mieli- nizacija, hipoplazija malih možganov in mikrocefalija, za Reveszov sindrom pa mikrocefalija, eksudativna retinopatija in kalcifikacije možganov (2, 9). Več kot polovica bolnikov s kongeni- talno diskeratozo ima mutacije genov DKC1, TERT, TECT, ACD, TINF2, RTELI, CTC1, NOP1 ali WRAP53 (2). Nekatere od naštetih so opisane tudi pri Hoye - raal-Hreidarssonovem sindromu in Reveszovem sindromu. Mutacije se dedujejo avtosomno recesivno, X-ve- zano ali avtosomno dominantno, lah- ko pa nastanejo tudi de novo. Pri vseh mutacijah pride do napak v sintezi pro- teinov telomeraznega kompleksa ali šelterina, katerih vloga je zaščita telo- mer in genetskega materiala. Nezado- stno delovanje teh proteinov povzroča povečano hitrost krajšanja telomer in slabo zaščito genetskega materiala. To povzroči povečano apoptozo celic ali dodatnih mutacij v celicah, kar lahko sčasoma vodi v razvoj rakave bolezni. Najbolj so prizadete celice, ki se hitre- je delijo (celice kože in sluznic, celice kostnega mozga, celice jeter in pljuč ter spolne celice), kar pojasnjuje kožne in sluznične spremembe, aplastično anemijo, levkemijo, fibrozo pljuč, ciro- zo jeter in karcinome kože. Pri težkih oblikah kongenitalne diskeratoze, kot sta Hoyeraal-Hreidarssonov sindrom in Reveszov sindrom, je klinični potek hitrejši in hujši, zato pride do zaostan- ka rasti ploda in utero, po rojstvu pa ugotavljamo spremembe na možganih (hipoplazija malih možganov, zmanjša- na mielinizacija, mikrocefalija) in hiter pojav aplastične anemije (4). Prikaz primera Nedonošenček J. K. je tretji otrok, rojen v 36. tednu po naravni poti. V 33. tednu nosečnosti je bil ugotovljen zaostanek v rasti. Porodna teža je bila pod mejo normalne za gestacijsko starost in zre- lost (2030 g). Zaradi nedonošenosti so v porodnišnici opravili ultrazvočni pre- gled (UZ) glave in ledvic, ki ni pokazal posebnosti. Pri starosti en mesec je dečka pregle- dal osebni pediater v posvetovalnici. Ugotovil je blago hipotonijo, zato so ga napotili v razvojno ambulanto. Med rednim pregledom pri 6 mesecih starosti je osebni pediater v kliničnem statusu ugotavljal številne hematome po koži. Laboratorijski izvidi krvi so pokazali znižane vrednosti hemoglo- bina (72 g/l), trombocitov (33 x 10 9 /l) in levkocitov (3,2 x 10 9 /l), zato je bolnika z napotno diagnozo pancitopenija napo- til na Kliniko za pediatrijo v Mariboru. Deček je bil pregledan v UKC Maribor, kjer so opravili celotno krvno sliko z retikulociti in reaktanti vnetja ter UZ trebuha. Razen prej omejene pancito- penije so bili izvidi primerni za starost. Opravili so tudi rentgensko slikanje prsnega koša, pri katerem so bile naka - zane obojestranske peribronhovasku- larne zgostitve. Bolnik je bil zaradi pancitopenije za nadaljnjo diagnostič- SLIKA 1A. T1-SEKVENCA V KORONARNI RAVNINI: CERE- BELARNA HIPOPLAZIJA (PUŠČICI). FIGURE 1A. T1 SEQUENCE CORONAL VIEW; CEREBEL - LAR HYPOPLASIA (ARROWS). SLIKA 1B. SWI SEKVENCA: KALCINACIJE V GLOBOKI BELI MOŽGANOVINI (PUŠČICI). FIGURE 1B: SWI SEQUENCE; CALCINATIONS IN WHITE MATTER (ARROWS). SLIKA 1C. T1-SEKVENCA V AKSIALNI RAVNINI: ZAO - STANEK V MIELINIZACIJI – MIELINIZACIJA USTREZA MOŽGANOVINI V STAROSTI 4 MESECEV; SLIKA MOŽ - GANOVINE PRI STAROSTI 7 MESECEV; MIELINIZIRANA KAPSULA INTERNA (PUŠČICA). FIGURE 1C: T1 SEQUENCE IN AXIAL VIEW: RETARDA - TION OF MYELINATION, MYELINATION FITS 4-MONTH- OLD BRAIN, PICTURE OF A 7-MONTH-OLD BRAIN; MYELINATED INTERNAL CAPSULE (ARROW). Slovenska pediatrija 3/2023.indd 139 09/10/2023 20:33 140 | Slovenska pediatrija 2023; 30(3) no obravnavo istega dne premeščen na Klinični oddelek za otroško hematolo- gijo in onkologijo (KOOHO) Pediatrične klinike v Ljubljani. Na KOOHO so dodatno določili limfo- citne populacije in ugotovili zmanjšane vrednosti vseh limfocitnih populacij. Mikrobiološke preiskave na prisotnost virusa CMV in parvovirusa B19 so bile negativne. Tankoigelna in debeloigelna aspiracij- ska biopsija sta pokazali hipocelula- ren kostni mozeg brez tujerodnih celic in motnjo v dozorevanju v vseh treh hematopoetskih linijah, s čimer so potrdili sum na hudo obliko prirojene aplastične anemije. Dečka je zaradi hipotonije konziliar- no pregledal nevrolog, ki je ugotavljal normocefalno glavico in generalizira- no hipotonijo. Priporočil je ponovni UZ glavice in dodatne preiskave ob sumu na presnovno bolezen. UZ glavice je pokazal nekoliko tanjši corpus callosum, širšo cisterno magno ter povišano ehogenost v obeh tala- musih in v striatnem žilju v bazalnih ganglijih. Zaradi patološkega UZ glave so opra - vili magnetnoresonančno slikanje (MRI) glave, ki je pokazalo cerebelarno hipoplazijo, krajši pons, kalcinacije v obeh talamusih in v globoki beli mož- ganovini frontoparietalno stanjšan corpus callosum in zaostanek v mieli- nizaciji (Slike 1a, 1b in 1c). Radiologinja je na podlagi izvida MRI in klinične sli- ke aplastične anemije postavila sum na Hoyeraal-Hreidarssonov sindrom. Z metodo sekvenciranja nove gene- racije (angl. next generation sequen- cing, NGS) so ugotovili mutacijo v genu TINF2 – vzročno za kongenitalno diske- ratozo tipa 3, ki se deduje avtosomno dominantno in je značilna za Hoyeraal- Hreidarssonov sindrom in Reveszov sindrom. Poleg omenjenega je v prid diagno- zi govoril tudi izvid oftalmološkega pregleda, ki je pokazal obojestransko eksudativno retinopatijo in številne krvavitve na očesnem ozadju, kar je značilno za Reveszov sindrom. Pri ponovnem nevrološkem pregledu pri 11 mesecih so opisovali mikrocefa- lijo, ataksijo trupa, razvojni zaostanek in zaostanek na govornem področju. V sklopu osnovne diagnoze in pred pre- iskavami zaradi presaditve so opravili ponovno rentgensko slikanje prsnih organov, ki je pokazalo obojestransko zadebeljen intersticij in hiperdinamič- no pljučno žilje, kar bi lahko kazalo na pljučno fibrozo. Ob tem deček težav z dihanjem ni imel. Zaradi hude aplastične anemije, pri čemer je bil predvsem zaradi težke trombocitopenije odvisen od transfuzi- je, ter zaradi napredujoče narave bolez - ni, ki najbolj prizadene kostni mozeg, j e b i l d e č e k k a n d i d a t z a p r e s a d i t e v krvotvornih matičnih celic. Genska preiskava ožje družine je poka- zala, da je bratec HLA skladen in da nima mutacije na genu TINF2, zato je bil ustrezen kandidat za darovalca kostnega mozga. Prejel je kondicio- niranje v sestavi alemtuzumab in flu- darabin v odmerkih, prilagojenih za bolnike s kongenitalno diskeratozo, za preprečevanje bolezni presadka proti gostitelju pa je prejemal ciklosporin in mikofenolat mofetil. Trideseti in stoti dan po presaditvi kostnega mozga je bil iz periferne krvi ob določanju hime - rizma zaznan le profil darovalca, kar je zaželeno. Presaditev kostnega mozga je potekala brez zapletov in deček je 18 mesecev po presaditvi kostnega mozga povsem brez zapletov presaditve. Hoyeraal-Hreidarssonov sindrom in Reveszov sindrom sta obliki kongeni- talne diskeratoze z zelo podobno kli - nično sliko. Omenjena sindroma se prekrivata tudi vzročno, saj določene mutacije najdemo pri obeh, razliku- jeta pa se po pojavu retinopatije, ki je prisotna pri Reveszovem sindromu in tudi v našem kliničnem primeru, na podlagi česar smo pri dečku postavili diagnozo. Ker gre za sistemsko bolezen, zahte- va dosledno in natančno multidiscipli- narno sledenje. S presaditvijo kostnega mozga poskušamo doseči transfuzij- sko neodvisnost in odpraviti poglavi- tni vzrok zelo zgodnje umrljivosti teh bolnikov. Zdravljenje s faktorji stimuliranja rasti granulocitov ter granulocitov in mak- rofagov (G-CSF in GM-CSF) ter andro- geni lahko za kratek čas izboljšamo krvno sliko in zmanjšamo število pot- rebnih transfuzij krvnih pripravkov (10). Glede na klinično sliko, zelo zgo- dnjo transfuzijsko odvisnost in dejstvo, da je bilo mogoče opraviti presaditev krvotvornih matičnih celic sorodnega dajalca, se za simptomatsko zdravlje- nje nismo odločili, ampak smo bolni- ka zdravili s presaditvijo krvotvornih matičnih celic (7). Za zdravljenje Reveszovega sindroma in ostalih kongenitalnih diskeratoz bi bilo lahko primerno gensko zdravlje- nje, ki žal še ni na voljo (7). Zaključek Predstavili smo primer dojenčka z Reveszovim sindromom, ki je težka oblika kongenitalne diskeratoze. S prikazom diagnostične poti smo tudi predstavili diferencialno diagnosti- ciranje pancitopenije in aplastične anemije. Hoyeraal-Hreidarssonov sindrom in Reveszov sindrom sta težki obliki kon- genitalne diskeratoze, ki imata zaradi hitrega nastopa hude aplastične ane- mije zelo neugodno napoved izida. Literatura 1. Barbaro PM, Ziegler DS, Reddel RR. The wide-rang - ing clinical implications of the short telomere syn- dromes. Intern Med J 2016; 46: 393. 2. Glousker G, Touzot T, Revy P, Tzfati Y, Savage SA. Unraveling the pathogenesis of Hoyeraal–Hreidarsson syndrome, a complex telomere biology disorder. British journal of Haematology 2015; Dosegljivo na: https:// doi.org/10.1111/bjh.13442. 3. Sznajer Y, Baumann C, David A, Journel H, Lacombe D, Perel Y et al. Further delineation of the Slovenska pediatrija 3/2023.indd 140 09/10/2023 20:33 Slovenska pediatrija 2023 | 141 congenital form of X-linked dyskeratosis congenita (Hoyeraal-Hreidarsson syndrome). European Journal of Pediatrics 2003; 162(12): 863–7. 4. Alter BP. Inherited Bone Marrow Failure Syn- dromes. In: Nathan and Oski‘s Hematology of Infancy and Childhood, Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT (Eds), W.B. Saunders, Philadelphia; 2003: 280. 5. Elizabeth P. Weinzierl, MD, PhD, and Daniel A. Arber, MD. The differential diagnosis and bone mar - row evaluation of new-onset pancytopenia. Am J Clin Pathol 2013; 139: 9–29. 6. Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med 2002; 136: 534. 7. Dyall-Smith D. Dyskeratosis congenita. Dermatolo- gist, 2010. Dosegljivo na: https://dermnetnz.org/topics/ dyskeratosis-congenita/. 8. Ozdemir MA, Karakukcu M, Kose M, Kumandas S, Gumus H. The longest surviving child with Hoyer- aal-Hreidarsson Syndrome. Haematologica 2004; 89(9): ECR38. 9. Issaho DC, Ramos Moreira AT, Ribeiro LL, Zago RJ, Ribeiro CG. Síndrome de Revesz. Rev Bras Oftalmol 2015; 74 (2): 110–2. 10. Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW, Schor NF. Nelson textbook of pediatrics. 20th ed. Philadelphia: Elsevier Inc.; 2016. dr. Matjaž Homšak, dr. med. Moj pediater d.o.o., Ljubljana, Slovenija Mario Kulaš, dr. med., specialist pediater Moj pediater d.o.o., Ljubljana, Slovenija Tomaž Prelog, dr. med., specialist pediatrije Klinični oddelek za hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija asist. Simona Lucija Avčin, dr. med., specialist pediatrije Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija in Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija asist. Tina Vipotnik Vesnaver, dr. med. (kontaktna oseba/contact person) Inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Zaloška 2, 1525 Ljubljana, Slovenija e-naslov: tinavipotnik@yahoo.com prispelo / received: 27. 1. 2022 sprejeto / accepted: 22. 9. 2023 Kulaš M, Homšak M, Prelog T, Lucija Avčin S, Vipotnik Vesnaver T. Reveszov sindrom in diferencialno diagno- sticiranje pancitopenije in aplastične anemije – prikaz primera. Slov Pediatr 2023; 30(3): 137−141. https://doi. org/10.38031/slovpediatr-2023-3-04. Slovenska pediatrija 3/2023.indd 141 09/10/2023 20:33