Strokovni prispevek/Professional article
SPREMLJANJE VARNOSTI IN UČINKOVITOSTI FLUTIKAZON PROPIONATA PRI OTROCIH IN MLADOSTNIKIH Z ASTMO
FOLLOW-UP OF SAFETY AND EFFECTIVENESS OF FLUTICASONEPROPIONATE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH ASTHMA
Maja Skerbinjek-Kavalar1, Aleksander Brunčko1, Stanislav Primožič2, Mitja Kos2, Dalila
Lampe-Ivanovska3, Ervin Strbad3
1 Klinični oddelek za pediatrijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
2 Katedra za socialno farmacijo, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana 3 Glaxo Wellcome Export Ltd., Podružnica Ljubljana, Cesta v Mestni log 55, 1000 Ljubljana
Prispelo 2001-04-25, sprejeto 2001-09-07; ZDRAV VESTN 2001; 70: 727-31
Ključne besede: otrok; mladostnik; astma; zdravljenje; kor-tizol; inhalacijsko zdravljenje; flutikazon propionat; rast
Izvleček - Izhodišča. Pri otrocih s perzistentno astmo imajo pri zdravljenju inhalacijski kortikosteroidi (IKS) vse večji pomen. Znano je, da inhalacijsko dajanje zmanjšuje tveganje pri uporabi teh zdravil. Z raziskavo smo želeli dokazati, da zaščitno zdravljenje z inhalacijskim kortikosteroidom flutikazon propionatom (IKS-FP) izboljša zdravje otrok in da nizki odmerki IKS-FP, tudi če so jih bolniki prejemali dlje časa, nimajo klinično značilnih sistemskih neželenih škodljivih učinkov.
Metode. Ambulantno smo spremljali 65 otrok s pretežno zmerno obliko astme, ki so prejemali zaščitno protivnetno zdravilo IKS-FP. Odmerek je bil odvisen od starosti bolnika in teže njegove bolezni. Zaščito so prejemali več kot šest mesecev. Študija je obravnavala otroke in mladostnike, stare od5-18 let. Učinkovitost zaščitnega zdravljenja smo preverjali z meritvami serumskega ECP in spirometričnihparametrov na začetku in po šestih mesecih zaščite z IKS-FP ter z beleženjem pogostnosti in teže astmatičnih poslabšanj, varnost zaščitnega zdravljenja pa z meritvami jutranjih vrednosti kortizola v serumu ter meritvami telesne višine in teže otrok.
Rezultati. Med zaščitnim zdravljenjem je bilo poslabšanj manj.Najpogostejši sprožilciposlabšanj nealergijske astme so bili telesni napor, spremembe vremena ter virusne okužbe, sprožilci poslabšanj alergijske astme pa alergeni (pršica, cvetni prah trav, živalska dlaka) ter okužbe. Vrednosti ECP so pokazale statistično značilen padec s 43,1 ± 27,8 nmol/L na začetku študije na 20,3 ± 13,0 nmol/L po 6 mesecih.Vrednosti spirometričnih preiskav, izražene v deležu normalnih vrednosti za dano populacijo, so pokazale izboljšanje za 7-14% v času opazovanja.Vse meritve so kazale statistično značilen porast, npr FEV1 od 82,8 ± 12,4% na 96,3 ± 16,0%.
Pri rednem in pravilnem zdravljenju z IKS-FP smo ugotovili padec ravni jutranjega kortizola, kar se sklada s prejšnjimi raziskavami, vendar padec ne presega razpona normalnih vrednosti za starost. S 417,1 ± 138,4nmol/L na začetku študije
Key words: children; adolescents; asthma; treatment; Cortisol; inhalation treatment;fluticasonepropionat; growth
Abstract - Background. For pediatric patients who suffer from persistent asthma, inhalation corticosteroid therapy is of an increasing importance. It has been known that inhalation therapy lowers drug related risks in this population. The present study was aimed to show that protective therapy using inhalation corticosteroid fluticasonepropionate (ICS-FP) improves the health status of children with asthma and that low doses of ICS-FP have no clinically significant side effects, even in a long term use.
Methods. Sixty-five children with predominantly moderate asthma treated with protective anti-inflammatory drug ICS-FP for more than six months were monitored in an ambulatory setting. The study included children and adolescents aged 5-18 years. The efficacy of the protective treatment with ICS-FP was investigated by measurements of eosinophilic cationic protein (ECP) in serum and spirometric parameters at the beginning and after six months of the treatment. The safety of protective treatment was assessed with measurements of body mass and height of the children and morning serum cortisol levels.
Results. During the protective treatment the number of asthma exacerbation diminished. The triggers of nonallergic exacerbations were physical activity, changes of weather and viral inflammations and the triggers of allergic asthma exacerbations were allergens (hous-dust mite, pollens and animal dander) and infections.
ECP values similarly showed a statistically significant decrease from 43.1 ± 27.8 nmol/L at the beginning to 20.3 ± 13.0 nmol/L after six months. Values of spirometric parameters, expressed as percentage of normal values for the population understudy, exhibited 7-14% improvement in the six months observation period. All their changes were statistically significant, e.g. in FEV1 from 82.8 ± 12.4% to 96.3 ± 16.0%. Despite regular and appropriate treatment with ICS-FP, no decrease in morning serum cortisol levels exceeding normal values were observed. From 417.1 ± 138.4nmol/L at the beginning of the study, cortisol levels fell to 357.1 ± 12.3 nmol/L,
je kortizol padel na 357,1 ± 12,3 nmol/L. Kljub statistični značilnosti je bila sprememba v primerjavi z dnevnimi nihanji tega hormona sorazmerno majhna.
Meritve telesne višine in teže pri otrocih in mladostnikih ob šestmesečnih kontrolah niso pokazale vrednosti, ki bi bile značilno nižje od normalnih vrednosti pri zdravi populaciji. Nasprotno je imel obravnavani vzorec celo značilno večjo telesno višino (relativna telesna višina 1,9%) in telesno težo (relativna telesna teža 7,3%) od populacijskih vrednosti v pripadajoči starosti.
Zaključki. Ob zaključku študije ugotavljamo, daje IKS-FP učinkovito in varno protivnetno zaščitno zdravljenje astme pri otrocih in mladostnikih.
a statistically significant difference. However, these changes were small relative to the normal range of cortisol diurnal variability.
Measurements of body mass and height upon regular six months periods did not show significantly lower values from those in healthy populations of same ages. On the contrary, the observed sample even had a significantly higher body height (relative body height increase of 1.9%) and body mass (relative body mass increase of 7.3%) when compared to healthy population.
Conclusions. Present study indicates that ICS-FPprotective antiinflammatory treatment of children and adolescents is safe and effective related to the age of the patient and severity of exacerbations.
Uvod
Astma je najpogostejša kronična vnetna bolezen otrok in mladostnikov, zaradi katere izgubijo največ šolskih dni zaradi bolezni. V industrializiranih deželah se je v zadnjih 20-30 letih prevalenca atopičnih bolezni (tudi astme) v otroštvu močno povečala (1).
Epidemiološke in populacijske študije zadnjih 15 let kažejo porast ugotovljene bolezni od 4% na sedanjih 7-10% (1-3). Pred puberteto oboleva zaradi astme dvakrat več dečkov kot deklic, po puberteti pa je incidenca po spolih enaka (4). Po definiciji je astma kronična, obstruktivna, vnetna bolezen dihalnih poti s povečano odzivnostjo na različne sprožilce iz okolja (5-7). Je bolezen z visoko stopnjo reverzibilnosti ob-strukcije dihalnih poti, ki je lahko spontana, lahko pa je posledica zdravljenja. Pomemben dejavnik bronhokonstrikcije je vnetje, pri katerem sodelujejo različne vrste celic - mastociti, eozinofilni granulociti, aktivirani T limfociti, makrofagi in ne-vtrofilni granulociti ter produkti vseh teh celic.
Namen raziskave
Na Kliničnem oddelku za pediatrijo Splošne bolnišnice Maribor (SBM) smo se odločili za klinično raziskavo pri otrocih in mladostnikih z astmo, ki jih zaščitno zdravimo z inhalacijskim kortikosteroidom flutikazonpropionatom (IKS-FP). Namen raziskave je bil proučiti vpliv zaščitnega zdravljenja na rast in razvoj mladega organizma v razmerju do populacijskih vrednosti ter vpliv na nekatere parametre astme (ECP, spirome-trične preiskave), pri tem pa določiti raven jutranjega kortizo-la na začetku in na koncu raziskave (8-13). V statistični analizi smo spremljali tudi vpliv starosti, spola in odmerka kortiko-steroida na omenjene parametre.
Bolniki in metode dela
Klinično raziskavo smo opravili v alergološko-pulmološki ambulanti Kliničnega oddelka za pediatrijo SBM v drugi polovici leta 1999 in jo končali marca 2000. Raziskava je potekala po odobrenem načrtu, ki ga je odobrila Komisija za medicinsko etična vprašanja.
V raziskavo je vstopilo petinšestdeset otrok, sedem otrok ni končalo raziskave zaradi različnih razlogov, (»drop out« -10,7%). Otroci so dobivali protivnetno zdravljenje najmanj šest mesecev, nekateri so se zaščitno zdravili že krajši čas pred začetkom raziskave. Odmerek IKS-FP smo prilagodili otrokovi starosti in teži bolezni (najmanj 100 |jg/dan in največ 500 |jg/dan) in je bil ves čas zaščitnega zdravljenja enak. Pri poslabšanjih, ki so jih beležili v dnevniku težav, smo dodali zdrav-
ljenju olajševalec (glede na težo poslabšanja) in podvojili odmerek IKS-FP. Med zaščitnim zdravljenjem je bilo poslabšanj manj.
Med raziskavo smo opravili tri ambulantne preglede posameznega otroka. Prvi pregled smo opravili na začetku našega dela, drugega po treh mesecih in zadnjega po šestih mesecih. V študijo smo vključili otroke, ki so prišli prvič v našo ambulanto, in otroke, ki so bili že pred tem vodeni v naši ambulanti. Otrokove starše oziroma same mladostnike smo temeljito povprašali o zgodovini bolezni, predvsem o družinski obremenitvi na različne alergijske bolezni, o poteku nosečnosti in poroda, o poporodnem obdobju in dojenju, cepljenjih in morebitnih reakcijah na cepiva ter o boleznih, ki jih je otrok prebolel do tedaj.
Raziskava je obravnavala pretežno otroke in mladostnike z zmerno obliko astme, stare od 5-18 let. Otroke smo merili s stenskim merilom in tehtali s standardno osebno tehtnico. Za statistično obdelavo smo uporabili meritve, opravljene v Sloveniji za predšolske otroke v letih 1984/85 in za šolske otroke in dijake v letih 1990/91 (Ocena telesne rasti in razvoja otrok in mladine v Ljubljani - Zdravstveno varstvo 1996, Supl. 1). Diagnozo astme smo postavili na podlagi anamneze, klinične slike, terapevtskega preizkusa in spirometrije, kjer je bilo to možno (7-14). Glede na klinično sliko in pogostnost poslabšanj smo opredelili stopnjo astme. Opredelili smo tudi vzroke posameznih poslabšanj glede na alergijsko in nealergijsko astmo (15). Pri vseh bolnikih smo določili celokupne IgE po metodi UniCAP (Pharmacia & Upjohn Diagnostics AB) v laboratoriju oddelka za nuklearno medicino SBM. Pri alergijski obliki smo določili tudi specifične IgE (UniCAP) na posamezne najpogostejše alergene.Učinkovitost zdravljenja smo preverjali z vrednostmi serumskega ECP po isti metodi (UniCAP) na začetku in na koncu raziskave (16, 17). Varnost zaščitnega zdravljenja smo preverjali z meritvami nivoja serumskega kor-tizola, odvzetega v jutranjih urah med 7.30 in 8.30 uro, ko je izločanje tega hormona najvišje (18-20). Odločili smo se za odvzem na začetku in na koncu raziskave, meritve smo opravili v laboratoriju oddelka za nuklearno medicino SBM po metodi IMMUNOTECH, ki je radioimunska metoda, pri kateri se z visoko specifičnimi protitelesi določa količina kortizola v krvi (21-25).
Zdravljenje smo prav tako spremljali s pomočjo spirometrič-nih parametrov in beleženjem znakov poslabšanja astme. Pri spirometričnih preiskavah smo upoštevali najpomembnejše parametre vitalno kapaciteto (VC) ter dinamične teste pretoka: forsirani ekspiratorni volumen v prvi sekundi (FEV1), Tif-feneaujev indeks ali FEV1/VCmax ter maksimalni ekspiratorni pretok med 25 in 75% vitalne kapacitete (MEF 25-75). Znake poslabšanja astme so otroci beležili v dnevniku svojega počutja in težav. Vsak dan so redno beležili vrednosti (maksi-
malnega pretoka izdihanega zraka ([PEF - peak expiratory flow]) takoj zjutraj in zvečer pred spanjem. Od treh opravljenih meritev so v dnevnik vpisali samo rezultat najboljše in jih med seboj povezali. Glede na nihanja dnevnega PEF smo bolnike razdelili v skupini pod 20% in nad 20%. V začetku je imela večina otrok dnevno nihanje PEF večje kot 20%. Ob poslabšanjih so zabeležili vzrok poslabšanja ter zdravila - bronhodila-tatorje (olajševalce) ali druga zdravila, ki so jih uporabili. Hkrati smo v ambulanti preverjali tudi tehniko vdihavanja IKS-FP oziroma pravilno uporabo podaljškov za inhaliranje , saj nam le pravilna tehnika vdihavanja daje zadovoljive rezultate pri majhnih odmerkih IKS-FP (26).
Statistična obdelava podatkov
Na posebej za to pripravljenih testnih listih smo statistično analizirali zajete podatke z metodami deskriptivne in inferen-čne statistike v programskem paketu SPSS 9.0, v operacijskem sistemu Windows 98, na Fakulteti za farmacijo - Katedra za socialno farmacijo, Univerza v Ljubljani. Razlike v ravni korti-zola in ECP na začetku in na koncu zdravljenja in odklone v telesni teži in višini od populacijskih vrednosti smo testirali s parnim t-testom, razlike v spirometričnih parametrih pa z ne-parametričnim Wilcoxonovim testom označenih rangov. Spremembe v stopnji dnevnega nihanja PEF smo testirali z McNe-marjevim testom. Uporabljena stopnja tveganja pri vseh statističnih postopkih je bila 0,05. Pri prenosu podatkov so bili upoštevani veljavni predpisi s področja varovanja osebnih podatkov.
Rezultati
Telesna višina in teža, spol in starost
Oseminpetdeset otrok je uspešno zaključilo našo raziskavo, 35 (60%) dečkov in 23 (40%) deklic. Razdelili smo jih v tri starostne skupine: skupina I od 5-9 let, skupina II od 10-14 let in skupina III od 15 let dalje. V prvi starostni skupini je bilo 18 (31%) otrok, v drugi 27 (47%) otrok, tretja je zajemala 13 (22%) mladostnikov. Meritve telesne višine in teže pri otrocih in mladostnikih niso pokazale vrednosti, ki bi bile značilno nižje od normalnih vrednosti pri zdravi populaciji. Nasprotno, obravnavani vzorec je imel celo značilno večjo telesno višino (povprečna relativna telesna višina za 1,9%) in telesno težo (povprečna relativna telesna teža za 7,3%) od populacijskih vrednosti pri pripadajočih starostih.
Potek bolezni
Glede na klinično sliko in pogostnost poslabšanj pred raziskavo smo opredelili stopnjo astme. Obravnavali smo večino bolnikov z zmerno obliko astme 81% in le 6,9% s hudo obliko astme, blage je bilo 12,1%. Število poslabšanj čez dan je bilo različno, od nekaj poslabšanj tedensko do več poslabšanj dnevno. Večina otrok je imela poslabšanja večkrat tedensko (79%), prav tako ponoči (58%), vendar ne vsako noč. Večina poslabšanj je bila zmernih (67,2%), blagih (13,8%) in hudih (19%). Poslabšanja so trajala več kakor tri dni pri 31 otrocih, samo pri 2 je poslabšanje trajalo več kakor teden dni. Blago poslabšanje, ki je trajalo le 1 dan, je imelo 5 otrok, 20 otrok pa je imelo poslabšanje 2-3 dni.
Med raziskavo so bili sprožilci alergijskih poslabšanj najpogostejši alergeni pršica (67,2%), cvetni prah trav (50%), okužbe (49,1%) in dlaka živali (44,8%). Poslabšanja v skupini nealer-gijske astme pa so povzročali naslednji sprožilci: napor (74,1%), sprememba vremena (70,7%), okužbe (65,5%) - običajne virusne okužbe zgornjih dihal, spremembe okolja (51,7%), manj cigaretni dim (46,6%) ter čustva (43,4%).
Po šestih mesecih se je delež bolnikov z dnevnim nihanjem PEF, večjim kakor 20%, zmanjšal od 60,7% na 1,8% na koncu raziskave. Pri spremljanju pravilnosti vdihavanja smo ugotovili zelo dobre rezultate v visokem odstotku (98%).
ECP
Vrednosti ECP v serumu na začetku zdravljenja so bile zvišane, aritmetična sredina 43,1 ± 27,8 nmol/L, kar nam kaže na prisotno vnetje v dihalnih poteh. Ob koncu našega dela so bile vrednosti serumskega ECP statistično značilno nižje 20,3 ± 13,0 nmol/L glede na spol otrok in mladostnikov, prav tako so bile značilno nižje v vsaki od starostnih skupin. Glede na odmerek IKS-FP so bile vrednosti statistično značilno nižje pri odmerkih, višjih kot 200 |jg/dan, pri nižjih odmerkih pa niso bile značilno nižje v okviru razpoložljivih podatkov. Podatki nakazujejo možnost (p[t = 2,097, df = 4] = 0,104; NS), da odmerki, manjši kot 200 |jg/dan, ne zagotavljajo pričakovanega zmanjšanja vrednosti serumskega ECP, zato bi morali biti pri otrocih, starejših od pet let, začetni odmerki IKS-FP, ki ga uvajamo kot zaščitno zdravljenje, večji kot 200 |jg/ dan.
■ Konec End
□ Začetek Beginning
/začetek / beginning konec/end
Sl. 1. Spremembe vrednosti eozinofilnega kationskega prote-ina (ECP) na začetku in koncu raziskave glede na jakost napadov.
Fig. 1. Levels of eosinophilic cationic protein (ECP) at the beginning and at the end of the study relative to the intensity of
attacks.
PEF
Vrednost PEF med zaščitnim zdravljenjem z IKS-FP so kazale porast glede na začetke. Vrednosti so bile ob prvi meritvi najnižje, in sicer 82,7% normalne vrednosti, ob drugem pregledu smo zabeležili znaten porast PEF pri vseh skupinah, in sicer na 94,1% normalne vrednosti, pri tretji meritvi pa celo na 102,7% normalne vrednosti. Dnevno nihanje PEF je bilo ob koncu raziskave večje kakor 20% samo pri 1,8% bolnikov.
Spirometrija
Spirometrične parametre smo izrazili v odstotkih od normalnih vrednosti za dano populacijo in so v času opazovanja kazale izboljšanje za 7-14%. Vrednosti parametrov na začetku, po treh mesecih in na koncu študije prikazuje tabela 1. Statistična analiza nam kaže, da zaščitno zdravljenje z IKS-FP vpliva na porast vseh statičnih in dinamičnih parametrov spi-rometrije in jih statistično značilno izboljša v vseh treh opazovanih obdobjih: od začetka do 3 mesecev, od 3 mesecev do 6 mesecev in od začetka do 6 mesecev.
mild	zmerna r -----
moderate	huda
severe
Vrsta astme / Asthma severity
Tab. 1. Vrednosti spirometričnih parametrov na začetku, po treh in po šestih mesecih zdravljenja.
Tab. 1. Spirometry values at the beginning, after 3 months and after six months of treatment.
Spirometrični	Na začetku	Po 3 mesecih	Po 6 mesecih
parameter	(% N)	(% N)	(% N)
Spirometry	Beginning	After 3 months	After 6 months
values	(% N)	(% N)	(% N)
VC	91,3 ± 8,5	93,3 ± 15,6	98,2 ± 10,0
FEV1	82,8 ± 12,4	87,3 ± 17,7	96,3 ± 16,0
FEV1/VC	87,3 ± 12,2	88,8 ± 17,5	94,7 ± 13,7
MEF 25-75	78,9 ± 13,2	83,4 ± 19,1	91,2 ± 21,9
Kortizol
Zaradi sistemskih neželenih škodljivih učinkov zdravljenja s kortikosteroidi smo določali jutranje vrednosti kortizola v serumu, ko je izločanje tega hormona največje (27, 28). Z meritvami na začetku raziskave smo opredelili vrednosti od 164 nmol/L do 809 nmol/L ter srednjo vrednost 417,1 ± 138,4 nmol/ L. Na koncu raziskave so bile vrednosti pričakovano nižje, gibale so se od 110 nmol/L do 721 nmol/L s srednjo vrednostjo 357,1 ± 112,3 nmol/L in so bile statistično značilno nižje kot začetne za vse preiskovance. Vrednosti se ob koncu zdravljenja niso razlikovale od začetnih pri treh skupinah preiskovancev: pri deklicah, skupini otrok od 5-9 let in pri skupini otrok, ki so prejemali odmerke IKS-FP manj kot 200 |jg/dan. Padec koncentracije serumskega kortizola smo pričakovali, ker doslej objavljene raziskave ugotavljajo zmanjšanje hitrosti rasti in ustrezno znižanje vrednosti kortizola v prvih mesecih zdravljenja. Vrednosti niso odstopale od normalnih vrednosti za obravnavane starostne skupine.
severe
Vrsta astme / Asthma severity
Sl. 2. Spremembe v koncentracijah kortizola v skupinah z različno jakostjo napadov pred in po opravljeni raziskavi.
Fig. 2. Levels of cortisol at the beginning and at the end of the study relative to the intensity of attacks.
Razpravljanje
Iz klinične raziskave in dobljenih ter prikazanih podatkov v prispevku je razvidno, da je zaščitno zdravljenje z IKS-FP za otroke in mladostnike učinkovito in varno. Našo raziskavo je zaključilo 58 otrok in mladostnikov, pri katerih smo pred tem dokazali pretežno zmerno persistentno obliko astme in smo jih zaradi poslabšanj in težav zdravili z IKS-FP v obliki zaščitnega zdravljenja. Delež dečkov in deklic je bil v prid dečkom tako, kakor bolezen nastopa v populaciji. Pri večini otrok in mladostnikov smo opredelili zmerno persistentno obliko astme, največkrat alergijsko, kot je značilna za to starostno obdobje. V času pred zaščitnim zdravljenjem so največ poslab-
šanj povzročili alergeni: pršica, cvetni prah trav ter dlaka živali in virusne okužbe. V času zaščitnega zdravljenja in po njem tudi stik z omenjenimi alergeni pri otrocih ni povzročil poslabšanj, kar smo pripisali ustrezni zaščiti z IKS-FP. Med nealergijskimi sprožilci je največ poslabšanj pred zaščito sledilo naporu, spremembam vremena in virusnim okužbam. Med zaščitnim zdravljenjem pa so bila poslabšanja zaradi istih sprožilcev blažja in kratkotrajnejša, kar smo prav tako pripisali ustrezni zaščiti z IKS-FP. Poslabšanja oziroma težave ob naporu je imelo skoraj tri četrtine otrok in mladostnikov pred zaščito, v času zaščite in po njej se je število teh otrok močno zmanjšalo. Kljub temu da v naši ustanovi nismo beležili večjih težav zaradi nepravilne uporabe inhalacijskih zdravil, pa nekatere raziskave opozarjajo na povečano potrebo po bolnikovem sodelovanju z ustrezno podporo zdravstvenega osebja (29, 30).
Meritve telesne višine in telesne teže naših otrok in mladostnikov niso pokazale odstopanj od slovenske populacije, nasprotno, naši preiskovanci so bili višji in težji, kot so statistični podatki za pripadajoče starosti. V nekaterih raziskavah pa vendar ugotavljajo zmanjšano hitrost rasti v prvih mesecih rednega zaščitnega zdravljenja z IKS, kar pa otroci najkasneje v letu dni nadoknadijo in se hitrost rasti izenači z višino otrok, ki ne dobivajo steroidov (22-24). Tudi če otroci prejemajo zaščito z IKS več let zapored, je njihova končna višina v povprečju le kakšen centimeter manjša, kot je višina njihovih vrstnikov, ki ne prejemajo zdravil (24).
Dobljene višje vrednosti telesne višine si razlagamo s sorazmerno nizkimi odmerki zaščitnega zdravljenja, saj je bila večina otrok razporejena v skupino zmerne in blage oblike astme. Padec vrednosti serumskega kortizola po šestih mesecih zdravljenja nam potrjuje ugotovitve dosedanjih raziskav. Odločili smo se, da te otroke spremljamo tudi v prihodnje in opravimo meritve telesne višine vsakih šest mesecev, ob rednih kontrolnih pregledih, v primeru, da bodo dobivali zaščito naprej. Primerjali pa bomo tudi telesno višino otrok, ki dobivajo zaščito začasno - tj. visoke odmerke v zimskih mesecih, ki jim sledijo prekinitve v poletnem času, ko ni toliko poslabšanj. Zdravljenje z visokimi odmerki glukokortikoidov lahko vpliva na porast telesne teže pri otrocih in mladostnikih. Otroci in mladostniki so imeli že na začetku naše raziskave povečano povprečno telesno težo za 8,5% nad povprečno težo v slovenski populaciji, po šestih mesecih zaščitnega zdravljenja pa je povprečje telesne teže znašalo le 7,3%. Kljub zaščiti z IKS-FP ne beležimo porasta telesne teže, temveč upad za 1,2%, kar govori v prid zaščitnega zdravljenja. Telesne sposobnosti otrok z astmo se ob redni zaščiti izboljšajo, zato si padec telesne teže lahko razložimo s povečano telesno dejavnostjo. Vrednosti serumskega ECP na koncu raziskave kažejo izrazit padec vrednosti, s čimer smo potrdili nujnost zaščitnega zdravljenja z IKS-FP. Rezultati kažejo na to, da odmerki IKS-FP, manjši kot 200 |jg/dan, ne zagotavljajo pričakovanega zmanjšanja vrednosti serumskega ECP oziroma posledično ustreznega zmanjšanja vnetja v dihalih naših preiskovancev. Začetni odmerki IKS-FP, ki ga uvajamo kot zaščitno zdravljenje, naj bi bili torej večji kot 200 |jg/dan pri otrocih, starih več kakor pet let. Pri meritvah PEF smo zabeležili znaten porast vrednosti med zaščitnim zdravljenjem, najvišje so bile seveda proti koncu raziskave, prav tako smo v preiskovani skupini v tem času zabeležili manjše dnevno nihanje PEF, kar prikazuje slika 3. Statični in dinamični testi spirometrije so pokazali prav tako porast vseh vrednosti, kar govori o zmanjšanju vnetja v dihalih, manjši odzivnosti dihal in pravilnosti odločitve za zaščitno zdravljenje. Z meritvami jutranjih vrednosti serumskega kortizola pred in po šestmesečnem zdravljenju z IKS-FP smo poskušali dokazati varnost zaščitnega zdravljenja zaradi možnega vpliva na rast organizma. Meritve so nam pokazale značilno zmanjšanje vrednosti serumskega kortizola na koncu naše raziskave za skoraj celo skupino otrok in mladostnikov. Konč-
end
Sl. 3. Dnevna nihanja PEF na začetku in koncu študije.
Fig. 3. Diurnal PEF fluctuations at the beginning and at the end of the study.
ne vrednosti kortizola se niso razlikovale od začetnih le pri deklicah v starostni skupini 5-9 let in pri odmerkih IKS-FP, manjših kot 200 |jg/dan. To si lahko razlagamo s sorazmerno nizkimi odmerki IKS-FP v zadnjih dveh skupinah. Kljub rednemu in pravilnemu zdravljenju z IKS-FP niti v eni statistično obravnavani skupini ni prišlo do takšnega padca jutranjih vrednosti kortizola, ki bi presegel normalne vrednosti oziroma bi ogrozil pravilno rast in razvoj otrok in mladostnikov. Poleg tega nam klinične raziskave, opravljene v različnih drugih ustanovah, kažejo na znaten padec vrednosti serumskega kortizola na začetku vsakega zaščitnega zdravljenja, ki pa se med daljšim zdravljenjem normalizira.
Zaključki
Znano je, da zaščitno zdravljenje z IKS pri zmerni in hudi per-sistentni astmi preprečuje nadaljnje okvare epitela dihal, zmanjšuje vnetje v samih dihalnih poteh in s tem izboljša vse statične in dinamične funkcije pljuč ter onemogoči strukturno preoblikovanje dihalnih poti. Pri zgodnjem začetku zdravljenja izboljšamo terapevtski izid pri otroku in pričakujemo manj posledic kasneje v odrasli dobi. Z našo raziskavo smo dokazali učinkovitost in varnost zaščitnega zdravljenja pri otrocih in mladostnikih z astmo, ki prejemajo nizke odmerke IKS-FP. Varnost zdravljenja je še posebej pomembna pri mladi populaciji, saj je v tem času rast organizma najbolj intenzivna. V zaključku raziskave ugotavljamo, da je zaščitno protivnetno zdravljenje astme pri otrocih in mladostnikih s flutikazonpro-pionatom varno in učinkovito.
Literatura
1.	Host A, Halken S. The role of allergy in childhood asthma. Allergy 2000; 55: 600-8.
2.	Burr ML. Epidemiology of asthma. In: Epidemiology of clinical allergy. Monogr Allergy 1993; 31: 80-102.
3.	International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISSAC). Steering Committee. Worldwide variation in the prevalence of asthma symptoms: ISSAC. Eur Respir J 1998; 12: 315-35.
4.	Irving CG. Interaction between the growing lung and asthma. Allergy Clin Immunol 2000; 105: 540-6.
5.	Warner JO. Bronchial hyperresponsivenes, atopy, airway inflammation, and asthma. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9: 56-60.
6.	Sly RM. Allergic disorders. In: Berhman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson texbook of pediatrics. 16th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 2000: 664-80.
7.	Warner LO. Asthma a follow-up statement from an international paediatrics asthma consensus group. Arch Dis Child 1992; 67: 240-8.
8.	Ferguson AC, Vaughan R, Brown A, Curtis C. Evaluation on serum eosino-phil cationic protein as a marker of disease activity in chronic asthma. J Allergy Clin Immunolog 1995; 95: 23-8.
9.	Egesten A, Malm J. Eosinophil leukocyte degranulation in response to serum-opsonized beads: C5a and platelet-activating factor enhance ECP release, with roles for protein kinases A and C. Allergy 1998; 11: 1066-73.
10.	Zimmerman B, Feanny S, Reisman J et al. Allergy in asthma. The dose relationship of allergy to severity of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 63-7.
11.	Martinez MD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheesing in the first six years of life. N Engl J Med 1995; 332: 133-8.
12.	Warner JO. A rewied of prescribed treatment for children with asthma. Brit Med J 1996; 311: 663-6.
13.	Saravi FD, Guirao MA, Elias PC et al. Influence of inhaled glucocorticoids on bone mineral density and bone metabolism. Rev Panam Salud Publica 2000; 7: 211-8.
14.	National Asthma Education Program, National Heart Lung and Blood Institute, Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma (NIH pub. no. 97-4051). Bethesda U. S. Department of Health and Human Services: 2000.
15.	Bierman CW, Pearlman DS et al. Allergic diseases from infancy to adulthood. Philadelphia: W. B. Saunders, 1988.
16.	Reimert CM, Venge P, Kharazmi A et al. Detection of eosinophil cationic protein (ECP) by an enzyme-linked immunosorbent assay. J Immunolog Methods 1991; 138: 285-90.
17.	Rao KR, Hegarty J, Gregson RK, Warner JA, Warner JO. Correlation between eosinophil markers of inflammation and parameters of airway function in childhood asthma. Clin Exper Allergy 1994; 24: 991(A).
18.	Alleh HD, Thong IG, Clifton PB et al. Effects of high-dose inhaled corticoste-roids on bone metabolism in prepubertal children with asthma. Pediatric Pulmonology 2000; 29: 194-201.
19.	Sly RM. Effect of inhaled and intranasal corticosteroids on growth. Pediatric Asthma Allergy Immunolog 2000; 14: 59-67.
20.	Boushey HA. Inhaled corticosteroid therapy for asthma: Therapeutic and toxic potentials. Am J Med 2000; 108: 338-40.
21.	Allen DB, Brensky EA, LaForce CF et al. Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. J Pediatr 1998; 132: 472-6.
22.	Witzmann KBA, Fink RJ. Inhaled corticosteroids in childhood asthma: growing concerns. Drugs 2000; 59: 43-5.
23.	Campbell LM. Once daily inhaled corticosteroids in mild and moderate asthma: improving acceptance of treatment. Drugs 1999; 58: 25-33.
24.	Davis PB, Kercsmar CM. Growth in children with chronic lung disease. N Engl J Med 2000; 342: 887-8.
25.	Van Bever HP, Desager KN, Lijssens N et al. Does treatment of asthmatic children with inhaled corticosteroids affect their adult height? Pediatr Pulmonol 1999; 27: 369-75.
26.	Agertoft L, Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide. Arch Dis Child 1993; 69: 131-3.
27.	Meldrum L, Wheeler AWE, Huskinsson SC, Palmer JBD. International diskhaler handling study STC 406. Greenford: Glaxo Group Research Ltd., 1997.
28.	Kannisto S, Korppi M, Remes K, Voutilainen R. Adrenal suppression evaluated by a low dose adrenocorticotropin test, and growth in asthmatic children treated with inhaled steroids. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 652-74.
29.	Cave A, Arlett P, Lee E. Inhaled and nasal corticosteroids: factors affecting the risks of systemic adverse effects. Pharmacol Ther 1999; 83: 153-79.
30.	Perdija Ž, Primožič S. Pravilnost uporabe pršil in inhalatorjev s prahom pri odraslih in otrocih na področju mariborske regije v letu 1997. Zdrav Vestn 1999; 68: 221-5.