Pregledni œlanki - Review Articles
Atopijski dermatitis-sodobno zdravljenje
Atopic dermatitis- current topical treatment strategies
Vlasta Dragoĝ
Izvleœek: Atpijski dermatitis je kroniœna, ponavljajoœa in moœno srbeœa dermatoza, katere pojavnost v razvitem svetu naraĝœa. Kliniœno se bolezen izraĉa s srbeœimi ekcematoidnimi spremembami, ki se v razliœnih starostnih obdobjih pojavljajo na znaœilnih delih koĉe. Bolezensko sliko vnetnih koĉnih sprememb spremeni dodatna okuĉba ĉariĝœ z bakterijami ali virusi. Zadnjih 50 let so bili lokalni kortikosteroidi osnovna protivnetna zdravila za zdravljenje atopijskega dermatitisa. V koĉi delujejo zaviralno ne samo na imunske celice ampak tudi na fibroblaste in endotelijske celice.
Lokalni makrolidi, zaviralci kalcinevrina takrolimus in pimecrolimus, so pomembna pridobitev v lokalnem zdravljenju bolnikov z atopijskim dermatitisom. Uœinkovita in varna sta za zdravljenje tako odraslih bolnikov kot otrok. Pomembno je, da nimata lokalnih stranskih uœinkov, kot jih imajo kortikosteroidi, niti ne povzroœata sistemskih stranskih uœinkov. Kadar ju uporabimo ob prvih znakih poslabĝanja bolezni, imata pomembne prednosti pred lokalnimi kortikosteroidi. Pri bolnikih s kroniœnim potekom atopijskega dermatitisa se pomembno zmanjĝa uporaba lokalnih kortikosteroidov.
Kljuœne besede: atopijski deramtitis, lokalno zdravljenje, pimecrolimus, takrolimus
Abstract: Atopic dermatitis is very common skin disorder in well developed countries. Pruritic skin lesions appear on different sites of predilection in different age groups. The appearance of skin leisons are changed by superinfectons cased by bacteria or viruses.
Topical steroids have been the conventional therapy for atopic dermatitis for 50 years. They act on broad spectrum of immune cells but also interfere with other skin cells.
Tacrolimus ointment and pimecrolimus cream are new topically effective macrolides. Both were found safe and effective for the treatment of atopic dermatitis in children and adults. They inhibit inflammatory cytokines transcription and other inflammatory cells through inhibition of calcineurin. Local risk of corticosteroids do not occur, nor do the systemic side effects. When used in the first signs and symptoms of the disease they have significant advantages over conventional therapy and steroid sparing effect.
Key words: atopic dermatitis, current topical treatment, pimecrolimus, tacrolimus
Uvod
Atopijski dermatitis je pogosta, kroniœna, ponavljajoœa, moœno srbeœa vnetna bolezen koĉe dojenœkov, malih otrok, mladostnikov in odraslih. Pojavnost bolezni, zlasti v razvitih drĉavah naraĝœa in ponekod dosega tudi 15% (1). Pogosteje se pojavlja v druĉinah, kjer so bolniki z drugimi atopijskimi boleznimi kot so astma, alergijski nahod ali alergijsko vnetje oœi. Pribliĉno 80% otrok z atopijskim dermatitisom pozneje v ĉivljenju lahko razvije eno od alergijskih bolezni dihal (2). Bolniki imajo zelo suho in obœutljivo koĉo, poslabĝanja spremlja moœno srbenje. Zagone poslabĝanja spremljajo sekundarne okuĉbe koĉe, ki osnovno kliniœno sliko ekcematoidnih ĉariĝœ spremenijo.
V patogenezi bolezni poleg dedne predispozicije ima pomembno vlogo senzibilizacija na prehranske alergene: kravje mleko, jajca, pĝeniœna moka in araĝidi, predvsem v prvih letih ĉivljenja (3). Pri starejĝih bolnikih ugotavljamo senzibilizacijo na inhalacijske alergene. Na patogenetsko dogajanje pri atopijskem dermatitisu pomembno prispevajo ĝe nekateri superantigi, predvsem stafilokokni superantigen ter okrnjena pregradna funkcija koĉe.
Znaœilne koĉne spremembe so neostro omejena, srbeœa, vneta in zadebeljena ĉariĝœa, ki se v razliœnih starostnih obdobjih pojavljajo na razliœnih, vendar za doloœeno starostno obdobje znaœilnih delih telesa. Pri dojenœkih in malih otrocih je narava vnetja akutna, kasneje v ĉivljenju subakutna ali kroniœna. V katerem koli obdobju se atopijski dermatitis lahko generalizira in prizadene koĉo celega telesa. Kliniœni potek bolezni je nepredvidljiv in spremenljiv (3). Atopijski dermatitis pogosto poteka izmeniœno z bronhialno astmo, v letih ko so ponovitve atopijskega dermatitisa pogoste, je bolnik brez napadov astme in obratno.
Kliniœna slika
Pri atopijskem dermatitisu so srbeœa ĉariĝœa razporejena simetriœno in so neostro omejena od zdrave koĉe. Vnetne koĉne spremembe so pordele, posute z mehurœki, pogosto se pojavi tudi rosenje. Pri dalj œasa trajajoœem vnetju so prisotne zadebeljene bunœice in luĝœeœe ploĝœe. Mnogi bolniki imajo blago obliko bolezni, ki spontano izzveni do 10. leta starosti (2). Atopijski dermatitis je bolezen, za katero je znaœilno moœno srbenje.
Vlasta Dragoĝ, dr.med, specialistka dermatovenerologije, Dermatoveneroloĝka klinika Ljubljana, Otroĝki oddelek Ulica stare pravde 4; Kliniœni center Ljubljana, Ljubljana
96 farm vestn 2006; 57
Kliniœna slika ima v razliœnih ĉivljenjskih obdobjih nekatere posebnosti, ki jih bomo podrobneje opisali
Kliniœna slika atopijskega dermatitisa pri dojenœku
Bolezen se obiœajno zaœne okoli tretjega meseca starosti s prizadetostjo koĉe po licih. Prisotni so vsi znaki akutnega vnetja z neostro omejeno rdeœino, mehurœki, erozijami, rosenjem, krastami in uĝœenjem. Spremembe se ĝirijo z obraza na œelo, lasiĝœe, zgornji del trupa in okonœine. Koĉa pod plenicami in v gubah je praviloma zdrava. Pri dojenœkih z blago izraĉeno obliko bolezni so znaœilne pordele, suhe in luĝœeœe ploĝœe po licih
Kliniœna slika atopijskega dermatitisa pri majhnem otroku
V obdobju do œetrtega leta starosti prevladujejo manjĝa, srbeœa in zadebeljena ĉariĝœa po gleĉnjih in zapestjih.Pogosto so prizadeti iztezni deli zgornjih in spodnjih okonœin. Narava vnetja postane manj burna, prevladujejo srbeœe zlivajoœe se bunœice in luĝœeœe ploĝœe Redkeje vidimo enake bolezenske spremembe po komolcih in kolenih
Kliniœna slika atopijskega dermatitisa pri starejĝem otroku, mladostniku in odraslem bolniku
Pri ĝolskih otrocih, mladostnikih in odraslih bolnikih se srbeœa ĉariĝœa pojavljajo v komolœnih in kolenskih jamah, prizadeta je koĉa rok, nog in prstov. V tem obdobju se pojavljajo ĝe srbeœa ĉariĝœa po vratu vekah in ponovno tudi po obrazu
Pri prepoznavanju bolnikov z atopijskim dermatitisom so zlasti nedermatologom v pomoœ merila, ki jih prikazuje tabela 1. Za postavitev diagnoze je nujno, da ima bolnik najmanj tri glavne in tri pomoĉne znake atopijskega dermatitisa. Med pomoĉnimi znaki atopijskega dermatitisa so tudi popolnoma samostojne koĉne bolezni ki jih ne smemo zamenjati za atopijski dermatitis, œe ni izpolnjenih drugih priporoœenih meril za diagnozo
Tabela 1
Glavni znaki atopijskega dermatitisa
1.     srbenje
2.     znaœilen izgled in razporeditev koĉnih vzbrsti
3.     kroniœno oz. kroniœno ponavljajoœe vnetje koĉe
4.     druge atopijske bolezni pri bolniku ali njegovi druĉin
Pomoĉni znaki atopijskega dermatitisa
1.     suha koĉa
2.     koĉne razpoke pod uĝesnimi meœicam
3.     ihtioza, pilarna keratoza
4.     hiperlinearna koĉa dlan
5.     dvojna spodnja veka (Dennie-Morganova guba)
6.     zviĝane vrednosti celokupnega in specifiœnega IgE
Atopijski dermatitis-sodobno zdravljenje
7.     pozitivni vbodni testi na prehrambene ali (in) inhalacijske alergene
8.     dermatitis dlani in podplatov
9.     poveœana nagnjenost h koĉnim infektom (bakterije, virusi, glivice)
10.   preobœutljivost za hrano/volno
11.   poslabĝanje po stresih
12.   pityriasis alba
13.   srbenje koĉe ob potenju
Zdravljenje atopijskega dermatitisa
Bolniki z atopijskim dermatitisom imajo okrnjeno pregradno delovanje koĉe, ker v vrhnjih plasteh koĉe nimajo zadostne koliœine posebnih maĝœob, ki celice vrhnje plasti koĉe drĉijo tesno skupaj. Zato je tudi zveœano izhlapevanje vode skozi vrhnjo plast koĉe. Taki bolniki so bolj dovzetni za ĝkodljive vplive razliœnih draĉeœih snovi iz zunanjega okolja ter za bakterijske, gliviœne in virusne okuĉbe koĉe. Redno, dnevno izvajanje nege koĉe je osnovna nujna oblika vzdrĉevalnega zdravljenja, ki bistveno pripomore k boljĝi kvaliteti ĉivljenja tako bolnika kot cele druĉine.
Suha in obœutljiva koĉa se pojavlja v vseh starostnih obdobjih. Lahko je druĉinsko pogojena, pogosteje se pojavlja pri bolnikih z atopijskimi boleznimi, ihtiozami, pri bolnikih s kontaktno alergijsko preobœutljivostjo ter v starosti. V postopku redne nege v vrhnjo plast koĉe moramo vodo ujeti, z negovalnimi mazili in takoj po kopeli prepreœiti, da ne izhlapi. Koĉa je suha predvsem zaradi pomanjkanja vode v vrhnjih plasteh povrhnjice. Sodobna negovalna sredstva pomembno prispevajo k ohranjanju neokrnjene pregradne vloge vrhnjice, zelo koristne so predvsem oljne kopeli, ki jih nikoli ne predpisujemo, ko je koĉa moœno vneta. Pomembno je pravilno izvajanje kopeli:in takojĝen nanos primernega negovalnega mazila.
Veœ kot 50 let smo poslabĝanja atopijskega dermatitisa zdravili z lokalnimi kortikosteroidnimi pripravki. Dolgotrajna uporaba, zlasti v zgodnjem ĉivljenjskem obdobju, je vedno zahtevala skrben nadzor nad vrsto in koliœino predpisane terapije. Dojenœki z atopijskim dermatitisom imajo vedno prizadeto koĉo obraza, kjer uporaba lokalnih kortikosteroidov ni zaĉelena. Nizkopotentni lokalni kortikosteroidi so bili zlati standard zdravljenja v tem obdobju, potentnejĝe smo prihranili le za zelo hude oblike vnetja. Moĉni lokalni zapleti, ki se pojavijo pri dolgotrajni uporabi so atrofija koĉe, teleangiektazije, hipopigmentacije, sekundarne okuĉbe, poraĝœenost, strije, steroidne akne (4). Pri otrocih se moramo ves œas zavedati, da se zaradi velikega razmerja med povrĝino koĉe in telesno teĉo hitreje pojavijo znaki sistemske absorbcije kot so supresija hipotalamiœno-suprarenalne osi in zastoj v rasti.
Vse veœja dostopnost do informacij, zlasti na ĝtevilnih internetnih forumih je bolnike prestraĝila in tako pahnila tovrstno lokalno terapijo v nemilost. V zadnjih letih se tako sreœujemo z vse veœjim, celo pretiranim strahom bolnikov pred uporabo lokalnih kortikosteroidov. Mnogokrat je ravno to vzrok za neuspeĝno obvladovanje hudih poslabĝanj atopijskega dermatitisa. Œedalje veœ bolnikov s kroniœnimi koĉnimi boleznimi, tudi bolniki z atopijskim dermatitisom, se zaradi nezaupanja v uradno medicino in nasprotojoœih se informacij zateka k
farm vestn 2006; 57 97
Pregledni œlanki - Review Articles
dvomljivim alternativnim oblikam zdravljenja kot so: homeopatija, akupunkturina, bioresonanca in ĝe nekaterim drugim.
Konvencinalno zdravljenje atopijskega dermatitisa pomeni redno uporabo negovalnih mazil in kratkotrajni nanos lokalnih kokrtikosteroidov ob izbruhih bolezni.. Zdravljenje obseĉnih, trdovratnih oblik atopijskega dermatitisa, ko moramo zaradi hudega vnetja koĉe uporabiti potentnejĝe lokalne kortikosteroide ali celo sistemsko kortikosteroidno terapijo, ciklosporin, metotreksat ali fototerapijo mora ostati v domeni in pod rednim nadzorom dermatologa, bodisi hospitalno ali ambulatno (5).
Novosti v lokalnem zdravljenju atopijskega dermatitisa
Sodobna lokalna terapija atopijskega dermatitisa mora biti uœinkovita in varna, omogoœiti mora nadzor nad simptomi in znaki bolezni ob prvem pojavu le-teh in nadzor nad novimi poslabĝanji bolezni (6). Pomembna je tudi varna uporaba lokalnih pripravkov na vseh prizadetih delih koĉe. Pred priœetkom zdravljenja bolnika mora zdravnik narediti oceno stopnje prizadetosti koĉe. Akutna poslabĝanja zato v odvisnosti od stopnje in razĝirjenosti vnetja obvladujemo z lokalnimi kortikosteroidi, ki jih nanaĝamo na zelo vneta in zadebeljena ĉariĝœa.
Sodobne smernice so uvrstile v lokalno zdravljenje ĝe lokalne imunomodularje (6). Bolniki jih nanaĝajo na zaœetne vnetne koĉne spremembe dvakrat dnevno do popolnega izboljĝanja, ko zdravljenje nadaljujemo z indiferentnimi negovalnimi mazili
Lokalni imunomodulatorji pimekrolimus in takrolimus so po veœ desetletjih prva protivnetna nekortikosteroidna pripravka, ki sta prinesla novo upanje bolnikom z atopijskim dermatitisom. Primarni mehanizem njihovega delovanja je inhibicija transkripcije vnetnih citokinov preko inhibicije kalcinevrina iz aktiviranih T celic in drugih vnetnih celic v koĉi bolnikov z atopijskim dermatitisom (7).
Kliniœne raziskave, v katere so bili vkljuœeni, ne samo odrasli bolniki ampak tudi otroci, potrjujejo uœinkovitost in varnost lokalnih imunomodulatorjev. Ne povzroœata ne lokalnih niti sistemskih stranskih uœinkov, kot jih imajo lokalni kortikosteroidi. (7-15). Inhibitorji kalcinevrina sœasoma pomembno zmanjĝajo pogostnost bakterijskih okuĉb koĉe. Previdnost je potrebna le pri sonœenju, saj vpliv na fotokarcinogenezo ĝe ni dokonœno raziskana.
Pimekrolimus
Pimekrolimus 1% krema je lipofilna substanca z visoko stopnjo permeabilnosti v koĉo in majhno skozi koĉo. S tem je moœno poudarjena uœinkovitost kreme na mestu, kjer se vnetje dogaja. Pomemben je podatek, da ima zelo nizko stopnjo afinitete do lokalnih bezgavk, zato je varno in uœinkovito lokalno zdravilo zagonov atopijskega dermatitisa, tako za otroke kot odrasle. Ĝtevilne kliniœne raziskave (14-16), tako tiste s kratkotrajno kot dolgotrajno uporabo pimekrolimusa so dokazale da hitro in uœinkovito zmanjĝuje srbenje, prepreœuje ĝirjenje bolezni in nove zagone bolezni. Bolniki so bistveno zmanjĝali porabo lokalnih kortikostreodnih mazil. Zelo pomembna je varnost lokalne uporabe pimekrolimusa. Vsi v raziskava zdravljeni bolniki so imeli konstantno nizke vrednosti pimekrolimusa v serumu
(15), sistemske toksiœnosti ali akumulacije niso dokazali, prav tako ne sistemske imunosupresije. Dolgotrajnejĝa uporaba je celo prepreœevala ponovitve bolezni in zmanjĝala ĝtevilo sekundarnih okuĉb koĉe. Lokalni stranski uœinki so bili blagi in prehodni. 7,4% otrok in 10% odraslih je navajalo blago izraĉen pekoœ obœutek, ki je hitro izzvenel (16). Ĝtudije o uœinkovitosti in varnosti so bile narejene tudi za otroke pod drugim letom starosti v daljĝem œasovnem obdobju in so tudi potrdile ne samo uœinkovitost, ampak predvsem varnost pimekrolimusa tudi v tej starostni skupini (17,18).
Takrolimus
Takrolimus mazilo je dostopno v dveh koncentracijah (o,1% in 0,03%). Ĝtevilne kliniœne raziskave so dokazale, da je varno in uœinkovito zdravilo za srednje moœno izraĉeno obliko atopijskega dermatitisa (8-11).Hitro zmanjĝa simptome in znake bolezni, pekoœ obœutek na mestu nanosa mazila hitro mine, pojavil se je pri 36% otrok in 47% odraslih bolnikov (8). Zaradi mastne podlage prodira globlje v koĉo. Ima veœjo afiniteto do podroœnih bezgavk, vendar so vrednosti uœinkovine v serumu po lokalni aplikaciji nizke in s œasom upadajo. Pri lokalni uporabi takrolimusa niso ugotovili ne sistemske toksiœnosti niti akumulacije.
Sklepi
Bolnikom z atopijskim dermatitisom je ob postavitvi diagnoze nujno natanœno razloĉiti moĉen potek bolezni ter vse dejavnike, ki lahko povzroœajo poslabĝanja. Priporoœljiva so pisna navodila o osnovni negi, dietni prehrani ter izogibanju draĉeœim in alergogenim snovem.
Sodobno lokalno zdravljenje atopijskega dermatitisa z lokalnimi imunomodulatorji pomeni pomemben napredek pri obvladovanju akutnih simptomov in znakov bolezni. Enostavna uporaba dvakrat na dan ob prvih znakih vnetja hitro umiri srbenje in vnetje koĉe. Lokalni stranski uœinki so blagi in prehodni, kliniœno pomembnih sistemskih stranskih uœinkov ni. Uporabljamo jih lahko na obœutljivih podroœjih koĉe, kot so obraz in intertriginozni deli, kjer smo se izogibali lokalnim kotikosteroidom. Pimekrolimus ima pomembno prednost, ker prepreœuje ĝirjenje in nove zagone bolezni.
Bolnike z zelo hudo, generalizirano obliko koĉnega vnetja zdravimo individualno glede na bolnikovo starost in stopnjo koĉnega vnetja. Odloœitev o uporabi lokalnega, predvsem pa sistemskega kortikosteroida, oziroma druge vrste zdravljenja mora biti prepuĝœena strokovnjaku –dermatologu. Sodelovanje bolnika z osebnim zdravnikom, leœeœim dermatologom ter v primerih, ko je dokazana senzibilizacija na alimentarne in inhalacijske alergene ĝe z alergologom in dietetikom, je bistvena za dobro vodenje bolnika z atopijskim dermatitisom. Pomembno vlogo v timu ima zagotovo tudi farmacevt, ki bolniku izda v lekarni zdravila. Timski pristop k obravnavi bolnikov z atopijskim dermatitisom prispeva k boljĝim uspehom zdravljenja in tako tudi k boljĝi kvaliteti ĉivljenja bolnikov.
Zdravljenje bolnikov z atopijskim dermatitisom bo ĝe bolj uspeĝno takrat, ko bomo vsi sodelujoœi pri obravnavi pravoœasno in pravilno obveĝœeni o vseh strokovnih novostih. Bolnik bo dobil od vseh strokovnjakov, ki mu pomagajo blaĉiti njegove vsakodnevne teĉave enake in verodostojne informacije. Z enotnimi navodili bomo prepreœili nepravilno ali celo nezadostno uporabo predpisanih lokalnih pripravkov.
farm vestn 2006; 57
Atopijski dermatitis-sodobno zdravljenje
Literatura:
1.    Schultz Larsen F, Diepgemm TL, Svensson A. The occurance of atopic dermatitis in North Europe: an international questionaire study. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 760-4.
2.    Wollenberg A, Bieber T. Atopic dermatitis: from the genes to skin lesions. Allergy 2000;55:205-13.
3.    Avœin T. Atopijski dermatitis: Patogeneza, kliniœna slika in diagnostika.In. Kuhar M, Avœin J: Pediatriœna alergologija. Zbornik predavanj. Ljubljana:Medicinska fakulteta 2002:69-75.
4.    Pilih A.Stranski uœinki kortikosteroidov za lokalno uporabo na koĉi in priporoœila za varno uporabo. Med Razgl 2001;40:423-32.
5.    Tofte SJ, Hanifan JM. Current menagement and therapy of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2001 ;44 (Suppl.1):S13-6.
6.    Ellis C, Luger T, AbeckD et al. International consensus conference on atopic dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 2003;148(Suppl 63):3-10.
7.    Travers JB. Novel immunomodulators for topical skin disease therapy. Expert Opin Invest Drug 2000;9(3):529-42.
8.    Cheer SM, Plosker GL. Tacrolimus ointment. A review of its therapeutic potential as a topical therapy in atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2001;2(6):389-406.
9.    Kang S, Lucky AW, Pariser D. et al. Long-term safety and efficacy of tacrolimus ointment for the tratment of atopic dermatitis in children. J Am Acad Dermatol 2001;44 (1):S58-64.
10.  Carroll CL, Fleischer AB Jr, Links D. Tacrolimus ointment: the treatment of atopic dermatitis and other inflammatory cutaneous disease. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:2127-37.
11.  Reitamo S,Wollenberg A, Schopf E.et al. Safety and efficacy of 1-year of tacrolimus ointment monotherapy in adult with atopic dermatitis. Arch Dermatol 2000;136:999-1006.
12.  Allen BR, Lakhanpaul M, Morris A. et al. Systemic exposure, tolerability, and efficacy of pimecrolimus cream 1% in atopic dermatitis. Arch Dis Child.2003;88(11):969-73.
13.  Bos JD. Non-steroid topical immunomodulators provide skin-selektive limiting treatment in atopic dermatitis. Eur J Dermatol 2003;13(5):455-61.
14.  Meurer M, Fartasch M, Albrecht G; et al. Long-term efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in adult with moderate atopic dermatitis. Dermatology 2004;208(4):365-72.
15.  Billich A, Aschauer H, Aszodi A, Stuetz A. Percutaneous absorbtion of drugs used in atopic eczema: pimecrolimus permeates less through skin than corticosteroids and tacrolimus. Int J Pharm;2004;269(1):29-35.
16.  Eichenfield LF,Lucky AW, Boguniewicz M, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002;46(4):495-504.
17.  Papp Ka et al. Long-term control of atopic dermatitis with pimecrolimus cream 1% in infants and young children: a 2-year cohort study. J Am Acad Dermatol 2005;52:240-6.
18.  Paul C et al. Safety and tolerabbility of 1% pimecrolimus cream among infants: experience with 1133 patints treated up to 2 years. Pediatrics 2006;117:118-28.
farm vestn 2006; 57 99