Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 88 Obravnava ženske s pozitivnim testom HPV in negativnim brisom ma- terničnega vratu Špela Smrkolj 1 , Mateja Marčec 2 , Leon Meglič 1 , Urška Salobir Gajšek 3 1 Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, Ljubljana 2 Ginekološko-porodni oddelek, Splošna bolnišnica Ptuj, Potrčeva cesta 23, Ptuj 3 Ginekološko-porodniški oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, Celje Uvod Z raziskavami potrjena povezanost hudo ogrožajočih človeških papilomavirusov (HPV) z rakom maternič- nega vratu (RMV) je pripeljala do razvoja metod za ugotavljanje, ali so ti virusi v epiteliju materničnega vratu (1–5). Testi HPV imajo visoko občutljivost (okoli 95 %) in sprejemljivo specifičnost (okoli 85 %) za odkrivanje predrakavih sprememb na maternič- nem vratu. V Sloveniji smo leta 2011 v državnem presejalnem programu ZORA začeli uporabljati test HPV za triažo žensk s spremembami materničnega vratu nizke stopnje in kasneje še za spremljanje žensk po zdravljenju predrakavih sprememb (6). S testom HPV v laboratoriju določajo prisotnost nevarnejših HPV v brisu materničnega vratu (BMV). Uporabimo ga pri ženskah s spremembami celic materničnega vratu nizke stopnje in pri ženskah, ki so bile zdravljene zaradi predrakavih sprememb (6). Če je izvid triažnega testa HPV negativen (v labora- toriju niso potrdili okužbe z nevarnejšimi HPV), ima ženska kljub začetnim patološkim spremembam ali zdravljenju izjemno majhno tveganje, da bo v na- slednjih nekaj letih zbolela za RMV in zato takšna ženska običajno ne potrebuje dodatnih pregledov. Če je izvid triažnega testa HPV pozitiven (v laborato- riju so potrdili okužbo z nevarnejšimi HPV), to še ne pomeni, da ženska že ima predrakave ali rakave spremembe materničnega vratu, potrebuje pa do- datne ginekološke preglede, kjer bo ginekolog pre- veril, ali je okužba povzročila patološke spremembe ali ne. Te spremembe so ponavadi zgodnje in ome- jene. Pozitiven izvid testa HPV ne pove, kako dolgo je ženska okužena. Lahko gre za prehodno, dolgo- trajno ali ponovno aktivirano latentno okužbo. Zato se v klinični praksi uporabljajo različne definicije za vrsto okužbe s HPV:  Prevalentna okužba je okužba, pri kateri ima ženska pozitiven test HPV, vendar ni znano, ali gre za prehodno ali dolgotrajno okužbo. V ambu- lanti imamo najpogosteje opraviti prav s preva- lentnimi okužbami, še posebej, če ima ženska le en izvid testa HPV. Tveganje pri prevalentni oku- žbi je večje kot tveganje pri prehodni okužbi in manjše kot tveganje pri dolgotrajni okužbi. Tve- ganje je odvisno od preteklih izvidov BMV. Če je imela ženska v preteklosti negativne izvide BMV in/ali testa HPV, je verjetnost, da gre za dolgo- trajno okužbo manjša in je zato tveganje manjše. Če se ženska v preteklosti ni udeleževala prese- jalnih pregledov ali če je imela patološke izvide BMV ali testa HPV, je verjetnost dolgotrajne okužbe večja, zato je njeno tveganje večje. Slaba tretjina žensk s prevalentno okužbo ima patolo- ške spremembe v celicah materničnega vratu (atipične ploščate celice, neopredeljene ali pato- loške spremembe višje stopnje), vendar te spre- membe izginejo, ko okužba izzveni.  Nova okužba je okužba, ki jo najdemo pri ženski po predhodno negativnih testih HPV. V 90 % gre za prehodno okužbo, ki se bo očistila v enem do Povzetek Indikacije za triažni test HPV so natančno določene v sodobnih mednarodnih in slovenskih strokovnih smernicah. Nepremišljena in prekomerna uporaba testa HPV lahko prinese več škode kot koristi. Če je izvid triažnega testa HPV pozitiven, to še ne pomeni, da ženska že ima predrakave ali rakave spre- membe materničnega vratu; potrebne so dodatne preiskave za razjasnitev narave teh sprememb. V prispevku je prikazan primer obravnave ženske z negativnim brisom materničnega vratu, ki je sa- moplačniško opravila test HPV. Za ta test ni bilo nobene indikacije, izvid pa je bil pozitiven. Ključne besede: pozitivni HPV-test, negativni BMV Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 89 dveh letih. Tveganje RMV v naslednjih nekaj letih je zelo majhno.  Intermitentna okužba je okužba, pri kateri je imela ženska najprej test HPV pozitiven, nato negativen in nato spet pozitiven. Ni jasno, ali gre za ponovno okužbo, reaktivacijo latentne okužbe ali napačno negativen test HPV v preteklosti. Tveganje RMV pri novo odkriti intermitentni okužbi je zelo majhno, podobno tveganju pri no- vi okužbi. Če je ženska v zadnjih 24−48 urah pred odvzemom vzorca za test HPV imela spolne odnose z okuženim moškim, je mogoče (ni pa nujno), da bo izvid testa HPV napačno pozitiven zaradi prenosa okuženih celic moškega na sluznico ženske. Partnerjev HPV- pozitivnih žensk ne testiramo na HPV (6). Indikacije za triažni test HPV so natančno določene v sodobnih mednarodnih in slovenskih strokovnih smernicah (7–10). Nepremišljena in prekomerna uporaba testa HPV lahko prinese več škode kot kori- sti. V nadaljevanju prikazujemo primer obravnave žen- ske z negativnim BMV, ki je brez indikacije za to samoplačniško opravila test HPV, ki je bil pozitiven. Prikaz primera Pri 42-letni ženski, ki je dvakrat rodila in imela vse predhodne BMV normalne, so pred 7 leti odvzeli redni preventivni BMV. Citopatološki pregled ni pokazal nobenih bolezenskih sprememb in je bil ocenjen kot normalen/negativen. Ob takratnem pregledu je bilo na njenem presredku manjše število genitalnih bradavic. V naslednjem BMV, ki je bil odvzet čez 3 leta, prav tako ni bilo najti nobenih bolezenskih sprememb in je bil ocenjen kot norma- len/negativen. V naslednjem BMV čez 3 leta od zadnjega BMV (torej pred 1 letom), pa so odkrili spremenjene celice, citomorfološka slika je ustreza- la hiper-parakeratozi, BMV je dobil oznako B. Po Smernicah za obravnavo bolnic s predrakavimi spremembami materničnega vratu je v teh primerih predviden ponoven odvzem BMV čez 12 mesecev. Ženski so takrat ponovno odvzeli BMV, ki je bil oce- njen kot normalen/negativen. Ker je bila ob izvidu BMV z oznako B bolnica vznemirjena, je po zadnjem odvzemu BMV samoplačniško na lastno željo opra- vila test HPV, ki je bil pozitiven. Čez dober mesec so pri njej opravili kolposkopijo, ki je bila normalna. Šest mesecev po kolposkopiji še ni registriranih novih BMV, triažnega testa HPV ali morebitne tkiv- ne biopsije v Registru ZORA. Razprava Okužba s HPV je veliko pogostejša, kot so predraka- ve spremembe ali RMV. Prav zato so v praksi po- memben izziv HPV-pozitivne ženske z negativnim citološkim izvidom, ker še vedno ni povsem jasno, kako jih obravnavati (11). Čeprav imajo te ženske veliko manjše tveganje RMV, kot tiste z obema pozi- tivnima testoma, je to tveganje še vedno preveliko, da bi jih lahko varno vrnili v presejanje. V petih letih bo namreč 6 od 100 žensk s HPV pozitivnim testom in negativno citologijo zbolelo za CIN 3+ (11). V zad- njem času v raziskavah preučujejo različne triažne metode, s katerimi bi prepoznali HPV-pozitivne žen- ske in jih ločili na tiste z večjim ali manjšim tvega- njem RMV s ciljem, da se manj ogrožene HPV- pozitivne ženske varno vrne v presejanje, bolj ogro- žene pa napoti na nadaljnjo diagnostiko (12, 13). Kaj smo se naučili? 1. HPV triažni test uporabimo pri ženskah s spre- membami materničnega vratu nizke stopnje in pri ženskah, ki so bile zdravljene zaradi predra- kavih sprememb. 2. Pozitiven izvid testa HPV ne pove, kako dolgo je ženska okužena. 3. Nepremišljena in prekomerna uporaba testa HPV lahko prinese več škode kot koristi. Literatura 1. Bosch FX, LorinczA, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papilloma virus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55:244–65. 2. McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. The Lancet Oncology 2008;9(5):425–34. 3. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. The Journal of pathology 1999;189(1):12–9. 4. Moscicki AB, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Giuliano AR, Goodman MT, et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F24– 33. 5. Schiffman M, Wentzensen N, Wacholder S, Kinney W, Gage JC, Castle PE. Human papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer. Journal of the National Cancer Institute 2011;103(5):368– 83. Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 90 6. Arbyn M, Roelens J, Simoens C, Buntinx F, Para- skevaidis E, Martin-Hirsch PP, et al. Human papillo- mavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions. Cochrane Databa- se Syst Rev 2013;3: CD008054. 7. Primic-Žakelj M, Zadnik V, Pogačnik A, Uršič-Vrščaj M. Presejanje za raka materničnega vratu v Sloveniji in državni program ZORA. Radiol Oncol 2006;40, Suppl.1:S143–S148. 8. Primic Žakelj M, Uršič Vrščaj M, Pogačnik A, Ivanuš U, editors. Navodila ginekologom za delo v programu ZORA. Posodobitev 2011:Onkološki inštitut Ljubljana, 2011. 9. Uršič Vrščaj M, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Posodobitev 2011. Ljubljana: Onkološki inštitut Lju- bljana; 2011. 10. Pogačnik A, Strojan Fležar M, Repše-Fokter A, Snoj V, Kirbiš Srebotnik I, Primic-Žakelj M. Navodila za ci- tološke izvide brisov materničnega vratu– klasifikacija po Bethesdi. Posodobitev 2011. Ljublja- na: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 11. Pogačnik A, Kloboves Prevodnik V, Nolde N, Nova- ković S, Prosenc Zmrzljak U, Grgič M, et al. Nove tri- ažne metode pri HPV-pozitivnih ženskah. V: Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA. Br- do pri Kranju, 15. oktober 2014. Ljubljana: Onkolo- ški inštitut, 2014. 12. Cuzick J, Bergeron C, von Knebel Doeberitz M, Gra- vitt p, Jeronimo J, Lorincz AT, et al. New technologi- es and procedures for cervical cancer screening. Vaccine 2012;30, Suppl 5: F107–16. 13. Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade FJ, Coupe VMF, esselink AT, Rozendaal L, et al. Evaluation of 14 triage strategies for HPV DNA-positive women in population based cervical screening. Int J Cancer 2012;130:602–10.