POMEMBNOST OPIATNIH ANALGETTKOV PRI ZDRAVIJENJU KRONICNE BOLECINE Drago AŽMAN Ne samo rakave bolezni, tudi revmatično bolezen, poškodbe živcev ali živčnih pletežev in druge bolezni p-ogosto spremlja bolj ali manj stalni bol"činu nz|iěne jakosti. Če je zelo ostra, bolnika hudo moti. ovira ga pri počitku, spanju, vskadanjih opravilih, pa tudi pri opravljanju poklica. o nastanaku in vrstah bolečine ter o mehanizmih dojemanja bolečine imamo v današnjem času dokaj jasne raz|age. Z razumevanjem mehanizma nastanka bolečine pa bolečino lahko tudi že uspešno zdravimo. Za zdtavljenje bolečine imamo na voljo različne metode in sredstva, ki vsako po svoje prispevajo k zmanjšanju bolečine, posebej še kronične. Ker bolečina tako čutno kot čustveno obvladuje bolnika, prlzadetega zaradi okvare določenih tkiv ali organskih sistemov, ne smemo pri presoji jakosti bolečine pozabiti na čustveno komponento bolnikove bolečine, posebej še pri bolniku z rakom, ki ga pogosto spremljajo tesnoba, strah in zaskľbljenost zaradi njegove bolezni. Vsi ti dejavniki bolnikovo počutje lahko zelo poslabśajo. Zaradi tega moramo biti pri zdravljenju bolečine na to pozorni, z odkĺitim pogovorom prisluhniti bolniku in najti zanj razumevajočo besedo. Teźavę te vrste pogosto olajša bolnikovo sodelovanje v skupini enako prizadetlh, rľzne fizikalne metode zdravljenja in podobno. Kĺonična bolečina, posebno še pri bolniku z rakom sama po sebi običajno ne popušča, zlasti še, če bolezen napreduje- Bolnik potrebuje medikamentozno zdravljenje z analgetičnimi Naslov avtoĘa: prim Drago AžmaĄ dĺ. mcd, onkološki irtštitut Ljubljana 59 zdravili. Po farmakoloških lastnostih delimo ta zdravila na periferne in centralne analgetike. Centralni analgetiki so najmočnejša protibolečinska zdravila, s kateńmi zdravimo srednje močno in hudo bolečino. Za zrnerno bolečino pa uporabljamo periferne analgetike. Če hočemo razumeti delovanje centralnih analgetikov, si najprej oglejmo, po kakšnih mehanizmih bolnik dojema bolečino. Okvara tkiva zaradi vnetja, tumorja ali česa drugega sprošča v tkivu algogene substance, ki vzdraźijo čutne živčne končiče nociceptorje' Ti prevajajo dražljaj po senzoričnem živčevju v zadešnji rog hrbtenjače, kjer se dražljaj po dokaj kompliciĺanem mehanizmu v internevronalni sinapsi prevaja po naslednjem nevľonu preko spinotalamične, spinoretikularne in drugih prog v višje možganske centre in do skorje, kjer se iztazi kot bolečina. Govorimo o nociceptivni boleđni, ki je lahko somatična ali pa visceralna, odvisno od oĺganov, ki so prizadeti. Slika 1. ttl Fm frirgy ^ĺbtíĺ PłrFüB fu.err.ú.cEsay rErr rB&rť Fđmli'l l'ĺfJHblE Fomdłn saaü'a TÍrđ SPlt r c0n0 60 Bolečinski dražljaj sproži zaščitne mehanizme; v centralnem živčevju se začnejo izločati endogeni opiati, ki se vežejo na opiatne receptorje in s tem sprožijo mehanizem zmanjšłnja bolečine. Sproži pa se tudi še drug tako imenovan descendentni inhibitorni mehanizem, ki v obratni smeri dovajanja bolečinskih dražljajev v centralno živčevje, preko morfinskega in mtlno- amimskega nitja vpliva zaviralno na internevronalno sinapso in tako zavira dotok bolečinskih dražljajev do višjih možganskih centrov. Sproži se naravna analgezija, zaradi iz|očanja in vezave nevrotľansmiterjev na nivoju hrbteniače in višjih centrov-področja periakveduktalne sive substance. Ce bolniku, ki trpi bolečino' dodamo zunanje opiate, se ti vežejo na te receptorje podobno kot telesu lastni opiati in spľoäjo mehanizem analgezije. Pozrłmo veě vrst opiatnih receptorjev, DPľ. Mu, Kappa, delta, vendar so za zdravljenje bolečine pomembni le Mu, ker se na te veŽejo vsa najbolj učinkovita opiatna zdravila, ki jih imenujemo tudi Mu agonisti. Poleg nociceptivne bolečine poznamo tudi newopatsko bolečino zaradi okvare posamičnih źivcev ali živčnih pletežev. Pri tej obliki bolečine nocieptorji niso prizadeti, bolečinski dražljaji nastajajo v prevodnem živcu ali hrbtenjači. Za to obliko bolečine pa je pľimerno zdľavljenje z opiatnimi analgetiki samo v omejenem obsegu. Najpogostejši vzrok za bolečino pri bolniku z rakom je prinami tumor, ki vľašča v okolno tkivo, ali pa so to zasevki v kosti in ostale organe. Drugi, nič manj pomemben vzrok za bolečino so posledice specifičnega zdravljenja s kemičnim in obsevalnim zdravljenjem' Pri bolniku z rakom pa se lahko pojavljajo tudi hudę bolečine, ki niso povezane z njegovo osnovno boleznijo. Bolečina je različno močna. Pń napredovali bolezni se ponirvadi stopnjuje in je stalna. Za uspešno zdravljenje je potrebno. da ó1 pri merjenju jakosti bolečine upoštevamo tudi bolnikovo oceno. _Bolnikovo bolečino ocenjujemo z vizuelno analogno skalo- VAS, ali pa z verbalno skalo. Na ta način lahko bolečino opredeľmđ v zmerno' srednjo ali močno, kar nam je vodilo za pravilno izbiro ustreznega analgetika. Svetovna zdravstvena organizacija je za uspešno zdravljenje bolečine pri raku izdelala posebno tristopenjsko lestvico, ki določa izbiĺo analgetika za posamezno jakostno stopnjo bolečine. Za srednjo in močno bolečino pridejo v poštev predvsem opiatni analgetiki, medtem ko za zmerno bolečino v začetku zädošča periferni analgetik. V programu protibolečinskega zdľavljenja uporabaljamo tudi koanaalgetike, kot so to steroidi, antidepresivi, antikonvulzivi, antiemetiki, bifosfonati in psihofarmaki. Slika 2. mtN St!!ffi sĺEPll l 'lo.rw l tl4ĺr hÉl łffitF l -mJ l rllýĺr iĺic ;Ě. J đŔn t ÁdlwanI sło.'g 3 ĺ NoŃpii' ''Adi,ta.ĺ ltlc(oÍi*' Nfi{Íi('i' SIEP III STEP I !l4đ lí pain oí incÍoasing Frcgdoĺn íĺom caírceí pain ,!lđ íp'ý'płsbtŁ'g ťrwasng Pał| 62 --l Za obvladovanjo srednje in močne bolečine moramo bolniku predpisati opiatni analgctik. Za zdravljenje bolečine pri bolniku z rakom priĺlcjo v poštev samo tisti opiatni analgetiki, ki se vežejo na Mu receptor. To pa so vsi pomembni analgetiki, ki jih uporabljamo v naši vsakdanji praksi. Kadar bolniku predpišemo analgetična zdravila, je najbolj pomembno, ne glede na sęstavo zdravila, da bolnik jemlje zdravilo v časovno določenih intervalih, tako da je koncentracija zdľavila v serumu vedno nad bolečinskim pragom in da ne presega toksičnih koncentracij v serumu. S tem zagotavljamo najbolj optimalni učinek posmeznega zdravila. Jemanje zdtavi|a po potrebi je najmanj učinkovito. Pri močnih zdravilih je pri takem načainu jemanja zaradi nenadnih visokih koncentracij zdravila v serumu veliko večja nevarnost življenjsko nevarnih komplikacij, ki p.rizadenejo vitalne življenjske funkcije. Slika 3. T I E o t ĺ ä I E t2 lbĺ 12 łb'5 r8 2a l&paíqfrrt (bíít rłťrń9fúoatffi Ptr tÓľto 4 r6 20 2a 63 Če bolnikovo stanje dovoljuje, naj analgetično zdravilo jemlje skozi usta (peroralno). ta način jemanja zdravila omogoča bolniku dolgo časa samostojnost; pri zdravljenju ne rabi zunanje pomoči. Druga pomembna ugotovitev pa je, da morfij V procesu presnove sprošča aktivne metabolite, ki so še mnogo močnejši'analgetiki kot matična substanca. Če bolnik zdravilo prejema pareňteralno, je teh metabolitov znatno manj, ker v glavnem nastajajo v jetńh in tankem črevesu, pri parenteralnem dajanju pa del učinkovine jetra obide. AnaĘtična zdravila bolnik lahko poleg kapljic in tablet sprejema tudi v svečkah ali pa v obliki injekcij, podkoŽno ali venozno, v bolusu ali v infuziji, s črpalko ali brez nje. V zadnjem času imamo poleg hitro učinkujočih kapljic in tablet vse več tablet ali kapsul s podaljšanim delovanjem. Z le enim odmerkom zdravila umirimo bolečino za 12 do 24 ur. Takšno dajanje zelo poenostavlja postopek, kar je za bolnika zelo ugodno, po drugi strani pa je s tem zagotovljen bolj enakomeren nivo zdravila v kĺvi in zato boljši analgetični učinek, ob minimalnih stranskih pojavih analgetika. Kadar pri bolniku ne prihaja v poštev nobena od opisanih načinov vnosa analgetika ali če je stopnja bolečine zelo visoka, potem opiatni analgetik, posebno morfin, lahko apliciramo v spinalni prostor s spinalnim katetrom, epiduralno ali subarahnoidalno. S tem načinom dosežemo najboljši analgetični učinek, odmerki analgetika pa znašajo 40-10vo sistemske doze. Tudi stranski pojavi so manj izraźeni. Ker pa so pri aplikacijah v kateter možni tudi zapleti, posebno še okužbe ali męhanski problemi pri vbrizgavanju, Se te metode poslužujemo le v izbranih primerih. Farmacevtska industrija je v zadnjih letih ponudila še eno možno pot za vnos analgętikov v telo, in sicer z analgetičnimi obliži' kjer se kot analgetik uporablja Fentanyl, resorbira pa se skozi kožo. obliž začne učinkovati po 8 urah, deluje pa 7Ż ur. 64 Vsi opiatni analgetiki imajo podoben mehanizem pľesnove: čas biotransformacije traja od 4'6 Uľ, odvisno od učinkovine. Nekateri od njih pri presnovi prehajajo v aktivne metabolite (morfin), pri drugih so ti metaboliti lahko toksični in prisotni v serumu dolgo, tudi do več dni, zato so za starejše bolnikę posebno neprimerni (metadon). Ce je koncęntracija metabolitov višja (tramadol), prihaja do več stranskih pojavov. Večina analgetičnih zdravil ima stranske pojave. Pri perifernih analgetikih, kamor prištevamo Paracetamol in nesteroidne analgetike, nęsteroidni analgetiki dražijo želodčno sluznico, povzročajo hemoragični gastritis in ulkusne komplikacije. Opiatni analgetiki imajo ne glede na njihovo jakost tudi precej skupnih stranskih učinkov: slabost, bruhanje, zastoj seča, potenje, srbeŽ kože, zapeko. Vsi ti pojavi so najbolj izraziti v začetku zdravljenja in prej ali slej minejo ali se ublažijo. Največji problem dolgotrajne ga ana|getičnega zdravljenja pa predstavlja zaprtje. Zarađi tega mora imeti tak bolnik stalen čas rednega odvajanja. To dosežemo občasno z močnejšimi odvajali, kot je sena čuj, sicer pa mora bolnik redno prejemati laktulozo (Portalak sirup), da ohrani normalno prebavo. Najbolj nevarni stranski učinki opiatnih analgetikov pa So, s prekoračiwijo varne doze izzvaĺi centralni toksični pojavi: zastoj dihanja, nezavest in tudi smrt. Pri opiatnih analgetikih moramo upoštevati tudi bolnikovo tolerańco do analgetika. Pri posameznih bolnikih je raz|ična, kar pomeni, da predpisani odmerek zdtavila različno dolgo deluje. Bolniki s stabilno toleranco do opiatnega analgetika so za dobro vodenje analgetičnega zdravljenja bolj primerni. Pri ocenjevanju tolerance posameznega bolnika moramo upoštevati tudi dinamiko bolnikove bolezni, če se ta slabša, postaja bolečina intenzivnejša, kar se lahko odraźa v spremenjeni toleranci do opiatnega analgetika. 65 Največ problemov in nepotrebnih pomislekov pri zdravljenju bolečine z opiatnimi anaĘetiki pa predstavlja Strah pred zawojitvijo bolnika z opiati. Prav ta strah povzroča v večini primerov bolnikom veliko škodo, če se zdravnik ne more pravočasno odločiti o izbiri učinkovitega analgetika. Zasvojenost pri bolniku z rakom je po obšiľnih statističnih raziskavah in naših izkušnjah zanemarljiva, posebno še pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo peroralno, pretežno v retardni obliki. Nevarnost zasvojiwe je največja, če bolnik dobiva analgetik venozno v bolusu. Poznamo dve vrsti zasvojenosti: psihično, ko gĺe za posebno vedenjsko motnjo, in fizično zasvojenost, ob zmanjšanju odmerka ali ukiniwi zdravila, ko opažamo abstinenčno simptomatiko. V praksi se ti problemi odražajo v nezadostni oskĺbi bolnikov z opiatnimi analgetiki, posebno še, ko se bliža bolnikov konec. Ti bolniki prejemajo pogosto nezadostne odmerke zdravil in po nepotrebnem trpijo. Iz porabe količine morfina na milijon prebivďcev lahko dobimo sliko, koliko je pri posameznih narodih zdravljenje bolnikov, ki trpe bolečino, zadovoljivo. V Sloveniji smo v lanskem letu porabili po približnih cenitvah (poraba na oI) okoli 1.6 kg morÍina na milijon prebivalcev, kar nas uvršča po porabi med dežele s slabo analgetsko oskrbo, zlasti če se primeľjamo z Dansko, ki daleč prednjači pred vsemi deželami s skoraj 35 kg morfina na milijon prebivalcev. v ZDA porabijo skoraj 1'0 kg, Nemčiji 4 kg na milijon prebivalcev. Podobno situacijo kot pri nas je v Franciji, Italiji' Japonski in Mehiki. V ostalih deželah je stanje še mnogo slabše. V svetovnem merilu (podatki iz leta 1988) porabi Evropa 42Vo (780 milij.), Azija 16Vo (2996 milij.), Amerika 33Vo (702 milij.), Afrika 4,6Vo (610 milij.), Oceanija 3,2%o (26 milij.) medicinski oskrbi namenjene kvote opiatnih anďgetikov. 66 Na kratko preglejmo opiatne analgetike, ki so nan'r dosegljivi na našem tľžišču in ki jih priporočajo za zdravljenje bolečine pri bolniku z rĺrkom: ZMERNI - SREDNJE MoČNI oPIATI: l. Kodein - je pribliŽno 5-krat manj učinkovit ocl morfina, deluje pa tako, da se metabolizira v morfin. Dosegljiv je samo v tabletah. 2. Tramadol (Tramal _ Bayerfarma, Tadol-Kĺka) je analgetik z dvojnim učinkovanjem: kot Mu agonist se veže na opiatne receptorje in sproži mehanizem centralne analgezije, njegov drugi učinek pa je prepľečevanje vezave monoainov na serotoninsko iń adrenalinsko nitje v descendečnih progah, podobno kot triciklični antidepresivi; na ta način aktivira descenenčni inhibitorni mehanŁem. Glede na farmakološke lastnosti povzroča najmanj stranskih učinkov. Je 5-10 x manj učinkovit od morfina. Tramal je na voljo v vseh farmacevtskih oblikah, tuď v retaľd tabletah. MoČNI oPIATI: l. Moľlin je najmočnejši analgetik; uporabljamo ga v kapljicah, ampulah in retard tabletah. Učinkuje v hitroučinkujoči obliki 4 ure, v retard obliki do ?A ur. 2. Metadon spada med močne anďgetike, anaĘtični učinek traja okoli 6 ur, to je v času reabsorbcije in distribucijc' Njegovi metaboliti pa doĘo časa ostanej,o v serumu in povzľočajo neprijetne stranske učinke. Na voljo je v vseh farmacevtskih oblikah. 3. Tiľdin je anďgetĘ ki je najmanj priporočIjiv zaradl zasvojitve, na träšču je v kombinađji z antidotom dosegljiv v kapljicah in ampulah. 67 Pri zdravljenju bolečine z protibolečinskimi zdravili je najbolj pomembno, da bolnika pogosto kontroliramo in mu omogočimo da se lahko z zdravnikom posvetuje, če ima določene probleme ali teźave. Pri odločanju, kakašen analgetik naj bolnik dobi, so stranski učinki dokaj pomemben kľiterij. Posebno pomembno je to pri bolečini ki je na meji med srednjo in močno bolečino. Tu odločajo predvsem stranski učinki, zlasti prebava. V praksi se moramo pogosto vračati k uporabi analgetikov za zmerno bolečino, ker ti včasih v najvišjih odmerkih povzročajo veliko manj stranskih učinkov kot morfin v manjših odmerkih. V praksi tudi vemo, da je bolnikov s srednjo močno bolečino okoli 70vo' bolnikov z močno bolečino pa okoli 30vo. Zdravljenje bolečine z opiatnimi analgetiki pri bolniku z ľakom je najvažnejši del paliativnega zdravljenja. Z individualno obravnavo vsakega posamęznega bolnika, z dobńm poznavanjem bolnikovih problemov in ob upoštevanju možnih stľanskih učinkov opiatnih analgetikov lahko bolniku izberemo najbolj primerno vrsto zdravljenja za lajšanje bolečin. Liłeratuła 1. Koeller IM. Understanding cancer pain. Am J Hosp Pharm 1990; 47:3-6 2. Comprehensive management of cancer pain. WHO Meeting Genera 1984. 3. Schug SA, Dunlop Ą Zech D. Pharmacological nnanagement of cancer pain. Drugs 1992; 43: 44-53. 4. Le Bars D, Vĺ/iller IC, De Broucker T:.Morphine blocl