KoŽNl RAK
Borut Žgavec
UVOD
KoŽa je organ, na katerem vznikne najveěje ştevilo malignomov (ň). Med njimi
so daleě najpogostejşi karcinomi, kijih zaradi njihovih bioloşkih znaěilnosti,
kliniěnega poteka in moŽnosti zdravljenja obravnavamo loěeno od drugih
malignomov koŽe, kot so melanom, ştevilni tumorji >mehkih tkiv<, primarni
koŽni limfomi in drugi primarni koŽni infiltrati (ň_3)' Enotne klasifikacije
koŽnih tumorjev şe ni. Navadno koŽne karcinome delimo po verjetnem
izvośu, in sicer na tumorje epidermisa in na adneksne tumorje s folikularno,
sebacealno, ekrino in apokrino diferenciacijo (tabela 1) (2). Kot izjemo
obravnavamo v tem sklopu şe nevroendokrini karcinom Merklovih celic in
primarni kutani morbus Paget.
Kljub ştevilnim histopatoloşkim, kliniěnim in etiopatogenetskim razlikam pa
lahko v grobem povzamemo nekaj skupnih znaěilnosti koŽnih karcinomov'
Veěinoma se pojavljajo v kasnejşih Življenjskih obdobjih (po 50. letu), pre_
teŽno na predisponiranih anatomskih lokacijah - med katerimi sta najpogo-
stejşi obraz in lasişěe. Ker veěinoma niso hudo maligni in redko metastazi-
rajo, imajo bolniki relativno dobro prognozo, şe posebej v primerjavi s
tistimi, ki imajo podobne karcinome na drugih anatomskih mestih (usta,
genitalije, dojke...). Veěinoma rastejo lokalno invazivno in lokalno tudi
recidivirajo (ň_3)' Malignejşe oblike, kot so karcinom Merklovih celic, apo-
krini adenokarcinom, spiradenokarcinom, porokarcinom, so izredno redke.
Najpogostejşi in tudi najmalignejşi od njih je karcinom Merklovih celic s
povpreěnim 7S-odstotnim petletnim preŽivetjem (2). Najpogostejşa karci-
noma koŽe sta bazalnoceliěni (Bcc) in skvamoznoceliěni karcinom (Scc).
Pojavljata se v ştevilnih variantah, ki se med seboj razlikujejo po kliniěni in
histopatoloşki sliki, kliniěnem poteku, malignem potencialu in razliěnih pri-
stopih zdravljenja (3)' Nekatere entitete, ki so se věasih ştele med prekance-
roze ali intraepiteliske displazije, danes veěina avtorjev smatra za zaěetne
skvamoznoceliěne karcinome (carcinoma in situ). To şe posebej veĚa za
ştevilne keratoze' na prvem mestu aktiniěne (solarne). S tega gledişěa je
najpogostejşi skvamoznoceliěni karcinom (2, 3)'
Kljub velikemu ştevilu razliěnih malignomov koŽe so trije Že omenjeni, me-
lanom, bazaliom in skvamoznoceliěni karcinom, daleě najpogostejşi in jih
zato tudi podrobneje obravnavamo.
59
Tabela 1. Najpogostejşi karcinomi koże (priĚeno po Weedon, 2)
A Maligné tumorji epideśmisa
o bazalnoceliěni karcinom in njegove variante. nodularni
. mikronodularni
. cistiěni. superficiaéni multifokalni. pigmentirani
. adenoidni
. infiltrativni. sklerozantni (morfeiformni)
. keratotiěni
. infundibulocistiěni
. metatipiěni. bazoskvamozni karcinom. fibroepiteliom (Pinkus)
o skvamoznoceliěni karcinom in njegove variante:. intraepidermalni karcinomi:- keratoze (aktiniěne, arzenske, katranske, PUVA, radiacijske)_ aktiniěni heilitis- morbus Bowen (carcinoma in situ\. vretenastoceliěni skvamozni karcinom. adenoidni skvamoznoceliěni karcinom. psevdovaskularni skvamoznoceliěni karcinom. verukozni karcinom
. proliferirajoěa trihilemalna cista. gigantski kondilom
l adenoskvamoznikarcinom
a keratoakantom
o karcinosarkom
r limfoepiteliomupodobnikarcinom
B Maligni folikularni tumorji
o triholemalnikarcinom
r pilomatriksnikarcinom
. trihoblastnikarcinom?
C Maligni sebacealni tumor
o sebacealni karcinom
D Maligni apokrini tumorji
a apokriniadenokarcinom
t ekstramamarni morbus Paget
o adenoidni cistiěni karcinom
o mucinozni karcinom
. maligni meşani (hondroidni) tumor
a hidroadenokarcinom
60
E Maligni ekrini tumorji
o mikrocistiěni adneksni karcinom
o ekrini (siringoidni) karcinom
r polimorfni karcinom znĄnihŽlez
a maligni cilindrom
r spiradenokarcinom
I porokarcinom
o skvamoidni ekrini duktalni karcinom
EPIDEMIOLOGIJA
lncidenca malignomov koŽe raste V Vseh razvitih drŽavah z Veěinskim )kav-
kaşkim< tipom< prebivalstva. Podatki Registra rakaza Slovenijo kaŽejo, da
je skupna incidenca malignomov koŽe (melanoma in nemelanomskih
rakov) tudi v Sloveniji Že desetletja na Vodilnem mestu, hkrati pa opaŽamo
porast Vseh treh najpogostejşih oblik. lncidenca melanoma, ki je bila v ob-
dobju 1963-1967 pri moşkih 1,7/100.000 in pri Ženskah 2,6/'t00.000' je do
obdobja 2ooo_2o04 porasla pri moşkih zaveę, kot 8-krat (na 14'51100.000)'
pri Ženskah pa za Veě kot S-krat (14,9/100.000). Predvidoma bo incidenca
melanoma v letu 2007 19/100.000 in 201100.000 (4).
ostale oblike koŽnega raka so v obdobju'1963-1967 dosegale pri moşkih
incideněno stopnjo 17,9/100.000, pri Ženskah pa 20,7é100.000, v obdobju
2o}o_2oo4 pa Že 66,5t100'000 pri moşkih in 71,71100'000 pri Ženskah. Pred-
videneVrednosti za tekoěe leto so 91/100.000 pri moşkih in 99/100.000 pri
Ženskah (4).
lncideněna stopnja malignomov koŽe je pri Ženskah şe vedno nekoliko
Veěja, Vendar se opaŽa trend hitrejşega naraşěanja pri moşkih.
KoŽni maligni melanom
Terminoloşko se Vedno pogosteje omenja le kot melanom, kar je dovolj jas-
no, saj benignega melanoma ni. Gre za maligno proliferacijo melanocitov,
najpogosteje iz dermoepidermalne meje normalne koŽe in redkeje że izpo-
prejşnjih benignih melanocitnih proliferacij- melanocitnih nevusov. opisani
pa so tudi redkejşi primeri Vznika iz dermalnih melanocitov melanocitnih
nevusov.
Dobro je znano, da incidenca melanoma raste za 10 o/o na leto, nekoliko
slabşi vpogled pa imamo V epidemiologijo tipov melanomov, predvsem pa V
njihovo debelino oziroma stadij ob diagnozi. Zaradi Vse boljşe osveşěenosti
prebivalstva ter boljşih diagnostiěnih metod in izurjenosti zdravnikov, ki se z
diagnostiko melanoma ukvarjajo na subspecialistiěni ravni, se kaŽe trend
odkrivanja melanomov V zgodnjih stadijih (debeline manj od 0,75 mm), Žal
61
pa se z Veěanjem incidence veěa (ěeprav manj) tudi ştevilo debelejşih me-
lanomov (> 1 mm) in poslediěno slabşa preŽivetje (4-7).
Melanom je şe toéiko veěji problem, ker prizadene relativno mlado populacijo
v aktivnem delovnem, socialnem in druŽinskem obdobju.
Etiopatogeneza melanoma şe ni pojasnjena, ocenjujejo pa, da je 5_1O o/o
primerov melanomov genetsko pogojenih. Nevarnostni dejavniki so:o bela polt. starost (> 14 let)o ştevilo melanocitnih nevusov (nad povpreějem populacije)o veěji kongenitalni nevusi (> 'é5 cm)o displastiěni nevusi. popĚşnji melanom pri istiosebi. druŽinska anamneza melanoma (oŽji sorodniki). poprejşnji drugaěni rak koŽe pri isti osebi_ nemeéanomski śak koÁe. koŽnifototip l/llo soněne opekline (z mehurji) v otroştvuo intenzivno oběasno izpostavljanje soněnim Žarkomo redno izpostavljanje UV-Žarkom v solarijih do 30. letao kroniěnafotokemoterapija. imunosupresivna stanja. genetske motnje (npr. xerodema pigmentosum...)
Med dejavnikétveganja so na prvem mestu UV-Žarké, predvsem valovnih dol_
Žin od 80-320 nm, én şe posebej izpostavljenost njihovemu delovanju v
otroştvu, veěkrat v Živéjenju, >brutalno<< soněenje s poslediěnimi soněnimi
opeklinami(Ě 9).
Najpogosteje so opisane ştiri kliniěne oblike melanoma, ěeprav se věasih
kaŽe tudi s kliniěnimi slikami, kijih ni mogoěe uvrstiti v nobeno od osnovnih
ştirih.
Povrhnje rastoěi melanom (superficial spreading melanoma, SSM) je naj-
pogostejşi tip (60-70 % primerov koŽnega melanoma). Melanomske celice
se sprva razraşěajo preteŽno horizontalno v zgornjih plasteh koŽe - v epi-
dermisu in papilarnem dermisu - kasneje pa se şirijo veöikalno v globlje
plasti koŽe.
Tipiěno se kliniěno zaěne kot asimetriěno rastoěa, nenenakomerno pigmen-
tirana, obiěajno temnejşa makula z iregularnimi robovi. Věasih ima odtenke
ěrne, modre, rjave, rumenorjave, rdeěe ali bele barve, redkeje pa te barve
prevladujejo.
62
n
Pri moşkih se najpogosteje pojavlja na trupu, pri Ženskah na nogah, sicer
najpogosteje na zgornjem delu hrbta.
Diferencialnodiagnostiěno se melanom najpogosteje zamenja z atipiěnimi
melanocitnimi nevusi, seboroiěnimi keratozami in bazaliomom'
Nodularni melanom (nodutar melanoma, NM) se pojavlja v 15 do 30 % vseh
primerov melanoma in je drugi najpogostejşi. Vznikne na trupu, pa tudi na
rokah in nogah ter lasişěu. Pogostejşije pri starejşi populaciji. Najpogosteje
se pojavi křt drobna ěrnikasta do temno modra buněica, ki relativno hitro
rasie.-V redkejşih primerih je lahko sive, rjave, rumenorjave, rdeěe ali bele
barve, lahko tudi koŽne barve.
Diferencialna diagnoza zejema dermalne melanocitne nevuse, Spitz-Reedov
nevus, nevus coeruleus (celularna oblika), bazaliom' koŽne adneksne neo-
plazme, angiokeratom, nodularno obliko Kaposijevega sarkoma in ostale
vaskularne neoplazme.
Metanomski tentigo matigna (tentigo maligna melanoma, ÇMM Hutchinso_
nova pega) se pojavlja v 5 % primerov koŽnih melanomov. Je oblika mela-
noma, ki znaŮilno vznikne na predelih telesa, izpostavljenih soncu - na
hrbtişěih rok, uhljih in vratu.
Videti je kot poěasi rastoěa rumenorjavkasto' rjavkasto do temnorjavkasto
nepravilno pigmentirana makula.
Diferencialnodiagnostiěno so kliniěno podobne predvsem oblike solarnega len-
tiga, seboroiěne keratoze, pigmentirane oblike aktiniěnih keratoz ter bazaliom.
Akrotentiginozni melanom (acrat tentiginous melanoma, ALM) se pojavlja
na dlaneö' podplatih ali pod nohti. Pogostejşi je pri Azijcih in ěrncih, kjer je
najpogostejşi melanom, redkejşi pa je pri belcih (2-B % vseh primerov
melanoma).
obiěajno raste kot rjavkasto do ěrnikasto pigmentirana, slabo omejena ma-
kula ali ploşěata papula.
Diferencialnodiagnostiěno ga moramo razlikovati od akralnih melanocitnih
nevusov, subko÷ealnih hemoragij (>black heel<), plantarnih veruk, kutanih
adneksnih tumorjev, predvsem od poroma.
Podnohtna oblika se kaŽe kot rjavkasto do ěrnikasto zabarvanje nohtne
ploşěe, ki se zaěne na proksimalnem delu.
TeŽko jo je razlikovati od podnohtne podplutbe, longitudinalne melanoni-
hije, věĺsih od onihomikoze ali melanocitnih nevusov nohtne posteljice.
od drugih kliniěnih oblik melanoma je treba omeniti ˇe dezmoplastiěnega,
ki dosega okrog '1,7-odstotni deleŽ vseh primerov in se pojavlja predvsem
I63
pri starejşih, najveěkrat v podroěju glave in vratu, ter mukozni lentiginozni
melanom, ki vznika na vidnih sluznicah in polsluznicah (oralno, analno, ge-
nitalno) in ima podobno histopatoloşko sliko kot akrolentiginozni meéanom,
kliniěno pa ga je diferencialnodiagnostiěno teŽje razlikovati, predvsem od
melanoze vulve ali penisa in mukoznega nevusa ceru|eusa. Věasih ga je
teŻko razlikovati tudi od mukokele in raznih epitelijskih in vaskularnih neo-
plazem.
Posebno kliniěno mesto ima tudi amelanotiěni melanom, ki lahko po svoji
histopatoloşkizgradbi in naěinu rasti pripada eni od zgoraj naştetih oblik, le
s posebnostjo' da maligne celice ne izdelujejo melanénov ali pa jih le malo,
zaradi ěesar je razliěnih oblik in barv' Prav zato je uvrşěen med >velike po-
snemovalce(: posnema lahko razne benigne in maligne proliĎeracije, kot so
nevus Spitzeve, razni angiomi, piogeni granulom, in druge vaskularne neo-
plazme, fibropapilome (mehke fibrome!), kalus, dermatofibrom, bazaliom,
morbus Bowen, skvamoznoceliěni karcinom, keratoakantom, koŽne adneksne
tumorje alicelo nekatere oblike dermatitisov (2, 8,9).
Zgodnja diagnoza in ekscizija melanoma sta najpomembnejşa dejavnika
preŽivetja, zato je kljuěnega pomena posvetiti pozornost prvenstveno zgod-
njemu odkrivanju.
Mnogo melanomov se kaŽe z znaęilno kliniěno sliko in diagnoza za vsaj malo
izkuşenega zdravnika ne bi smela biti teŽka.
Po nekaterih podatkih odkrijejo melanom v skoraj 60 % pacienti sami (5-7),
vendar pa so takşni >tipiěni< in za diagnozo >lahki< melanomi obiěajno tudi
Že v bolj napredovali obliki (veěje debeline), kar seveda pomeni slabŠo pro_
gnozo. Zato paje na drugi strani veliko ştevilo nepotrebnih ekscizij raznih
benignih koŽnih proliferacij, predvsem melanocitnih nevusov, seboriěnih
keratoz in dermatofibromov.
Cilj dobre diagnostike je odkritje za melanom sumljivih sprememb v ěim bolj
zaěetni obliki in njihova kirurşka odstranitev. Dobra diagnostika pomeni tudi
zanesljivo razlikovanje malignih koŽnih sprememb od benignih, pri katerih
terapevtski ukrepi niso potrebni ali pa jih je mogoěe odstraniti na kakşen
cenejşi, preprostejşi, uěinkovitejşi in tudi estetsko uspeşnejşi naěin (9, 70).
Takşna diagnostika je precej teŽka in od preiskovalca zahteva dobro po-
znavanje in izkuŠnje na podroěju dermatoskopije in dermatologije; paleta
benignih in malignih koŽnéh proliferacij je namreě şiroka, ob ěemer se Vse
kaŽejo v raznih oblikah, imajo individualne posebnosti, anatomske lokacije,
zunanje dejavnike...
Za melanom sumljive spremembe in v primerih nejasne kliniěne diagnoze
sta umestna diagnostiěna ekscizija in histopatoloşki pregled.
64
Ko je postavljena histoloşka diagnoza, se diagnostika usmeri na opredelitev
stadija melanoma:
Stadij lA: Tumor je debel en milimeter ali manj, na njem né ulceracij oziroma
raĄed' Tumor se şe ni razşiril v bezgavke (del limfnega sistema) ali
oddaljene organe.
Stadij lB: Tumor je debel en milimeter ali manj in ima razjedo ali pa je debel od
enega do dveh milimetrov in nima razjede. Ni se şe razşiril na bezgavke
ali oddaljene organe.
Stadij llA: Tumor je debel od enega do dveh milimetrov in ima razjedo ali pa je
debel od dva do Štiri milimetre in nima razjede. Ni se şe razşiril.
Stadij llB: Tumor je debel od dva in ştiri milimetre in ima razjedo ali pa je debel
veě kot ştiri milimetre in nima raÁ1ede. Ni se şe razşiril.
Stadij ll c: Tumor je debel veě kot 4 milimetre in ima raĄedo. Ni se şe razşiril.
Stadij lllA: Tumor je lahko kakrşnekoli debeline in nima raĄede. Celice melano-
ma so se razşirile (so metastazirale oziroma so naredile zasevke) v
eno do tri bezgavke in jih je moŽno videti pod mikroskopom
(mikrometastaze), niso pa tipne ali vidne samo z ultrazvokom.
Stadij lllB: Tumor je lahko kakrşnekoli debeline in brez razjede, celice melanoma
pa so se razşirile v eno do tri bezgavke, ki so tipne ali vidne z ultra-
zvokom, kar potrdi biopsija (makrometastaze). Tumor je lahko ka-
krŠne koli debeline, ima razjedo in zasevke v eni do treh bezgavkah,
ki niso tipne niti vidne z ultrazvokom (mikrometastaze). Tumor je lahko
kakrşnekoli debeline, z raĄedo ali brez nje ter z metastazami v
bezgavkah (mikro- ali makrometastaze) ali s satelitskimi metastazami.
Stadij !llG: Tumor je lahko kakrşnekoli debeline, ima razjedo in metastaze v eni
do treh bezgavkah ali vseh debelin z metastazami v ştirih ali veě bez-
gavkah. Lahko obstajajo tudi med seboj zraşěene bezgavke ali meta-
staze oziroma satelitski tumorji.
Stadij lV: Tumor je lahko kakrşnekoli debeline, bolezen pa se je razşirila na od-
daljene organe, denimo pljuěa' jetra ali moŽgane.
Na osnovi stadija se doloěijo terapevtski postopki.
Nataněnejşe opisovanje zdśavljenja bolnikov z melanomom presega okvire
in namene ělanka. V kratkem le povzemamo, da je poglavitno zdravljenje
kirurşka ekscizija z ustreznim Varnostnim robom. G´ede na stadij melanoma
prihajajo V poştev şe kirurşke metode odstranitve varovalne bezgavke,
elektivne odstranitve regionalnih bezgavk ter razliěni paliativni posegi, ke-
moterapija, imunoterapija, predvsem z interferonom alĎa-2b in, v posamez-
nih primerih, obsevanje.
Prva ponovitev se V Veěini melanomov zgodi v prvih treh letih, in sicer
najpogosteje V regionalnih bezgavkah, ěeprav je moŽna celo po 10 letih.
Ker ljudi z melanomom bolj ogroża tudi pojav primarnega melanoma na
65
drugih predelih koŽe, je treba bolnika zdravstveno spremljati do njegove
smrti(9' ňň).
V Sloveniji şe nimamo lastnih smernic za vodenje in zdravstveno sprem_
ljanje takih pacientov. Dermatologi zato upoştevamo priporoęila iz tujine:
bolnika zinvazivnim melanomom, debelim manj kot 1 mm, je treba pregle-
dati dvakrat letno, z debelejşim od 1 mm' pa ştirikrat letno prva tśi leta, nato
dvakrat letno dve leti, nato pa do pacientove smrti enkrat na leto. Moram pa
poudariti, da paciente spremljamo le kliniěno in dermatoskopsko: V
ospredju je pregled koŽe vsega telesa, s katerim Želimo odkriti morebiten
novi vznik primarnega melanoma.
Na opredelitev stadija melanoma in sledenje morebitnih metastaz prihajajo
pacienti veěinoma k onkologom, nekateri pa tudi k plastiěnim kirurgom.
Nemelanomski rak koże
V dermatoloşki onkologiji se izraz >>nemelanomski raki koŽe< (NMRK) v
sploşnem nanaşa na dva najpogostejşa koina karcinoma bele populacije,
na bazalnoceliěni karcénom ali bazaliom (Bcc) in skvamoznoceliěni kar-
cinom aéi ploşěatoceliěni rak (SCC). Zadnja desetletja se incidenci obeh
karcinomov po Vsem svetu znatno veěata in raka dosegata Že epidemiěne
razseŽnosti. Pogostejşé (75_80Yo vseh NMRK) je BCC' katerega incidenca
tudi hitĚe raste. V ZDA imajo NMRK pribliŽno 30-odstotni deleŽ vseh
rakov (12).
V Sloveniji so NMRK po pogostosti na drugem mestu (pribliŽno 15% vseh
rakov, 2). lz kliniěne prakse pa lahko sklepamo, da je njihova incidenca şe
veěja, saj se mnogi primeri NMRK ne prijavljajo v register, in to predvsem
zaradi napaěne diagnostike prizgodnjih oblikah in poslediěne rabe destruk-
tivnih terapevtskih metod (krio-, elektro-, laserska terapija) brez popĚşnjega
histopatoloşkega pregleda ali kirurşke ekscizije brez histopatoloşke verifi-
kacije. Poleg tega v register ni treba prijavljati primerov aktiniěne keratoze,
ki so po mnenju mnogih sodobnih avtorjev Že oblika Scc /n situ (14)'
Oba karcinoma sta po vsem svetu znatno javnozdravstveno breme, saj
zahtevata obilo zdravstvenih in Ďinaněnih kapacitet (ň5).
Standardno zdravljenje sta kirurşka ekscizija in radioterapija (klasiěni pristop).
Glavni ukrep je şe vedno kirurşka ekscizija tumorja v celoti (s histopatoloşkim
pregledom in oceno kirurşkih robov _ klasiěne tehnike, Mohsova tehnika)
ua-18).
Ko kiruşki pristop ni moŽen alije kontraindiciran (velikost, inoperabilnost tu-
morja, multipli tumorji na manjşem podroěju, posebne anatomske lokacije,
66
starost ali sploşno zdravstveno stanje pacienta...), prihaja v poştev radio-
terapija s poprejşnjo biopsijo in histopatoloşko verifikacijo tumorja.
Prednosti predvsem kirurşke terapije so dobri terapevtski rezultati, histoloşka
ocena ter majhen deleŽ recidivov. Slabe strani so relativna zahtevnost
zdravljenja loprema, prostori, kader...), trajanje (radioterapija), cena in
.nogřk'čt siabşi estetski rezultati. omenjena terapevtska pristopa sta brez
dvo÷a metodi izbire pri mnogih oblikah kliniűno oěitnih karcinomov ali zelo
sumljivih koŽnih tumorjev.
Majhna malignost koŽnih karcinomov, zgodnja diagnoza, lahka dostopnost
za'razne ooléke zdravljenja in poterapevtsko spremljanje omogoěajo pri ne_
katerih vrstah in oblikĺh-karcinomov uporabo drugaěnih metod zdravljenja'
Njihove prednosti so dobri estetski in primerljivi terapevtski rezultati ter pre-
päostost,'ki omogoěajo hitre ambulantne posege z redkimi kontraindikacijami
in stranskimi uěinki,- z majhnim tveganjem zapletov ob sprejemljivo nizki
ceni. Trenutno se uporabljĺjo razne kirurşke tehnike (tangencialna ekscizija
in kiretaŽa z elektrodesikacijo), krioterapija, elektrokirurşke tehnike, kemo-
kavstika in kemiěna luşěenja (peelings), laserska terapija, fotodinamiěna
terapija in konservativna medikamentna terapija (lokalni in sistemski reti-
noid'i,'s-fluorouracil, interferon alfa, topiěni diklofenak ter imikvimod) (ň9)'
Na Dermatoveneroloşki kliniki v Ljubljani uporabljamo veű zgoraj naştetih
metod, od novejşih pa po pogostosti uporabe in rezultatih izstopata pred-
vsem fotodinaméěna terapija in topiěna aplikacija imikvimoda'
Fotodinamiěna terapija (PDT) je uěinkovito in preprosto zdravljenje nekate-
rih oblik skvamoznoceiienin karcinomov (aktiniřnih keratoz, morbus Bowen,
zaŮetnih invazivnih skvamoznoceliěnih karcinomov''') in povrşinskih in no-
dularnih bazaliomov. Posebejje primerna pri multiplih karcinomih, v poştev
pa prihaja tudi pri karcinomskih koŽnih metastazah. Po lokalni aplikaciji foto-
senzibili½atorja (S-aminolevulinske kisline (ALA) alimetilaminolevulinata (MAL))
se prizadetô půdroěje koŽe obsev a z intenzivnim svetlobnim izvorom dolo-
ěeöih valovnňn oolzin. Za posamezne tumorje se najpogosteje uporablja
intezivna nekoherentna sveiloba v rdeěem valovnem spektru (580_740 nm)
ali laserska svetloba 595 nm dolgopulznega barvnega laserja ali 630 nm
diodnega laserja. Pri aktiniěnih keratozah in povrşinskih karcinomih, şe po-
sebej p-ri multi[lin oblikah, pa se raje posluŽujemo nekoherentne svetlobe v
mooäem spektru. Poglavitna prednost PDT so zelo dobri kozmetiěni rezultati
ob primerljivih terapńvtskih uěinkih. Neugodne znaěilnosti PDT so pogoste
mo8ne boéeěine ob obsevanju, 48-urna zaşěita pred soněnimi Žarki ter rela-
tivno visoka cena fotosenzňbilizatorja in aparature. Zahteva tudi posebno
opremo, dodatno izşolan kader in precej ęasa (20-24).
67
lmikvimod (AldaraTM) je novejşi topiěni modifikator imunskega odziva - pozi-
tivni imunomodulator. Vsi in nataněni mehanizmi delovanja şe niso pojas-
njeni, osnovni pa je vezava na >toll-like< receptorje (TLR) ter njihova akti-
vacija. lmikvimod ima veléko afiniteto predvsem za TLR 7, ki so jih naşli tudi
na dendritnih in drugih antigen prezentirajoěih celicah ter nekaterih drugih
vnetnih celicah' in tako facilitira lokalni pridobljené kot tudi prirojeni imunski
odziv (25).
omogoěi laĄe prepoznavanje bolezni in ojaěi naravne imunske odzive, pred-
vsem prek indukcije sinteze in sproşěanja ştevilnih citokinov: interferona
alfa, tumorje nekrotizirajoěega faktorja alfa, makrofagnega kemotaktiěnega
proteina in ştevilne interlevkine (lL-1, lL-2, IL-6, lL-B, lL-12).
lmunskiodziv se usmerja predvsem po Th1-poti.
Videti je tudi, da imikvimod pospeşuje migracijo Langerhansovih celic v re-
gionalne bezgavke, kar lahko promovira aktivacijo in rekrutacijo usmerjenih
limfocitov T (26, 27).
Vlogo naj bi igral tudi po ligandskem mehanizmu Fas/Fas, predvsem pri
apoptozi tumorskoh celic BCC, za katere je znano, da imajo na svojih
membranah lzraŽen ligand Fas. lmikvimod inducira ekspresijo receptorjev
Fas (predvsem prek lNF-o) na tumorskih celicah in tako povzroěi, da tumor-
ske celice druga drugi sproŽajo apoptoze (2B, 29)' Uěinek se şe poveěa ob
infiltraciji limfocitov T, pri katerih tudi se tudizveěa ekspresija ligandov Fas'
Poleg imunomodulatorno morda deluje imikvimod vsaj deloma tudi nepo-
sredno antineoplastiěno, saj so ştudije in vitro na keratinocitih scc celiěnih
linij pokazale, da lahko inducira apoptozo tumorskih celic prek translokacije
citokroma c, odvisne od Bcl-2, iz mitohondrijev v citosol s poslediěno akti-
vacijo kaspaze 3 in 9 (30).
lmikvémod torej omogoěa prepoznavanje in ubijanje tumorskih ter z virusi
okuŽenih celic, hkrati pa vzdrÁevanje imunskega spomina za te celice.
V Sloveniji je imikvimod registriśan za tri indikacije, in sicer za zdravljenje
povrşinske oblike bazalioma (sBCC)' aktiniěnih keratoz (AK) in condylo-
mata acuminaäa (CyA). Mnogo pa je poroěél tudi o uporabi imikvimoda pri
drugih boleznih in oblikah, kot so oblike skvamoznoceliěnega karcinoma
(morbu s Bowen, eryth ropla si a Queyrat, keratoaca nthoma, invazivne oblike
SCC), druge oblike BGC (predvsem nodularna oblika), verrucae vulgares,
molluscum contagiosum, Bowenoidna papuloza, morbus Paget, preventiva
HSV I in ll, inoperabilne oblike melanoma (predvsem lentigo maligna mela-
noma\, metastaze melanoma, kot tudi preoperativna terapija pré velikih
BCC (s1-52).
68
Na trŽişěu je S-odstotni topiěni pripravek imikvimoda v obliki kreme, ki se
nanaşa na ciljna terapevtska podroěja enkrat dnevno, obiěajno zveěer pred
spanjem. Zdravilo se puşěa na koŽi 6_12ur, vendar se nataněnejşi reŽimi
in naěini nanaşanja kot tudi predterapevtske priprave razlikujejo od ene
indikacije do druge. Prav tako je od indikacij odvisna tudi izbira pacientov in
sprememb, primernih za teraPijo:
Pri superticialni obliki bazalioma (sBcc) se po uradnih priporoěilih imikvimod
uporablja pri imunokompetentnih odraslih, ki imajo sBCCm s premerom,
manjşim od 2 cm, in sicer na trupu, vratu ali okoněinah. Pred zaěetkom
zdravljenja sta potrebni biopsija in histoloşka verifikacija. Treba je predvideti
moŽnost obveznega spremljanja pacienta. ReŽim aplikacije je enkrat dnev-
no, pet zaporednih dni v tednu, şest tednov. Pacient zdravilo nanaşa na
tumor ter centimeter şirok pas nespremenjene koŽe okrog tumorja. Zdravilo
si po 8 urah spere z mlaěno vodo in milom'
Pri aktiniěnih keratozah (AK) se imikvimod uporablja pri imunokompetentnih
odraslih, ko so keratoze na obrazu ali skalpu (ne hkrati). Število AK med 4
in B oziroma ne veě kot 25 cm' kontinuirane povrşine. Diagnoza je kliniěna.
ReŽim aplikacije je enkrat dnevno, dva dni v tednu (nezaporedoma), şest_
najst tednov. Zdravilo se nanaşa na celotno podroěje zdravljenja, po 8 urah
se spere.
Tudi condylomata acuminata na zunanjih spolovilih in v perineju pri staĚşih
od 12 let so indikacija za imikvimod. ReŽim aplikacije je enkrat dnevno, tri
dni v tednu (nezaporedoma), do popolnega kliniěnega izginotja oziroma
najveě şestnajst tednov. Zdravilo se nanaşa na celotno podroěje bradavic
ter se po 6-12 urah spere.
Najpogostejşi priěakovani neŽeleni uěinki so lokalni na mestu aplikacije
zdravila, redkejşi so spremembe na koŽi, ki ni bila tretirana, in sistemski.
od lokalnih uěinkov na mestih aplikacije se pojavijo loka|ne vnetne reakcije
razliěnih stopenj - od blagega eritema, ki nastane tako rekoě pri vseh paci-
entih, prek edema, luşěenja, eksudacije in pojava krast (pri veě kot 90 %
pacientov) do redkih eśozij, ulceracij alivezikul (10-50 %).
od simptomov so najpogostejşi oběutek srbenja (okrog 20 o/o), peěenja,
zbadanja, boleěine (pri okrog 3 %). Lokalne reakcije so pravzaprav priěa-
kovane, saj imikvimod spoŽi Želeno imunsko in vnetno reakcijo in jih zato
lahko imamo za oceno uěinkovitosti terapije.
od oddaljenih reakcij je najpogostejşi oběutek srbenja, zbadanja, peěenja
(pri okrog 3 %).
Naşteti neŽeleni pojavi so obiěajno bolj izśaŽeni in pogostejşi prizdravljenju
kondilomov, pri katerem so pogostejşe kot pri drugih indikacijah tudi sistem-
69
ske reakcije (pri pribliŽno 5 %), najpogosteje v obliki znakov in simptomov,
podobnih influenci: utrujenost, zvişana telesna temperatura, glavobol, mial-
g|je' V nekaj primerih so opazili drésko in glavobole brez drugih simptomov.
lmikvimod se je izkazal kot uěinkovit pri omenjenih registriranih indikacijah.
Dvanajst tednov po koněanem zdravljenju sBCC doseŽe pri okrog 90 %
pacientov popolno kliniěno regresijo tumorja, popoln odziv na terapijo (kli-
niěno in histoloşko izginotje tumorja) pa v 70_82 o/o. Brez znakov recidéva je
bélo po 24 mesecih şe okrog B0 % pacientov (53-55).
Uspehi pri AK so podobni, in sicer pri okrog 84 o/o primerov popolni odziv
(kliniěno in histoéoşko), pridodatnih B % pa le kliniěni. o 1O0-odstotni regre-
siji (kliniěnih in subkliniěnih oblik AK) na mestu zdravljenja je poroěajo pri
okrog 46 % pacientov' o delni (7S-odstotni izěistek) pa pri 60 % (56_58).
ZAKLJUCEK
Na koŽi se pojavlja veliko ştevilo tumorjev. Velika veěina jih je benignih. od
ştevilnih vrst malignih tumorjev se najpogosteje pojavljajo melanom in neme-
lanomski karcinomi, med njimi pa sta daleě na prvem mestu bazalnoceliěni
in skvamoznoceliěni karcinom v veě svojih pojavnih oblikah. Za ustrezno
izbiro zdravljenja je potrebna pravilna kliniěna diagnoza. Pri k|iniěno znaěilnih,
napredovalih karcinomih koŽe sta metodi izbire popolna kirurşka ekscizija s
histopatoloşko oceno robov oziroma - v nekaterih primerih - radioterapija s
popĚşnjo biopsijo. Nekaterih malignih tumorjev pogosto ni mogoěe kliniěno
razlikovati. V nejasnih in dvomljivih prémerih je umestna probatorna biopsija
ali pa se odloěimo za kirurşko ekscizijo. Dobro znanje in obseŽne izkuşnje
s kliniěnim pregledom in dermatoskopijo zagotavljajo veliko zanesljivost pri
razlikovanju znaěilnih benignih od malignih tumorjev, kot prepoznavo raznih
oblik najpogostejşih malignih tumorjev' Zazdravl1en1e se seveda lahko vedno
posluŽujemo klasiěnih metod, kot sta kirurşka ekscizija tumorja in radiotera-
pija, vendar pa sta mnogokrat nepotrebni, saj lahko vse benigne tumorje in
mnoge oblike malignih tumorjev zdravimo tudi na naěine, ki so dovolj uěin-
koviti, preprostejşi in nudijo boljşe kozmetiěnoestetske rezultate. Dobro po-
znavanje koŽnih karcinomov oziroma njihovo razlikovanje od ştevilnih
benignih koŽnih tumorjev ali celo nekaterih dermatoz je osnova za odloěitev
za metodo izbire. Veliko ştevilo ekscizij benignih tumorjev, aktiniěnih keratoz,
povrşinskih bazaliomov in karcinomov in situ je iz finaněnega, ěasovnega in
estetskega stalişěa nepotrebnih in odseva slabo znanje deśmatologije, kli-
niěne diagnostike ali drugaěnih moŽnosti zdravljenja.
Uporaba novejşih metod, kot sta PDT in imikvimod, pa s svojimi specifiěnimi
indikacijami, reŽimi zdravljenja in stranskimi uěinki zahtevajo tako od der-
matologa kot osebnega zdravnika nova znanja in sodelovanje pri obravnavi
in vodenju bolnikov z NMRK.
70
rt
LITERATURA
'l . Dummer R, Beyeler M, Morcinek J, Burg G. Cutaneous neoplasms. Schweiz Rundsch
Med Prax 2003',92 (36): 1470-8.
2. Weedon D. Skin pathology. 2nd ed. London: Churchill Livingstone, 2002.
3. Soyer HP, Žgavec B, Popoviě B. Kliniěne in histoloşke znaěilnosti ploşěatoceliěnega
karcinoma koŽe. Radiol oncol 1999;33 (Suppl 1): 575-9.
4. Register éaka za Slovenijo. Letna poroěila o incidenci raka v Sloveniji.
5. Dennis LK. Analysis of the melanoma epidemic, both apparent and real. Arch Dermatol
1999; '135: 275-80.
6. Herd RM, Cooper EJ, Hunter JA, McLaren K, Chetty U, Watson AC, et al. Cutaneous
malignant melanoma: publicity, screening clinics and survival - the Edinburgh experi-
ence. Br J Dermatol 1995; 132: 563-70.
7. Burton RC, Coates MS, Hersey P, Roberts G, Chetty MP, Chen S, et al. An analysis of a
melanoma epidemic. lnt J Canceś|993; 55: 765-70.
B. Koh HK. Cutaneous melanoma. N Engl J Med '1991; 325:171-82.
9. Zalaudek l, Ferrara G, Argenziano G, Ruocco V, Soyer HP. Diagnosis and treatment of
cutaneous melanoma: SKlNmed 2003;2 (1): 20-31.
10- Żgavec B. Should >>moles< be excised? ln: Symposium proceedings. Ljubljana: Derma-
toveneroloşka klinika' 2005; 74-7.
11. Martini L, Brandani P, Chiarugi C, Reali UM. First recurrence analysis of 840 cutaneous
melanomas: a proposal for follow-up schedule. Tumori 1994; 80: 188-97.
12. Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol 2002;146 (61): 1.
'13. Register raka za Slovenijo' lncidenca raka V sloveniji 2002. Ljubljana: onkoloşki inştitut 2005.
14. Stadler R, Hartig C' Epidermale tumoren' ln: Kerl H, Garbe C, Ceśoni L, Wolff HH, editors.
Histopathologie der Haut. Springer-Verlag, 2003; 567-9.
15. Higashi MK, Veenstra DL, Langley PC. Health economic evaluation of non-melanoma
skin cancer and actinic keratosis. Pharmacoeconomics 2004; 22 (2): 83-94.
16. Leffel DJ, Brown MD. Manual of skin surgery: a practical guide to dermatologic proce-
dures. New York: Wiley-Liss, 1997.
17. Usatine R. Skin surgery: a practical guide. St. Louis: Mosby, '1998.
18. claýon AS, Stasko T. Treatment of nonmelanoma skin cancer in organ transplant reci-
pients: review of responses to a survey. J Am Acad Dermatol 2003; 49 (3): 413-6.
19. Żgavec B. MoŽnosti zdravljenja nemelanomskih rakov koŽe v dermatoloşki ambulanti.
Med. Razgl 2004;43 (Suppl 3): 169-73.
20- Lopez RF, Lange N, Guy R, Bentley MV. Photodynamic therapy of skin cancer: controlled
drug delivery of 5-ALA and its esters. Adv Drug Deliv Rev 2004;56 (1\:77-94.
21. Silapunt S, Goldberg LH, Alam M. Topical and light-based treatments for actinic keratoses.
Semin Cutan Med Surg. 2003 Sep; 22(3): 162-70.
22. Alexiades-Armenakas MR, Geronemus RG. Laser-mediated photodynamic therapy of
actinic keratoses. Arch Dermatol 2003; 139 (10): '1313-20.
23. Salim A, Leman JA, McOoll JH, Chapman R, Morton CA. Randomized comparison of
photodynamic therapy with topical S´luorouracil in Bowen's disease. Br J Dermatol
2003;148 (3):539-43.
24' Pariser DM, Lowe NJ, Stewart DM, Jaśatt MT, Lucky AW, Pariser RJ' et al. Photody-
namic therapy with topical methyl aminolevulinate for actinic keratosis: results of a pro-
spective randomized multicenter trial. J Am Acad Dermatol 2003;48 (2):227-32'
I71
25. Ambach A, Bonnekoh B, Nguyen M, Schon MP, Gollnick H. lmiquimod, a toll-like receptor-7
agonist, induces perňorin in cytotoxic T lymphocýes in vitro. Mol lmmunol 2004;40: 1307_14.
26. Tyring s, conant M, Marini M, Van Der Meéjden W' Washenik K. lmiquimod; an interna-
tional update on therapeutic uses in dermatology. lnt J Dermatol 2002;41:810-6.
27. Berman B. lmiquimod: a new immune response modifier for the treatment of external
genital warts and other diseases in dermatology. lnt J Dermatol 2002;41 (Suppl 1): 7-1 1.
28. Buechner SA, Wernli M, Haś T, Hahn S, ltin P, Erb P. Regression of basal cell carcino-
ma by intralesional interferon-alpha treatment is mediated by CD95 (Apo-1/Fas)-CD9S
ligand-induced suicide. J Clin lnvest 1997; 100: 2691-6.
29' Buechner S, Wernli M, Bachmann F, Harr T, Erb P. lntraéesional inteäeron in basal cell
carcinoma: how does it work? Recent Results Cancer Res 2002; 160:246-50.
30. Schon M, Bong AB, Drewniok C, Herz J, Geilen CC, Reifenberger J, et al. Tumoś-selec-
tive énduction of apoptosis and the smal|-molecule immune response modifier iméqui_
mod. J Natl Cancer lnst 2003; 95: 'é 138-49.
31. Mandekou-Lefaki l' Deléi F, Koussidou-Eremondi T, Mourellou-Tsatsou o, Dionyssopou-
los A. lmiquimod 5% cream: a new treatment for Bowen's disease. lnt J Tissue React
2005;27 (1):31-8.
32. Patel GK, Goodwin R, Chawla M, Laidler P, Price PE, Finlay AY, et al. lmiquimod 5%
cream monotherapy for cutaneous squamous cell carcinoma in situ (Bowen's disease):
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2006; 54 (6):
1025-32.
33. Nouri K, O'Connell C, Rivas MP. lmiquimod for the treatment of Bowen's disease and
invasive squamous cell carcinoma. J Drugs Dermatol 2003:2 (6): 669-73.
34. Arlette JP, Trotter MJ. Squamous cell carcinoma in situ oĎ the skin: history, presentation,
biology and treatment. Australas J Dermatol 2004;45 1-11.
35. de Diego Rodriguez E, Villanueva Pena A, Hernandez Castrillo A, Gomez Ortega JM.
Treatment of Bowen's disease of the penis with imiquimod syo cream. Actas Urol Esp
2005;29 (B):797-800.
36. Arlette JP. Treatment of Bowen's disease and erythroplasia of Queyrat. Br J Dermatol
2003; 149 (Suppl 66): 43-9.
37. Nouri K,O'Connell C,RivasMP. lmiquimodforthetreatmentofBowen'sdiseaseand
invasive squamous cell carcinoma. J Drugs Dermatol 2003;2 (6): 669-73.
38. Martin-Garcia RF. lmiquimod: an effective alternative for the treatment of invaséve cuta-
neous squamous cell carcinoma. Dermatol Surg 2005; 31 (3):3714.
39. Oster-Schmidt C. Two cases of squamous cell carcinoma treated with topical imiquimod
5%. J EurAcad Dermatol Venereol 2004;18 (1): 93-5.
40' Hengge UR, Schaller J. Successful treatment of invaséve squamous cell carcinoma us-
ing topical imiquimod. Arch Dermatol 2004;140:404-6.
41 . Zampogna JC, Flowers FP, Roth Wl, Hassenein AM. Treatment of primary limited cuta-
neous extramammary Paget's disease with topical imiquimod monotherapy: two case
reports. J Am Acad Dermatol 2002;47 (Suppl 4): 5229-35.
42. Qian Z, Zeitoun NC, Shieh S, Helm T, Oseroff AR. Successful treatment of extramam-
mary Paget's disease with imiquimod. J Drugs Dermatol 2003;2 (1): 73-6.
43. Hieken TJ, Lasser A. Successful nonoperative treatment of extensive extramammary
Paget's disease. ASCO Annual Meeting J Clin Oncol, 2005;23 (165): 2584.
44. Huber A, Huber JD, Skinner RB Jr, Kuwahara RT, Haque R, Amonette RA. Topical
imiquémod treatment for nodular basal cell carcinomas: an open_label series' Dermatol
Surg 2004; 30: 429-30.
72
45. Ahmed l, Berth-Jones J. lmiquimod: a novel treatment for lentigo maligna. Br J Dermatol
2000; 143 (4): 843-5.
46. Chapman MS, Spencer SK, Brennick JB. Histologic resolution of melanoma in situ (len-
tigo maligna) with 5% imiquimod cream. Arch Dermatol 2003; 139 (7):9434.
47. Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, Teague K, Garcia C, Mackinnis C, et al. Treatment
of lentigo maligna with topical imiquimod. Br J Dermatol 2003: 149 (Suppl 66): 66-70.
48. Dendorfer M, oppel T, Wollenberg A, and JC. Prinz. Topical tĎeatment with imiquimod
may induce regression of facial keratoacanthoma. Eur J Dermatol 2003; 13 (1): 80-2.
49. Steinmann A, Funk JO, Schuler G, von den Driesch P. Topical imiquimod treatment of a
cutaneous melanoma metastasis. J Am Acad Dermatol 2000; 43 (3): 555-6.
50. Wolf lH, Smolle J, Binder B, Cerroni L, Richtig E, Kerl H. Topical imiquimod in the trea!
ment of metastatic melanoma to skin. Arch Dermatol 2003; 139 (3): 273-6.
5'1 . Atzori L, Pinna AL, Ferreli C. Extensive and recalcitrant verrucae vulgares of the great toe
treated with imiquimod 5% cream. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17 (3): 366-7.
52. Oster-Schmidt. lmiquimod: a new possibility for treatment-resistant verrucae planae.
Arch Dermatol 2001; 137: 666-T.
53. Geisse J, Caro l, Lindholm J, Golitz L, Stampone P, Owens M. lmiquimod 5% cream for
the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase lll, randomized,
vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermatol 2004;50:722-33.
54. Beutner KR, Geisse JK, Helman D, Fox TL, Geinkel A, Owens ML. Therapeutic re-
sponse of basal cell carcinoma to the immune response modifier imiquimod 5% cream.
J Am Acad Dermatol 1999;41 (6):1002-7.
55. Marks R, Gebauer K, Shumack S, Amies M, Bryden J, Fox TL, et al. lmiquimod 5%
cream in the treatment of superficial basal cell carcinoma: results of a multicenter 6-
week dose-response trial. J Am Acad Dermatol 2001;44 (5): 807-13.
56. Walker JK, Koenig C. ls imiquimod effective and safe for actinic keratosis? J Fam Pract
2003; 52 (3): 1 B4-5.
57. Stockfleth E, Meyer T, Beninghoff B, Christophers E. Successful treatment of actinic
keratosis with imiquimod cream 57o: a report of six cases. Br J Dermatol 2001; 144 (5):
1 050-3.
58. Salasche SJ, Levine N, Morrison L. Cycle therapy of actinic keratoses of the face and
scalp with 5% topical imiquimod cream: An open-label trial. J Am Acad Dermatol 2002;
47 (4): 571-7.
73