Janja Ocvirk in Martina Reber{ek
leto X / {t. 2 / december 2006
ONKOLOGIJA / novosti
Novosti v zdravljenju raka trebu{ne slinavke
128
Uvod
^eprav rak trebu{ne slinavke predstavlja le dobra 2 % vseh
rakavih bolezni, pa je peti najpogostej{i vzrok smrti zaradi
raka, saj ga po navadi odkrijemo {ele v napredovali fazi
bolezni, ko radikalna resekcija ni ve~ mogo~a. V Sloveniji
je za rakom trebu{ne slinavke leta 2003 zbolelo 235 ljudi, v
istem letu jih je za to boleznijo umrlo 241.
Le radikalna operacija lahko vodi v ozdravitev, tako lahko
pozdravimo 15 do 20 % bolnikov. Ko pa ozdravitev zaradi
raz{irjenosti bolezni ni mogo~a, lahko bolnike sistemsko
zdravimo s kemoterapijo ali kemoterapijo v kombinaciji s
tar~nimi zdravili. Zgodnje raziskave zdravljenja z
gemcitabinom so pokazale, da tako zdravljenje vodi v
izbolj{anje simptomov zaradi bolezni, {ele poznej{e
raziskave pa, da lahko tudi podalj{a pre`ivetje.
V leto{njem letu so bili predstavljeni rezultati ve~ klini~nih
raziskav, ki v zdravljenje napredovalega karcinoma trebu{ne
slinavke vna{ajo nekaj novosti, ki vodijo v podalj{anje
pre`ivetja teh bolnikov, pa tudi v bolj{o kakovost `ivljenja.
Pooperativno zdravljenje
^eprav je velika ve~ina onkologov, ki se ukvarjajo z
zdravljenjem bolnikov s tumorji prebavil oziroma trebu{ne
slinavke, menila, da naj bi bili bolniki po operaciji
karcinoma trebu{ne slinavke dele`ni pooperativnega
(adjuvantnega) zdravljenja, saj je pre`ivetje teh bolnikov
izredno slabo, {tevilo ponovitev pa veliko, rezultati starej{ih
raziskav tega niso podpirali in tako bolniki po operaciji
karcinoma trebu{ne slinavke niso bili standardno dele`ni
dopolnilnega citostatskega zdravljenja. Na leto{njem
sre~anju Ameri{kega zdru`enja za klini~no onkologijo
(ASCO) v Atlanti, ZDA, so bili predstavljeni rezultati
raziskave faze III, v kateri so u~inkovitost pooperativne
radiokemoterapije v kombinaciji z gemcitabinom primerjali
z u~inkovitostjo same radiokemoterapije s 5-FU pri bolnikih
po operaciji karcinoma glave trebu{ne slinavke.1 Rezultati
so pokazali, da se pri bolnikih, ki jih pooperativno
zdravimo s kombinacijo 5-FU in obsevanja, temu pa
dodamo {e gemcitabin, pre`ivetje pomembno podalj{a.
Njihovo srednje pre`ivetje je bilo 20,6 meseca, 3-letno
pre`ivetje pa 32 %, medtem ko je bilo pri bolnikih, ki so
bili pooperativno dodatno zdravljeni 5-FU in obsevanjem, a
brez gemcitabina, srednje pre`ivetje 16,9 meseca, 3-letno
pre`ivetje pa 21 %. Glede na pomembno razliko bodo
spoznanja omenjene raziskave vodila k temu, da bodo
bolniki po radikalni resekciji karcinoma trebu{ne slinavke
dele`ni dodatnega zdravljenja s kemoradioterapijo, saj jim
to v primerjavi s samo operacijo omogo~a dalj{e pre`ivetje.
Zdravljenje napredovale bolezni
Pri ve~ini bolnikov odkrijemo bolezen, ko je `e lokalno
napredovala ali pa so se `e pojavili zasevki, poleg tega se
pri ve~ini bolnikov, ki so bili radikalno operirani, bolezen
ponovi in raz{iri. Manj kot 10 % bolnikov z raz{irjeno
boleznijo pre`ivi leto dni, srednje pre`ivetje nezdravljenih
bolnikov pa je bilo 3 do 4 mesece; ob uporabi gemcitabina
v monoterapiji se je podalj{alo na 4 do 6 mesecev. Ve~ina
bolnikov trpi zaradi simptomov, povezanih z boleznijo, kot
so bole~ina, obstrukcijska zlatenica, utrujenost, anoreksija
in obstipacija. Glede na vse to so kliniki `e zdavnaj
spoznali, da je zdravljenje, ki izbolj{a simptome bolezni ali
jih prepre~i, ravno tako pomembno kot podalj{anje
pre`ivetja, kar se je pri karcinomu trebu{ne slinavke
izkazalo {e veliko bolj kot pri drugih vrstah raka. Sistemsko
zdravljenje s kemoterapijo smo pri raku trebu{ne slinavke
uporabljali kot paliativno zdravljenje.
[e pred nekaj meseci je veljalo, da je paliativno zdravljenje
z gemcitabinom edino zdravljenje napredovalega
karcinoma trebu{ne slinavke, nato pa so bili pred kratkim
so~asno predstavljeni rezultati klini~nih raziskav, pri katerih
so gemcitabin kombinirali z drugimi citostatiki ali
biolo{kimi zdravili.
Prvi obetavni rezultati kombiniranega zdravljenja z
gemcitabinom in erlotinibom so bili predstavljeni `e konec
leta 2005, na njihovi podlagi pa je v decembru 2005 Food
and drug association (FDA) v Zdru`enih dr`avah Amerike
omenjeno kombinacijo `e odobrila za prvo zdravljenje
napredovalega karcinoma trebu{ne slinavke. V klini~ni
raziskavi faze III so primerjali kombinacijo gemcitabina in
tar~nega zdravila erlotinib ter monoterapijo z gemcitabinom
v prvi liniji zdravljenja napredovalega raka trebu{ne
slinavke.2, 3, 4, 5 Rezultati ka`ejo, da je srednje pre`ivetje
bolnikov, zdravljenih s to kombinacijo, pomembno dalj{e
kot pri bolnikih, zdravljenih samo z gemcitabinom (6,38
meseca vs. 5,95 meseca, p = 0,02), s podalj{anjem
celokupnega pre`ivetja za 23 %, vendar pa ~asovno to
zna{a samo dva tedna. Omenjeno zdravljenje nudi novo
mo`nost za te bolnike, vendar pa zaradi kratkega
podalj{anja pre`ivetja kljub statisti~no pomembni razliki
gemcitabin v monoterapiji {e vedno ostaja mo`nost
zdravljenja.
Samo mesec dni pozneje so bili predstavljeni rezultati
raziskave faze III Davida Cunninghama, v kateri so primerjali
u~inkovitost kombinacije gemcitabina in kapecitabina z
u~inkovitostjo gemcitabina v monoterapiji.2, 3, 6
S kombinacijo so dosegli pomembno dalj{e celokupno
pre`ivetje (p = 0,026), z dalj{im srednjim pre`ivetjem
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 128
ONKOLOGIJA / novosti
leto X / {t. 2 / december 2006
129
(7,4 meseca) pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo, v
primerjavi z gemcitabinom v monoterapiji. Enoletno
pre`ivetje v skupini bolnikov, zdravljenih s kombinacijo, je
bilo 26 %, v skupini bolnikov, zdravljenih z gemcitabinom
v monoterapiji, pa 19 %.
Obetavna je tudi kombinacija gemcitabina z
oksaliplatinom.2, 7, 8 V nedavno predstavljeni raziskavi faze
III (GERCOR raziskava) sicer kombinacija ni pomembno
izbolj{ala celokupnega pre`ivetja (8,8 meseca vs. 6,9
meseca, p = 0,15), ~as do napredovanja bolezni pa je bil
pomembno dalj{i pri zdravljenju s kombinacijo v primerjavi
z gemcitabinom v monoterapiji (5,8 meseca vs. 3,7 meseca,
p = 0,04), prav tako je bil bolj{i tudi odgovor na zdravljenje
s kombinacijo (26,8 % vs. 17,3 %, p = 0,03).
Vse tri omenjene kombinacije zdravljenja nudijo nove
mo`nosti zdravljenja za bolnike z napredovalim rakom
trebu{ne slinavke. Kombinirano zdravljenje pa ima ve~
ne`elenih stranskih u~inkov od samega gemcitabina. Pri
zdravljenju z gemcitabinom v kombinaciji z erlotinibom je
najbolj izra`en ne`eleni u~inek ko`ni izpu{~aj in tudi drisk
je nekaj ve~ kot pri zdravljenju z gemcitabinom samim.
Dodatek kapecitabina vodi v ve~je {tevilo sindroma roka-
noga. Najbolj izra`eni pa so ne`eleni u~inki kombinacije z
oksaliplatinom in gemcitabinom: najve~ je nevtropenij,
trombocitopenij in nevrolo{ke toksi~nosti.
Kon~ane so `e raziskave faze II v kombinaciji gemcitabina z
biolo{kimi zdravili, kot so inhibitorji EGFR (cetuksimab),
inhibitorji VEGF (bevacizumab).2 V raziskavi faze II
zdravljenja z gemcitabinom v kombinaciji s cetuksimabom
so dosegli odgovor v 12,2 %, mirovanje bolezni brez
napredovanja pa pri 63,4 % bolnikov. V raziskavi faze II
zdravljenja z gemcitabinom v kombinaciji z
bevacizumabom so dosegli objektivni odgovor v 19 %.
Potekajo `e tudi raziskave faze III, kjer primerjajo
u~inkovitost in varnost gemcitabina v kombinaciji s
cetuksimabom ali z bevacizumabom, pa tudi `e raziskava
faze II z gemcitabinom in bevacizumabom v kombinaciji s
cetuksimabom ali z erlotinibom.
Na pohodu so tudi nova tar~na zdravila, ki delujejo na
razli~ne tar~ne molekule znotraj celice: lapatinib, vatalanib,
pamitumumab, matuzumab in druga.9 Nova tar~a
zdravljenja pa bo verjetno tudi tkivni faktor, katerega
pove~ano izra`anje se pojavi `e zgodaj v razvoju raka
trebu{ne slinavke in je povezano s pogostej{im klini~nim
pojavljanjem venske tromboze.10
Omenjene kombinacije razli~nih citostatikov ali tar~nih
zdravil z gemcitabinom omogo~ajo izbolj{anje v primerjavi
z zdravljenjem z gemcitabinom samim, zaradi ~esar nudijo
bolnikom nove mo`nosti zdravljenja, vendar pa gemcitabin
v monoterapiji {e vedno ostaja standardno zdravljenje, vsaj
dokler ne bodo opravljene farmakoekonomske raziskave, ki
bodo pokazale, da vse te, na videz razmeroma majhne
razlike, upravi~ujejo stro{ke zdravljenja.
Sklep
^e povzamemo po mednarodnih smernicah zdravljenja in
glede na rezultate klini~nih raziskav, za zdaj ostaja
standardno zdravljenje napredovalega raka trebu{ne
slinavke zdravljenje z gemcitabinom v monoterapiji, kot
standardno mo`nost zdravljenja pa moramo upo{tevati tudi
kombinacijo gemcitabina z erlotinibom ali kapecitabinom
ali oksaliplatinom. Vendar pa lahko glede na rezultate
klini~nih raziskav faze II pri~akujemo, da se bo v prihodnje
standardno zdravljenje teh bolnikov spremenilo in bodo
dele`ni vsaj kombinacije dveh, ~e ne celo treh zdravil, ki
jim bo zagotovila tako bolj{o kakovost `ivljenja kakor tudi
dalj{e pre`ivetje.
Viri
1. Regine WF, Winter KW, Abrams R et al. RTOG 9704 a phase III
study of adjuvant pre and post chemoradiation (CRT) 5- FU vs.
Gemcitabine (G) for resected pancreatic adenocarcinoma.
ASCO 2006, Abstract 4007.
2. Chua YJ, Cunningham D. Chemotherapy for advanced
pancreatic cancer. Best practice and Research Clinical
Gastroenterology, Vol. 20, No. 2, 2006: 327–348.
3. De Jager J, Stebbing J. Erlotinib or capecitabin with gemcitabin
in pancreatic cancer? Future Oncol. (2006) 2(2), 161–163.
4. Moore MJ. Brief Communication: A new combination in the
treatment of advanced pancreatic cancer. Semin Oncol 32
(suppl 8): S5–S6.
5. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus
gemcitabine compared to gemcitabin alone in patients with
advanced pancreatic cancer. A phase III trial of the National
Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). J
Clin Oncol 2005; 23 (16s June I supplement): Is (abstr).
6. Cunningham D, Chau I, Stocken D et al. Phase III randomised
comparison of gemcitabine (GEM) versus gemcitabine plus
capecitabine (GEM- CAP) in patients with advanced pancreatic
cancer. Citation: Eur J Cancer Suppl 2005; 4 abstr PS II.
7. Andre T, Tournigand C, Rosmorduc O et al. Gemcitabin
combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced biliary tract
adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol 15, 2004:
1339–1343.
8. Louvet C, Labianca R, Hammel P et al. Gemcitabin in
combination with oxaliplatin compared with gemcitabin alone
in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: Results of
a GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol 23:
3509–3516.
9. Kleespies A, Jauch KW, Bruns CJ. Tyrosine kinase inhibitors and
gemcitabin: New treatment options in pancreatic cancer? Drug
Resistance Updates 9 (2006) 1–18.
10. Khorana AA, Francis CW, Ryan CK et al. Tissue factor,
angiogenesis and trombosis in pancreatic cancer. ASCO 2006
(abstr 4001).
■
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 129