Marjeta Zorc1, Danijel Petrovič2 Razvoj srca Development of the Heart IZVLEČEK_ KLJUČNE BESEDE: kardiovaskularni sistem - embriologija - rast in razvoj, srce - embriologija Kardiovaskularni sistem je prvi večji organski sistem, ki se razvije, ker zarodek kaj kmalu ne more več zadovoljevati svojih potreb po kisiku in hranilnih snoveh zgolj z difuzijo. Srce nastane konec 3. tedna razvoja zarodka iz dveh endokardijskih cevk, ki se pojavita v kardiogenem področju, in izvirata iz splanhničnega mezoderma. Obe srčni cevki se v mediani črti združita v enotno srčno cev, ki je sprva ravna, kasneje pa se zvije v obliki črke S. Zatem se srce poveča, se razdeli na dva preddvora in dva prekata, pojavijo se zaklopke in razvije se prevodni sistem. ABSTRACT KEY WORDS: cardiovascular system - embryology - growth and development, heart - embryology The cardiovascular system is the first major organ system that develops and starts functio- - ning in a growing embryo, because diffusion alone can no longer supply it with enough oxygen 401 and nutrients. The heart forms at the end of the third week from the splanchnic mesoderm as a horseshoe-shaped primordium. Bilateral cardiac tubes fuse in the midline, and the fused cardiac tube undergoes further S-shaped bending. The heart increases in size, and several chambers (two atria and two ventricles) and the conducting system are formed. 1 Izr.prof. dr. Marjeta Zorc, dr. med., dipl.biol.,Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2/1, 1105 Ljubljana, Slovenija. 2 Doc. dr. Danijel Petrovič, dr. med. Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2/1, 1105 Ljubljana, Slovenija. 402 uvod Srčno-žilni sistem je prvi pomembnejši delujoči sistem v zarodku. Prične se razvijati iz mezenhima sredi 3. tedna razvoja zarodka, ko prehrana zarodka z difuzijo ne zadošča več. Predhodnice srčnih celic ležijo v epiblastu, na obeh straneh primitivne proge (sliki 1 in 2). Med gastrulacijo potujejo skozi primitivno progo ter vstran in navzpred; končno se naselijo ventralno od žrelne membrane ter tvorijo splanhnični (visceralni) mezoderm (prekar-dialne celice) (sliki 3 in 4) (1-6). Endoderm, ki leži pod splanhničnim mezo-dermom, sproži razvoj nekaterih celic splanh-ničnega (visceralnega) mezoderma v srčne mioblaste. Mioblasti še niso dokončno diferencirani in imajo še sposobnost delitve, druge celice splanhničnega mezoderma pa se razvijejo v angioblaste. Iz angioblastov se razvijejo endotelijske celice ter endokardijske celice. Endotelijske celice se razmnožijo in povežejo vmehurčaste strukture (angiociste). Sčasoma se angiociste združijo v cev v obliki podkve iz endotelija, ki jo obdajajo mioblasti - kar-diogeno polje; kardiogeno polje obdaja in-traembrionalni celom, ki se kasneje razvije v perikardijsko votlino (slika 3) (1-6). Kardiogeno polje je sprva ventralno od žrelne membrane ter nevralnega žleba. Kasneje, ko se nevralni žlev zapre in nastane nevralna cev, nastanejo možganski mehurčki, centralno živčevje začne hitro rasti ventralno in kmalu preraste kardiogeno polje. Zarodek, ki intenzivno raste, se začne gubati v kranio-kavdalni smeri ter vstran. Parni srčni cevi intenzivno rasteta in sčasoma se v mediani črti v kraniokavdalni smeri združita v enotno srčno cev, ki sestoji iz notranje endotelijske plasti in zunanje miokardijske plasti (slika 5). Srčna cev, ki je sprva ravna, se začne vijugati (sliki 6 in 7). Vse bolj se boči v perikardijsko votlino in je preko dorzalnega mezokardija (mezodermalna guba) pritrjena na perikar-dijsko votlino. Ventralni mezokardij se nikoli ne razvije. Sčasoma dorzalni mezokardij izgine in nastane prečni perikardijski sinus, ki povezuje obe strani perikardijske votline. V tem obdobju držijo srce v prsni votlini na kranialnem in dorzalnem delu žile (1-6). Srčna cev raste. Miokardij se zadebeli zaradi razmnoževanja mioblastov. Mioblasti proizvajajo izvencelični matriks, ki razmeji endokardij (sestoji iz endotelijskih celic) in miokardij. Vtem času nastane epikardij (vis-ceralni perikardij) iz mezotelijskih celic, ki se naselijo iz področja venoznega sinusa. Srčna cev ima takrat tri plasti: endokardij, ki ga tvorijo endotelijske celice, miokardij iz mioblastov in epikardij ali visceralni perikardij iz mezo-telijskih celic. Iz visceralnega perikardija, ki pokriva zunanjost srčne cevi, se razvijejo venčne (koronarne) arterije (endotelijske in gladkomišične celice) (1-6). Srčna cev je v 3. in 4. tednu sestavljena iz štirih odsekov (slika 6): lat. sinus venosus, Slika 1. Gastrulacija. amnij krvni otočki in zasnova za srce rumenjakov mehurček skupek angiogenih celic amnijska votlina horionske resice Slika 2. 3. teden razvoja zarodka - pojav zasnove za srce in krvnih otočkov. alantois vezni pecelj horion primitivni preddvor, primitivni prekat in lat. bulbus cordis. V nadaljnjem razvoju raste srčna cev mnogo hitreje kot perikardijska votlina. Ker pa je perikardij na obeh koncih priraščen, srčna cev ne more rasti v dolžino, ampak se prične zvijati v obliki črke S (4. teden) - vijuganje se zaključi konec 4. tedna razvoja (slika 6, slika 7). Pri zvijanju v obliki črke S imajo ključno vlogo geni »nodal«, »lefti« in Pitx2 (1, 4). 403 Slika 3. Pogled na zarodek od zgoraj po odstranitvi amnija. Vidni so krvni otočki v obliki podkve na obeh straneh nevralne plošče. Slika 4. Prečni prerez skozi zarodek - krvni otočki v splanhničnem mezodermu. 404 nevralni žleb nevralna plošča mezoderm paraaksialni mezoderm b. prekardialne celice - bodoča dorzalna aorta prekardialne celice ektoderm endoderm parietalni mezoderm visceralni mezoderm e. prekardialne celice bodoča srčna cev dorzalna aorta pračrevo endotelijska cev celice — nevralnega grebena pračrevo intraembrionalni celom nevralna cev perikardijska votlina Slika 5. Nastanek srčne cevi. Slika 6. Srčna cev- sestavni deli. Na začetku zvijanja srčne cevi ločimo lat. bulbus cordis kranialno, srednji del predstavlja zasnova za desni prekat in kavdalno skupni preddvor. Kasneje prepoznamo dva preddvora, lat. bulbus cordis pa se podaljša: distalni del bulbusa se preimenuje v arte-riozno deblo (lat. truncus arteriosus), ki se nadaljuje se v lok aorte, proksimalni del pa v lat. conus arteriosus, ki predstavlja prehod med iztočnim traktom srca in desnim prekatom. Brazda nakazuje navzven mesto prehoda srčnega konusa v prekat (slika 8) (1-6). Zasnovi za levi in desni preddvor se združita v eno votlino, prav tako oba venozna sinusa. Venozna sinusa imata v 4. tednu prečni del ter levi in desni rog, v katera priteka kri iz parnih vitelinskih, popkovničnih in kardinalnih ven (slika 6). Vene na levi strani se deloma zaprejo, zato se levi rog zmanjša; iz njega se razvije lat. sinus coronarius. Desni rog s pripadajočimi venami pa se poveča in vključi v steno desnega preddvora (1-6). Delitev prvobitnega preddvora in prekata se začne sredi 4. tedna in se konča proti koncu 5. tedna (proces se odvija istočasno kot ostale transformacije srca). pomen medsebojnega delovanja (interakcije) endoderma in mezoderma v kardiogenem polju na nastanek srčno-žilnega sistema Pri molekularni regulaciji nastanka srca in žil je ključen endoderm. Transkripcijski faktor Nkx2-5, ki ga najdemo v kardiogenem polju, ima pomembno vlogo pri nastanku srčnih pretinov (septaciji) in nastanku prevodnega sistema. Pomembna v uravnavanju nastanka 405 1. aortni lok bulbus cordis desni preddvor desni preddvor desni prekat bulboventrikularni rob levi preddvor S levi preddvor Slika 7. Vijuganje srčne cevi dorzalna aorta arteriozni trunkus aortna vre~ka srčni konus primitivni desni preddvor primitivni desni prekat ' ■■ V bulboventrikularni rob medprekatni pretin primitivni levi preddvor primitivni levi prekat atrioventrikularni kanal primarni medprekatni foramen Slika 8. Frontalnipogled skozi srce 30dni starega zarodka: trun arterij s parnima dorzalnima aortama. 406 srčno-žilnega sistema sta še dva gena, gen za BMP-2 (angl. bone morphogenetic) in gen Wnt, ki ju najdemo v endodermu pod mezodermom (kardiogeno polje). Gen za BMP-2, ki se prepiše v endodermu pod kardiogeno polje, sproži in ohranja prepisovanje gena za Nkx2-5 v kar-diogenem polju. Gen Wnt, ki se prepiše v kardiogenem polju, sodeluje pri omejevanju proženja električnih impulzov na kardiogenem polju (1-6). Mutacije v genih, ki sodelujejo pri nastanku srčno-žilnega sistema, najočitneje kažejo, kako pomembni so ti geni. Osebe z mutacijo v genu za Nkx2-5 (lo-kaliziran je na dolgem kraku kromosoma 5, 5q35) imajo defekt medpreddvornega pretina (tip secundum) in prevodne motnje v atrio-ventrikularnem vozlu; bolezen se deduje avtosomno dominantno (1-6). Osebe z mutacijo v genu za TBX5 imajo defekt medpreddvornega pretina, nepravilnosti v razvoju okončin (angl. preaxial-radial limb abnormalities), lahko pa tudi defekt mišičnega dela medprekatnega pretina in prevodne motnje v atrioventrikularnem vozlu; bolezen juje v aortno vrečko, povezan je preko škržnih se deduje avtosomno dominantno. Gen za TBX5 se prepiše v srcu in v distalnih delih okončin. Bolezen imenujemo sindrom Holt-Oram: spada v skupino sindromov, kjer so prizadeti srce in roke. Sindrom Holt-Oram kaže, kako lahko različni geni vplivajo na razvoj različnih organov (1-6). endokardij miokardij i ' ' * i 1 * 1 "j preddvor | * i« 3 endotelij A ■* * I 1 Š 1 (T t H . U I 1 * * endokardijska J blazinica Slika 9. Nastanek endokardijskih blazinic pod vplivom signalov iz miokardija. delitev atrioventrikularnega kanala in ločitev preddvora in prekata Zgodaj v razvoju srca (v 4. tednu) se pojavita med preddvorom in prekatom endokardijski blazinici, ki sodelujeta pri razmejitvi preddvora in prekata. Endokardijski blazinici nastaneta pod vplivom sprožilnih (indukcijskih) signalov iz miokardija v predelu prehoda preddvora v prekat ter v proksimalnem delu iztočnega trakta srca - ta predela imenujemo atrioventrikularni kanal (slika 9). Epitelijske celice endokardija v predelu sprednje in zadnje stene atrioventrikularnega kanala (ne pa Slika 10. Predelitev enotnega atrioventrikularnega kanala v dva atrioventrikularna kanala, levega in desnega. v predelu preddvora in prekata) izgubijo značaj epitelijskih celic in se preoblikujejo v mezenhimske celice in se intenzivno razmnožujejo. Na ta način endokardijski blazinici, ki sestojita iz srčne želatine in endokardija ostium sinus venosus levi prekat septum primum septum secundum crista terminalis formen interatriale levi atrioventrikularni kanal endokardijska blazinica levi prekat medprekatni pretin septum secundum \septum primum L septum primum endokardijska blazinica foramen interventrikulare septum interventrikulare septum primum levi prekat septum secundum septum primum zgornja vena kave vto~i{~e spodnje vene kave septum interventrikulare septum primum vto~i{~e plju~nih ven mitralna zaklopka papilarne mi{ice 407 Slika 11. Delitev preddvora in prekata. 408 na površju, rasteta druga proti drugi (slika 10). Sčasoma se zlijeta in nastaneta dva kanala (desni in levi atrioventrikularni kanal). Endo-kardijski blazinici imata pomembno vlogo, saj delujeta kot nekakšni zaklopki in preprečujeta vzvratni tok krvi (slika 10) (1-6). Delitev preddvora V 5. tednu prične iz strehe skupnega preddvora proti endokardijskima blazinicama v atrioventrikularnem ustju rasti prvi pretin (lat. septum primum), ki razdeli skupni preddvor v levo in desno polovico (levi in desni preddvor) (slika 11). Prostor med prvim pretinom in endokardijskima blazinicama imenujemo lat. foramenprimum. Foramenprimum služi za transport oksigenirane krvi iz desnega v levi preddvor. Preden prvi pretin doseže endokardijski blazinici in zapre prvi foramen, nastanejo v zgornem delu prvega pretina posamezne luknjice, ki se povežejo, in nastane lat. foramen secundum (mehanizem nastanka je apoptoza ali programirana celična smrt celic zgornjega dela prvega pretina). Drugi pretin (lat. septum secundum), ki se pojavi v strehi preddvora, desno od prvega pretina, raste navzdol proti endokardijskima blazinicama in zapre lat. foramen secundum. Drugi pretin tvori ovalno okence - lat. foramen ovale (odprtina med drugim pretinom in en-dokardijsko blazinico). Kranialni del prvega pretina postopoma izgine, preostali del prvega pretina, pritrjen na endokardialni blazinici, pa tvori loputko (slika 11). Pred rojstvom foramen ovale dopušča večini oksigenirane krvi, da prehaja iz spodnje votle vene (lat. vena cava inferior) preko desnega preddvora neposredno v levi preddvor, hkrati pa loputka preprečuje, da bi kri tekla v nasprotni smeri. Ob rojstvu, ko novorojenček vdihne, se zmanjša tlak v pljučnem krvnem obtoku in kri začne teči skozi pljučni krvni obtok. Zaradi večjega priliva krvi iz pljučnega krvnega obtoka se tlak v levem preddvoru poveča, prvi pretin pritisne ob drugega in na ta način zapre ovalno okence (1-6). Prvobitna plju~na vena in nastanek levega preddvora Večina stene levega preddvora je gladka, ker nastane z vključitvijo prvotnih pljučnih ven, ki so levo od prvega pretina. Preddvor raste in se širi navzgor ter resorbira pljučne vene; sčasoma so vključene v steno levega preddvora štiri pljučne vene. Preostali del levega preddvora (leva avrikula) nima gladke stene, ampak nagubano. Leva avrikula se razvije iz prvotnega preddvora. Molekularne študije kažejo, da se mioblasti levega preddvora selijo v steno pljučnih ven, vendar pa je vloga tega pljučnega miokardija za zdaj še neznana (1-6). " Spremembe venoznega sinusa Ko je srčna cev še ravna, je sinus venosus parna, bilateralna simetrična votlina z desnim in levim rogom (slika 6). V venozni sinus se vlivajo kardinalna, popkovnična in vitelinska vena. Posledica zvijanja srca in nastajanja pretina med obema preddvoroma je preusmeritev toka krvi v desni rog ter desni preddvor. Desni rog se vgradi v desni preddvor, kjer tvori tisti del desnega preddvora, ki ima gladko steno. Levi rog se zmanjša, saj dobiva kri le iz venčnih ven. Iz njega se razvije koronarni sinus. Sočasno se pojavijo na prehodu vene kave superior in inferior v desni preddvor lo-pute (venske zaklopke), ki preprečujejo vzvratni tok krvi. Zaradi tlakov krvi v preddvorih in usmeritve toka krvi, teče kri iz spodnje vene kave neposredno v levi preddvor, venska kri iz zgornje vene kave in koronarnega sinusa pa skozi trilistno zaklopko in desni prekat (1-6). Delitev prekata Sočasno z nastankom medpreddvornega pretina začne rasti tudi medprekatni pretin (slika 11). Mišični medprekatni pretin raste iz vrha skupnega prekata proti bazi srca. Med prostim koncem medprekatnega pretina in endokardijskimi blazinici je medprekatna odprtina (lat. foramen interventriculare) v obliki polmeseca. Foramen se ponavadi zapre proti koncu 7. tedna. Zaprtje foramna spremlja več dogodkov: nadaljnja rast mišičnega medprekatnega pretina, nastanek membranskega dela medprekatnega pretina in delitev iztočnega trakta srca. Pri tem ima pomembno vlogo konotrunkalni greben. Membranski del medprekatnega pretina nastane iz treh virov: iz tistih celic mišičnega dela medprekatnega pretina, ki ne postanejo srčne mišične celice, iz celic endokardijskih blazinic in iz celic trun-kokonalnega grebena (1-6). Delitev iztočnega trakta srca V zgodnji fazi razvoja cevastega srca predstavlja iztočni trakt srca bulbus cordis. Z zvijanjem srca se bulbus cordis podaljša in od takrat dalje imenujemo distalni del truncus arteriosus (nadaljuje se v lok aorte), proksimalni del pa conus arteriosus, ki predstavlja prehod med iztočnim traktom srca in desnim prekatom. Do sedaj je iztočni trakt srca še enotna cev. Takrat se v iztočnem traktu srca pojavita dva trunkokonalna grebena, izvirata iz celic nevralnega grebena in rasteta v svetlino iztočnega trakta v obliki spirale. Kadar je motnja v potovanju celic nevralnega grebena, se lahko zgodi, da se iztočni trakt ne predeli, ali pa, če motnja nastopi kasneje, da se aorta in pljučna arterija ne obrneta ustrezno, torej nista v normalni legi in leži pljučna arterija pred aorto (slika 12). Ko se zrasteta drug z drugim, predelita iztočni trakt v dve cevi. Razdelitev iztočnega trakta se začne med 4. in 6. škržnim lokom ter se širi proksimalno, proti prekatu; v aortni vrečki, ki se nahaja distalno od trun-kokonalnega področja, ni trunkokonalnega grebena (slika 12) (1-6). Pred obdobjem delitve iztočnega trakta in po njej se v steno iztočnega trakta selijo celice nevralnega grebena, ki začnejo proizvajati elastična vlakna. Količina elastičnih vlaken se manjša z oddaljenostjo od aorte (1-6). Semilunarne zaklopke Po razdelitvi iztočnega trakta na levi in desni del zraste na bazi srčnega konusa zasnova za zaklopki. Zasnovi za aortno in pulmonalno zaklopko zrasteta kot endokardijski blazinici iz mezenhima. Mezenhimske celice izvirajo iz mezoderma ali nevralnega grebena. Postopoma se iz teh zasnov razvijejo semilunarne zaklopke, ki preprečujejo vračanje krvi v srce (slika 12) (1). Atrioventrikularne zaklopke (trilistna, mitralna) Potem ko se je atrioventrikularni kanal prede-lil na levi in desni kanal, se začnejo v predelu ustij razmnoževati mezenhimske celice (slika 10). Tok krvi na prekatni strani izdolbe te mezenhimske blazinice, zaklopke so s prekatno steno povezane le še preko mišičnih 409 Slika 12. Tvorba semilunarnih zaklopk v iztočnem traktu srca ter prispevek celic nevralnega grebena. stebričev. Mišično tkivo v stebričih na prekatni strani zaklopk propade, zamenja ga čvrsto vezivo. Zaklopki (mitralna na levi strani in tri-listna na desni strani) tako sestojita iz veziva, pokritega z endokardijem, k steni prekata pa ju vežejo lat. chordae tendineae in papilarne mišice (1-6). električna aktivnost srca - srčni spodbujevalnik in prevodni sistem srca Normalni srčni utrip je odraz medsebojnega delovanja srčnega spodbujevalnika in prevodnega sistema srca. Zgodaj v razvoju srca, ko je srce še cev, je srčni spodbujevalnik še kavdalno, kasneje se pomakne ventralno, v venozni sinus. Ko postane venozni sinus del desnega preddvora, se srčni spodbujevalnik, ki ga imenujemo sinuatrialni vozel, nahaja visoko v desnem preddvoru ob vtoku zgornje vene kave. Kasneje nastane atrioventrikularni vozel v področju pretina med obema preddvoroma ter nad endokardijskima blazinicama. Sinuatrialni in atrioventrikularni vozel povezujejo poti, ki nastanejo iz spremenjenih mišičnih celic. Iz atrioventrikularnega vozla vodi Hisov snop, ki se razdeli na desno in levo vejo, ki prevajata impulze v levi in desni mio-kardij (1-6). 410 arteriozni duktus desna pljučna arterija Slika 13. Plodov obtok ob rojstvu. spremembe krvnega obtoka po rojstvu Krvni obtok pred rojstvom Pred rojstvom teče oksigenirana kri iz posteljice v plod po popkovničnih venah. Večina oksigenirane krvi obide jetra skozi venozni duktus (lat. ductus venosus); ta je opremljen s fiziološkim sfinktrom, ki verjetno preprečuje preobremenitev plodovih obtočil ob rojstvu zaradi krčenje maternice. Manjši del krvi teče skozi jetrne sinusoide in se tam pomeša s krvjo iz portalnega sistema (1-6). Po prehodu skozi spodnjo veno kavo vstopa kri v desni preddvor. Zaklopka spodnje vene kave usmerja kri skozi ovalno okence, tako da večina krvi teče neposredno v levi preddvor, manjši del pa se pomeša z vensko krvjo, ki priteka v desni preddvor preko zgornje vene kave (lat. vena cava superior) (1-6). Dobro oksigenirana kri teče zaradi krčenja maternice pod višjim tlakom skozi venozni duktus, spodnjo veno kavo, v desni preddvor ter nato v levi preddvor (1). Iz levega preddvora teče dobro oksigeni-rani kri v levi prekat in od tam v ascendentno aorto. Tako dobijo venčne in karotidne arterije in s tem srce ter možgani dobro oksigenirano kri (1). Venska kri iz desnega prekata teče v lat. truncus pulmonalis, od tam pa se zaradi upora preusmeri skozi lat. ductus arteriosus v descen-dentno aorto, kjer se pomeša z oksigenirano krvjo, ki priteka iz levega prekata. Tako pomešana kri odteka v spodnji del telesa in se po popkovničnih arterijah vrača v posteljico (slika 13) (1-6). Krvni obtok po rojstvu Hitra preureditev krvnega obtoka ob rojstvu je posledica prekinjenega dotoka krvi iz posteljice in začetka dihanja (1-6). Stisnenje prsnega koša ob porodu iztisne iz pljuč amnionsko tekočino, ki jo zamenja zrak, ko novorojenec zadiha. Istočasno se zaradi mišičnih krčitev v steni zapre arteriozni duktus (lat. ductus arteriosus) (1-6). S tem se količina krvi, ki teče skozi pljuča naglo povečuje, kar vodi do povišanega tlaka v levem preddvoru. Tlak na desni strani zaradi prekinitve dotoka krvi iz posteljice pada, septum primum se pritisne ob septum secun-dum in foramen ovale se funkcionalno zapre (1-6). Zapora popkovničnih arterij nastopi zaradi krčenja gladkih mišic njihove stene. Povzročijo jo verjetno termični in mehanični dražljaji ter sprememba nasičenosti v krvi s kisikom. Funkcionalno se popkovnični arteriji zapre-ta nekaj minut po rojstvu, dokončna zapora svetline sledi po dveh do treh mesecih zaradi razraščanja veziva (fibroza). Distalna konca arterij tako obojestransko tvorita lat. lig. umbi- _ licale medíale, proksimalna konca pa ostaneta 411 prehodna kot lat. aa. vesicales superiores (1-6). Popkovnična vena in venozni duktus se zapreta kmalu po prekinitvi pretoka skozi popkovnični arteriji. Novorojenček dobi v prvih minutah po rojstvu še nekaj krvi iz popkovnič-nih ven. Po zaprtju popkovnične vene nastane lat. ligamentum teres hepatis, ki je v spodnjem delu falciformnega ligamenta (lat. ligamen-tumfalciforme hepatis), po zaprtju venoznega duktusa pa nastane lat. ligamentum venosum (slika 13) (1-6). LITERATURA 1. Carlson BM. Human embryology and developmental biology. 2nd ed. St. Louis, Baltimore, Boston, Carlsbad, Chicago, Minneapolis, New York, Philadelphia, London; Mosby; 1999. 2. Sadler TW, eds. hangman's medical embryology. 9th ed. Baltimore: Lippincott, Williams and Wilkins; 2004. 3. Larsen WJ, eds. Human embryology. 2nd ed. New York, Edinburgh, London, Philadelphia, San Francisco: Churchill Livingstone; 1997. 4. Moorman A, Webb S, Brown NA, Lamers W, Anderson RH. Development of the heart: (1) formation of the cardiac chambers and arterial trunks. Heart 2003; 89: 806-14. 5. Anderson RH, Webb S, Brown NA, Lamers W, Moorman A. Development of the heart: (2) Septation of the atriums and ventricles. Heart 2003; 89: 949-58. 6. Anderson RH, Webb S, Brown NA, Lamers W, Moorman A. Development of the heart: (3) formation of the ventricular outflow tracts, arterial valves, and intrapericardial arterial trunks. Heart 2003; 89: 1110-8. Prispelo 17.4.2003