33 ONKOLOGIJA / prikazi primera leto XIX / št. 1 / junij 2015 Miroslav Vujasinović, Marko Boc, Zdenko Kikec, Cirila Slemenik Pušnik Izvleček Fluoropirimidini so citostatiki, ki jih uvrščamo med tako imenovane antimetabolite (zaviralce celične presnove). Pomembna predstavnika te skupine sta 5-fluorouracil (5-FU) in kapecitabin (peroralni analog 5-FU), ki spadata v skupino t.i. pirimidinskih analogov. Oba predstavljata temelj vseh kemoterapevtskih shem, ki jih uporabljamo pri zdravljenju solidnih tumorjev prebavil in sta kot taka nepogrešljiva pri zdravljenju le-teh. Med redkejše neželene učinke obeh spada kardiotoksičnost, med drugim tudi miokardni infarkt. Spekter s kapecitabinom oz. 5-FU povzročene kardiotoksičnosti je širok in med drugim poleg miokardnega infarkta vključuje angino pektoris, aritmije, kongestivno odpoved srca, kardio- geni šok in nenadno srčno smrt. Zaradi množične uporabe v onkološkem zdravljenju različnih solidnih tumorjev, moramo biti pozorni tudi na možnost kardiotoksičnosti, še posebej pri bolnikih z pridruženo znano ishemično boleznijo srca. Predstavljamo primer bolnice brez predhodno znanih kardio- vaskularnih bolezni, pri kateri je prišlo do razvoja transmural- nega miokardnega infarkta tekom terapije s kapecitabinom. Uvod Kapecitabin, peroralni analog 5-fluorouracila (5-FU), je široko uporabljen peroralni kemoterapevtik (antimetabolit) iz skupine pirimidinskih analogov. Spada med osnovne citostati- ke, ki jih uporabljamo pri zdravljenju solidnega raka prebavil (dopolnilno zdravljenje in zdravljenje metastatske bolezni), med drugim pa se ga veliko uporablja tudi pri zdravljenju metastatskega raka dojke. Miokardni infarkt predstavlja redek neželen učinek zdravljenja s kapecitabinom. Predstavljamo primer bolnice brez predhodno znanih kardiovaskularnih bolezni, pri kateri je prišlo do razvoja transmuralnega miokar- dnega infarkta tekom terapije s kapecitabinom. Opis primera Bolnica, stara 59 let, je bila februarja 2012 napotena na Internistično prvo pomoč (IPP) zaradi pet dni trajajočih drisk, bruhanja in bolečin v spodnjem delu trebuha. Težave so se začele s topimi bolečinami v področju spodnjega dela prsnice in zgornjega dela trebuha. Bolečine so tekom naslednjih dneh omilile in so v ospredje prišle prebavne težave, z občasnim bruhanjem in pogostimi driskami. Anamnestično smo izvedli, da je bila bolnica v mesecu oktobru 2011 zdravljena na Oddelku za kirurgijo zaradi slabo diferenciranega adenokar- cinoma prečnega dela debelega črevesa, s premerom 8 cm in debelino 2,5 cm, ter z enim zasevkom v 24 pregledanih bezgavkah (zamejitev po TNM klasifikaciji pT3N1M0). Kirurškemu zdravljenju je sledilo zdravljenje s kapecitabi- nom. Bolnica je uspešno prestala prve tri cikluse adjuvantne terapije. Tekom četrtega ciklusa so se razvili prvi neželeni učinki v obliki kožnih sprememb (»sindrom roka-noga«). Pred in tekom terapije ni imela simptomov kardiovaskularnih bolezni, arterijske hipertenzije, hiperlipidemije ali sladkorne bolezni. V preteklosti je kadila, vendar je razvado opustila nekaj let pred pojavom rakave bolezni. V družinski anamnezi ni bilo svojcev s kardiovaskularnimi boleznimi. Redne terapije razen kapecitabina ni imela. Ob pregledu v IPP je bila klinično hipovolemična, s suhimi ustnicami in jezikom in blago izraženo bolečino v zgornjem delu trebuha na globoko palpacijo. Vitalni parametri so bili v mejah normale (saturacija na sobnem zraku, frekvenca dihanja, krvni pritisk, frekvenca srca). V elektrokardiografskem (EKG) zapisu je bil viden sinu- sni ritem s frekvenco 73/min, srednja os, elevacije ST veznice v odvodih D2, D3, AVF in Q zobec v omenjenih odvodih ter denivelacije ST veznice v odvodih D1, AVL in V2. V laboratorijskih izvidih je bil povišan nivo visoko senzitivnega troponina T, z vrednostjo 1,23 ng/ml (referenčna vrednost < 0,014 ng/ml). Ehokardiografska preiskava srca je pokazala ohranjen iztisni delež levega prekata (55%) s hipokinezijo bazalnega in srednjega segmenta spodnje stene, z blago diastolno disfunkcijo levega prekata (S 8,4cm/s, E 5,4 cm/s, E/Em 10). Ugotovili smo subakutni transmuralni miokardni infarkt (STEMI) in začeli zdravljenje z nizkomole- kularnim heparinom in antiagregacijsko terapijo in prekinili terapijo s kapecitabinom. Na kontrolnem EKG posnetku so bili vidni negativni T valovi v odvodih spodnje stene. Odlo- žena koronarografija je pokazala normalno velik levi prekat z akinetičnim bazalnim delom spodnje stene, okludirano RCA v dominantnem desnem sistemu, 50% bifurkacijsko zožitev na D2 in distalno kratko 70% zožitev. Perkutana koronarna intervencija ni bila izvedena. Perfuzijska scintigrafija miokarda je pokazala fiksno motnjo perfuzije na bazi spodnje stene in inferolateralnega področja. Bolnica je trenutno brez obreme- nitvene angine pektoris in brez znakov srčnega popuščanja (zadnji kontrolni pregled v kardiološki ambulanti je bil opravljen oktobra 2014). Zadnji kontrolni pregled v onkološki ambulanti je imela marca 2015; izvid je bil v mejah normal- nega (brez znakov maligne bolezni). Razprava: V prispevku opisujemo primer bolnice, pri kateri je prišlo do razvoja transmuralnega miokardnega infarkta med terapijo s kapecitabinom. Kapecitabin, tako kot 5-FU spada med fluoropirimidine (antimetabolite, t.i. pirimidinske analoge) in je peroralni analog oz. prekurzor 5-FU, ki se preko encimskih mehanizmov znotraj tumorske celice pretvori v aktivno obliko 5-FU. Le-ta zavira sintezo DNA in s tem zavira rast tumorskih celic. Spekter neželenih učinkov obeh je tako podoben. Kardiotoksični učinki kapecitabina oz. fluiropirimidinov so znani, njihov spekter je širok (angina pektoris, miokardni infarkt, kongestivna odpoved srca, kardiomiopatija, artimije, nenadna srčna smrt, kardiogeni šok, koronarna disekcija).1 Sam mehanizem nastanka kardiotoksičnosti ni natančno znan, med možne mehanizme spadajo koronarni vazospa- zem, avtoimuna poškodba miokarda, direktna poškodba S kapecitabinom povzročen transmuralni miokardni infarkt ONKOLOGIJA / prikazi primera 34 leto XIX / št. 1 / junij 2015 endotelija, trombogeni efekt terapije, direktna toksičnost na miokard z nekrozo, globalna disfunkcija in akumulacija metabolitov.1,2,4 Do sedaj je bilo opravljenih cca. 30 razi- skav, v katerih so ocenjevali kardiotoksične učinke 5-FU in kapecitabina. Najbolj pogost kardialni simptom, kot posledica zdravljenja z fluoropirimidini je angina pektoris. Le ta se lahko pojavi pri do 20% bolnikov zdravljenih z 5-FU.5, Kadar gre za infuzijsko aplikacijo 5-FU (razpolovna doba 10-12 min) lahko učinek traja tudi še 12 ur po prenehanju infuzije, medtem ko je čas trajanja zaradi akumulacije metabolitov in prekurzorjev v telesu pri kapecitabinu lahko še daljši. Bolj pogosta je pri podaljšani infuziji 5-FU.5 Značilna je bolečina za prsnico, ponavadi so prisotne spremembe ST spojnice v EKG, porast troponina pa ni nujno prisoten. Verjetnost nastanka je seveda večja pri bolnikih z že prisotnimi kardiovaskularnimi bolezni- mi, ni pa to obvezen predpogoj.1-8 Kot mehanizem nastanka angine pektoris se predpostavlja konstrikcija vaskularnih glad- kih mišic preko aktivacije protein kinaze C.8 V raziskavi, ki je vključevala 1350 bolnikov brez predhodnih kardiovaskularnih bolezni, je imelo 1,2% le-teh neželen kardiotoksičen učinek zdravljenja z fluoropirimidini (miokardni infarkt, angina pektoris).9 Aritmije, miokardni infarkt in nenadna srčna smrt k sreči spadajo med redkejše zaplete zdravljenja.1-3 Pri bolnikih zdravljenih z kapecitabinom se kardiotoksični neželeni učinki pojavijo pri 3-35% bolnikov.4 Najpogostejši simptomi so bili torakalna bolečina (0-18,6%), palpitacije (0-23,1%), dispneja (0-7,6%) in hipotenzija (0-6%). Hudi stranski učinki, kot so miokardni infarkt, kardiogeni šok in nenadna srčna smrt, so se zgodili pri 0-2% bolnikov4. V prospektivni študiji, v katero je bilo vključenih 153 bolnikov zdravljenih s kapecitabinom in oksaliplatinom (zaradi napredovalega raka debelega črevesja) so ugotovili kardiotoksične učinke pri 10 bolnikih (7%): pri 7 bolnikih so ugotovili angino pektoris, ter po en primer ventrikularne fibrilacije, akutnega srčnega popuščanja in ne- nadne smrti.3 V retrospektivni analizi 78 bolnikov zdravljenih s kapecitabinom v monoterapiji, so našli 9% primerov angine pektoris, brez drugih kardioloških zapletov.2 Kadar pride do kardiotoksičnosti pri zdravljenju z fluoropiri- midini je pomembno prenehanje zdravljenja. V raziskavah je ugotovljeno, da reindukcija zdravljenja prinaša tveganje ponovitve v 82-100% in 18% tveganje za smrt zaradi zdravljenja.11,12 Zaključek: Miokardni infarkt je redek neželeni učinek pri bolnikih zdra- vljenih s kapecitabinom in drugimi fluoropirimidini. Spekter s kapecitabinom povzročenih kardiotoksičnih sprememb je širok in vključuje angino pektoris, miokardni infarkt, kon- gestivno odpoved srca, kardiomiopatijo, artimije, nenadno srčno smrt, kardiogeni šok in koronarno disekcijo. Zaradi široke uporabe kapecitabina in drugih fluoropirimidinov v onkološkem zdravljenju, moramo biti pozorni na možno kardiotoksičnost, še posebej če gre za bolnike s pridruženimi srčnimi boleznimi. Literatura: 1. Van Cutsem E, Hoff PM, Blum JL, Abt M, Osterwalder B. Inciden- ce of cardiotoxicity with the oral fluoropyrimidine capecitabine is typical of that reported with 5-fluorouracil. Ann Oncol. 2002; 13:484-5. 2. Saif MW, Tomita M, Ledbetter L, Diasio RB. Capecitabine-related cardiotoxicity: recognition and management. J Support Oncol. 2008; 6:41-8. 3. Ng M, Cunningham D, Norman AR. The frequency and pattern of cardiotoxicity observed with capecitabine used in conjunction with oxaliplatin in patients treated for advanced colorectal cancer (CRC). Eur J Cancer. 2005; 41:1542-6. 4. Polk A, Vaage-Nilsen M, Vistisen K, Nielsen DL. Cardiotoxicity in cancer patients treated with 5-fluorouracil or capecitabine: a systematic review of incidence, manifestations and predisposing factors. Cancer Treat Rev 2013; 39:974-84. 5. Sorrentino MF, Kim J, Foderaro AE, Truesdall AG. 5-fluorouracil induced cardiotoxicity: review of literature. Cardiol J 2012; 19:453-8 6. Senturk T, Kanat O, evrensel T, Aydinlar A. capecitabine-induced cardiotoxicity mimicking myocardial infarction. Neth Heart J 2009; 17:277-80. 7. Camaro C, Danse PW, Bosker HA. Acute chest pain in a patient treated with capecitabine. Neth Heart J 2009; 17:288-91. 8. Schimmel KJ, Richel DJ, van den Brink RB, Guchelaar HJ. Cardio- toxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treat Rev 2004; 30:181-91.9. Meydan N, et al. Jpn J Clin Oncol, 2005; 35: 265-70 9. Tsibiribi P, Descotes J, Lombard-Bohas C, Barel C, Bui-Xuan B, Belkhiria M et al. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil in 1350 patients with no prior history of heart disease. Bull Cancer 2006; 93: 27-30. 10. Becker K, Erckenbrecht JF, Häussinger D, Frieling T. Cardiotoxicity of the antiproliferative compound fluorouracil. Drugs 1999; 57: 475-84 11. Saif MW, Shah MM, Shah AR. Fluoropyrimidine-associated cardi- otoxicity: revisited. Expert Opin Drug Saf, 2009; 8: 191-202.