DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE RAKA JAJCNIKOV lztok Takač, Darja Arko UVOD Rak jajčnikov (RJ) se pojavlja v vseh starostnih obdobjih' Pri Ženskah, mlaj- ših od 20 let, so najpogostejši tumorji zarodnega epitelija, epitelijski RJ pa je najpogostejšĺ priŽenskah, staĘših od 50 let. Skupna incidenca RJ se giblje med 9_17ĺ100.000 in je največja v razvitih deŽelah, z iĄemo Japonske. lncidenca narašča s starostjo. v zDA je do- smrtno tveganje za nastanek RJ 1 na 70. V Sloveniji smo leta 2005 registri- rali 197 novih primerov RJ, kar pomeni incidenčno stropnjo 19,3/100.000 (1). Nevarnostni dejavniki za nastanek RJ so v osnovi reprodukcijski in genetski. Zenske z mary porodi ogroŽa bolj - nerodke kar dvakrat bolj _ kot Ženske, ki so rodile večkrat. Zgodnja prva nosečnost, zgodnja menopavza in uporaba peroralnih kontraceptivov manjšajo nevarnost nastanka RJ (2). RJ je klonalna bolezen, ki v več kot 90 oÁ vznikne iz posamezne celice. Za maligno transformacijo so potrebne številne genetske spremembe v epiteliju jajčnĺkov. Slednje omogočajo ponavljajoče se zatrganine in zaceljenja epi- telija jajčnikov pri ovulaciji. Prirojene dejavnike je mogoče najti v 5_10 % primerov RJ. Doslej so bili ugotovljeni naslednji sindromi: . sindrom RJ ĺn raka dojk, kije povezan s prirojeno mutacijo genov BRCA1 in BRCA2, . tip ll sindroma Lynch, ki vključuje še rak debelega črevesa, dojke, endo- metrija in prostate (3,4). Zanimivo je, da opažĄo pri bolnicah z RJ, katerih sorodnice so tudi ĺme|e RJ, hitrejši potek bolezni in slabše preŽivetje (5). PRESEJANJE Za RJ zaenkrat ne poznamo nobenega stroškovno upravičenega načina presejanja. Raziskave, ki so uporabljale označevalec C^ 125, ultrazvočni (UZ) pregled medenice in klinični pregled pri Ženskah z normalnim tvega- njem, niso pokaza|e zadostne občutljivosti in specifičnosti. Bolnice z močno druŽinsko obremenjenostjo z RJ, še posebej tiste z zgoraj navedenimi sin- dromi, napotimo v genetsko posvetovalnico, kjer ugotovijo njihovo tveganje za nastanek RJ (6). Pri bolnicah z večjim tveganjem za RJ priporočajo vagi- nalni UZ pregled in določanje CA125 na pol leta. 41 DIAGNOSTIKA Uspešnost zdravljenja RJ je odvisna od zgodnje diagnoze. Żal pa so moŽ- nosti, da bolezen odkrijemo v zgodnjem stadiju, majhne' Prvič zato, ker RJ v zgodnjem stadiju ne povzroča kliničnih teŽav, in drugič, ker ne poznamo dovolj zanesljive in občutljive preiskave, s katero bi opravljali presejanje. Klinik mora poznati pojavnost različnih neoplazem v različnih starostnih skupinah. Mejno maligni (borderline) tumorji so najpogostejši v perimeno- pavzi' Pri mlajših bolnicah je za izkl1učitev tumorjev zarodnih celic treba določiti dodatne tumorske označevalce, humani horionski gonadotropin (hCG) in alfa-fetoprotein (AFP). Zgodnji RJ navadno ne povzroča bolezenskih znakov, po katerih bi lahko posumili nanj (7, B). PribliŽno dve tretjini primerov vseh RJ ugotovimo v stadijih lll in lV. Navadno so vzrok bolničinega obiska pri zdravniku nezna- čilni simptomi, kot so nejasne bolečine v trebuhu, splošno slabo počutje, nepravilnosti menstruacije, dispepsija in druge blage prebavne motnje, ki lahko trajajo |e nekaj tednov. Pri takih teŽavah Žensk, starejših od 40 let' moramo vedno pomisliti tudi na moŽnost RJ. Z napredovanjem bolezni se pojavijo ascites, napetost trebušne stene in slabo počutje. Temu so lahko pridruŽeni respiratorni simptomi zaradi zvišanega intraabdominalnega tlaka ali zaradi transudacije tekočine v plevralno votlino' Redko je pridruŽena nepravilna krvavitev iz noŽnice. Pri bolnicah je potrebna natančna anamneza, s katero iščemo izpostavlje- nost nevarnostnim dejavnikom in pridobimo podatke o prebolelih rakavih boleznih in morebitnem raku v druŽini. Potreben je klinični pregled celega telesa, vključno dojk, ter ginekološki in rektalni pregled. Nekateri poročajo, da je RJ pogostejši na desni strani (9). Pred operacijo rentgensko slikamo pljuča, da izključimo pljučne ali plevralne zasevke. Z računalniško tomografuo (cT) trebuha in medenice ugotovimo razširjenost procesa in iščemo morebiten drugi primarni malignom. opravimo tudi ginekološko ultrazvočno (UZ) preiskavo' Vendar pa slikovne preiskave nikakor ne morejo nadomestiti kirurškega določanja stadija bolezni (sŕaglng), tudi ko se RJ ne širi iz medenice ali trebuha. Kadar so pridruŽeni bolezenski znaki značilni za bolezen prebavil, moramo opraviti irigografijo ali kolosko- pijo' V sklopu diagnostičnih preiskav opravimo tudi laboratorijske preiskave (hematološke in biokemične) in določimo tumorske označevalce, predvsem CA 125 in karcinoembrionalni antigen (CEA) (10). Visoke vrednosti CA 125 nakazujejo RJ, zvišane Vrednoti karcinoembrionalnega antigena (CEA) pa so le pri 4 % bolnic z RJ (í 1). Tudi primarni rak Želodca ali debelega čreve- sa z zasevki v jajčnike lahko posnema RJ. Treba je napraviti tudi pregled dojk in mamografijo, saj gre večinoma za bolnice iz starostne skupine, v 42 kateri je rak dojk pogost. Poleg tega je tudi pri mlajših moŽna mutacija genov BRCA. Laparotomija za določanje stadija bolezni Prognoza RJ je odvisna od: o stadija bolezni ob postavitvi diagnoze, o histološke podvrste in stopnje dĺferenciacije ter . prostornine preostale (rezidualne) bolezni. Med naštetimi dejavniki sta najpomembnejša stadij in prostornina preostale bolezn i, zato je nata nčna >> stag i n g-laparotom ija < naj pomembnejši del zgod- njega zdravljenja. Po odprtju trebušne votline s sredinskim (medianim) rezom pošljemo prosto trebušno tekočino ali izpirke trebušne votline na citološko preiskavo. Sledi natančen pregled organov trebušne votline in površine peritoneja. Poleg iz sumljivih mest je treba napraviti naključne biopsije ĺz peritoneja mehurja, iz zadnje stene Douglasovega prostora, iz obeh parakoličnih Žlebov, izpod prepone in iz obeh stranskih površin medenice. Če je primarni tumor ome- jen na jajčnike, moramo ugotoviti, ali je kapsula razpočena. Če je le mogoče, je treba odstraniti vse vidne dele tumorja, hkrati pa napraviti popolno histe- rektomijo in obojestransko adneksektomijo. Odstranitije treba tudi omentum ter medenične in paraaortne bezgavke' Ta postopek omogoča natančno diagnozo zgodnje bolezni, pri napredovali bolezni pa optimalno odstranitev tumorskega tkiva. Pacientke je treba o operaciji dobro poučiti, mlajše, še posebej tiste, ki bi Želele kasneje še roditi, o moŽnostih in tveganju ohranitvene operacije, in za poseg od njih pridobiti polnovedno privolitev (12). Pogoji za ohranitveno (konservativno) operacijo so: . laparotomija (kot opisano zgoraj, razen odstranitve maternice in obeh jajčnikov), o intraoperacijski izvid enostranske prizadetosti jajčnika z nepoškodovano ovojnico (stadij lA), o normalen videz nasprotnega jajčnika (biopsija ni potrebna ali priporočljiva). obravnava bolnic v reprodukcijskem obdobju s sumom na ľaka jajčnikov Najpomembnejši dejavnik odločanja o načinu kirurškega zdravljenja pri mladih Ženskah v reprodukcijskem obdobju je klinična presoja. V preteklosti je bila izbira omejena le na laparotomijo s pregledom in z odstranitvijo tu- morja ali na redno opazovanje z UZ preiskavami. Napredek laparoskopskega 43 operiranja pa je omogočil dodatno moŽnost ocenjevanja stanja in morebit- nega zdravljenja. Ko je na osnovi slikovnih in laboratorijskih preiskav velika moŽnost, da ima bolnica RJ, je indicirana laparotomija. Ce je na voljo izurjena laparoskopska ekipa, je pri mladih Ženskah in ko je sprememba najverjetneje benigna, izvid tumorskih označevalcev pa je negativen, primernejša laparoskopija. Malignom nakazujejo naslednji dejavniki: . starost (pri mladih Ženskah pogostejši tumorji zarodnih celic, pri starejših epitelijski RJ), . obojestranskost (bilateralnost), . klinično fiksirani tumor, . ascites, . ultrazvočna kompleksna slika, o vozliči zasevkov, vidni računalniškotomografsko, in . zvišane vrednosti tumorskih označevalcev. ZDRAVLJENJE Zdravljenje zgodnjega raka jajčnikov Pri četrtini bolnic ugotovimo RJ v stadijih l ali ll. Pri mladih bolnicah s stadi- jem lA, kiŽelijo ohraniti svojo reprodukcijsko sposobnost, se biopsija nasprot- nega jajčnika ne priporoča, saj lahko zmanjša plodnost. Prognoza bolezni pri primerno obravnavanih bolnicah z dobro diferencira- nimi cistadenokarcinomi v stadijih lA in lB je zelo dobra, tako da dopolnilno zdravljenje s citostatiki _ razen pri svetloceličnem karcinomu _ ni potrebno' Pri slabše diferenciranih tumorjih in v stadiju lC priporočajo sistemsko zdrav- ljenje s citostatiki iz skupine derivatov platine (13). Prav tako je sistemsko zdravljenje indicirano pri vseh stadijih ll' Stevilo ciklusov kemoterapije še vedno ni zanesljivo določeno in je najpogosteje med tri in šest (14,15)' Zdravljenje napredovalega raka jajčnikov Pri treh četńinah bolnic ugotovimo RJ v stadijih lll ali lV' kiju Že spremljajo simptomi napredovale bolezni v trebuhu in kar lahko Že manjša njihovo zmogljivost in sposobnost za operacijo. Najpomembnejši napovedni dejav- nik poteka bolezni v teh primerih je prostornina preostale (rezidualne) bo- lezni. Pri vseh bolnicah, sposobnih za operacijo, je zato treba napraviti laparotomijo in odstraniti čim več rakavega tkiva (16). Sistematična mede- nična in paraaortna limfadenektomija podaljša čas do ponovitve bolezni, po 44 doseŽenem skupnem preŽivetju pa ni nič uspešnejša kot odstranitev le zvečanih bezgavk (17). Pri nekaterih bolnĺcah z nepopolno (suboptimalno) primarno citoredukcijo lahko po treh krogih kemoterapije napravimo intervalno citoredukcijo (18). lsto velja za bolnice, kijih zaradi slabega stanja ne moremo operirati pred uvedbo sistemskega zdravljenja. Bolnice morajo po citoredukcijski operacijĺ prejeti kemoterapijo. Prva izbira sistemskega zdravljenja je kombinacija derivatov platine s paklĺtakselom. VzdrŽevalna kemoterapija po šestih krogih zdravljenja podaljša čas do ponovitve bolezni, vendar ne izboljša skupnega preŽivetja. Vsekakor lahko takšno zdravljenje ponudimo le bolnicam s popolnim odzivom na zdravlje_ nje, ki razumejo namen tovrstnega zdravljenja in sopojave. lntraperitonealna kemoterapija ostaja kontroverzna, predvsem zaradi večje toksičnosti in zaradi zapletov v zvezi z intraperitoneaĺnimi katetri. Skupina za ginekološko onkologijo (GoG) je primerjala učinkovitost intravenskega paklitaksela in cisplatina z intravenskim paklitakselom in intraperitonealno cisplatino in paklitakselom pri bolnicah s stadijem lll RJ, ki niso imele pre- ostale bolezni večje od 1 cm. Načrtovanih šest krogov zdravljenja je prejelo samo 42 % bolnic v skupini z intraperitonealnĺm zdravljenjem, vendar so ugotovili, da se je pri njih čas do ponovitve bolezni značilno podaljšal, skupno preŽivetje pa izboljšalo ('19). Čeprav lahko postane intra[eritonealna kemoterapija standardno zdravljenje napredovalega RJ, optimalna shema še ni jasna. V ta namen bodo potrebne še dodatne klinične raziskave, ki bodo skušale odgovoriti na vprašanje o najboljših zdravilih in shemi tovrst- nega zdravljenja (20). Pri peritonealni karcinomatozi se uporablja tudi zdravljenje z zvišano tem- peraturo, ki ga imenujemo regionalna hipertermija. Bistvo metode je nadzo- rovano segrevanje medenice ĺn trebušne votline s pomočjo posebnih, raču- nalniško vodenih sistemov. Nekateri poročajo, da regionalna hipertermija izboljša preŽivetje pri RJ in raku debelega črevesa (21)' Kemoterapija Za zdravljenje RJ priporočajo naslednje sheme sistemskega zdravljenja: paklitaksel 175 mglm'v 3 urah / karboplatina AUC 5-T v 1 uri, vsake 3 tedne, 3-$ krogov (22), pa tudi paklitaksel l35 mg/m2 v 24 urah / cisplatina 75 mglm'v 6 urah in paklitaksel 175 mglmŻ v 3 urah / cisplatina 75 mglmz v 6 urah. Nekateri skušajo izboljšatí preŽivetje brez ponovitve in celotno preżivetje z dodajanjem medroksiprogesteronacetata (MPA) klasični shemi kemotera- p1e (23). 45 Druga lapaľotomija Druga ali intervalna (second-took) laparotomija (ali laparoskopija) je ope- racija, kijo opravimo pri bolnicah brez kliničnih znakov bolezni, ki so prejele načrtovano število kemoterapij, in sicer zato da ugotovimo odziv na zdrav' ljenje' Podatki, ki jih pri tem dobimo, so v skladu s kasnejšim potekom bolezni, vendar ne vplivajo na skupno preŽivetje (24). Danes se redko uporablja. Bolnice sledimo s kliničnimi pregledi, vaginalnimi UZ pregledi in določanjem tumorskih označevalcev. Sekundarna citoredukcija Sekundarna citoredukcija je poskus odstranitve rakavega tkiva kadar koli po končanem sistemskem zdravljenju. Retrospektivne raziskave so poka- zale, da koristi le pri solitarnih recidivih, ko lahko odstranimo vso makro- skopsko vidno tkivo' Najboljši rezultati so pri bolnicah, pri katerih se bolezen ponovi po>24 mesecih (25). Kemoterapija pri recidivu raka jajěnikov Pri večini bolnic, zdravljenih zaradi napredovalega RJ, se bolezen ponovi. Bolnice, ki se jim bolezen ponovi po več kot 12 mesecih po zaključeni kemoterapiji z derivati platine, ocenjujemo za občutljive (senzitivne). Kadar se bolezen ponovi prej kot v 6 mesecih , gre za odpornost (rezistenco) tu- morja na derivate platine. Bolezen, ki se ponovi v 6-12 mesecih po terapiji, pa ocenjujemo za delno občutljivo na derivate platine. Daljše ko je obdobje do ponovitve bolezni, boljšije odziv na ponovno zdravljenje s platino oz. z drugimi citostatiki. Raziskava lcoN 4 je ugotovila, da je čas do ponovitve bolezni daljši, preŽi- vetje bolnic z rakom, občutljivim na derivate platine, pa boljše, če so bile zdravljene s karboplatino v kombinaciji s paklitakselom kot pa če so dobivale karboplatino v monoterapiji (26). Če se pokaŽe nevrotoksično delovanje, lahko paklitaksel nadomestimo z gemcitabinom ali liposomski doksorubicinom (27). Bolnice z rakom, odpornim na derivate platine, zdravimo z zdravili, ki ne vsebujejo platine: liposomski doksorubicin, topotekan, etopozid ali gem- citabin' Monoterapija ali pa njihova kombinacija doseŽe odziv v 10-15oÁ. Ena od moŽnosti za te bolnice je, da jih vključimo v klinične raziskave. optimalno zdravljenje bolnice z refraktarnim RJ zahteva natančno preučitev njenih telesnih, mentalnih in duševnih zmogljivosti. Pomembno je, da pre- 46 poznamo Stanja, ki bolnico neposredno ogroŽajo, kot so sistemske okuŽbe, zapora črevesja, ascites, plevralni izliv ipd. Pomembno je, da bolnica razume, da odzivi na kemoterapijo ne pomenijo vedno boljšega preŽivetja. Pogosto je glavni cilj zdravljenja izboljšanje kako- vosti Življenja in optimĺzacija telesnih funkcij. Vsako zdravljenje, ki lahko poslabša navedene funkcije, navadno ni upravičeno. LITERATURA 1' Primic-Žakelj M, Bračko M, Hočevar M, Pompe-Kirn V, Strojan P, Zadnik V, et al. lnci- denca raka v Sloveniji 2005. Ljubljana: onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo, 2008: 36-50. 2. Disaia P, creasman w. Epithelial ovarian cancer. clinical Gynecologic oncology. 6th Ed. Mosby 2002: 289-35O. 3. Lynch HT, watson P, Lynch JF, conway TA, Fili M. Hereditary ovarian cancer. Hetero- geneity in age at onset. Cancer 1993; 7.1 : 573-81 . 4. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCAI and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl Med 1997;336: 1401-8. 5 Ji J, Forsti A, Sundquist J, Lenner P, Hemminki K. Survival in ovarian cancer patients by histology and family history. Acta Oncol 2008; S: 1-8. 6. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL, See HT, Ngan HyS. Cancer of the ovary. ln: Benedet JL, Pecorelli S, editors. Staging classifĺcations and clinical practice guidelines of gynaecologic cancers. 3'd ed. Elsevier 2006: 95-121. 7. Bankhead cR, Kehoe sr, Austoker J. symptoms associated with diagnosis of ovarian cancer. A systematic review. BJOG 2005;,112:857-65. B. Lataifeh l, Marsden DE, Robeńson G, Gebski V, Hacker NF. Presenting symptoms of epithelial ovarian cancer. Aust NZJ Obstet Gynecol2OOS; 43:2114. 9' Dane S, Borekci B, Kadanali S. Rĺgh-sided lateralisation of ovarian cancer and right bias asymmetry for involved pelvic lymph nodes by ovarian cancer cells. Laterality 2OO8;24: 1-1 0. 10. Bast RC Jr, Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z, Mills GB. CA 128 The past and the future. lnt J Biol Markers I 998; 13: 179-87 . 11' Hogdall EV, Christensen L, KjaerSK, BlaakaerJ, Jarle Christensen l, GaýherS, etal. Protein expression levels of carcinoembryonic antigen (CEA) in Danish ovarian cancer patients: from the Danish "MALOVA" ovarian cancer study. pathology 2008; 40 487-92. 12' Zanetta G' Chiari S, Rota S, Bratina G, Maneo A, Torri V, et aĺ. Conservative surgery for stage l ovarian carcinoma in women of childbearing age. Br J obstet Gynaecoi 1ö97; 104:1030-5. 13. Trimbos JB, vergote l, Bolis G, Vermorken JB, Mangioni c, Madronal c, et al. lmpact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early stage ovarian cancer. EoRTc adjuvant chemotherapy in ovarian neoplasm trial. J Nafl cancer lnst 2003; gs: 10s-12. 14. Young RC, walton LA, Ellenberg ss, Homesley HD, willbanks GD, Decker DG, et al. Adjuvant therapy in stage I and ll epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990;322: 1021*7. Bell J, Brady M, Lage J, Look KY, Spirtos N, Walker J, et al. A Randomized phase lll trial of three versus six cycles of carboplatin and paclitaxel as adjuvant treätment in 15 47 16. 17 '18 19. 20. 21. earlv staqe ovarian epithelial carcinoma: A Gynecologic oncology Group Study. Pro- ceeáings*oĺ 34th Annual Meeting of the Society of Gynecologic oncologiscts 2003; Abstract 'ĺ : 70. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival effect of maxi- mal cýoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta analysis. J Clin Oncol 2002:20: 1248-59. Benedetti-Panici P, Maggioni A, Hacker NF, Landoni F, Ackermann S, Campagnutta E' et al. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer. J Natl Cancer lnst 2005; 97: 560-6. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, Kobierska A, colombo N, Favalli G, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian canóer. Gynecological cancer cooperative group oj the_ European oiganization for research and treatment of cancer. N Engl J Med 1995; 332'. 629-34. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. lntraperitoneal cisplatin ánd paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354:3443. Noma J, Yoshida N. lntraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer. Gan To Kagaku Ryoto 2008; 35: 885-90. Cho CH, Wust P, Hildebrandt B, lssels RD, Sehouli J, Kerner T, Deja M' Budach V, Gel- lermann J. Regional hyperthermia of the abdomen in conjunction with chemotherapy for peritoneal caróinomatôsis: Evaluation of two annular_phased_aľay applicators. lnt J Hyperthermia 2008; 3: í_10. Aebi S. Castiglione M. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, ireatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii14-6' Niwa K, Onogi K, Wu Y, Mori H, Harrigan RC, Tamaya T. Clinical implication of med- roxyprogesteřone acetate against advanced ovarian carcinoma: a pilot study' Eur J Gynaecol Oncol 2008; 29: 252-5. Dowdy SC, Constaninou CL, Hartman LC, Keeney GL, Suman VJ' Hillman DW, et al' Long ierm follow-up of women with ovarian cancer after positive second-look laparotomy. Gynecol Oncol 2003; 91 : 563-98. Tay EH, Grant PT, Gebski V, Hacker NF. Secondary cýoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 2002; 100; 1359-62' parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, duBois A, Delaloye JF, Kristensen GB, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherápy in women with relapsed ovarian cancer: the lcoN4/AGo-oVAR-2.2 trial. Lancet 2005; 361 : 2099-1 06. PÍisterer J, Ledermann JA' Management of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Semin Oncol 2006;33: 12-6. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 48