Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 Oznaka poročila: ARRS_ZV_RPROG_ZP_2008/1391 ZAKLJUČNO POROČILO O REZULTATIH RAZISKOVALNEGA PROGRAMA V OBDOBJU 2004-2008 A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROGRAMU 1. Osnovni podatki o raziskovalnem programu Šifra programa P3-0326 Naslov programa Ginekologija in reprodukcija Vodja programa 10458 Borut Peterlin Obseg raziskovalnih ur 18.360 Cenovni razred C Trajanje programa 07.2004 - 12.2008 Izvajalke programa (raziskovalne organizacije in/ali koncesionarji) 312 Univerzitetni klinični center Ljubljana 381 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROGRAMA 2. Poročilo o realizaciji programa raziskovalnega programa1 Cilje smo si zastavili na treh področjih: 1.Na področju ginekologije je bilo raziskovalno delo usmerjeno v uspešnost odkrivanja in zdravljenja raka materičnega vratu (RMV) s posebnim poudarkom na vlogi infekcij s HPV virusom. Ugotovili smo visoko incidenco raka materničnega vratu v Sloveniji, ki je posledica slabe učinkovitosti citološkega presejanja, pomanjklivosti pri ginekoloških diagnostičnih postopkih in pregledih ter slabe udeležbe pacientk pri presejanju za to obliko raka (1). Boljša učinkovitost v smislu ugotavljanja žensk z zgodnjimi oblikami raka materničnega vratu je možna pri ženskah, ki koristijo presejalni program (2). Presejalni programi za RMV so preobremenjeni z blagimi diskariozami, zato je velik del pacientk prekomerno zdravljenih (3). Testiranje za HPV lahko optimizira obravnavo odkrivanja in zdravljenja prekanceroznih lezij in RMV (4). Analiza pomena nekaterih biomarkerjev za potek RMV je pokazala, da je imunohistokemična izraženost topoizomeraze IIalfa in kolagena IV značilno povezana s stopnjo izraženosti obrambne reakcije. Slabotna reakcija na kolagen IV in prisotna limfovaskularna invazija sta bila neodvisna napovedna dejavnika za krajše preživetje bolnic z RMV (5). Uporaba metilenskega modrila pred operacijo omogoča detekcijo varovalne bezgavke pri bolnicah s karcinom materničnega vratu. Metoda je koristna predvsem pri mlajših pacientkah z manjšimi tumorji (6). Tri kirurške metode: laserska vaporizacija, ekscizija z električno zanko in klasična konizacija so primerljivo uspešne metode pri zdravljenju prekanceroznih lezij RMV (7). 1. Smrkolj S, Rakar S, Mozina A, Erzen M. Evaluation of causes of increased incidence of cervical cancer in Slovenia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;117:213-21 2. Takač I, Uršič-Vrščaj M, Repše-Fokter A, Kodrič T, Rakar S, Možina A, Smrkolj S, Primic Žakelj M, Stržinar V, Vakselj A, Arko D. Clinicopathological characteristics of cervical cancer between 2003 and 2005, after the introduction of a national cancer screening program in Slovenia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008, Apr 7, (epub ahead of print) 3. Vrtacnik Bokal E, Rakar S, Mozina A, Poljak M. Human papillomavirus infection in relation to Program P3-0326 Stran 1 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 mild dyskaryosis in conventional cervical cytology. Eur J Gynaecol Oncol 2005;26:39-42. 4. Vrtacnik-Bokal E, Rakar S, Jancar N, Mozina A, Poljak M. Role of human papillomavirus testing in reducing the number of surgical treatments for precancerous cervical lesions. Eur J Gynaecol Oncol 2005;26:427-30. 5. SMRKOLJ, Špela. Ocena napovednih dejavnikov pri načrtovanju zdravljenja raka materničnega vratu: doktorska disertacija. Ljubljana: [Š. Smrkolj], 2006. 68 f., graf. prikazi, tabele. [COBISS.SI-ID 226584576] 6. Di Stefano AB, Acquaviva G, Garozzo G, Barbič M, Cvjetičanin B, Meglič L, Kobal B, Rakar S. Lymph node mapping and sentinel node detection in patients with cervical carcinoma: a 2-year experience. Gynecol Oncol 2005;99:671-9 7. Jancar N, Rakar S, Poljak M, Fujs K, Kocjan BJ, Vrtacnik-Bokal E. Efficiency of three surgical procedures in eliminating high-risk human papillomavirus infection in women with precancerous cervical lesions. Eur J Gynaecol Oncol. 2006;27(3):239-42. 2. V sklopu raziskav na področju reproduktivne medicine smo si zadali cilj raziskati izbrane diagnostične in terapevtske postopke v humani reprodukciji. Pokazali smo, da je maturacija foliklov in kvaliteta oocitov po vnašanju HCG odvisna tako od intrafolikularnega nivoja renina kot žilnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), medtem ko je sposobnost za oploditev odvisna le od VEGF (8). Ugotovili smo, da ni razlike med uporabo GnRH agonistov in GnRH antagonistov za uspešnost OBMP postopka pri zamrznjenih blastocistah (9). Razvili smo modificirano metodo za zamrzovanje-odtajanje nadštevilnih blastocist v postopku zunajtelesne oploditve in pokazali njeno učinkovitost v klinični praksi ter pokazali, da hialuronansko bogati transferni medij ne vpliva na uspeh OBMP postopka po zamrznitvi-odtajanju posameznih blastocist (10). Zvišana stopnja kisikovih radikalov ne pa apoptoza v granuloznih celicah je povezana z zmanjšanim številom oocitov in znižano stopnjo ugnezdenja (11, 12). Ugotovili smo, da sposobnost oploditve jajčnih celic in kvaliteta zarodkov nista odvisni od intrafolikularnih nivojev sterolov pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS) (13). Prav tako smo pokazali, da GnRH antagonisti zmanjšajo nivo intrafolikularnega estradiola in VEGF kakor tudi število oocitov v MII fazi pri ženskah s PCOS (14). Zvišana starost matere ne pa nizke serumske koncentracije estradiola so povezane s slabšim razvojem blastocist in nižjo stopnjo uspešnosti v naravnem ciklu OBMP (15). Zvišana koncentracija amonijevih ionov v mediju, kjer gojimo zarodke, je povezana z nižjo stopnjo razvoja zarodkov do stadija blastociste (16). Plinska kromatografija je primerna metoda za detekcijo aminokislin v mediju, kjer gojimo zarodke v sub-nanomolarnem območju (17). Z genetsko asociacijsko analizo smo prvi pokazali na možnost vpliva genetske variabilnosti v vtisnjenem genu Igf2 na ponavljajoče neuspešne IVF postopke in ponavljajoče spontane prekinitve nosečnosti (18). Prav tako smo ugotovili, da je bil genotip 353AA faktorja VII pogostejši pri ženah s ponavljajočimi spontanimi prekinitvami nosečnosti. Med ostalimi testiranimi koagulacijskimi faktorji (mutacije v genu za protrombin (G20210A) in v genu za faktor V (G1691A), ter polimorfizmom v genu za faktor XIII (Tyr204Phe) ter polimorfizmi v genih za interlevkin 12 in 18 in ponavljajočimi neuspešnimi IVF postopki oziroma ponavljajočimi spontanimi prekinitvami nosečnosti nismo našli povezave (19). 8. Vrtačnik Bokal E, Meden Vrtovec H, Virant Klun I, Verdenik I. Prolonged HCG action affects angiogenic substances and improves follicular maturation, oocyte quality and fertilisation competence in patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2005;20:1562-8 9. Medved R, Virant-Klun I, Meden-Vrtovec H, Tomaževič T. Outcome of frozen-thawed blastocysts derived from gonadotropin releasing hormone agonist or antagonist cycles. J Assist Reprod Genet 2006;23:275-9 10. Korošec S, Virant-Klun I, Tomaževič T, Zech NH, Meden-Vrtovec H. Single fresh and frozen-thawed blastocyst transfer using hyaluronan-rich transfer medium. Reprod Biomed Online 2007;15:701-7 11. Jancar N, Kopitar AN, Ihan A, Virant Klun I, Bokal EV. Effect of apoptosis and reactive oxygen species production in human granulosa cells on oocyte fertilization and blastocyst development. J Assist Reprod Genet. 2007;24(2-3):91-7 12. Jančar N, Virant Klun I, Osredkar J, Vrtačnik Bokal E. Apoptosis, reactive oxygen species and follicular anti-Mullerian hormone in natural versus stimulated cycles. RBM Online, in press 13. Vrtačnik Bokal E, Tačer KF, Vrbnjak M, Lepoša S, Virant Klun I, Rozman D. Follicular sterol composition in gonadotrophin stimulated women with polycystic ovarian syndrome. Mol Cell Endocrinol 2006; 249:92. 14. Vrtačnik Bokal E, Virant Klun I, Verdenik I. Follicular estradiol and VEGF in PCOS women undergoing IVF-ICSI after ovarian stimulation with GnRH antagonists or GnRH agonists. RBM Program P3-0326 Stran 2 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 Online, in press 15. Tomazevic T, Korosec S, Virant Klun I, Drobnic S, Verdenik I. Age, oestradiol and blastocysts can predict success in natural cycle IVF-embryo transfer. Reprod Biomed Online. 2007 Aug;15(2):220-6. 16. Virant-Klun I, Tomazevic T, Vrtacnik-Bokal E, Vogler A, Krsnik M, Meden-Vrtovec H. Increased ammonium in culture medium reduces the development of human embryos to the blastocyst stage. Fertil Steril. 2006;85:526-8. 17. Krizman M, Virant-Klun I, Prosek M. Determination of derivatized amino acids in human embryo culture media by gas chromatography. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007;858:292-5. 18. Ostojić S, Pereza N, Volk M, Kapović M, Peterlin B. Genetic predisposition to idiopathic recurrent spontaneous abortion: contribution of genetic variation in IGF2 and H19 imprinted genes. Am J Reprod Immunol. 2008; in press 19. Ostojić S, Volk M, Medica I, Kapović M, Meden-Vrtovec H, Peterlin B. Polymorphisms in the interleukin-12/18 genes and recurrent spontaneous abortion.. Am J Reprod Immunol. 2007;58:403-8. 3.V genetskem delu programa smo raziskovali genomske mutacije Y kromosoma in pomen genetske variabilnosti kot dejavnik tveganja pri diabetični retinopatiji tip2 in sarkoidozi. Analizirali smo genomske mutacije Y kromosoma in njihov pomen pri moški neplodnosti. Ugotovili smo, da so delne delecije DAZ področja povezane z oligozoospermijo ne pa z azoospermijo (20, 21). Duplikacije DAZ genov in AZFb področja niso povezane z moško neplodnostjo (22). Pri analizi dejavnikov tveganja za diabetično retinopatijo tip 2 smo ugotovili, da Gly482Ser polimorfizem PPARgama gena (23), Z-2 alel (AC)n polimorfizma v genu za aldozno reduktazo (24), AT genotip bazičnega fibroblastnega dejavnika (bFGF) (25) in VV genotip gena za manganovo superoksidno dizmutazo (26) predstavljajo genetski dejavnik tveganja za razvoj opazovane komplikacije. Pri preučevanju genetskih dejavnikov tveganja za sarkoidozo smo ugotovili, da genetska variabilnost v genu za TNF-alfa (27), genu za IL-6 (28) in genu za PPARgama (29) predstavlja dejavnik tveganja za sarkoidozo. Razvili smo bioinformacijski sistem BITOLA (http://www.mf.uni-lj.si/bitola/), katerega cilj je iskanje novih potencialnih odkritij z analizo bibliografske baze podatkov MEDLINE. Sistem smo posebej prilagodili za iskanje genov kandidatov za bolezenska stanja pri človeku s tem, da smo vanj vključili možnost izbora genomske lokacije področja ter genetske baze podatkov kot so LocusLink in HUGO (30). Dodatno smo BITOLO povezali z dvema sistemoma za procesiranje naravnega jezika BioMedLEE in SemRep kar predstavlja eno prvih programskih orodij za odkrivanje semantičnih relacij v literature (31). Sistem smo že koristno uporabili pri odkrivanju kandidatnih genov za številne kompleksne bolezni, med drugim za sarkoidozo (29). 20. Writzl K, Zorn B, Peterlin B. Copy number of DAZ genes in infertile men. Fertil Steril 2005;84:1522-5. 21. Writzl K, Sehić A, Terzić R, Peterlin B. Copy number of DAZ genes in Slovenian and Bosnian general population. Coll Antropol. 2004;2:283-9 22. Writzl K, Zorn B, Peterlin B. Preliminary analysis of AZFb region duplication by quantitative real-time PCR. Hum Reprod 2006;21:753-4 23. Petrovic MG, Kunej T, Peterlin B, Dovc P, Petrovic D. Gly482Ser polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 gene might be a risk factor for diabetic retinopathy in Slovene population (Caucasians) with type 2 diabetes and the Pro12Ala polymorphism of the PPARgamma gene is not. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:470-4. 24. Petrovic MG, Peterlin B, Hawlina M, Petrovic D.Aldose reductase (AC)n gene polymorphism and susceptibility to diabetic retinopathy in Type 2 diabetes in Caucasians. J Diabetes Complications. 2005;19:70-3. 25. Petrovic MG, Krkovic M, Osredkar J, Hawlina M, Petrovic D. Polymorphisms in the promoter region of the basic fibroblast growth factor gene and proliferative diabetic retinopathy in Caucasians with type 2 diabetes. Clin Experiment Ophthalmol. 2008;36:168-72 26. Petrovic MG, Cilensek I, Petrovic D. Manganese superoxide dismutase gene polymorphism (V16A) is associated with diabetic retinopathy in Slovene (Caucasians) type 2 diabetes patients. Dis Markers. 2008;24(1):59-64. 27. Medica I, Kastrin A, Maver A, Peterlin B. Role of genetic polymorphisms in ACE and TNF-alpha gene in sarcoidosis: a meta-analysis. J Hum Genet. 2007;52(10):836-47 28. Maver A, Medica I, Salobir B, Sabovic M, Tercelj M, Peterlin B. Polymorphisms in genes Program P3-0326 Stran 3 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 coding for mediators in the interleukin cascade and their effect on susceptibility to sarcoidosis in the Slovenian population. Int J Mol Med. 2007;20:385-90. 29. Maver A, Medica I, Salobir B, Tercelj-Zorman M, Sabovic M, Petrovic D, Peterlin B. Peroxisome proliferator-activated receptor ?/Pro12Ala polymorphism and peroxisome proliferator-activated receptor ? coactivator-1 alpha/Gly482Ser polymorphism in patients with sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. V tisku 30. Hristovski D, Peterlin B, Mitchell J, Humphrey S. Using literature-based discovery to identify disease candidate genes. Int J Med Inform 2005;74:289-98 31. Hristovski D, Friedman C, Rindflesch T, Peterlin B. Exploiting semantic relations for literature-based discovery. AMIA Annu Symp Proc. 2006:349-53. 3. Ocena stopnje realizacije zastavljenih raziskovalnih ciljev2 Zastavljeni plan smo v celoti realizirali. 4. Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega programa3 Ni bilo sprememb. 5. Najpomembnejši znanstveni rezultati programske skupine4 Znanstveni rezultat 1. Naslov SLO Preprečevanje in zdravljenje raka materničnega vratu v Sloveniji ANG Prevention and treatment of cervical cancer in Slovenia Opis SLO Ugotovili smo visoko incidenco raka materničnega vratu v Sloveniji, ki je posledica slabe učinkovitosti citološkega presejanja, pomanjklivosti pri ginekoloških diagnostičnih postopkih in pregledih ter slabe udeležbe pacientk pri presejanju za to obliko raka. Uporaba metilenskega modrila pred operacijo omogoča detekcijo varovalne bezgavke pri bolnicah s karcinom materničnega vratu. Metoda je koristna predvsem pri mlajših pacientkah z manjšimi tumorji. ANG We have found the incidence of cervical cancer in Slovenia to be high, which is likely due to poorly efficient cytology screening, flaws in gynaecologic diagnostic procedures and examinations, and to poor women’s participation in cervical cancer screening. We have found that methylene blue injected prior to surgery for cervical cancer permits the detection of sentinel lymph node. The method is particularly beneficial in younger women with smaller tumours. Objavljeno v Smrkolj S, Rakar S, Mozina A, Erzen M. Evaluation of causes of increased incidenece of cervical cancer in Slovenia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;117:213-21 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 18764761 2. Naslov SLO Izboljšanje postopka zmrzovanje-odtajanje blastocist v postopkih OBMP ANG Improvement of the method for freezing and thawing of blastocytes Opis SLO Razvili smo modificirano metodo za zamrzovanje-odtajanje nadštevilnih blastocist v postopku zunajtelesne oploditve in pokazali njeno učinkovitost v klinični praksi. Izsledek predstavlja izvirni prispevek k metodologiji zamrzovanja-odtajanja blastocist v postopku OBMP. Dosežek že uporabljamo v vsakdanji praksi pri zdravljenju neplodnih parov. Po prenosu odmrznjenih blastocist se je do sedaj na naši kliniki rodilo 470 otrok. Omenjena metoda za zamrzovanje in odmrzovanje blastocist je bila patentirana (P-200100177) v Sloveniji. ANG We have developed a modified method of freezing and thawing of supernumerary blastocysts in in vitro fertilization procedures and proved its efficacy in clinical practice. Objavljeno v Virant-Klun I, Tomaževič T, Bačer-Kermavner L, Mivšek J, Valentinčič-Gruden B, Meden-Vrtovec H. Successful freezing and thawing of blastocysts cultured Program P3-0326 Stran 4 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 in sequential media using a modified method. Fertil Steril 2003;79:1428-33 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 16397017 Naslov SLO ANG Folikularna tekočina kot prediktor kvalitete oocitov in uspešnosti OBMP postopkov Folicular fluid as a predictor of embryo quality and success of IVF procedure Opis SLO ANG Ugotovili smo, da sposobnost oploditve jajčnih celic in kvaliteta zarodkov nista odvisna od intrafolikularnih nivojev sterolov pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS). Prav tako smo pokazali, da GnRH antagonisti zmanjšajo nivo intrafolikularnega estradiola in VEGF kakor tudi število oocitov v MII fazi pri ženskah s PCOS. We have found that in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS) the fertilization competence of oocytes and embryo quality do not depend on intrafollicular sterol levels. In these women GnRH antagonists have been shown to decrease the follicular estradiol and VEGF levels, and the number of MII oocytes. Objavljeno v Vrtačnik Bokal E, Tačer KF, Vrbnjak M, Lepoša S, Virant Klun I, Rozman D. Follicular sterol composition in gonadotrophin-stimulated women with polycystic ovarian syndrome. Mol Cell Endocrinol 2006; 249:92-8 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 20979673 Naslov SLO ANG Vpliv genomskih mutacij Y kromosoma na moško neplodnost Genome mutations of Y chromosome and male infertility Opis SLO ANG Prvič smo v literaturi opisali, da duplikacije DAZ genov in AZFb področja niso povezane z moško neplodnostjo. Predlagali in testirali smo izviren diagnostični test za mikrodelecije Y kromosoma na podlagi sistematične analize vseh dotedaj opisanih delecij v literaturi. Izsledki so izvirni znanstveni prispevek k razumevanju pomena genomskih mutacij Y kromosoma na moško neplodnost. We have found that duplications of the DAZ genes in the AZFb subregion are not associated with male infertility. We developed a diagnostic test for detection of Y chromosome microdeletions and implemented it in the clinical practice. Objavljeno v Writzl K, Zorn B, Peterlin B. Preliminary analysis of AZFb region duplication by quantitative real-time PCR. Hum Reprod 2006;21:753-4 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 20748505 Naslov SLO ANG Razvoj bioinformacijskega sistema BITOLA za odkrivanje genov kandidatov za bolezenska stanja na podlagi podatkov iz literature Development of bioinformatic tool BITOLA for candidate gene discovery using literature based discovery approach Opis SLO ANG Razvili smo bioinformacijski sistem BITOLA (http://www.mf.uni-lj.si/bitola/), katerega cilj je iskanje novih potencialnih odkritij z analizo bibliografske baze podatkov MEDLINE. Sistem smo posebej prilagodili za iskanje genov kandidatov za bolezenska stanja pri človeku s tem, da smo vanj vključili možnost izbora genomske lokacije področja ter genetske baze podatkov kot so LocusLink in HUGO. Dodatno smo BITOLO povezali z dvema sistemoma za procesiranje naravnega jezika BioMedLEE in SemRep, kar predstavlja eno prvih programskih orodij za odkrivanje semantičnih relacij v literature. We have developed the bioinformational system BITOLA with the aim to search for new potential findings using the analysis of the bibliographic database MEDLINE. The system has been specifically adjusted to the search of candidate genes for human diseases. BITOLA has been additionally linked to two systems for processing of the natural language BioMedLEE and SemRep, which represents one of the first programme tools for the detection of semantic relations in the literature. Objavljeno v Hristovski D, Peterlin B, Mitchell J, Humphrey S. Using literature-based discovery to identify disease candidate genes. Int J Med Inform 2005;74:289-98 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek Program P3-0326 Stran 5 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 COBISS.SI-ID 18997721 6. Najpomembnejši družbeno-ekonomsko relevantni rezultati programske skupine5 Družbeno-ekonomsko relevantni rezultat 1. Naslov SLO Organizator znanstvenega srečanja Matične celice in gamete v humani reprodukciji ANG Organisation of scientific meeting Stem cells and gamets in reproduction Opis SLO Organizacija in predsedovanje znanstvenemu odboru znanstvenega simpozija z mednarodno udeležbo Matične celice in gamete v humani reprodukciji. Ljubljana 13.12.2007. V okviru simpozija so domači in tuji strokovnjaki predstavili najnovejša spoznanja in raziskave na področju matičnih celic in njihove uporabe v reprodukciji in ginekologiji. ANG Organisation and presidency of scientific committee of the international symposium Stem cells and gamets in reproduction. The state of the art in the use of stem cells in reproduction and gynecology was the topic. Šifra B.01 Organizator znanstvenega srečanja Objavljeno v Prispevki so dokumentirani v zborniku VIRANT-KLUN, Irma (ur.), KREGAR-VELIKONJA, Nevenka (ur.). Zbornik = Abstract book. Ljubljana: Univerzitetni klinični center: Slovensko društvo za reproduktivno medicino, 2007. 50 str., ilustr. ISBN 978-961-6721-00-4 Tipologija 2.30 Zbornik strokovnih ali nerecenziranih znanstvenih prispevkov na konferenci COBISS.SI-ID 236509952 2. Naslov SLO Vodenje/koordiniranje FP6 projekta GENEPARK ANG Coordination of FP6 project GENEPARK Opis SLO Univerzitetni klinični center Ljubljana (Borut Peterlin) je koordinator FP6 projekta GENEPARK (Genomic biomarkers for Parkinson's disease), 2007-2009. Cilj projekta je z uporabo genomskih biooznačevalcev odkriti nove mehanizme in diagnostične metode za Parkinsonovo bolezen. Projekt združuje 8 evropskih partnerjev, finančna sredstva: 3 Mio Evrov. ANG Borut Peterlin is the coordinator of the FP6 project GENEPARK (Genomic Biomarkers for Parkinson disease). The goal of the project is to develop transcriptomic biomarkers for diagnostics of Parkinson disease Šifra D.01 Vodenje/koordiniranje (mednarodnih in domačih) projektov Objavljeno v Projekt še ni zaključen. Tipologija 2.14 Projektna dokumentacija (idejni projekt, izvedbeni projekt) COBISS.SI-ID 25455065 3. Naslov SLO Nagrada ARRS ANG ARRS award Opis SLO Program Ginekologija in reprodukcija je bil v letu 2005 izbran med najboljših 17 programov med 262 programi, ki jih financira ARRS in med najboljše 3 (med 28 programi) na področju medicine. ANG This program has been selected among 3 best programs in the medicine area and 17 best scientific programmes sponsored by ARRS in 2005. Šifra E.01 Domače nagrade Objavljeno v Sorčan S, Valenci T. Najboljši raziskovalni programi v letu 2005. Ljubljana: Javna agencija za raziskovalno dejavnost republike Slovenije, 2006 Tipologija 2.30 Zbornik strokovnih ali nerecenziranih znanstvenih prispevkov na konferenci COBISS.SI-ID 236509952 4. Naslov SLO Nagrada Evropske zbornice za andrologijo ANG Award of European Association of Andrology SLO Irma Virant-Klun je prejela prvo nagrado Evropske zbornice za andrologijo (Evropski kongres iz andrologije, Münster, Nemčija, 2004) za dosežek: Zamrzovanje in odmrzovanje blastocist pri moških z azoospermijo. Pred Program P3-0326 Stran 6 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 Opis razvojem nove metode je namreč veljalo, da je zamrzovanje zarodkov (blastocist) pri moških z najtežjimi oblikami neplodnosti malo oziroma neuspešen postopek. ANG Irma Virant-Klun received the award of the European Association for Andrology for her contribution: Freezing and thawing of blastocytes in men with azoospermia. Šifra E.02 Mednarodne nagrade Objavljeno v Podelitev na kongresu. Virant-Klun I, Tomaževič T, Bačer-Kermavner L, Mivšek J, Valentinčič-Gruden B, Meden-Vrtovec H. Successful freezing and thawing of blastocysts cultured in sequential media using a modified method. Fertil Steril 2003;79:1428-33 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 16397017 5. Naslov SLO Patent - zamrzovanje in odmrzovanje blastocist ANG Patent - Freezing and thawing of blastocytes Opis SLO Metoda za zamrzovanje in odmrzovanje blastocist je bila patentirana (P-200100177) v Sloveniji. Eden največjih proizvajalcev gojišč za zunajtelesno oploditev - MediCult (Danska) je po omenjeni metodi izdelal gojišča za zamrzovanje in odmrzovanje, ki jih uporablja več kot 500 centrov za zdravljenje neplodnosti po svetu. ANG The method for freezing and thawing of blastocytes has been patented in Slovenia. MediCult is producing culture media based on this method. Šifra F.33 Patent v Sloveniji Objavljeno v Virant-Klun I, Tomaževič T, Bačer-Kermavner L, Mivšek J, Valentinčič-Gruden B, Meden-Vrtovec H. Successful freezing and thawing of blastocysts cultured in sequential media using a modified method. Fertil Steril 2003;79:1428-33 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 16397017 7. Pomen raziskovalnih rezultatov programske skupine6 7.1. Pomen za razvoj znanosti2 SLO_____________________________________________________________________________________________________________ Rezultati pomenijo nova spoznanja in izhodišča za nadaljne raziskave na področju ginekologije, reprodukcije in genomike. Opravljeno raziskovalno delo nadaljujemo v okviru novega programa na področju genomske medicine v reprodukciji in ginekologiji in uporabi matičnih celic na tem področju. ANG____________________________________________________________________________________________________________ Results contribute to the knowledge and present the basis for further research in the field of gynecology, reproduction and genomics. Resarch is continued in the new program covering areas of genomic medicine and stem cells application in the field of gynecology and reproduction. 7.2. Pomen za razvoj Slovenije5 SLO_____________________________________________________________________________________________________________ Neposreden pomen programa vključuje prispevek pri varstvu in izboljšanju človeškega zdravja, klinično-bolnišničnem zdravljenju in področju primarnega ter sekundarnega preprečevanja bolezenskih stanj na področju človeške reprodukcije, ginekologije in genetike. Posredni pomen vključuje razvoj novih strokovnih smernic, izobraževanje kadrov na dodiplomskem in podiplomskem nivoju ter aktivno vključevanje v vrhunske mednarodne medicinske raziskave na področju genomike in reprodukcije. ANG_____________________________________________________________________________________________________________ Results contribute to improving healthcare, hospital based interventions as well as primary and secundary prevention of diseases in the area of gynecology, reproduction and genetics. Our results also contribute to the developments of professional practice, education and active participation in the international research activities in the field of genomics, gynecology and reproduction. Program P3-0326 Stran 7 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 8. Zaključena mentorstva članov programske skupine pri vzgoji kadrov9 Vrsta izobraževanja Število mentorstev Od tega mladih raziskovalcev - magisteriji 6 - doktorati 7 5 - specializacije 12 5 Skupaj: 25 10 9. Zaposlitev vzgojenih kadrov po usposabljanju Organizacija zaposlitve Število doktorjev Število magistrov Število specializantov - univerze in javni raziskovalni zavodi 1 - gospodarstvo - javna uprava 1 - drugo Skupaj: 2 0 0 10. Opravljeno uredniško delo, delo na informacijskih bazah, zbirkah in korpusih v obdobju10 Ime oz. naslov publikacije, podatkovne informacijske baze, korpusa, zbirke z virom (ID, spletna stran) Število * 1. Borut Peterlin Član uredniškega odbora Central European Journal of Medicine [COBISS.SI-ID 510075]; Balkan Journal of Medical Genetics [COBISS.SI-ID 21017133]; Medicina : časopis ZLH u Rijeci [COBISS.SI-ID 5565954]; Informatica Medica Slovenica [COBISS.SI-ID 37756160]; Slovenska kardiologija [COBISS.SI-ID 128494336] Acta Dermatovenerologica Alpina, Pannonica et Adriatica (www.mf.uni-lj.si/acta-apa/ Ginaecologia et Perinatologia, Zagreb, Croatia (ISSN: 1330-0091) European Journal of Gynaecological Oncology (ISSN 0392-2936) Clinical and experimental Obstetrics and Gynecology (ISSN 0390-6663) Eda Vrtačn ik-Bokal Tomaž Tomaževič Stelio Rakar Revije z IF, ki izhajajo mesečno 2. Urogynecology today [COBISS.SI-ID 215358976] 47 prispevkov Program P3-0326 Stran 8 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 3. Izbrana poglavja s področja klimakterija [COBISS.SI-ID 230576640] 14 prispevkov 4. Jubilejni zbornik ob 20-letnici rojstva prvih otrok, spočetih po postopku zunajtelesne oploditve na Ginekološki kliniki v Ljubljani [COBISS.SI-ID 215890944] 15 prispevkov 5. Genetika v ginekologiji in porodništvu III: zbornik prispevkov, 11. maj 2007, Ginekološka klinika, Ljubljana [COBISS.SI-ID 232878336] 11 prispevkov 6. Umetna prekinitev nosečnosti v Sloveniji: zbornik [COBISS.SI-ID 216624128] 14 prispevkov 7. Reproduktivno zdravje mladih: zbornik [COBISS.SI-ID 223207936] 17 prispevkov 8. Načrtujmo družino: varno in učinkovito do družine [COBISS.SI-ID 216252928] 21 prispevkov 9. 12th Basic and Advanced Course on Gynecological Endoscopic Surgery, Ljubljana, 5-9 junij 2006 [COBISS.SI-ID 226967040] 34 prispevkov 10. Endoscopic surgery in gynaecology [COBISS.SI-ID 234702080] 58 prispevkov *Število urejenih prispevkov (člankov) /število sodelavcev na zbirki oz. bazi /povečanje obsega oz. število vnosov v zbirko oz. bazo v obdobju 11. Vključenost raziskovalcev iz podjetij in gostovanje raziskovalcev, podoktorandov ter študentov iz tujine, daljše od enega meseca Sodelovanje v programski skupini Število - raziskovalci-razvijalci iz podjetij - uveljavljeni raziskovalci iz tujine 2 - podoktorandi iz tujine - študenti, doktorandi iz tujine 1 Skupaj: 3 12. Vključevanje v raziskovalne programe Evropske unije in v druge mednarodne raziskovalne in razvojne programe ter drugo mednarodno sodelovanje v obravnavanem obdobju11 Projekti EU Koordinatorstvo FP6 projekta GENEPARK (koordinator Borut Peterlin). Sodelovanje pri EU - DG Sanco projektu ORPHANET. Sodelovanje pri EU - DG Sanco projektu EuroPGDCode Project. Projekti WHO A randomized comparative study of interval insertion in parous women of two IUDs: The TCu 380A and the Multiload 375. A randomized comparative trial of interval insertion of the TCu380A and levonorgestrel 20 mcrg IUD. Comparison of three misoprostol regimens after pretreatment with mifepristone for early pregnancy termination: a randomized controlled multicentre trial. 13. Vključenost v projekte za uporabnike, ki potekajo izven financiranja ARRS12 Projekti ZZZS o Matične celice jajčnika in oogeneza in vitro pri ženskah brez naravno prisotnih jajčnih celic in foliklov Program P3-0326 Stran 9 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 o Uporaba hialuronske kisline (SpermSlow) za selekcijo spermijev za postopek neposrednega vnosa spermija v citoplazmo jajčne celice (ICSI) o Prenos zarodka 3. ali 5. dan pri bolnicah s slabim odzivom na stimulacijo ovulacije v postopku zunajtelesne oploditve o Terapevtska uporaba neoprenske stimulacije v zdravljenju disfunkcij medeničnega dna o Vpliv apoptoze, tvorbe reaktivnih kisikovih zvrsti in anti-Mullerjevega hormona v celicah granuloze na uspeh zunajtelesne oploditve 14. Dolgoročna sodelovanja z uporabniki, sodelovanje v povezavah gospodarskih in drugih organizacij (grozdi, mreže, platforme), sodelovanje članov programske skupine v pomembnih gospodarskih in državnih telesih (upravni odbori, svetovalna telesa, fundacije, itd.)________________________________________________________________________________________ Delovna skupina za pripravo kriterijev za referenčne centre pri Ministrstvu za zdravje RS (Borut Peterlin) Državna komisija za OBMP pri Ministrstvu za zdravje RS (Tomaž Tomaževič) Skupina za spremljanje evropskih rezultatov OBMP pri ESHRE (EIM - European IVF Monitoring; Tomaž Tomaževič - član, poročevalec za Slovenijo) Evropski konzorcij za OBMP (EACC - European Assisted Conception Consortium) - neodvisno telo pri ESHRE (Tomaž Tomaževič, član) Evropsko združenje za humano reprodukcijo in embriologijo (ESHRE - European Society of Human Reproduction and Embryology) - Svetovalni odbor (Advisory Committee): Eda Vrtačnik-Bokal, članica) 15. Skrb za povezavo znanja s slovenskim prostorom in za slovensko znanstveno terminologijo (Cobiss tip 1.04, 1.06, 1.07, 1.08, 1.09, 1.17, 1.18, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06)13 Naslov Slovenski medicinski slovar Opis Borut Peterlin je urednik slovarja za področje medicinske genetike. Objavljeno v Slovenski medicinski slovar. 3. razširjena izd. V Ljubljani: Medicinska fakulteta, 2007. XVII, 1149 str. ISBN 961-6264-82-6. COBISS.SI-ID 228509184 16. Skrb za popularizacijo znanstvenega področja (Cobiss tip 1.05, 1.21, 1.22, 2.17, 2.19, 3.10, 3.11, 3.12)14 Naslov Komunikacija z javnostjo Opis Objavili smo 4 poljudne članke, 2 polemiki, 18 intervjujev in sodelovali pri 4 radijskih oziroma TV dogodkih. Objavljeno v Rudolf G, Peterlin B. Uporaba DNK genetskega testa v medicini. Zdrav Vestn 2009; 78 (2):65-71. COBISS.SI-ID 25455065 17. Vpetost vsebine programa v dodiplomske in podiplomske študijske programe na univerzah in samostojnih visokošolskih organizacijah v letih 2004 – 2008 1. Naslov predmeta Humana genetika Vrsta študijskega programa dodiplomski Naziv univerze/ fakultete UNI LJ, MF Program P3-0326 Stran 10 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 2. Naslov predmeta Ginekologija in porodništvo Vrsta študijskega programa dodiplomski Naziv univerze/ fakultete UNI LJ, MF 3. Naslov predmeta Genomski biooznačevalci za človeške bolezni Vrsta študijskega programa podiplomski Naziv univerze/ fakultete UNI LJ, MF 4. Naslov predmeta Klinika humane reprodukcije Vrsta študijskega programa podiplomski Naziv univerze/ fakultete UNI LJ, MF 5. Naslov predmeta Uroginekologija Vrsta študijskega programa podiplomski Naziv univerze/ fakultete UNI LJ, MF 6. Naslov predmeta Biologija i humana genetika Vrsta študijskega programa dodiplomski Naziv univerze/ fakultete UNI Rijeka, MF 7. Naslov predmeta Humana genetika Biomedicina Vrsta študijskega programa podiplomski podiplomski Naziv univerze/ fakultete UNI Tuzla, PMF UNI LJ, MF 18. Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja: Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visoko-šolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja r r r a G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja r r r (S G.01.03. Drugo: r r r r Program P3-0326 Stran 11 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu r r r (S G.02.02. Širitev obstoječih trgov <• r r r G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje (S r r r G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije (S r r r G.02.05. Razširitev področja dejavnosti C r r (S G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost (S r r r G.02.07. Večji delež izvoza a r r r G.02.08. Povečanje dobička r a r r G.02.09. Nova delovna mesta r (S r r G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih r r r (S G.02.11. Nov investicijski zagon a r r r G.02.12. Drugo: r r r r G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti r r r (S G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti (S r r r G.03.03. Uvajanje novih tehnologij r r (S r G.03.04. Drugo: r r r r G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja r r r a G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja a r r r G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave (S r r r G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti a r r r G.04.05. Razvoj civilne družbe (S r r r G.04.06. Drugo: r r r r G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete (S r r r G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj a r r r G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura r a r r G.07.02. Prometna infrastruktura (S r r r G.07.03. Energetska infrastruktura a r r r G.07.04. Drugo: r r r r G.08. Varova nje zdravja in razvoj Program P3-0326 Stran 12 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 zdravstvenega varstva r r r (S G.09. Drugo: r r r r Komentar15 C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja, za objavo 5., 6. in 7. točke na spletni strani http://sicris.izum.si/ ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki Podpisi: vodja raziskovalnega programa zastopniki oz. pooblaščene osebe raziskovalnih organizacij in/ali koncesionarjev Borut Peterlin in/ali Univerzitetni klinični center Ljubljana Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta Kraj in datum: Ljubljana 23.4.2009 Oznaka poročila: ARRS_ZV_RPROG_ZP_2008/1391 1 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja ter rezultate in učinke raziskovalnega programa. Največ 21.000 znakov vključno s presledki (približno tri in pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 2 Največ 3000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 3 Samo v primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega programa, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega programa. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 4 Navedite največ pet najpomembnejših znanstvenih rezultatov programske skupine, ki so nastali v času trajanja programa v okviru raziskovalnega programa, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov v slovenskem in angleškem jeziku (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki) v slovenskem in angleškem jeziku, navedite, kje je objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), Program P3-0326 Stran 13 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. PRIMER (v slovenskem jeziku): Naslov: Regulacija delovanja beta-2 integrinskih receptorjev s katepsinom X; Opis: Cisteinske proteaze imajo pomembno vlogo pri nastanku in napredovanju raka. Zadnje študije kažejo njihovo povezanost s procesi celičnega signaliziranja in imunskega odziva. V tem znanstvenem članku smo prvi dokazali… (največ 600 znakov vključno s presledki) Objavljeno v: OBERMAJER, N., PREMZL, A., ZAVAŠNIK-BERGANT, T., TURK, B., KOS, J.. Carboxypeptidase cathepsin X mediates ß2 - integrin dependent adhesion of differentiated U-937 cells. Exp. Cell Res., 2006, 312, 2515-2527, JCR IF (2005): 4.148 Tipopologija: 1.01 - Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID: 1920113 Nazaj 5 Navedite največ pet najpomembnejših družbeno-ekonomsko relevantnih rezultatov programske skupine, ki so nastali v času trajanja programa v okviru raziskovalnega programa, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov v slovenskem in angleškem jeziku (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki) v slovenskem in angleškem jeziku, izberite ustrezen rezultat, ki je v Šifrantu raziskovalnih rezultatov in učinkov (Glej: http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/sifranti/sif-razisk-rezult.asp), navedite, kje je rezultat objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. Nazaj 6 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si Nazaj 7 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 8 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 9 Za raziskovalce, ki niso habilitirani, so pa bili mentorji mladim raziskovalcem, se vpiše ustrezen podatek samo v stolpec MR Nazaj 10 Vpisuje se uredništvo revije, monografije ali zbornika v skladu s Pravilnikom o kazalcih in merilih znanstvene in strokovne uspešnosti (Uradni list RS, št. 39/2006,106/2006 in 39/2007), kar sodi tako kot mentorstvo pod sekundarno avtorstvo, in delo (na zlasti nacionalno pomembnim korpusu ali zbirki) v skladu z 3. in 9. členom istega pravilnika. Največ 1000 znakov (ime) oziroma 150 znakov (število) vključno s presledki. Nazaj 11 Navedite oziroma naštejte konkretne projekte. Največ 12.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 12 Navedite konkretne projekte, kot na primer: industrijski projekti, projekti za druge naročnike, državno upravo, občine ipd. in ne sodijo v okvir financiranja pogodb ARRS. Največ 9.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 13 Navedite objavo oziroma prevod (soobjavo) članov programske skupine strokovnega prispevka v slovenskem jeziku, ki se nanaša na povezavo znanja s slovenskim prostorom in za slovensko znanstveno terminologijo (Cobiss tip 1.04, 1.06, 1.07, 1.08, 1.09, 1.17, 1.18, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06). Napišite naslov (največ 150 znakov vključno s presledki), kratek opis (največ 600 znakov vključno s presledki), navedite, kje je objavljen/a (največ 500 znakov vključno s presledki) ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Nazaj 14 Navedite objavo oziroma prevod (soobjavo) članov programske skupine, povezano s popularizacijo znanosti (Cobiss tip 1.05, 1.21, 1.22, 2.17, 2.19, 3.10, 3.11, 3.12). Napišite naslov (največ 150 znakov vključno s presledki), kratek opis (največ 600 znakov vključno s presledki), navedite, kje je objavljen/a (največ 500 znakov vključno s presledki), ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Nazaj 15 Komentar se nanaša na 18. točko in ni obvezen. Največ 3.000 znakov vključno s presledki. Nazaj Obrazec: ARRS-ZV-RPROG-ZP/2008 v1.00a Program P3-0326 Stran 14 od 14