i..-­ FONDACIJA DR.].CHOLEWA PRESEJANJE IN ZGODNJE ODKRIVANJE RAKA November 2006 Vol. 40 Supplement 1 Ljubljana ISSN 1318-2099 FUNDACIJA DR. J. CHOLEWA PRESEJ ANJE IN ZGODNJE ODKRIVANJE RAKA Za raziskovanje rakastih bolezni t je treba veliko naporov, sposobnosti in sredstev Uredniki: Borut Štabuc Nina Gale Janz Žgajnar Marjeta Tercelj Gregor Mikuž Marjetka Uršic Vršcaj Boštjan Luzar ADIOLOGY AND NCOLOGY .TI. Editorial office RadiologtJ and 011cologtJ November 2006 lllstitute of Oncology Vol. 40 S11pple111en/ 1 Zaloška 2 Pages 51-5170 51-1000 Ljubljana JSSN 1318-2099 5/ovenia UDC 616-006 Plzone: +386 1 5879 369 CODEN: RONCEM Plwne/Fax: +386 1 5879 434 E-mail: gsersaeoonko-i.si Airns and scope Radiology and Oncology is II joumal devoted to publication of original contrilmtions in diagnostic 11nd interve11tion11I mdiology, computerized to1110gmpily, ultrasound, nrngnelic reson1111ce, 11ucle11r medicine, radiothempy, clinical a11d experimental oncology, radiobiology, rndiophysics and mdialion pro/eclion. Editor-in-Chief Editor-in-Chief Erneritus Gregor Serša Tomaž Ben1tlic Ljubljana, 5/ovenia Ljubljana, 5/ovenia Executive Editor Editor Viljem Kovac Uroš Smrdel Ljubljana, 5/ovenia Ljubljana, 5/ovenia Editorial board Marija Auersperg Valentin Fidler Maja Osmak Ljubljana, 5/ovrnia Lj11blja11a, Sloveni11 Zagreb, Croatia Nada Bešenski Bela Fornet Branico Palcic Zagreb, Croatia Budapest, H1111gary Vanco11ve1; Ca11ada Karl H. Bolmslavizlci Tullio Giraldi /urica Papa I-/a111bu1x, Gmnany 'friesle, Italy Zagreb, Croalia Haris Boka Andrija He/Jrang Dušan Pavcnik Zagreb, Croatia Zagreb, Croatia Portland, USA Nataša V. B1tdi/111a Laszl6 Horvat/z Stojan Plesnicar Ljublja1111, 5/ovenia Pecs, Hu11gary Ljubljana, Sloveni11 Marjan B1tdihna Berta Jereb Ervin B. Podgorša/c Lj11blj1111a, 5/ovrnia Ljublj1111a, S/ove11ia Montreal, Ca11ada Malte Clausen Vladimir Jevtic Jan C. Roos Hanilmrg, Gemzn11y Ljubljana, S/ovrni11 Amsterd11111, Netherlm,ds Christoph Clemm H. Dieter Kogelnik S/avlco Šimunic Mii11che11, Ger111a11y Salzb11rg, Austria Zagreb, Croalia Mario Corsi Jurij Lindtner Lojze Šmid Udi11e, Italy Ljubljana, Slove11ia Ljubljm.a,S/ove11ia Ljubomir Dian/cov Ivan Lovasic Borut Stabuc Sofia, B11/g11ria Rijeka, Croafill Ljubljmza, 5/ovenia Christian Dittrich Marijan Lovrencic Andrea Veronesi Vie1111a, Austria Zagreb, Croatia Aviano, [talit Ivan Dri11/covi6 Luka Mi/as fiva Zupan.cic Zagreb, Croatia Houston, USA Ljubljana, Slove11ia Gillian D11cl1esne Metka Milcinski Melbourne, Australia Ljubljana, Slovenia Publisher Association oj Radiology and Oncology Affiliated with Slovenian Medica/ Association Slovenian Association oj Radiology, Nuc/ear Medicine Society, S/ovenian Society far Radiotherapy and Oncology, and Slovenian Cancer Society Croatian Medica/ Association -Croatian Society oj Radiology Societas Radiologorum Hungarorum Friuli-Venezia Giulia regional groups oj S.1.R.M. (Italian Society oj Medica/ Radiology) Copyright © Radiologi; and Oncology. Ali rights reserved. Reader for English Vida Kološa Key words Eva Klemencic Secretary Mira Klemencic Design Monika Fink-Serša Printed by Imprint d.o.o., Ljubljana, S/ovenia Published quarterly in 700 copies Beneficiary name: DRUŠTVO RADIOLOGIJE IN ONKOLOGIJE Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana S/ovenia Beneficiary bank account number: SI56 02010-0090006751 /BAN: SI56020100090006751 Our bank name: Nova Ljubljanska banka, d.d., Ljubljana, Trg republike 2, 1520 Ljubljana; S/ovenia SWIFT: LJBASI2X Subscription fee far institutions EUR 100 (20.000 SIT), individua/s EUR 50 (5000 SIT) The publication oj this journal is subsidized by the Slovenian Research Agency. Indexed and abstracted by: BIOMEDICINA SLOVENICA CHEMJCAL ABSTRACTS EMBASE / Excerpta Medica Sci Base Scopus This journal is printed on acid-free paper Radiology and Oncology is availab/e on the internet at: http://www.onko-i.si/radio/onco/ ISSN 1581-3207 2cm, < 4cm T3: tumor> 4 cm T4: tumor, ki se širi v sosednja tkiva (kost, mišice ... ) Nx: prizadetost vratnih bezgavk ni znana NO: brez metastaz v vratnih bezgavkah Nl: ena metastaza, manjša od 3 cm N2a: ena metastaza, velikosti med 3 in 6 cm N2b: vec metastaz, manjših od 6 cm na isti strani kot tumor N2c: metastaze, manjše od 6 cm, na obeh straneh vratu ali na drugi strani kot tumor N3: metastaza, vecja od 6 cm Mx: prisotnost oddaljenih metastaz neznana M0: brez oddaljenih metastaz Ml: prisotne oddaljene metastaze estetika zelo malo okrnjeni (Slike 4-7). Danes se vse bolj postavlja v ospredje kakovost življenja bolnikov, ki pa je lahko pri bolnikih s karcinomom ustne votline precej neopredeljen pojem, vsekakor pa je bolnik najbolj mutiliran ob lokalno in regi­onalno nepozdravljenem raku9 . Pri nacrtovanju zdravljenja moramo upo­števati tudi možnost razvoja novega tumor­ja. Verjetnost, da bodo bolniki, ki so že imeli karcinom v predelu zgornjega aerodigestiv­nega trakta, dobili nov primarni karcinom, narašca vsako leto za približno 3-4%. Pri re­sekciji tumorjev skušamo ohraniti cim vec vitalnih anatomskih struktur ob ohranjanju njihove funkcije, seveda pa ne na racun nezadostne resekcije. Absolutnih omejitev Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S9-S17. Dovšak D / Rak ustne votli11e i11 ustnega dela žrela S15 glede resekcije v ustni votlini ni, vendar pa je popolna odstranitev tumorja vprašljiva, kadar tumor zajema lobanjsko bazo, vratno hrbtenico ali pa obsežno vrašca v kožo. Širjenje in rast tumorjev sta v veliki meri odvisna od anatomskih znacilnosti posa­meznih delov ustne votline. V sak bolnik z rakom v ustni votlini je pred pricetkom zdravljenja predstavljen na maksilofacialno-onkološkem konziliju in, ce je le mogoce, se odlocimo za eno vr­sto zdravljenja. Pri napredovalih tumorjih pa sta za ucinkovito obvladovanje bolezni potrebni tako kirurško kot obsevalno zdra­vljenje, vcasih tudi v kombinaciji s kemote­rapijo (karcinomi T3 in T4, prisotnost vec metastaz na vratu, preboj metastaz preko kapsule bezgavk)10•11• Ko se odlocimo, da bomo bolnika s kar­cinomom v ustni votlini operirali, moramo predvideti kirurški pristop, obseg resekcije, nacin rekonstrukcije in potrebo po traheo­tomiji. Ali bomo napravili traheotomijo ali ne, je odvisno od tumorja (velikost, lega), od bolnikovega splošnega stanja, od nacina rekonstrukcije in od kirurškega pristopa in obsega resekcije. Vedno izberemo takšen kirurški pristop, ki nam omogoca dobro preglednost in mo­žnost resekcije tumorja z zdravimi kirurški­mi robovi, ob tem pa cim manj prizadene bolnika. Manjše tumorje v sprednjem delu ustne votline lahko izrežemo skozi usta, pri vecjih tumorjih in tistih, ki ležijo bolj v zadnjem delu ustne votline, uporabimo za dostop spodnji ali zgornji licni reženj. Odlicen dostop do tumorjev, ki ne potre­bujejo resekcije spodnje celjusti in ležijo v zadnjem delu ustne votline, dobimo z man­dibulotomijo -spodnjo celjust po resekciji tumorja in rekonstrukciji spet ucvrstimo z osteosintetskim materialom. Kirurški pristop je odvisen tudi od potre­ be po disekciji vratnih bezgavk. Na vratu locimo vec regij bezgavk. Regijo I predsta­vljajo submentalne in submandibularne bezgavke. Jugularna veriga bezgavk pod sternokleidomastoidno mišico je razdelje­na na tretjine -regije II, III in IV. Regijo V predstavja zadnji vratni trikotnik, regijo VI pa pretrahealne bezgavke. Najpomembnejši prognosticni dejavnik pri bolnikih z rakom v ustni votlini je prisotnost regionalnih metastaz na vratu -ta namrec prepolovi preživetje bolnikov. Stadij tumorja po siste­mu TNM je torej kljucnega pomena pri na­crtovanju kirurškega zdravljenja12 • Vecino metastaz na vratu operiramo in pooperacij­sko obsevamo, ce je to indicirano (multiple metastaze, ekstrakapsularno širjenje). Po obsegu locimo naslednje disekcije vratu: - radikalna (odstranimo mašcevje z bezgav­kami iz regij I do V, od nelimfaticnih struktur pa sternokleidomastoidno miši­co, akcesorni živec in notranjo jugularno veno) modificirana (odstranimo mašcevje z be­ zgavkami iz regij I do V, ohranimo pa nekatere nelimfaticne strukture) - selektivna (odstranimo mašcevje z be­zgavkami iz dolocenih regij na vratu) - razširjena radikalna (odstranimo še doda­ tne limfaticne in/ali nelimfaticne struk­ ture) Glede na cas disekcije na vratu locimo kurativne disekcije (ob klinicni prisotnosti vratnih metastaz) in elektivne disekcije (ob klinicno nezaznavnih metastazah na vratu). Odlocitev o tem, ali operirati kli­nicno negativen vrat ali ne, je odvisna predvsem od stadija tumorja in njegovega mesta v ustni votlini, od izbranega pristo­pa, seveda pa tudi od stanja bolnika (splo­šno stanje, možnost spremljanja) in od operaterja. Odlocitev o disekciji vratu pri bolnikih, ki imajo karcinom v ustni votlini v zacetnem stadiju in so klinicno brez me­tastaz, je še zmeraj dokaj subjektivna in v zadnjem casu se nacelo biopsije varovalne bezgavke uveljavlja tudi pri karcinomih Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S9-S17. S16 Dovšak D / Rak ustne votline i11 ustnega dela žrela ustne votline13• Na ta nacin se bo morda v prihodnosti lažje odlociti, kdaj operi­rati vrat pri bolnikih z manjšimi tumorji in brez klinicno zaznavnih metatstaz na vratu. Pri kirurškem zdravljenju malignih tu­morjev ustne votline nujno pride do zna­tnih izgub tkiva, kar ima za posledico tudi bolj ali manj prizadete temejne funkcije -prehrano in govor, a pogosto tudi estetski videz. Kot je število ozdravljenih bolnikov merilo uspešnosti resekcij tumorjev, tako sta estetika in funkcija merilo uspešnosti rekonstrukcije. Rekonstrukcija velikih de­fektov po resekciji tumorjev glave in vratu je v preteklih treh desetletjih doživela šte­vilne spremembe. Rekonstrukcija ustne vo­tline je danes sestavni del vsake onkološke resekcije. Na voljo so nam številne metode, pri cemer tiste najbolj zapletene niso nujno najboljše za bolnika. Veliko možnosti izbo­ra nam omogoca individualni izbor za vsa­kega bolnika posebej. Danes z režnji ne le zapiramo defekte in omogocamo normalno funkcijo, ampak izboljšujemo tudi estetski videz bolnika. Ceprav so najbolj privlacni in pogosto najboljši prosti mikrovaskularni režnji, imajo pektoralni mišicno-kožni, del­topektoralni kožni in jezicni med lokalnimi osnimi režnji še vedno jasno mesto pri re­konstrukciji glave in vratu. Ce pride do ponovitve bolezni, se ta v 90% pojavi v prvih dveh letih po zdra­vljenju. Z leti narašca verjetnost nastanka novega primarnega karcinoma v predelu zgornjih prebavnih in dihalnih poti, tako da sta redno spremljanje bolnikov in nji­hovo natancno pregledovanje bistvenega pomena. Z dobro kirurško tehniko in z dobro po­operacijsko oskrbo bolnikov lahko izboljša­mo rezutate preživetja bolnikov z rakom v ustni votlini. Z dobrimi rekonstrukcijskimi tehnikami omogocimo bolnikom boljšo ka­kovost življenja. Še najvec pa lahko storimo za izboljšanje preživetja bolnikov z zgo- Radiol O11col 2006; 40(Suppl 1): S9-S17. dnejšim odkrivanjem rakavih sprememb, za kar pa so odgovorni predvsem zdravniki in zobozdravniki na primarnem nivoju. Literatura l. Jncidenca raka v Sloveniji 2002. Porocilo RR 44. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana -Register raka za Slovenijo; 2005. 2. Pompe Kirn V.Zakotnik B, Zadnik V. Preživetje bo/11ikov z rakom v Sloveniji 1983-1997. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2003. 3. Shah JP, Johnson NW, Batsakis JG. Oral Ca11cer. London: Martin Dunitz; 2003. 4. Dovšak D, Vesnaver V. Treatment of oral leuko­plakias and vascular malformations with laser. In: Simunovic Z, editor. Millen11iw11 laser book edilion: Lasers in medicine mzd dentistry II[; 2003. 5. Myers EN, Suen JY. Cancer of the head and neck. 3rd ed. London: W.B. Saunders; 1996. 6. American Joint Committee on Cancer. AJCC Cm z cer Staging Hm1dbook. 6th edition. New Yourk; 2002. 7. lnternational Union Against Cancer. TNM Classificatio11 oj malignant tzmwurs. 6th edition. Dobin LH, Wittekind Ch, editors. New York: Wiley-Liss; 2002. 8. Collins SL. Controversies in multimodality thera­py for head and neck cancer: Clinical and biologic perspectives. In: Thawley SE, Panje WR, Batsakis JG, Lindberg RD, eitors. Comprehensive 111anage­111ent oj head mzd ueck tumors. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1999. 9. Schepers RH, Slagter AP, Kaanders JH, van den Hoogen FJ, Merkx MA. Effect of postoperative radiotherapy on the functional result of implants placed during ablative surgery for oral cancer. In/] Oral Maxillojac Surg. 2006; 35: 803-8. 10. Zakotnik B, Šmid L, Budihna M, Lesnicar H, Šoba E, Furlan L, et al. Concomitant radiotherapy and mitomycin C With bleomycin in inoperable head and neck cancer. Radio/ Onco/ 1997; 31: 173-80. 11. HehrT,ClassenJ, WelzS, Ganswindt U,Scheithauer H, Koitschev A, et al. Hyperfractionated, accelera­ted chemoradiation with concurrent mitomycin-C and cisplatin in Iocally advanced head and neck cancer, a phase I/11 study. Radiother Onco/ 2006; 80: 33-8. Dovšak D / Rak ustne votline in ustnega dela žrela S17 12. Liao CT, Chang JT, Wang HM, Ng SH, Hsueh C, Lee LY, et al. Surgical outcome of T4a and resccted T4b oral cavity cancer. Cancer 2006; 107: 337-44. 13. Civantos FJ, Moffat FL, Goodwin WJ. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy far 106 head and neck lesions: contrasts between oral cavity and cutaneous malignancy. Laryngoscope 2006; 112(2 5uppl 109): 1-15. Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 59-517. Rndiol Oncol 2006; 40(5uppl 1): 519-524. Odkrivanje in zdravljenje predstopenj in raka spodnjega žrela in grla Janez Fischinger Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Klinicni cente,. Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Za pregled žrela in grln razvijajo vse boljše pripomocke, ki pa vsem zdravnikom niso dostopni. Ker narašca število bolnikov z rakom žrela in grln in ker mnogi prihajajo že z razširjeno boleznijo, je nujno, da so bolniki s težavami v žrelu in grlu cim prej pregledani vsaj z osnovnimi pripo111ocki. Podan je opis metod zdravljenja predstopenj in raka spodnjega žrela in grla, ki jih trenutno uporabljamo. ZakljuBci. Boljše preživelje in manjšo invalidnost zdravljenih bi dosegli predvsem z zgodnejšo diagnozo bolezni. Presejnnje, cetudi samo rizicnih skupin, zaenkrat ni izvedljivo. Smiselno je povecati vec truda in sredstev v prosvetljevanje prebivalstva. Kljucne besede: žrelo, novotvorbe -diagnostika -zdravljenje; grlo, novotvorbe diagnostika -zdravlje­nje; predra!cnvn stanja Uvod Kljub napredku pri odkrivanju in zdravlje­nju predstopenj in raka v podrocju glave in vratu z rezultati še ne moremo biti zado­voljni. Zlasti velja to za podrocje spodnjega žrela. Namen clanka je, da bi zdravnike, ki se sicer ožje ne ukvarjajo z diagnostiko in zdravljenjem raka v zgornjih dihalnih in prebavnih poteh, na kratko informirali o zdajšnjem stanju obravnave teh bolezni in smiselnih ukrepih, ko nanje posumimo. Ker sta kirurška in obsevalna tehnika že precej izpopolnjeni, bi dosegli boljše Avtorjev naslov: doc. dr. Janez Fischinger, dr. med., dr. dent. med., Klinika za otorinolaringologijo in cerviko­facialno kirurgijo, Klinicni center Ljubljana, Zaloška 2, S1-1000 Ljubljana, Slovenija; telefon: + 386 1 522 4138; fax: + 386 1 522 4815; e-pošta: janez.fischinger«D guest.arnes.si rezultate, ce bi bila sum na diagnozo raka in sama diagnoza raka prej postavljeni. Spodnji del žrela in grla sta podrocji, ki ju brez nekaj rocne spretnosti in pripomoc­kov ne moremo pregledati, nikakor tudi ne iztipati. Dobra anamneza je še vedno pomemben in prvi clen v verigi odkrivanja in zdravljenja predstopenj in raka žrela in grla. Pri nas malo izbranih oziroma družin­skih zdravnikov indirektno, z zrcalcem pre­gleduje žrelo in grlo 1 • Zgodnejše odkrivanje sprememb sluznice, ki so lahko predsto­pnje raka, bi zmanjšalo število tistih, ki so po zdravljenju že razširjenega raka invalidi ali bolezni celo podležejo. V svetu rak žrela in grla ter njuno regi­onalno širjenje še vedno zdravijo razlicno. Tudi porocila o stopnji uspeha pri zdra­vljenju se precej razlikujejo. Enako velja za obravnavo predstopenj raka. Povsem toga S20 Fischinger J / Rak žrela in grln Slika la. Ekscizijska biopsija spremenjene sluznice glasilke po predhodnem injiciranju fiziološke raz­topine v subepitelialno tkivo. obravnava bolnika po protokolu se ne zdi smiselna, a vendar je dobro, da se držimo pri diagnosticiranju in zdravljenju vsaj ti­stih smernic, pri katerih ni dvoma. Predstopnje raka spodnjega žrela in grla Ugotavljanje in pravilna obravnava spre­memb sluznice žrela in grla, v kateri so lahko za nastanek raka visoko rizicne spremembe, sta izrednega pomena. Spremembe epitelija žrela in grla, za katere je znacilna hiperplazi­ja z bolj ali manj izraženimi strukturnimi in celicnimi nepravilnostmi, imenujemo epite­lijske hiperplasticne lezije. Sluznica žrela in grla se lahko spremeni zaradi vrste vzrokov. Med najpomembnejše vzroke sodita kajenje in pretirano uživanje alkoholnih pijac. Vlogo imajo tudi fizikalne in kemicne škodljivo­sti, napacna prehrana, genetske spremembe, hormonalne motnje in vnetja zgornjih dihal. Spremembe sluznice se v grlu kažejo kot zadebeljena, rdeckasta sluznica, lahko z erozijami in belkastimi oblogami (kro­nicni hiperplasticni laringitis), kot belkaste plošcate ali neravne zadebelitve (levkopla­kija), redko kot rdeckasta, gladka podrocja (eritroplakije). Lahko je prisotna le ena Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S19-S24. Slika lb. Shema ekscizijske biopsije. \ .. , \ \' \ 1 ' \ 1 \ sprememba, lahko kombinacija dveh ali vseh treh. V njih se razvija za nastanek raka rizicni epitel (atipicne hiperplazije t.i. pre­kanceroza), ki je uvršcen v tretjo skupino Ljubljanske klasifikacije2 . V prvi in drugi skupni, enostavni in abnormni hiperplaziji, rak le izjemoma vznikne. Levkoplakija sluznice spodnjega žrela je zelo redka, eritroplakije še nismo ugotovili. Hiperplasticni kronicni laringitis, lev­koplakijo in eritroplakijo odkrijemo že z zrcalcem pri pregledu grla in spodnjega žrela. Bolniki pridejo k zdravniku zaradi nejasnih, dalj casa trajajocih težav. Ce je spremenjena sluznica glasilk, so hripavi. Ker vemo, da se v levkoplakiji, eritro­plakiji in v kronicno vnetem epitelu grla pojavlja atipicna hiperplazija z možnostjo prehoda v karcinom, poskušamo, ce gre za zamejene spremembe, sluznico ekscidirati. Pri vecjih površinah bi ekscizija povzrocila mutilacijo, zato napravimo biopsijo iz naj­bolj spremenjenih predelov. Podatki o odstotku prehoda sprememb epitelija z atipicno hiperplazijo v raka so razlicni. Pri dolgoletnem spremljanju bol­nikov s kronicnim laringitisom ali levko­plakijo glasilk je bilo ugotovljeno, da se je pri tistih, ki so imeli rizicen epitel, v 11,6% razvil rak3 . Fischinger J / Rak žrela in grln S21 Ce ugotovimo spremenjen epitel glasil­ke, naredimo mikrolaringoskopijo, ce je sprememba zamejena, naredimo ekscizij­sko biopsijo, ce so spremembe bolj difu­zne, pa odstranimo ves epitelij glasilke (dekortikacija, «striping«). Za lažjo ekscizijo sluznice je Kambic prvi uporabil metodo submukozne infuzije fiziološke raztopine4 (Slika la, Slika lb). Kadar je v odstranjeni sluznici ugotovljen rizicni epitel, mora biti bolnik narocen na pogostejše redne kontrole. Pri nas se take bolnike napoti na kontrolne preglede v oto­rinolaringološko-onkološko ambulanto. Pomembno je, da skušamo pri bolniku doseci prenehanje vpliva vseh možnih ško­dljivosti. Cetrta stopnja epitelijskih sprememb po Ljubljanski klasifikaciji je intraepitelijski karcinom (carcinoma in situ). Ta stopnja kaže znake karcinoma, kot so popolna destrukcija epitelija, izguba stratifikacije in celicne diferenciacije in številne patološke mitoze, ni pa invazije v bazalno membra­no. Incidenca intraepitelijskega karcinoma je veliko nižja kot invazivnega karcinoma. Pri nas zdravimo intraepitelijski karcinom z obsevanjem, ponekod se odlocajo za lokalno ekscizijo ali celo za hordektomijo, odstranitev glasilke. Ne glede na metodo so bolniki ozdravljeni v vec kot 90%. Rak spodnjega žrela in grla Iz podatkov Registra raka za Slovenijo lahko razberemo, da je število bolnikov z rakom grla v zadnjih 20 letih relativno sta­bilno, število bolnikov z rakom spodnjega žrela narašca. V obdobju 1983-1992 je bilo 1058 bolnikov z rakom grla in 380 bolnikov z rakom spodnjega žrela, v naslednjem desetletju sta števili 1061 in 480. Razmerje moški : ženske je za obe vrsti raka nekaj vec kot 10 : l. Vzrocni dejavniki so enaki kot za nastanek predstopenj raka. Rak spodnjega žrela Najpogosteje nastane rak v piriformnem sinusu, redkeje na zadnji steni žrela in v postkrikoidnem podrocju. Znaki v zace­tnem stadiju so neznacilni, podobni kot pri kronicnem vnetju žrela. Pogosto bol­nik nima nobenih težav, opazi le oteklino na vratu. Pri napredovalem tumorju pride do bolecin, tudi otalgije, težav pri požira­nju solidne hrane, krvavkastega izpljunka, zadaha, lahko do hripavosti in dušenja. Bolnik hujša. Kadar bolnik vec tednov navaja stalne in enake težave kot pri faringitisu, še zlasti, ce jih je vec na eni strani, je potreben pregled vsega žrela in grla z zrcalcem ali rigidnim 90 teleskopom oziroma upogljivim op­ticnim inštrumentom. Ce bolnika tako ni mogoce pregledati, naredimo endoskopsko preiskavo v splošni anesteziji. Kadar ugo­tovimo tumor, vzamen10 vzorec, ocenimo razširitev tumorja in pregledamo še grlo, požiralnik, trahejo in bronhe, da ne bi spre­gledali morebitnega drugega tumorja. Pred pricetkom zdravljenja je potrebno opraviti še pregled trebuha z ultrazvokom. Bolnik je predstavljen na otorinolaringolo­ško-onkološkem konziliju, kjer dolocimo nacin zdravljenja. Obsevanje tumorja spodnjega žrela predlagamo le pri zelo majhnih tumorjih brez klinicnih znakov zasevkov na vratu. Obicajno zdravimo bolnike s tumorji hipo­farinska najprej kirurško z ekscizijo tumor­ja in eno od vrst disekcij vratnih bezgavk. Da bi lahko zmanjšali obseg odstranitve vratnih bezgavk, smo zaceli proucevati za­šcitno bezgavko (sentinel no'de) pri rakih žrela5 . Za kirurško odstranitev tumorja spodnjega žrela je potrebno napraviti eno od tipov faringotomij, obicajno lateralno, in »zaledeneli rez« med operacijo za dokaz o popolni odstranitvi tumorja. Neredko se tumor hipofarinksa širi še na grlo in ga moramo delno, obicajno pa v celoti odstraniti. Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S'/9-524. S22 Fiscl1inger J / Rak žrela in grln Glede na histološki izvid odstranjenega tkiva v žrelu in na vratu se odlocimo, ce je potrebno, še za dodatno zdravljenje z obsevanjem. Pri napredovalih tumorjih spodnjega žrela, pri zasevkih v vrat, mikroskopsko dokazani nepopolni eksciziji tumorja (Rl) in drugih histološko dokazanih slabih na­povednih dejavnikih, kot so rast tumorja ob živcu ali skozi kapsulo bezgavk, meta­staziranja v bezgavke nizko na vratu (regija IV in V), blastomski trombi v žile na vratu, prejme bolnik radiokemoterapijo. Za kemo­terapijo mora bolnik izpolnjevati dolocene zdravstvene kriterije. Kadar tumor zajema vecino žrelne stene in je ta pri operaciji odstranjena, naredimo rekonstrukcijo, obicajno s prostim režnjem tankega crevesa ( 2). Za tako rekonstrukcijo je potrebno sodelovanje kirurgov razlicnih strok. V splošnem dosežemo že pri zdravljenju v zgodnjih stadijih raka spodnjega žrela relativno majhen delež S-letnega preživetja (približno 50%). Zato je potrebno pri odlo-citvi o vrsti zdravljenja zelo napredovalega raka z zelo slabo napovedjo razmisliti o kvaliteti preostalega bolnikovega življenja. Ce skušamo tak tumor ozdraviti z obsežno operacijo, navadno oslabelega bolnika do­datno obremenimo z izcrpujoco, obsežno rekonstrukcij 06 . Rale grla Pri nas nekoliko prevladuje rak v zgornjem, supragloticnem predelu, ne dosti manj je raka glasilk, subgloticno se pojavlja redko. Pri napredovalem raku so lahko zajete vse tri etaže grla. Hripavost je znacilen znak pri raku gla­silk, sicer so znaki raka neznacilni, tako kot pri raku spodnjega žrela. Enaki so tudi vzroki za nastanek. Bolezen spoznamo obicajno že pri posre­dnem pregledu z zrcalcem. Slaba pornicnost ene strani grla je znak globokega vrašcanja tumorja. Vzorec vzamemo pri neposrednem pregledu z mikroskopom. Zaradi možnega sinhronega drugega primarnega malignoma v otorinolaringološkem podrocju je prav, da naredimo še panendoskopijo. Po ugotovljeni histopatološki diagnozi je bolnik predstavljen na otorinolarigološko-onkološkem konziliju, kjer mu pojasnijo naravo bolezni in predla­gajo najprimernejše zdravljenje. Upoštevati moramo odlocitev bolnika. Za majhen kar­cinom glasilke sta enako uspešna operativna odstranitev glasilke -hordektornija (klasicna ali z laserjem) ali obsevanje, odlocamo se gle­de na ostale okolišcine kot so poklic, starost, želja bolnika. Pri nas laserja za zdravljenje ra­ka ne uporabljamo, ker menimo, da patolog rezno ploskev težje preverja. Pri drugih lokalizacijah raka grla se odlo­camo prvenstveno za kirurško zdravljenje. Raka supraglotisnega predela zdravimo s horizontalno, supraglotisno hemilaringek­tomijo. Kadar rak zajema sprednjo komisuro grla in je proces le na eni strani grla, giblji­ Fischi11ger] / Rak žrela i11 grla S23 vost glasilke pa je še ohranjena, naredimo vertikalno hemilaringektomijo. Pri bolj razširjenih rakih grla pride, je redko primeren poseg tricetrtinska in sub­totalna laringektomija, sicer pa odstranitev vsega grla, laringektomija. Razen pri operacijah glasilk naredimo vedno še eno od vrst odstranitev bezgavk na vratu, bodisi profilakticno odstranitev (pri klinicno nezaznavnih zasevkih) do ra­dikalne odstranitve zasevkov na vratu, ko odstranimo še mišico obracalko, notranjo jugularno veno in akcesorni živec. Po ope­raciji raka in odstranitvi zasevkov bolnike obicajno še obsevamo. Petletno preživetje po operaciji ali kom­binaciji operacije z obsevanjem je za raka supraglotisa Tl-2 80%, za T3-4 pa 50-60%, za subglotis < 40%, pri gloticnem TlNo > 90% in pri T2No 70-80%, za T3 je 60-70% in pri obsegu T4 < 40%. Prisotnost regionalnih zasevkov te odstotke mocno niža7 • Pri razširjenih rakih, pri makroskopsko nepopolni eksciziji raka (Rl) in drugih že navedenih slabih prognosticnih znakih bol­niki prejmejo radiokemoterapijo. Pri zdravljenju predstopenj in raka spodnejga žrela in grla je pomembna tu­di rehabilitacija. Še posebej to velja za govorno rehabilitacijo po odstranitvi grla, najvec vstavljamo govorno protezo. Zaradi posledic operacije in obsevanja na vra­tu je nujna fizioterapija. Opažamo, da si bolnik, še zlasti laringektomirani, najbo­lje opomorejo v obmorskem klimatskem zdravilišcu. Pri rehabilitaciji morajo sode­lovati vsi: izbrani oziroma družinski zdrav­nik, operater, otorinolaringolog-foniater, radio(kemo) terapevt, fizioterapevt, medi­cinska sestra, socialni delavec, svojci in pacient. Vsi moramo vplivati na bolnika, da opusti škodljive razvade in se izogiba tudi vsem drugim za ponovni nastanek raka nevarnim škodljivostim. Bolnikom, ki se ne uspejo nauciti ezofa­galnega govora, vstavimo govorno protezo. Zakljucld Kljub novim in izboljšanim tehnicnim pri­pomockom za diagnozo in zdravljenje tu­morjev z rezultati še vedno ne moremo biti zadovoljni. Da bi bilo cim manj rnutilira­jocih zdravljenj napredovalega raka in da bi izgubili manj bolnikov, srno tudi pri nas naredili poskus presejanja (screening), ki žal ni izpolnil naših pricakovanj8. Potrebno bi bilo postaviti okvirne enotne smernice pri obravnavi bolnika z za raka sumljivimi zna­ki: npr. komu napotiti bolnika s sumljivo oteklino na vratu. Zdi se, da bi veliko dose­glt ce bi se bolj potrudili pri prosvetljevanju prebivalstva o nevarnostih za nastanek raka in njegovih zgodnjih znakih. Vendar velik del rizicne populacije ni sprejemljiv za izo­braževanje (edukacijo). Pri kasni spoznavi in zacetku raka srno vsi udeleženi: bolnik, ki na znake bolezni ne reagira (patžent delay) in osebni zdravnik, ki vcasih pozno pomisli na resno bolezen ali je ne spozna (doctors delayt ter otorinolaringolog. Razmisliti bi veljalo tudi o boljši tehnicni opremljenosti in morda o ponovni osvojitvi tehnike indi­rektnega pregleda žrela in grla. Literatura 1. Mlacak B, Fischinger]. The role of general practiti­oner in the detection of epithelial hyperplastic Iesi­ons and carcinoma of the larynx. Acla Otolary11gol (5/ockh) 1997; Suppl 527: 152-4. 2. Gale N, Pilch BZ, Sidransky D, Westra WH, Califano J. Epithelial precursor lesions. In: Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D, editors. Wor/d health 01xa11izalio11 classijicntio11 oj l111110ltrs. Palhology m1d ge11elics oj head muf nec/c tumoltrs. Lyon: International agency for research on canccr (JARC); 2005; p. 140-3. 3. Kambic V, Gale N. Epithelial hyperplastic lesio11s oj the lary11x. Amsterdam: Elsevier; 1995. p. 1-265. 4. Zeitels SM. Premalignant epithelium and micro­invasive cancer of the vocal fold: The evolution of phonomicrosurgical management. Laryngoscope 1995; 105(Suppl 67): 1-51. Radio! 011co/ 2006; 40(5uppl 1 ): 519-524. S24 Fisc/1i11ger J / Rak žrela i11 grla 5. Cizmarevic B. Pomen zašcitne bezgavke za izbiro zdravljenja raka ustne votline in srednjega dela žrela. Doktorska disertacija. Ljubljana; 2006. p. 1-89. 6. Žargi M, Fajdiga l, Župevc A, Šmid L. Dileme pri zdravljenju napredovalega raka spodnjega dela žrela. Med Razgl 2004; 43(Suppl 3): 125-8. 7. Becker W, Naumann HH, Pfaltz CR. Ear nase and llzroat diseases. New York: Thieme; 1994. p. 1-538. 8. Fischinger J, Mlacak B. The usefulnes of screening in the early detection of laryngeal cancer. Acta Otolaryngol (5tocklz) 1997; Suppl 527: 150-1. Radio/ O11col 2006; 40(5uppl 1): 519-524. Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 525-530. Presejanje za raka dojk -kje smo danes Maja Primic Žakelj1, Mateja Krajc1, Jožica Maucec Zakotnik2 1 011/cološki inštitut Ljubljana, 2Program CINDI, Zdravstveni dom Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Za rakom dojke zboli letno na svetu okoli milijon žensk, vec v razvitih kot nerazvitih državah. Tudi v Slove11iji je rak dojke 11ajpogostejši rak žensk in predstavlja približno petino vseh rakov pri ženskah. Glede na to, da primarna preventiva pri raku dojk ni najuspešnejša, so na podrocju javnega zdravja veliki napori usmerjeni v sekundarno preventivo, ki pomeni cim prejšnje odkrivanje raka ali njegovih predstopenj. V sekundarno preventivo sodi tudi presejanje, pregledova11je žensk z mamografijo, da bi med tistimi, ki so brez klinicnih težav, odkrili tiste, pri katerih je velika ve1jetnost, da imajo predinvazijsko ali zgodnjo inva­zijsko obliko raka. Strokovnjaki Mednarodne agencije za raziskovanje raka trdijo, da je dovolj dokazov, da presejanje žensk z mamografijo zmanjša umrljivost za rakom dojk za približno 25% pri ženskah, starejših od 50 let, manj pa pri mlajših. Številne raziskave so pokazale, da se prednosti presejanja lahko pokažejo le, ce je pri vseh postopkih zago­tovljena primerna kakovost, od usposobljenosti radiologov do tehnicne kakovosti aparatur. V organiziranih presejalnih programih imajo za vse postopke stroga merila kakovosti. Evropska komisija je na osnovi izku­šenj iz presejalnih programov leta 2006 že cetrtic dopolnila Evropska priporocila za zagotavljanje kakovosti pri 111amografske111 presejanju, saj prednosti lahko odtehtajo morebitne nezaželene pomanjkljivosti le v primeru, ce ta priporocila res upoštevamo. Zakljucki. V Sloveniji preventivne mamografske preglede opravljajo v številnih ambulantah za bolezni dojk, že vrsto let pa si prizadevamo presejanje za raka dojk urediti kot organiziran preprogrmn. Zmanjšanje bremena raka dojk lahko pricakujemo le s skupnimi napori, usmerjenimi v primarno preventivo, presejanje in zgodnje odkrivanje, pa tudi v kakovostno diagnostiko in zdravljenje te bolezni. Kljucne besede: dojka, novotvorbe -diagnostika; mamografija; presejanje; zagotavljanje in nadziranje kakovosti Uvod Za rakom dojke zboli letno na svetu okoli milijon žensk, vec v razvitih kot nerazvi- Avtorjev naslov: izr. prof. dr. Maja Primic Žakelj, dr. med., Epidemiologija in register raka, vod­ja, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana, Slovenija; telefon: + 386 1 5879 563; faks: + 386 1 5879 400; e-pošta: mzakeljif,ionko-i.si tih državah1. Tudi v Sloveniji je rak dojke najpogostejši rak žensk in predstavlja pri­bližno petino vseh rakov med njimi. Po zadnjih podatkih Registra raka za Slovenijo je leta 2003 pri nas za rakom dojk zbolelo 1083 žensk, 76 odstotkov po 50. letu sta­rosti2 . Pricakujemo, da se bo v prihodnjih desetih letih incidenca še vecala. Ceprav se je preživetje bolnic izboljšalo (80% S-letno S26 Primic Žakelj Me/ ni/ Preseja11je za raka dojk relativno preživetje bolnic z rakom, odkri­tim v letih 1998-2002), ostaja rak dojk pri ženskah na prvem mestu med vzroki smrti zaradi raka2 . Med dokazane nevarnostne dejavnike sodijo poleg spola in starosti še poprejšnji rak dojk, nekatere benigne bolezni dojk, družinska obremenitev, io­nizirajoce sevanje, nekateri reproduktivni dejavniki in debelost. Za številne druge pa še ni dokoncnega soglasja glede vprašanja, ali so povezave, ki so jih našli v nekaterih epidemioloških raziskavah, res vzrocne3 . Reproduktivnim nevarnostnim dejavni­kom raka dojke se je težko ali nemogoce iz­ogniti, k preprecevanju raka dojke pa lahko pripomorejo vzdrževanje normalne telesne teže, predvsem po menopavzi, pravilna prehrana, telesna dejavnost in zmernost pri pitju alkoholnih pijac. Glede na to, da primarna preventiva pri raku dojk ni najuspešnejša, so na podrocju javnega zdravja veliki napori usmerjeni v sekundarno preventivo, ki pomeni cim prejšnje odkrivanje raka ali njegovih pred­stopenj. Sekundarna preventiva raka dojk -zgodnje odkrivanje in presejanja Sekundarna preventiva raka pomeni cim prejšnje odkrivanje raka ali njegovih pred­stopenj. Za zgodnjo diagnozo raka dojk priporocajo samopregledovanje in klinicni pregled dojk. Ti preiskavi lahko, seveda, od­krijeta le spremembe, ki so že postale tipne. V sekundarno preventivo sodi tudi pre­sejanje, pregledovanje žensk z mamografijo, da bi med tistimi, ki so brez klinicnih težav, odkrili tiste, pri katerih je velika verjetnost, da imajo predinvazijsko ali zgodnjo invazij­sko obliko raka. V anglešcini za tak nacin odkrivanja raka uporabljajo izraz "screening", v slovenšcini pa se uveljavlja prevod pre­sejanje, saj nam take preiskave kot s sitom izmed navidezno zdravih izlocijo tiste, ki bi Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S25-S30. lahko bile bolne. V bistvu gre za preventivne preglede. Nobena od presejalnih preiskav ne da koncne diagnoze; presejalna preiskava samo odkriva tiste, pri katerih so smiselne in potrebne še dodatne, diagnosticne prei­skave. Merilo za ucinkovitost presejanja je zmanjšanje umrljivosti med redno pregledo­vanimi ženskami4 • Presejanje lahko poteka »oportunistic­no«, po nasvetu zdravnikov ali na pobudo žensk ali pa kot množicno, organizirano presejanje, kjer vse ženske v doloceni sta­rostni skupini s pisnimi vabili povabijo na preventivni (= presejalni) pregled. Slaba stran individualnega presejanja je, da je najveckrat tako pregledan le manjši, zdra­vstveno bolj osvešceni del žensk. Njegov ucinek v zdravju prebivalstva nasploh je zato majhen. Organizirano uporabo presejalnih pre­iskav v vecjih skupinah prebivalstva ime­nujemo populacijsko presejanje. Ucinek presejanja se s populacijskega vidika lahko pokaže samo, ce je redno pregledovan za­dosten delež ciljnega prebivalstva (najmanj 70%), zato je pricakovati, da ima organizira­no presejanje vecji javnozdravstveni pomen kot oportunisticno, še zlasti, ce ga spremlja primeren nadzor kakovosti. Ker je množicno presejanje povezano s stroški, ki bremenijo že tako omejena sred­stva, namenjena zdravstvenemu varstvu, je pred uvajanjem presejanja potrebno zbrati dovolj dokazov, da je presejanje ucinko­vito, med izvajanjem programov pa je po­trebno sproti spremljati njihovo uspešnost. Najzanesljivejši podatki o ucinkovitosti presejanja so iz randomiziranih študij. Presejanje z mamografijo: skupni izsledki randomiziranih študij in izsledki med ženskami, starimi 50 let in vec Prva randomizirana študija, v kateri se je izkazalo, da mamografija in klinicni pre­ Primic Žakelj M el a/ / Preseja11je zn raka dojk S27 gled dojk zmanjšata umrljivost, je bil pre­sejalni projekt med zavarovankami na šir­šem obmocju New Yorka (Heath Insurance Plan -HIP Breast Cancer Screening Project), ki se je zacel leta 19635• Sledilo je sedem randomiziranih študij presejanja z mamo­grafijo z dodatnim klinicnim pregledom dojk ali brez njega na Švedskem, Škotskem in v Kanadi5. V metaanalizi vseh študij, objavljeni leta 19956, je bila skupna ocena relativnega tveganja smrti 0,79 (95% i.z. 0,71-0,87). Pri ženskah, starih 50-74 let, je bilo relativno tveganje 0,77 (95% i.z. 0,69­0,87). Pri mlajših ženskah, starih 40-49 let, se mamografija ni izkazala za ucinkovito; relativno tveganje smrti za rakom dojk je bilo 0,92 (95% i.z. 0,75-1,13), po 10-12 letih sledenja se je zmanjšalo na 0,83 (95% i-z. 0,65-1,06). Veliko prahu sta leta 2000 in 2001 dvignila Gotzche in Olsen, ki sta po­novila metaanalizo vseh randomiziranih študij. Prišla sta do zakljucka, da je pri petih študijah toliko metodoloških napak, da jih v metaanalizo ni mogoce vkljuciti, v treh preostalih pa se zašcitni vpliv mamo­ 8 grafije ni pokazal7, . Sledila so pojasnila prizadetih razisko­valcev. Marca 2002 pa se je v Mednarodni agenciji za raziskovanje raka v Lyonu (IARC) zbrala skupina strokovnjakov, ki je pregledala najnovejše podatke rando­miziranih študij in jih ocenila po sprejetih merilih. Izsledke so objavili tudi v posebni publikaciji5. Zakljucili so, da je dovolj dokazov, da presejanje žensk z mamogra­fijo, starih 50-69 let, zmanjša umrljivost za rakom dojk za približno 25%. Za klinicni pregled dojk menijo, da ni dovolj dokazov, da bi bodisi sam ali skupaj z mamografijo prispeval k zmanjšanju umrljivosti za ra­kom dojk. Prav tako ni dovolj dokazov, da samopregledovanje dojk zmanjša umrlji­vost za tem rakom5. Rutinsko populacijsko presejanje žensk z mamografijo, starih 50-69 let, priporocajo v Evropski zvezi od leta 19999. Presejanje z mamografijo med ženskami, starimi 40-49 let in starejšimi od 70 let O tem, kolikšna je ucinkovitost prese­janja pri ženskah med 40. in 50. letom starosti, že dolgo tecejo številne razprave. Raziskave so pokazale, da je zmanjšanje umrljivosti med njimi manjše in da se pokaže šele 10 ali vec let po zacetku pre­sejanja 10. Strokovnjaki IARC so zakljucili, da so dokazi o ucinkovitosti presejanja v tej starostni skupini omejeni, zmanjša­nje umrljivosti, ce sploh je realno, pa je manjše, 19% ali manj5. V Evropski zvezi presejanja vsem ženskam, starim 40-49 let, ne priporocajo9• Priporocila raznih strokovnih in laicnih združenj v ZDA in Kanadi so razlicna; vsa priporocajo pre­sejanje po 50. letu starosti, nekatera pa že po 40. letu11 . Ker je v randomiziranih študijah sodelovalo premalo žensk, starih vec kot 70 let, zaenkrat ni dovolj dokazov o tem, kolikšno je zmanjšanje umrljivosti za rakom dojk med njimi, zato na tej osno­vi ni mogoce sprejeti trdnih zakljuckov. V ZDA menijo, naj ženske, ki imajo še vsaj 10 let pricakovanega življenja, nadaljujejo z mamografskimi pregledi11. Vpliv intervala med pregledi na ucinkovitost presejanja V vecini randomiziranih študij, na osnovi katerih sklepamo o ucinkovitosti prese­janja, so ženske pregledovali vsako dru­go leto. Ceprav optimalni interval še ni dolocen, vecina smernic priporoca redno pregledovanje žensk po 50. letu starosti na dve leti; v Angliji jih v v okviru državnega programa na prevetivni mamografski pre­gled vabijo na tri leta5. Ce je presejanje na voljo tudi ženskam med 40. in 50. letom, pa naj bi bili pregledi pogostejši, na 12-18 9 mesecev. Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 525-530. S28 Primic Žnkelj Met ni/ Presejn11je zn rnkn dojk Pomanjkljivosti presejanja Presejanje ima poleg številnih prednosti tu­di pomembne pomanjkljivosti, med katere sodijo morebitne posledice ionizirajocega sevanja zaradi številnih pregledov, napacno pozitivni in napacno negativni izvidi. Ionizirajoce sevanje Ceprav se zaenkrat ni izkazalo, da bi katera ženska dobila raka dojk zaradi sevanja tudi po številnih mamografskih pregledih in to v preteklosti, ko so bili žlezni odmerki še višji kot današnji, pa ta možnost vseeno ni izkljucena. Na osnovi ocen iz petega poroci­la o bioloških ocenah ionizirajocega sevanja (BEIR V) so izracunali, da bi imela redna letna mamografija 100.000 žensk, ki pricno s pregledi pri štiridesetih in jih opravljajo enkrat letno deset let (ob žleznem odmerku 4 mGy in obojestranski preiskavi v dveh projekcijah), za posledico do osem smrti zaradi raka dojk12. Napacno pozitivni mamogrami Vecina žensk, ki prihajajo na mamografijo, nima raka dojk, zato je lažen preplah zaradi napacno pozitivnega izvida zanjo posebna psihicna obremenitev. V ZDA je pozitivnih 11 % presejalnih mamogramov, raka dojk pa odkrijejo pri 0,3% žensk s takim izvi­dom; tako ima ob vsaki mamografiji ženska 10,3% možnost za napacno pozitivni izvid. Ker ženske prihajajo na mamografije vec­krat, se s casom ta verjetnost povecuje11. V eni od ameriških raziskav so ugotovili, da je verjetnost napacno pozitivnega izvida po 10 pregledih 49-odstotna13. Napacno negativni mamogrami Kot vsaka druga presejalna preiskava tudi mamografija ni absolutno zanesljiva. Po nekaterih ocenah se znajde med bolnica- Radiol 011co/ 2006; 40(5uppl 1): 525-530. mi z rakom dojk kar 10-15% žensk vseh starosti, ki so jim manj kot leto poprej ob mamografiji zagotovili, da nimajo raka. Le nekatere od njih so žrtve hitro potekajoce oblike bolezni, ki je res nastala po preiska­vi, vecina pa je že ob preiskavi imela tumor, vendar takega, da ga ni bilo mogoce videti na rentgenski sliki, posebej ce je dojka še gosta in zato manj pregledna. Za pravilen rezultat sta seveda pomembni tudi radiolo­gova izkušenost in tehnicna kakovost slike. Pri mlajših ženskah so dojke zaradi vpliva spolnih hormonov gostejše in manj pregle­dne, zato 10-25% sprememb ni vidnih na rentgenski sliki14. Zagotavljanje kakovosti pri presejanju Številne raziskave so pokazale, da se pred­nosti presejanja lahko pokažejo le, ce je pri vseh postopkih zagotovljena primerna kakovost, od usposobljenosti radiologov do tehnicne kakovosti aparatur15 . V or­ganiziranih presejalnih programih imajo za vse postopke postavljena stroga merila kakovosti. Evropska komisija je na osnovi izkušenj iz presejalnih programov leta 2006 že cetrtic dopolnila Evropska priporocila za zagotavljanje kakovosti pri mamografskem presejanju, saj prednosti lahko odtehtajo morebitne nezaželene pomanjkljivosti le v primeru, ce se ta priporocila res upošte­vajo15 . Diagnostika in zdravljenje pri presejanju odkritih sprememb Ne glede na to, kako so organizirani pre­ventivni (= presejalni) pregledi za odkri­vanje raka dojk, jim morata slediti cim hitrejša diagnosticna razjasnitev morebi­tnih sumljivih sprememb ter ustrezno in kakovostno zdravljenje v za to posebej usposobljenih, specializiranih enotah. Primic Žakelj M ct ni/ l'rescjn11ic za raka dojk S29 Strokovnjaki Evropskega senološkega zdru­ženja (EUSOMA) so izdelali merila, ki naj jih izpolnjujejo te enote16 . Stanje na podrocju zgodnjega odkrivanja raka dojk v Sloveniji Že od sredine devetdesetih let prejšnjega stoletja, odkar se je zacela mamografija tudi pri nas uveljavljati kot preventivni pregled, si stroka prizadeva urediti to podrocje tako po kakovosti, kot tudi vecji dostopnosti. Tako so bile že leta 2001 pripravljene stro­kovne smernice za preventivne preglede dojk v Sloveniji17 . Poleg tega, katere sku­pine žensk naj bi pregledovali, so dolocale tudi standarde glede opreme, kadrov in nadzora kakovosti dela ambulant za bole­zni dojk. Priporocila o tem, katere ženske sodijo v preventivni program, so bile leta 2002 objavljene v Navodilih o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preven­tivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni18. Po teh Navodilih naj bi ginekologi na primarni ravni v okviru zgodnjega od­krivanja raka dojk opravili pri ženskah med 20. in 50. letom starosti klinicni pregled dojk enkrat na tri leta. Vloga klinicnega pregleda pri zgodnjem odkrivanju raka dojk je s strokovnega vidika vprašljiva; tre­nutno ni dokazov o ucinkovitosti te metode pri presejanju5 • Po 50. letu starosti naj bi se pregledi, skupaj z mamografijo, izvajali vsaki dve leti v centrih za dojke na primarni ravni18. Navodila opredeljujejo tudi ukrepe pri ženskah z vecjim tveganjem za rak dojk. Kljub navodilom praksa kaže, da jih napo­tni zdravniki ne upoštevajo in da na pre­ventivne mamografije prihajajo predvsem mlajše ženske, mnogokrat prepogosto. V preventivne centre za dojke naj bi se preoblikovale sedanje ambulante za bole­zni dojk, kjer trenutno opravljajo preven­tivne, pa tudi diagnostice mamografije pri ženskah, ki so tja napotene zaradi tipnih sprememb. Ker naj bi preventivni centri de­lovali v skladu z Evropskimi smernicami za zagotavljanje kakovosti v mamografskem presejanju1 5, je delovna skupina Ministrstva za zdravje pripravila pogoje in organizacij­ski model preventivnih in diagnosticnih centrov. V oktobru 2004 je bil objavljen Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnje­vati primarni centri za dojke19 . Pravilnik opredeljuje prostorske in kadrovske zahte­ve, predpisuje primerno opremo in nadzor, in sledi zahtevam Evropskih smernic za za­gotavljanje kakovosti v mamografskem pre­sejanju15 . Ceprav so navodila in standardi za delo ambulant za dojke jasni, zaenkrat še ni doloceno, koliko obstojecih ambulant izpolnjuje te zahteve. Za organiziran presejalni program je potreben informacijski sistem, ki omogoca spremljati kazalnike uspešnosti in ucinko­vitosti programa, pa tudi tiste, ki kažejo kakovost postopkov, od diagnostike do zdravljenja. Tak sistem pripravljamo na Onkološkem inštitutu in ga bomo preverili v pilotnem projektu, kjer bomo testirali tu­di pripravljen presejalni model, od pošilja­naj osebnih vabil do dvojnega odcitavanja mamogramov in povezave preventivnega centra z diagnosticnim. Pilotni projekt se bo pricel v zacetku leta 2007, na preven­tivni pregled pa bo povabljenih približno 4000 žensk, starih 50-69 let, s stalnim pre­bivališcem v obcinah iz okolice Mestne ob­cine Ljubljana. V projektu bosta sodelovala Zdravstveni dom Ljubljana in Onkološki inštitut. Zakljucki Presejanje za raka dojk je javnozdravstveni ukrep, za katerega je potrebna strokovna in politicna podpora. V Sloveniji imamo že vec let jasna navodila in standarde za delo ambulant za dojke. V prihodnje se bomo Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): S25-S30. S30 Prilllic Žakelj Met a// Presejanje za raka dojk morali odlociti, kakšen model presejanja želimo. Ce bo zaživel organiziran program, bo potrebno poskrbeti, da bodo natancno opredeljeni normativi in standardi zaživeli tudi v praksi. Zmanjšanje bremena raka dojk lahko pricakujemo le s skupnimi napori, usmer­jenimi v primarno preventivo in zgodnje odkrivanje, pa tudi kakovostno diagnostiko in zdravljenje te bolezni. Literatura 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2002. Ca11cer incidence, nzortality a11d prevalence wor­ldwirle. JARC Cancer Base No. 5, version 2.0. Lyon: JARC Press; 2004. 2. lncirlenca raka v Slovrniji 2003. Ljubljana: Onkološki inštitut -Register raka za Slovenijo; 2006. 3. Key TJ, Verkasalo PK, Banks E. Epidemiology of breast cancer. Lm1cet O11col 2001; 2: 133-40. 4. Smith RA. Screening fundamentals. J Natl Ca11cer !11s/ Mo11ogr 1997; 22: 15-9. 5. Breast cancer screening. lARC lrn11rlbooks on cancer preve11tio11 2002; 7: 179-81. 6. Kerlikowske K, Grady D, Rubin SM, Sandrock C, Ernster VL. Efficacy of screening mammography. A meta-analysis. JAMA 1995; 273: 149-54. 7. Gotzche PC, Olsen O. ls screening for breast can­cer justifiable? Lancet 2000; 355: 129-34. 8. Olsen O, Gotzche PC. Cochrane review on scree­ning for breast cancer with mammography. La11cet 2001; 358: 1340-2. 9. Advisory Committee on Cancer Prevention. Recommendations on cancer screening in the European Union. Eur J Ca11cer 2000; 36: 1473-8. 10. Kerlikowske K. Efficacy of screening mammo­graphy among women aged 40 to 49 years and 50 to 69 years. Comparison of relative and absolute benefit. J Na// Cancer 111st Mo11ogr 1997; 22: 79-86. 11. Fletcher SW, Elmore JG. Mammographic scree­ning for breast cancer. N Engl J Med 2003; 348: 1672-80. Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): 525-530. 12. Feig SA, Hendrick E. Radiation risk from scree­ning mammography of women aged 40-49 years. J Natl Ca11cer Inst Monogr 1997; 22: 119-24. '1 3. Elmore JG, Barton MB, Moceri VM, Polk S, Are11a PJ, Fletcher SW Ten-year risk of false positive scre­ening mammograms and clinical breast examina­tions. New Engl J Meri 1998; 338: 1089-96. 14. National lnstitutes of Health Consensus Development Panel. National lnstitutes of Health consensus Development conference statement: breast cancer screening for women ages 40-49, January 21-23, 1997. J Noti Ca11cer [11st 1997; 89: 1015-26. 15. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Tiirnberg S, Holland R, von Karsa L, et al, editors. European guirleli11es far quality assurance i11 breast ca11cer scre­e11i11g a11d rliagnosis. Fourth edition. Luxembourg: European Commission. Office for Official Publications of the European Communities; 2006. 16. Eusoma. The requirements of a specialist breast unit. Eur J Cancer 2000; 36: 2288-93. 17. Jancar B, Primic Žakelj M, Novak Ž, Zdešar U, Pirc S. Strokovne smernice za preventivne pre­glede dojk v Sloveniji. (Dopolnjeno s pripombami Razširjenega strokovnega kolegija za onkologijo v juniju 2001). Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku; 2001. p. 1-21. 18. Navodilo o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni. Ljubljana 2002. Urar/ni list RS, št. 33-1391/2002: 1-11. 19. Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati pri­marni centri za dojke. Ljubljana 2004. Llrarl11i list RS, št. 110/2004:13131-5ž. Radio! O11col 2006; 40(5uppl 1): 531-543. Vloga in delovanje preventivnih/presejalnih centrov za dojke Jožica Maucec Zakotnik1, Mateja Krajc2 , Maja Primic Žakelj2 1 Zdravstveni dom Ljubljana, Preventivna enota CINDI Slovenija,2 Onkološki inštitut Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Rak dojke je najbolj pogost rak pri ženskah in je na prvem mestu umrljivosti zaradi raka pri ženskah v Evropi. Demografski trendi kažejo stalno povecevanje tega pomembnega javnozdravstvenega problema. Organizirano zgodnje odkrivanje raka dojk s pomocjo presejanja, ucinkoviti diagnosticni postopki in optimalno zdravljenje lahko zmanjšajo trenutno stopnjo umrljivosti za rakom dojk in breme te bolezni v populaciji. Kakovostno organiziran program presejanja je bistvenega pomena za zgodnje odkrivanja raka dojk in zmanj­šanje umrljivosti zaradi te bolezni. Kljucni elementi kakovostnega presejalnega programa za raka dojk so ustrezna izobraženost in strokovna usposobljenost kadra, predvsem radiologov in rentgenskih inženiljev kot tudi ostalega kadra, vkljucenega v nadalnjo diagnostiko in zdravljenje. Kakovosten in ucinkovit presejalni program zahteva dvojno odcitavanje mamografskih slik, interdisciplinarno sodelovanje, ustrezno tehnicno kakovost mamografskih aparatov, vzpostavitev ustreznega informacijskega sistema ter dolocitev, spremlja­nje in preve,janje kazalcev kakovosti programa. Potrebno je tudi dolociti ciljno populacijo žensk, ki bodo or­ganizirano in sistematicno vabljene na presejalno mamografijo ter med to populacijo z ustrezninzi metodami doseci zadovoljivo odzivnost v prograrnu. Osnovna organizacijska in funkcionalna enota presejalnega pro­grama za presejanje za raka dojk je presejalni/preventivni center za dojke, ki je strokovno in organizacijsko tesno povezan z diagnosticno terapevtskim centrom (sekundarni center ali breast unit). Zakljucki. V Sloveniji bomo v letu 2007 zaceli s pilotnim projektom, ki bo preveril ustreznost vseh elemen­tov prihodnjega organiziranega državnega programa presejanja za raka dojk. Na osnovi izkušenj pilotske raziskave in na osnovi evropskih smernic za vzpostavitev kakovostnega programa presejanja in diagnostike raka dojk, bo v Sloveniji v nekaj letih vzpostavljen kakovostni organiziran program presejanja za raka dojk na državni ravni, v katerega bodo vabljene ženske na presejalno mamografijo med 50. in 69. letom starosti vsaki dve leti. Kljucne besede: dojka, novotvorba -preprecevanje in nadzor; presejanje; preventivni center za dojke Uvod Rak dojke je najbolj pogost rak pri ženskah Avtorjev naslov: Jožica Maucec Zakotnik, dr.med., Zdravstveni dom Ljubljana, Preventivna enota CINDI in je na prvem mestu umrljivosti zaradi Slovenija, Ulica stare pravde 2, 1000 Ljubljana, raka pri ženskah v Evropi. Demografski Slovenija; telefon: + 386 1 290 7360; faks: + 386 1 230 trendi kažejo stalno povecevanje tega po­ 7364; e-pošta: jozica.zakotnik 70% > 75% Stopnja ponovnega vabljenja zaradi tehnicno slabe mamografije <3% <1% Stopnja ponovnega vabljenja: -prvi krog -naslednji pravocasen krog < 7% <5% <5% <3% Stopnja dodatnih slikanj, ki jih opravimo po presejalni mamografiji (izkljucena ponovna slikanja zaradi tehnicnih vzrokov) <5% <3% Razmerje med benignimi: malignimi biopsijami :,'.;1:2 :,'.;1:4 Delež žensk, ki so bile klicane na naslednji krog v roku dveh let (+/-2 meseca) > 95% 100% delež žensk, ki so bile klicane na naslednji krog v roku 30 111esecev > 98% 100% hovih sprememb v casovnem intervalu. Za napoved zmanjšanja mmljivosti uporabljajo razlicne kazalce, kot na primer: stopnja intervalnih rakov stopnja odkritih RD: število odkritih ra­kov dojk na tisoc presejalnih mamografij stadij ob diagnozi RD, ki je bil odkrit pri presejanju delež RD :,:; 10mm delež invazivnih RD, odkritih pri prese­janju delež RD, odkritih pri presejanju z me­tastazami v bezgavke Trenutno stanje presejanja za raka dojk v Sloveniji Trenutno v Sloveniji poteka neorganizirano presejanje za raka dojk, hkrati ob diagnostic­ ni obravnavi žensk, ki vstopajo v zdravstveni sistem z napotnico družinskih zdravnikov ali ginekologov zaradi dolocenih težav ali spre­memb v dojkah. Obstojeci sistem porablja financna sredstva za približno 80 000 mamo­grafskih obravnav, ob tem pa ne vemo, koliko od opravljenih mamografij je preventivnih. Prav tako ne vemo, katere starostne skupine so ženske, ki se odeležujejo preventivnih ma­mografij in kako pogosto pri njih opravljajo preventivne mamografije. Na osnovi izracu­nov bi bilo v okviru organiziranega presejal­nega programa za raka dojk za ženske med 50. in 69. letom starosti na dve leti potrebno letno opraviti približno 100 000 mamografij. Poleg sredstev, ki so že v zdravstvenem sis­temu za mamografske preiskave, porablja­mo dodatna sredstva za klinicne preglede dojk, tako v ambulantah za dojke kot tudi Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S31-S43. Mnucec Zakotnik Je/ ni/ Preve11fiv11i center zn dojke S39 pri ginekologih na primarni ravni. Ti naj bi po Navodilih o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdra­vstvenega varstva na primarni ravni7 v okviru zgodnjega odkrivanja raka dojk opravili ženskah med 20. in 50. letom starosti kli­nicni pregled dojk enkrat na tri leta, ceprav je vloga klinicnega pregleda pri zgodnjem odkrivanju raka dojk s strokovnega vidika vprašljiva. Trenutno ni dokazov o ucinkovito­sti te metode pri presejanju5 . Epidemiološki podatki glede deleža zgodaj odkritih rakov dojk, preživetja bolnic z rakom dojk in umr­ljivosti zaradi raka dojk kažejo, da je tak sistem organizacijsko in kakovostno povsem neustrezen in neucinkovit. Vloga in delovanje preventivnih/ presejalnih centrov za dojke v Sloveniji in Državni program organiziranega presejanja za raka dojk (DORA) V Sloveniji uvajamo državni program orga­niziranega presejanja za raka dojk (program DORA), ki bo vseboval vse elemente kako­vosti programa, povzetega po evropskih smernicah. Delovna skupina Ministrstva za zdravje je pripravila vsebinski predlog pogojev prihodnjih primarnih/presejalnih/ preventivnih centrov za dojke (PCD) ter organizacijski model prihodnje organizi­ranosti centrov. Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati PCD9 , daje zakonsko osnovo za spremenjeno organizacijo dela v sedanjih ambulantah za dojke. Pravilnik je izdelan na podlagi Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v mamografskem presejanju1. Prestrukturiranje sedanjih ambulant za dojke in mamografskih centrov je potrebno usmeriti tako, da se vzpostavijo presejal­ ni/preventivni centri za dojke, ki bodo ustrezali vsem kriterijem kakovosti prese­ jalnega programa, vkljucenim v evropske smernice1. Presejalni centri za dojke bodo ustrezno organizacijsko in strokovno po­vezani z diagnosticno terapevtskimi centri (sekundarnimi centri ali breast units), ki morajo prav tako ustrezati vsem kriterijem kakovosti po evropskih smernicah. Ministrstvo za zdravje mora dolociti mrežo presejalnih/preventivnih centrov in diagnosticno-terapevtskih sekundarnih centrov za dojke na podlagi kriterijev iz pravilnikov ministrstva za zdravje in evrop­skih smernic. Dolocitev mreže centrov je pomembna zaradi priprav na implemen­tacijo državnega programa za presejanje za raka dojk. Kljucni element priprave je vzpostavitev ustreznega informacijske­ga sistema, ki bo omogocal ustrezno be­leženje storitev preventivne mamografije, spremljanje kazalcev kakovosti programa in izobraževanje kadra, ki bo vkljucen v državni presejalni program. Vsekakor bodo tako presejalni kot tudi sekundarni centri morali v dolocenem casu doseci najvecje standarde kakovosti, ki bodo omogocali pridobitev akreditacije (ali njeno izgubo, v primeru upada kakovosti). Zaradi velikega števila žensk s težavami z dojkami, je smiselno organizirati ambu­lante za bolezni dojk, ki bi izvajale ustrezno diagnosticno (in diferencialno diagnosticno) obravnavo simptomatskih žensk, ki jih na­potujejo družinski zdravniki in ginekologi. Ambulante za bolezni dojk morajo prav tako delovati po standardih kakovosti evropskih smernic in morajo biti pod strokovnim nad­zorom sekundarnega centra. V ambulantah za bolezni dojk je potrebno opraviti osnovno diagnostiko pri ženskah, ki so napotene zaradi težav ali sprememb v dojkah. Za kom­pleksnejšo diagnostiko je potrebno ženske usmeriti v sekundarne centre za dojke. V presejalnih/preventivnih centrih se bodo opravljale presejalne/preventivne ma­mografije za zdrave ženske od 50 -69 leta starosti na vsaki dve leti. Presejalni program mora imeti samostojno financira­nje. Delo presejalnega centra in centra za Radio/ 011co/ 2006; 40(511ppl 1): 531-543. S40 Maucec Zakotnik Jel al / Preve11tiv11i ce11/er za doike bolezni dojk mora biti strogo loceno. Je pa seveda smiselno združiti tako tehnicne kot cloveške zmogljivosti tam, kjer bosta oba centra prostorsko na istem mestu, vendar mora potekati delo loceno po dnevih ali ca­su dneva. Loceno moramo spremljati tudi kazalce izvajanja programa in kazalce ka­kovosti obeh programov. Ženske bo na pre­ventivno mamografijo vabil državni center za presejanje za raka dojk -center DORA. V presejalnem centru bodo zaposleni ad­ministrator, medicinska sestra, radiološki imženir in radiolog. Odgovorni vodja pre­sejalnega centra je radiolog. Mamografsko sliko, ki jo naredi radiološki inženir, najprej odcita radiolog v presejalnem centru, dvoj­no odcitavanje pa neodvisno izvede radio­log iz sekundarnega centra. Za izvide slik, kjer med obema radiologoma ni konsenza, je potreben posvet (konzilij) med obema ra­diologoma. Presejalni center bo izvajal tudi neinvazivno dodatno diagnostiko (dodatne mamografske projekcije in ultrazvok) za ženske, kjer je potrebna dodatna diagno­stika. Invazivno diagnostiko netipnih lezij bodo izvajali v sekundarnem centru. Zamude v kateremkoli delu presejalne­ga ali diagnosticno terapevtskega procesa lahko povzrocijo zaskrbljenost žensk, ki so v postopku obravnave. Pri vsakem delu presejalnega programa, kjer lahko nastane zamuda, morajo biti postavljeni roki (v de­lovnih dneh). Najdaljši še dopusten casovni zamik pri posameznih postopkih v presejalnem pro­gramu je definiran v evropskih smernicah in predstavlja del kazalcev kakovosti izva­janja programa. Ti casovni zamiki so vklju­ceni tudi v slovenske smernice presejalnega programa za raka dojk. Casovni zamiki pri presejalnem programu za raka dojk, povze­ti po evropskih smernicah: a) Casovni zamik med mamografijo in rezultatom mamografije: Najvecji dovoljeni zamik < 10 delovnih dni Radio/ 011co/ 2006; 40(5uppl 1): 531-543. Optimalni standard po evropskih smer­nicah < 5 delovnih dni b) Casovni zamik med presejalnim slika­njem in nadaljnjo obravnavo: Najvecji dovoljeni razmik< 10 delovnih dni Optimalni standard po evropskih smer­nicah < 5 delovnih dni c) Casovni zamik med nadaljnjo obravna­vo in rezultati: Najvecji dovoljeni razmik < 5 delovnih dni Optimalni standard po evropskih smer­nicah < 5 delovnih dni d) Casovni zamik med odlocitvijo za ope­rativno zdravljenje in datumom opera­cije: Najvecji dovoljeni razmik< 15 delovnih dni, idealno < 10 delovnih dni Optimalni standard po evropskih smer­nicah < 15 delovnih dni, idealno < 10 delovnih dni e) Casovni zamik med presejalnim sli­kanjem in ponovitvijo slikanja zaradi tehnicnih vzrokov: Najvecji dovoljeni razmik< 10 delovnih dni Pilotni projekt za vzpostavitev državnega programa DORA Pripravljen je bil predlog za izvedbo pilo­tnega projekta organiziranega presejanja za raka dojk, ki ga je potrdil Zdravstveni svet pri Ministrstvu za zdravje aprila 2003. Pilotni projekt bo vzpostavil in preveril vse elemente organiziranega programa preseja­nje za raka dojk in postavil osnove za vzpo­stavitev Državnega programa. V pilotski raziskavi bomo preverili tudi povezavo in sodelovanje med presejalnimi/preventiv­ Maucec Zakotnik J et al / Preventivni center za dojke S41 Vabilo Presejalni mamogr.ifski pregled z dvojnim odcitavanjem Za nadaljnjo obravnavo v NE PCD DA Brez sprememb NE Ekscizijska biopsija DA DA Normalen rezultat "-. Zdravljenje: -Lumpektomija -Ablacija dojke NE 1 -Radioterapija -Kemoterapija -Hormonska terapija NE DA Nadaljnja Vrne se v redno obravnava v PCD presejanje Nadaljnja obravnava v SCBD Slika l. Osnovni algoritem odlocanja -povezava presejalnih/preventivnih centrov in diagnosticno terapevtskih centrov/ sekundarnih centrov za bolezni dojk. Radio! O11co/ 2006; 40(5uppl 1): 531-543. S42 Mnucec Znkotnik J et ni/ Preve11tiv11i center za dojke mmr m sekundarnim centrom za dojke. Algoritem odlocanja med centri je prikazan na Sliki 1. V pilotni projekt bosta vkljucena Zdravstveni dom Ljubljana kot PCD ter Onkološki inštitut kot PCD in diagnostic­no-terapevtski center na sekundarni ravni. Vabili bomo ženske med 50. in 69. letom starosti. V naboru za pilotsko raziskavo je vkljucenih 3828 žensk iz obcin ljubljanske regije. Zakljucki Organizirano presejanje za raka dojk pred­stavlja enega od najucinkovitejših sekun­darno preventivnih ukrepov. Evropski Svet ministrov je decembra 2003 priporocil dr­žavam clanicam razvoj in implementacijo treh ucinkovitih presejalnih programov, ki temeljijo na dokazih. To so program za presejanje raka maternicnega vratu, raka dojke ter raka debelega crevesa in danke. Ucinkovitost vseh treh presejalnih progra­mov temelji na izgradnji in zagotavljanju kakovosti celotnega zdravstvenega sistema ter vseh aktivnosti in postopkov, vkljuce­nih v program presejanja, diagnostike in zdravljenja odkritih sprememb v posame­znem presejalnem programu. Za podrocje presejanja za raka dojk je na ravni evrop­ske komisije pripravljena že cetrta izdaja Evropskih smernic za zagotavljanje kako­vosti presejanja in diagnostike raka dojk, ki omogocajo državam clanicam izgradnjo kakovostnega in ucinkovitega sistem prese­janja in diagostike na podrocju raka dojk. Za Slovenijo je vzpostavitev in imple­mentacija organiziranih kakovostnih pre­sejalnih programov velik izziv. Koristi bo­do imeli tako bolniki kot tudi država in zdravstveni sistem predvsem zaradi boljših izidov zdravljenja in zmanjšanja umrljivosti zaradi raka ter zmanjšanja stroškov zdra­vljenja. Implementacija kakovostnih pre­sejalnih programov pa istocasno omogoca Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S31-S43. izboljšanje kakovosti in zvecanje ucinko­vitosti celotnega zdravstvenega sistema, saj zahteva zagotavljanje kakovosti v vseh elementih presejanja, diagnostike in zdra­vljenja. Na podrocju presejanja in zgo­dnjega odkrivanja raka dojk trenutno v Sloveniji porabljamo že veliko financnih sredstev, ki pa ne zagotavljajo kakovosti in ucinkovitosti dela. To kažejo neugodni epidemiološki podatki na podrocju raka dojk in tudi pomanjkanje podatkov, kateri postopki so financirani. Prestrukturiranje obstojecega sistema oportunisticnega pre­sejanja za raka dojk v Sloveniji v smislu vzpostavitve organiziranega presejanja ter razvoja presejalnih/preventivnih centrov za dojke in ustreznih sekundarnih centrov za diagnostiko in zdravljenje v skladu z evrop­skimi smernicami, bo omogocilo ucinkovi­tost dela na podrocju zgodnjega odkrivanja in ustrezne obravnave raka dojk ter zmanj­šanje umrljivosti zaradi te bolezni. Maucec Zakol11ik Jel ni/ PrevC11liv11i ce11/er za dojke S43 Literatura 1 Perry N, Broeders M, de Wolf C, Tiirnberg S, Holland R, von Karsa L, et al, editors. European guideli11es .fi,r quality nssurance in brenst cn11cer scre­wi11g a11d ding11osis. Fourth edition. Luxembourg: European Commission. Office for Official Publications of the European Communities; 2006. 2 European Parliament Resolution.«Brensl Ca11cer i11 tlze E11ropen11 U11io11«. OJ C 68 E (18.03.2004). p. 611. 3 Shapiro S, Coleman EA, Broeders M, Codd M, de K011i11g I-I, Frnclzeboud J, et al. For the international Breast Screening Network, and the European Network of Pilot Projects for Breast Cancer Screening. Breast cancer screening programmes in 22 countries: current policies, administration and guidelines. lllt J Epidemiol 1998; 27: 735-42. 4 Co1111ci/ Recomme11datio11 oj 2 December 2003 011 ca11­cer screening (2003/878/EC) OJ L 327/34-38. 5 Breast cancer screening. 1/\RC lznndbooks on cmzcer preve11tio11 2002; 7: 179-81. 6 Advisory Committee on Cancer Prevention. Recommendations on cancer screening in the European Union. Eur J Cmzcer 2000; 36: 1473-8. 7 Navodilo o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni. Ljubljana 2002. Urad11i list RS, št. 33-1391/2002: 1-11. 8 Jancar B, Primic Žakelj M, Novak Ž, Zdešar U, Pirc S. Strokovne smernice za preventivne pre­glede dojk v Sloveniji. (Dopolnjeno s pripombami Razširjenega strokovnega kolegija za onkologijo v juniju 2001). Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku; 2001. p. 1-21. 9 Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati pri­marni centri za dojke. Ljubljana 2004. Uradni list RS, št. 110/2004:13131-5. Radio! Oncol 2006; 40(Suppl 1): S31-S43. Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 545-552. Vloga sekundarnega in terciarnega centra za bolezni dojk Janez Žgajnar Onkološki inštitut Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Bolnice z rakom dojk v Sloveniji trenutno nimajo vselej dostopa do primernega zdravljenja. Nujne so organizacijske spremembe, ki bodo to pravico zagotovile. Rešitev je v uvedbi akreditiranih bolni­šnic (sekundarnih centrov) za zdravljenje raka dojk, ki bodo zagotavljale oskrbo skladno z evropskimi zah­tevami. Med najpomembnejše zahteve sodi zadostno število novih bolnic za rakom dojk letno na sekundarni center (vsaj 150) in zahteve po izobrazbi osebja. Delo sekundarnih centrov bo organizacijsko in informacij­sko povezoval terciarni center (Onkološki inštitut Ljubljana), ki bo hkrati skupaj z pristojnimi strokovnimi združenji skrbel tudi za izobraževanje. ZaldjuBci. Predlagana organizacijska shema, enoten informacijski sistem, zahtevano število bolnic na se­ kundarni center, zahtevana izobrazba osebja, sprotna kontrola kakovosti in dosledno upoštevanje evropskih zahtev zagotavljajo vrhunsko zdravljenje raka dojk vsem bolnicam v Sloveniji. Kljucne besede: dojka, bolezni, novotvorbe -diagnostika zdravljenje; zdravstvene službe -organizacija Uvod Uspehi zdravljenja bolezni dojk, predvsem raka dojk, v Sloveniji niso na želeni ravni. Razlogov za omenjeno stanje je vec, med njimi izstopajo predvsem nezadovoljivo od­krivanje zgodnjih stadijev bolezni ter nee­naka dostopnost pravocasnega in najboljše­ga zdravljenja vsem bolnicam. Diagnostiko in zdravljenjem bolnic izvajajo inštitucije in osebje, ki se mocno razlikujejo po sto­pnji opremljenosti, znanju in obsegu dela. To so razlogi, ki zahtevajo organizacijske spremembe, ki bi vsem bolnicam zagotovile Avtorjev naslov: doc. dr. Janez Žgajnar, dr. med., Oddelek za onkološko kirurgijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana, Slovenija; tele­fon: + 386 ] 5879 535; faks: + 386 1 5879 400; e-pošta: jzgajnar«Donko-i.si enako dobro zdravljenje. Zato v Sloveniji nastaja nova hierarhicno urejena organi­ziranost oskrbe bolnic z boleznimi dojk. Preventivni centri za dojke (PCD) bodo opravljali presejanje in osnovno diagnosti­ko bolezni dojk, zahtevnejša diagnostika in zdravljenje pa bo potekala v t.i. sekundar­nih centrih za bolezni dojk (SCBD), terciar­ni center pa naj bi skrbel za informacijsko podporo, izobraževanje in za sprotno poso­dabljanje strokovnih smernic. V zacetku leta 2006 je Ministrstvo za zdravje (MZ) imenovalo skupino strokov­njakov, ki naj bi pripravili strokovne zah­teve za sekundarne in terciarne centre, na podlagi katerih bo MZ izdelalo ustrezne pravilnike, po katerih bo nato potekala akreditacija ustanov za zdravljenje bolezni dojk. Skupina je za osnovo svojega dela S46 Žgajnar J / Sekundami in lerciami center za bolezni dojk izbrala evropske standarde za to podrocje1,2 in je do konca junija že dokoncala delo na Zahtevah za SCBD (celotno besedilo je v prilogi). Sekundarni centri za bolezni dojk Kot je razvidno iz Zahtev SCBD, so to bolni­šnice, v katerih v tesni povezavi s PCD, po­teka nadaljevanje diagnosticnega postopka in vecina zdravljenja bolezni dojk. Eden od pomembnih ciljev nacrtovanih sprememb je zagotoviti, da so vsi postopki v verigi opravljeni na vsakem nivoju vrhunsko in jih ni vec potrebno ponavljati. To omogoca ob informacjski podpori hitre diagnosticne in terapevstke postopke, standardizirane izvide, nižje stroške in kontrolo kvalitete dela. V sekundarnih centrih bodo opravljali vso invazivno diagnostiko (razen citolo­ških punkcij, ki jih lahko opravijo tudi v PCD), radiološko obdelavo netipnih lezij, kirurško zdravljenje ter vecino sistemskega zdravljenja. Kot je razvidno iz Zahtev, je izjemno pomembna multidisciplinarnost dela v SCBD, o cemer pricajo konziliji, ki so pogoj za delo SCBD. V vecini SCBD ne bo radioterapije. SCBD bo tesno funkcionalno povezan s PCD. Predvidevamo, da bo vsak SCBD deloma opravljal tudi funkcijo PCD, pred­vsem v izobraževalne namene. Po konca­nem zdravljenju nacrtujemo tudi vracanje izbranih bolnic v nadzor (Jollow-up) v PCD. SCBD bo tesno povezan tudi z terci­arnim centrom -Onkološkim inštitutom Ljubljana -tako pri zahtevnejših zdravlje­njih kot informacijsko. Terciarni center V casu oddaje pricujocega prispevka delo na smernicah za terciarne centre še ni koncano. Nacrtujemo, da bo vlogo terci- Radiol Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S45-S52. arnega centra opravljal Onkološki inštitut Ljubljana (OI). OI bo obenem opravljal vse funkcije SCBD ter PCD. Ob rutinskem zdravljenju bo na OI potekalo tudi zah­tevnejše sistemsko zdravljenje, obsevanje in nekatere specialne dejavnosti kot npr. genetsko svetovanje. OI kot terciarni cen­ter bo sedež informacijskega sistema. OI bo (v sodelovanju s SCBD ter pristojnimi strokovnimi združenji -sekcijami) vodil in organiziral izobraževanje osebja ter skrbel za posodabljanje strokovnih smernic. Pricakujemo tudi aktivno sodelovanje med SCBD in OI pri klinicnih raziskavah. Zakljucki Marsikaj od zahtevanega v Sloveniji že ima­mo, pa morda ni prav uporabljeno ali pa deluje razdrobljeno. Še najlažje bo kupiti manjkajoco opremo. Mnogo težje bo zago­toviti primerno izobraženo osebje, kar je perece predvsem pri pomanjkanju izobra­ženih radiologov. Nekaterih profilov, kot je medicinska sestra, ki je posebno izobraže­na o bolnicah z rakom dojk -breast cancer nurse -pri nas sploh še ni in bo programe izobraževanj potrebno še pripraviti. Prav tako bo nujno formalizirati nekatera druga specialna znanja, ki bodo pogoj za opravlja­nje dolocene dejavnosti v okviru obravnave bolezni dojk. Clani skupine, ki pripravlja zahteve za SCBD in terciarni center, smo prepricani, da predlagana organizacijska shema obeta boljše zdravljenje bolnic z boleznimi dojk. Žgaj11ar J / Sekundanti i11 terciarni center za bolez11i dojk priloga Zahteve za sekundarne centre za bolezni dojk Splošni del Pricujoce zahteve za sekundarne centre za bolezni dojk (SCBD) temeljijo na evropskih smernicah, ki so bile sprejete z namenom zagotoviti vsem ženskam v Evropi enako zdravljenje raka dojkl , 2• Namen evropskih smernic je zagotoviti vsem ženskam zdra­vljenje v specializiranih ustanovah, dolociti standarde specializiranih ustanov in omo­goci ti akreditacijo in nadzor teh ustanov. Zahtevano kakovost zdravljenja omogo­cajo obseg dela, oprema in izobrazba ter izkušenost kadra. Vse naštete postavke so v zahtevah natacno opredeljene. Obseg dela SCBD mora zdraviti letno vsaj 150 no­vih bolnikov z rakom dojk vseh stadijev. Bolniki, ki so že zaceli zdravljenje v drugi ustanovi, ne štejejo. Zahtevano minimal­no število zagotavlja ustrezno izkušenost kadra v ustanovah in omogoca racionalno uporabo kadra in opreme. Organiziranost SCBD Vsak SCBD mora zagotavljati naštete kadre in dejavnosti: 1.. Kadri in dejavnosti a. Jedro titna Našteti kadri, ki so clani jedra ti­rna, morajo biti posebej izobraženi za obravnavo bolezni dojk. Clani jedra tima so: kirurg, radiolog, patologi citopatolog, internist onkolog, radio­terapevt onkolog, specialist s podrocja nuklearne medicine, radiološki inže­nir, posebej usposobljena medicinska sestra, osebje za delo s podatki, osebje za nadzor kvalitete dela. b. Pridruženi clani tirna in dejavnosti Psiholog ali psihiater za zagotavljanje psihološke podpore, rekonstruktivni kirurg, osebje za paliativno oskrbo, protetiko in fizioterapijo. 2. Povezava s PCBD a. SCBD so tesno funkcionalno povezani s primarnim centrom za bolezni dojk (PCBD). b. SCBD nadzoruje PCBD. c. Bolnice napotene iz PCBD, morajo dobiti datum za prvi obisk SCBD v najkasneje 10 delovnih dneh po na­potitvi. 3. Casovne zahteve 11. Diagnosticna obdelava v SCBD mora biti opravljena v 10 delovnih dneh. b. Bolnicam, pri katerih je izvid citološke ali histološke biopsije pokazal raka dojk, mora zdravnik, ki bo prvi zdra­vil bolnico, sporociti izvid najkasneje v 5 delovnih dneh. Izvid naj zdravnik sporoci osebno. 4. Konziliji Vsak SCBD mora imeti naslednje kon­zilije: a. Multidisciplinarni konzilij za doloca­nje multimodalnega zdravljenja. Na konziliju mora biti navzoci: ki­rurg, internist onkolog, radioterapevt in patolog. b. Multidisciplinarni konzilij za obravnavo netipnih lezij po koncani diagnostiki pred in/ali po kirurškem zdravljenju. Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): 545-552. S48 Žgajnar J / Sekundarni in terciarni center za bolezni dojk Na konziliju morajo biti navzoci: ki­rurg, radiolog in patologlcitopatolog. c. Konzilij za rekonstrukcije. Na konziliju morata biti navzoca: ki­rurg in rekonstruktivni kirurg. Kirurgija l. Kadri a. Diagnosticne in terapevtske operacije opravlja posebej za operacije dojk usposo­bljen (breast surgeon) specialist kirurg splo­šne kirurgije ali specialist ginekolog. Za posebej usposobljenega se šteje kirurg, ki ima opravljeno izobraževanje v Sloveniji ali v tujini po programu, ki ga potrdi OI kot pooblašceni terciarni center. b. Vsak kirurg mora letno operirati naj­manj 50 bolnic z novo diagnosticira­nim rakom dojke. c. Vsak kirurg mora opravljati vsaj lx tedensko ambulanto za dojke. d. Vsak kirurg mora tedensko delovati na podrocju raka dojk (operacije, am­bulante, multidisciplinarni konziliji) najmanj 28 ur. e. SCBD mora imeti najmanj dva kirurga, ki ustrezata tem pogojem. 2. Oprema a. Prostor in oprema za opravljanje kirur­ške dejavnosti. b. Prenosne sonde za radioizotopsko vo­dene operacije Citopatologija l. Kadri a. SCBD naj ima vsaj enega specialista citopatologa, ki letno opravi/pregleda vsaj 500 aspiracijskih biopsij s tanko iglo (ABTI) dojk. b. Citopatolog v SCBD je lahko specialist patolog, ki se je v casu specializacije iz Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): 545-552. patologije ali po njej poglobljeno izo­braževal na podrocju patologije dojke v Sloveniji ali v tujini po programu, ki ga potrdi Onkološki inštitut (OI) kot pooblašceni terciarni center. V tem casu mora opraviti vsaj 200 ABTI dojk, prvih 50 pod kontrolo patologa/citopatologa. Ob koncu usposabljanja ne sme imeti vec kot 25% neuporabnih vzorcev. c. Citopatolog obnavlja znanje s podrocja patologije dojk najmanj vsaka 3 leta. d. Citopatolog sodeluje v delu multidisci­plinarnih konzilijev za obravnavo neti­pnih lezij po koncani diagnostiki pred in/ali po kirurškem zdravljenju. 2. Oprema a. Standardna oprema za citopatološki laboratorij (oprema za izvajanje cito­patoloških barvanj, centrifuga, cito­centrifuga, mikroskop, omare za shra­njevanje citopatoloških preparatov). b. Laboratorij naj ima opremo za izvajanje imunocitokemijskih barvanj, oziroma mora zagotoviti izvajanje imunocitoke­rnijskih barvanj za dolocevanje stah1sa hormonskih recepto1jev v zunanjem la­boratoriju. Laboratorij, ki izvaja imuno­citokemijska barvanja, mora biti vklju­cen v program za zunanjo kontrolo kvalitete rezultatov teh preiskav. Patologija l. Kadri a. Patolog V SCBD mora specialist patolog pre­gledati in biti odgovoren za obrav­navo vsaj 150 primerov raka dojke. Oddelek za patologijo v SCBD naj letno obravnava vsaj 500 biopsij iz podrocja patologije dojke. i. Patolog v SCBD je lahko specialist pa­tolog, ki se je v casu specializacije iz patologije ali po njej poglobljeno izo­ Žgnj11nr J / Sek1111dnmi i11 /erciami ce11/cr zn bolez11i dojk S49 braževal na podrocju patologije dojke v Sloveniji ali v tujini po programu, ki ga potrdi 01 kot pooblašceni terciarni center na tecajih. V tem casu mora pregledati vsaj 300 biopsij dojk pod kontrolo patologa. ii. Oddelek za patologijo v SCBD mora za­gotoviti dolocanje statusa hormonskih receptorjev in Her-2 ter FISH preiskave za dolocanje pomnožitve gena Her-2. Laboratorij, ki izvaja imunohistokemij­ska barvanja in FISH, mora biti vkljucen v program za zunanjo kontrolo kvalite­te rezultatov teh preiskav in letno mora opraviti vsaj 300 imunohistokemijskih preiskav dolocanja statusa hormonskih receptorjev in 300 imunohistokemij­skih preiskav ter 150 FISH preiskav za dolocanje stah1sa Her-2. iii. Patolog obnavlja znanje na podrocju patologije dojke najmanj vsaka 3 leta. iv. Patolog sodeluje v delu konzilijev pri multidisciplinarni obravnavi prime­rov biopsij netipnih lezij v dojki in v konziliju za dolocanje multimodalne­ga zdravljenja. 2. Oprema a. Standardna oprema za histopatološki la­boratorij (oprema za makroskopsko di­sekcijo, tkivni procesor, aparat za vklop tkiva, mikrotom, hladna plošca, vodna kopel za narezovanje, oprema za izva­janje histoloških barvanj, mikroskop, omare za arhiviranje parafinskih blokov in histoloških preparatov). b. Oprema za izvajanje imunohistoke­mijskih barvanj ali laboratorij mora zagotoviti izvajanje imunohistokemij­skega barvanja za dolocanje statusa hormonskih receptorjev in Her-2 ter FISH preiskave za dolocanje pomnoži­tve gena Her-2 v zunanjem laboratori­ju, ki mora biti vkljucen v program za zunanjo kontrolo kvalitete rezultatov teh preiskav. c. Faksitron ali podoben aparat za rent­gensko slikanje vzorcev po kirurški eksciziji netipnih lezij dojk ali igelni biopsiji. Radiologija 1. Kadri a. Radiologi Zdravnik specialist radiologije -nad­zorni radiolog v SCBD, mora biti po­sebej usposobljen za mamografsko in ultrazvocno diagnostiko sprememb na dojkah, ter mora obvladati ultrazvoc­no vodene in rtg vodene stereotakticne punkcije s tanko in debelo iglo ter lokali­zacije netipnih lezij -obvezno mora vse naštete dejavnosti opravljati vsak teden. 1. Opravljen mora imeti vsaj en tecaj pred ionizirajocim sevanjem v zadnjih petih letih. ii. SCBD mora imeti najmanj 2 nadzorna radiologa usposobljena za zgoraj na­štete dejavnosti za 150 novo odkritih karcinomov letno. iii. Letno mora vsak nadzorni radiolog pregledati najmanj 5000 mamografij. iv. Znanje mora obnavljati vsako leto na te­cajih v Sloveniji ali v tujini namenjenih izkljucno diagnostiki bolezni dojk. v. Zaželeno je, ni pa nujno, da vsak nad­zorni radiolog sodeluje tudi v preseja­nju kot drugi odcitovalec. vi. V sak nadzorni radiolog mora redno so­delovati v multidisciplinarnih konzilijih in diagnosticnih ambulantah za obde­lavo tipnih in netipnih lezij poslanih iz PCBD (najmanj enkrat tedensko). vii. Nadzorni radiolog mora imeti opravlje­no osnovno šolanje kot je opredeljeno v pravilniku za primarne centre (IV., clen 7, tocka 2), ter mora opravljati vso ma­mografsko in ulb·azvocno neinvazivno in invazivno diagnostiko bolezni dojk na SCBD vsak teden vsaj 2 leti. Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): S45-S52. S50 Žgnj11nr J / Sek1111dami i11 tercinmi center zn bolezni dojk b. Radiološki inženirji Radiološki inženir VII. stopnje izobraz­be je usposobljen za samostojno delo na podrocju mamografske diagnostike in nadzora kakovosti radiološke opreme, ce izpolnjuje naslednje pogoje: 1. Je opravil podiplomsko izobraževanje po programu, iz katerega je razvidno, da je pod nadzorom radiološkega in­ženirja opravil vsaj 3000 osnovnih mamografij, 500 dodatnih mamograf­skih obdelav ter sodeloval pri 50 tan­koigelnih biopsijah, kar potrdi OI. ii. Znanje obnavlja vsake 4 leta na tecajih organiziranih na 01 ali drugih referen­cih centrih. 2. Oprema Radiološka oprema a. Analogni mamografski aparat. i. Rentgenska naprava mora biti name­njena zgolj mamografiji; v celoti mora biti prilagojena tej vrsti preiskave. ii. Generator visoke napetosti mora biti visokofrekvencen in mora omogocati ekspozicije v trajanju vsaj do 3s. iii. Kombinacija anode in filtra mora biti izbrana tako, da je rentgenski spekter, ki ga proizvede, primeren za mamo­grafijo. iv. Efektivna velikost vecjega gorišca mora biti 0,3 mm ali manj, manjšega gorišca pa 0,15 mm ali manj. v. Naprava mora omogocati slikanje na mamografske kasete dimenzij 18 x 24 cm in 24 x 30 cm. vi. Naprava mora omogocati vsaj eno slikanje s povecavo v obmocju od 1,4 do 2 krat. vii. Naprava mora biti opremljena s sis­temom za avtomatsko kontrolo traja­nja ekspozicije (v nadaljnjem besedilu AEC) in po možnosti tudi s sistemom za avtomatsko izbiro tehnike slikanja. viii. Merilne celice sistema AEC mora biti mogoce premikati, pri cemer mo- Radiol O11col 2006; 40(Suppl 1): S45-S52. ra biti lega celice jasno oznacena na vstopni površini slikane dojke. ix. Naprava mora biti opremljena s pre­micno radiografsko rešetko za vse dimenzije mamografskih kaset. x. Naprava mora biti opremljena s kom­presijsko napravo, ki omogoca kom­presijo do najvec 200 N. Kompresijo mora biti mogoce upravljati brez upo­rabe rok (kompresijsko plošco mora poganjati motor, ki ga upravljamo s stopalkami na tleh). xi. Na voljo morajo biti kompresijske plošce za vse dimenzije mamografskih kaset. b. Druga mamografska oprema. i. Vsaka mamografska diagnostika mora biti opremljena z 6 radiografskimi kasetami z mamografsko ojacevalno folijo za kasete dimenzij 18 x 24 cm in z najmanj 4 radiografskimi kasetami z mamografsko ojacevalno folijo za kasete dimenzij 24 x 30 cm. ii. Spektralna obcutljivost filmov se mora ujemati s svetlobo, ki jo oddajajo oja­cevalne folije. iii. Naprava za razvijanje mamografskih filmov mora biti prilagojena (tempera­tura in cas procesiranja ter uporablje­ne kemikalije) razvijanju mamograf­skih filmov, ki se uporabljajo. iv. Negatoskop za analizo mamografskih filmov mora zagotavljati svetlost povr­šine najmanj 3000 cd/m2 in mora biti opremljen s sistemom za omejevanje svetlobnega polja na velikost mamo­grafskega filma. v. V saj 1 roloskop z enakimi zahtevami kot negatoskop. c. Oprema za preverjanje kakovosti pri klasicnih mamografskih aparatih. i. Naprava za standardno osvetljevanje filmov (senzitometer). ii. Merilnik pocrnitve filmov (denzito­meter). Žgaj11ar J / Sek1111darni i11 terciarni ce11ter za bolez11i dojk S51 iii. Fantom za preverjanje povprecne po­crnitve mamografskih filmov in delo­vanje sistema AEC. d. Posebej še zahteve za digitalni mamo­grafski aparat in preverjanje kakovosti (pripravi ZVD) e. Ultrazvok i. Aparat mora biti visoko kakovosten z Dopplerjem in možnostjo uporabe ultrazvocnih kontrastnih sredstev. 11. Obvezna je multifrekvencna linearna UZ sonda s frekvenco vec kot 7,5 MHz (vsaj 10 MHz ali vec) ter vidnim poljem širine najmanj 4 cm. f. Rentgenski aparat za sedece ali leže­ce stereotakticno vodene aspiracijske biopsije s tanko iglo, debeloigelne in vakumske debeloigelne biopsije ter lokalizacije netipnih lezij. g. Faksitron ali podoben aparat za rentgen­sko slikanje vzorcev po kirurški eksciziji netipnih lezij dojk ali igelni biopsiji. h. Naprava (pištola) za debeloigelne in vakumske debeloigelne biopsije. i. Aparat za magnetno resonancao s tu­ljavo za dojke; ce naprave nima mora zagotavljati preiskavo z magnetno re­sonanco v drugi ustanovi. Nuklearna medicina 1. Kadri a. Za limfoscintigrafijo z dolocitvijo pr­vih drenažnih bezgavk, lokalizacijo netipnih lezij in scintigrafijo skeleta mora SCBD imeti oddelek ali enoto za nuklearno medicino z usposobljenim celotnim osebjem za izvajanje nukle­arnomedicinskih preiskav ter dovolje­njem za izvajanje sevalne dejavnosti in uporabo odprtih virov sevanja. 2. Oprema a. Kamera gama s pripadajoco programsko opremo, ki mora ustrezati NEMA/QC standardom in omogoca izvajanje liln­foscintigrafije in scintigrafije skeleta. b. Prostori s pripadajoco ustrezno opre­mo za pripravo radiofarmakov, ki so v skladu s predpisom o ionizirajocih sevanjih ter z naceli dobre proizvo­dnje prakse za proizvodnjo radiofar­macevtskih izdelkov. Sistemsko zdravljenje 1. Kadri a. Specialist internist/internist onkolog, ki je posebej usposobljen za sistem­sko zdravljenja raka dojk po progra­mu v Sloveniji ali v tujini, ki ga potrdi OI kot pooblašceni terciarni center. b. Specialist internist/internist onkolog indicira in organizira sistemsko zdra­vljenje. c. Specialist internist/internist onkolog izvaja vse citotoksicno in tarcno zdra­vljenje raka dojk. d. Vsak specialist internist/internist on­kolog mora letno sistemsko zdraviti najmanj 50 bolnikov z novo odkritim rakom dojk. e. V sak SCBD mora imeti najmanj 2 spe­cialista internista/internista onkologa, ki ustrezata pogojem iz tega pravilni­ka. f V sak specialist internist/internist on­kolog sodeluje pri delu multidiscipli­narnega konzilija za dolocanje multi­modalnega zdravljenja. 2. Oprema a. Citotoksicno in tarcno zdravljenje po­teka v za to primernih prostorih, ki Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): S45-S52. S52 Žgnj11nr J / 5e/w11dnmi i11 terciarni ce11/er zn bolewi dojk ustrezajo standardom za izvajanje ke­moterapije in ob pomoci posebej za to delo usposobljenega kadra. Medicinska sestra 1. Kadri Medicinske sestre posebej usposobljene za zdravstveno nego raka dojk (breast cancer nurse). a. SCBD mora imeti za vodenje zdra­vstvene nege bolnikov z rakom dojk v casu diagnostike, zdravljenja, reha­bilitacije, spremljanja po zakljucenem zdravljenju in paliativne oskrbe eno posebej usposobljeno medicinsko se­stro za zdravstveno nego raka dojk (breast cancer nurse) na 75 novih bolni­kov z rakom dojk. b. Za medicinske sestre posebej uspo­sobljene za zdravstveno nego raka dojk štejemo medicinske sestre, ki imajo opravljeno podiplomsko izobra­ževanje v Sloveniji ali tujini s podrocja zdravstvene nege raka dojk po progra­mu, ki ga potrdi OI kot pooblašceni terciarni center. c. Medicinska sestra posebej usposo­bljena za zdravstveno nego raka dojk mora obnavljati znanja na podrocju zdravstvene nege raka dojk najmanj vsaka 3 leta . d. Medicinska sestra posebej usposoblje­na za zdravstveno nego raka dojk po potrebi sodeluje s konziliji za zdravlje­nje raka dojk. Literatura 1. The requirernents of a specialist breast units. Eur J Cancer 2000; 36: 2288-93. 2. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Tornberg S, Holland R, von Karsa L, et al, editors. European guidelines far quality assura11ce i11 breas/ cancer scre­e11i11g a11d diag110sis. Fourth edition. Luxernbourg: European Cornmission. Office for Official Publications of the European Cornrnunities; 2006. Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 545-552. Radio/ 011col 2006; 40(5uppl 1): 553-558. Slikovna diagnostika pri zgodnjem odkrivanju pljucnega raka Marija Dolenšek in Tanja Bavcar Vodovnik Klinicni inštitut za radiologijo, Klinicni cente1; Ljubljana, Slovenija Izhodišca. V prispevku obravnavamo slikovne diagnosticne metode, ki jih uporabljamo pri odkrivanju pljucnega raka. Razpravljamo o možnostih zgodnje diagnostike pljucnega raka, o radiološkem spremljanju potencialno malignih majhnih okroglih zgostitev in o problematiki presejanja pljucnega raka s slikovnimi diagnosticnimi metodami. Zakljucki. Kljub temu, da se do sedaj presejanje pljucnega raka s slikovnimi diagnosticnimi metodami ni izkazalo za dovolj uspešno rutinsko metodo, je potrebno težiti, da bi v skladu s sedanjimi smernicami in z dostopnimi preiskovalnimi metodami odkrili cim vec pljucnega raka v zgodnjem stadiju, kar bi v prihodno­sti lahko zmanjšalo tudi smrtnost zaradi te hude bolezni. V svetu potekajo številne študije o ucinkovitosti presajanja pljucnega raka in bodo morda postregle z novimi dognanji. Kljucne besede: pljuca, novotvorbe -diagnostika; diagnost/ca, slikovna; zgodnje odkrivanje, presejanje Uvod Pljucni rak je po incidenci in po umrljivosti med vsemi rakavimi obolenji na prvem mestu. Prognoza bolezni je za vecino bol­nikov neugodna, relativno petletno pre­živetje je le okrog 10% 1. Vecina bolnikov ima ob postavitvi diagnoze že napredovali stadij bolezni in jih z danes znanimi nacini zdravljenja ni mogoce ozdraviti. Le bolniki z zgodnjim stadijem lahko ozdravijo, zato želimo odkriti cim vec zgodnjih oblik. Od slikovnih diagnosticnih metod za od­krivanje pljucnega raka uporabljamo rent­genogram prsnih organov in racunalniško tomografijo (CT), kot dodatno metodo še Avtorjev naslov: Marija Dolenšek, dr. med., Inštitut za radiologijo, Klinicni center, Zaloška 7, S1-1000 Ljubljana, Slovenija; telefon: + 386 1 522 4642; fax: + 386 1 522 2497; e-pošta: marija.dolcnsek..ilkclj .si pozitronsko emisijsko tomografijo v kom­binaciji s CT (PET-CT), ki v Sloveniji še ni dostopna. Slikovne diagnosticne metode Prva in osnovna slikovna diagnosticna me­toda prsnih organov pri vseh pljucnih obo­lenjih je rentgenogram prsnih organov stoje v dveh projekcijah. Vcasih dodatno opravimo še slikanje v polstranskih projekcijah in v lordozi ter slikanje z oznacitvijo mamil ali kožnih znamenj. Ne glede na to, kakšna je indikacija za slikanje, mora biti preiskova­lec vedno pozoren na spremembe, sumljive za prisotnost pljucnega raka. Senzitivnost in specificnost metode sta razmeroma niz­ki. Vecjo zanesljivost pri oceni dosežemo s tehnicno optimalnim slika.njem, s primerja­ S54 Dole11šek M i11 Bavcar Vodovnik T / 5/ikov11a diag11ostilrn in plj11c11i rnk vo s starimi rentgenogrami in s kontrolnimi slikanji. Normalen rentgenogram prsnih orga­nov ne izkljucuje diagnoze pljucnega raka, pogoste so tudi lažno negativne ocene. V študiji2 , kjer so pregledali 396 rentgeno­gramov prsnih organov pacientov z doka­zanim pljucnim rakom, je bilo pri prvi oce­ni spregledanih kar 20% rakavih okroglih zgostitev, ki so bile pri retrospektivnem ponovnem pregledu vidne. Njihov povprec­ni premer je znašal 1,6 cm. Najpogosteje so bile spregledane zaradi prekrivanja z normalnimi strukturami (rebra, hilus, ži­lje), pogosteje so bile spregledane neostro razmejene zgostitve. Na rentgenogramu prsnih organov so pogosto slabo vidni ali nevidni centralni tumorji, ki ne povzrocajo atelektaze, velikokrat so vidni šele, ko so že precej veliki. Za odkrivanje zgodnjih oblik raka, ki vznikne v centralnih bronhih, je rentgenogram prsnih organov zelo nizko senzitivna metoda. Naslednja slikovna diagnosticna metoda je racunalniška tomografija prsnega koša (CT). Za presejanje pljucnega raka bi uporabili tehniko spiralne nizkodozne CT preiskave. Pri diagnosticni preiskavi opravimo CT slikanje po protokolu, odvisnem od napo­tne diagnoze, od narave sprememb, ki so vidne na rentgenogramu prsnih organov, in od starosti bolnika. Ocena celotnega volumna pljuc je mogoca pri vseh spiralnih tehnikah slikanja, ne pa tudi pri sekvencni tehniki slikanja pljuc visoke locljivosti, ko pregledujemo drobne (1mm) rezine pljuc s presledki (obicajno 10mm). Ob kontrolah lahko uporabimo nizkodozno preiskavo, ki jo omejimo samo na podrocje predhodno odkrite okrogle zgostitve. Zaradi odsotnosti prekrivanja struktur je povsem jasno, da je senzitivnost CT preiskave pri odkrivanju pljucnega raka mnogo višja od senzitivno­sti rentgenograma prsnih organov. Pozitronska emisijska tomografija (PET) v kombinaciji s CT (PET-CT) je pomembna metoda predvsem pri diagnostiki razširje­nosti rakave bolezni, pripomore pa lahko tudi pri diagnostiki solitarne okrogle zgo­stitve v pljucih. PET-CT omogoca hkratno oceno metabolicne aktivnosti spremembe in njenega videza. To pripomore k bolj za­nesljivemu razlikovanju med benignimi in potencialno malignimi spremembami, z na­slednjimi zadržki: zgostitev mora biti velika vsaj 6-7 mm3 , obstajajo tako lažno pozitivni (predvsem vnetne spremembe) kot tudi la­žno negativni rezultati (bronhioloalveolarni karcinom, karcinoid)4. Zgodnje odkrivanje pljucnega raka s slikovnimi diagnosticnimi metodami V vsakdanji praksi se v Sloveniji pri slikov­ni diagnostiki prsnih organov srecujemo z možnostjo zgodnjega odrivanja pljucnega raka pri preiskovancih, ki že imajo katerega od simptomov, sumljivih za pljucni rak, in pri preiskovancih, ki prihajajo na J?Yeiskave zaradi razlicnih drugih vzrokov. Ce odkri­jemo spremembo, ki je sumljiva za pljucni rak, je potrebna nadaljnja diagnostika. Problematicna je obravnava majhnih so­litarnih okroglih zgostitev, za katere, po­sebej manjše od 1 cm, radiologi pogosto uporabljamo izraz noduli. Solitarna okrogla zgostitev je po definiciji okrogla ali ovalna zgostitev, manjša od 3 cm, ki je obkrožena s pljucnim parenhimom in ni povezana s povecanimi bezgavkami, atelektazo ali pljucnico5 . Ko odkrijemo spremembo, obi­cajno je to majhen nekalciniran nodul, ki je potencialno lahko maligna, velika vecine teh sprememb pa je benignih, se moramo odlociti za najbolj racionalno obravnavo, ki je odvisna predvsem od velikosti spremem­be in od stopnje tveganja za pljucnega raka pri posameznem bolniku. Zanesljivi znaki, da je okrogla zgostitev v pljucih benigna, so prisotnost kalcinacij benignega tipa (centralni kalciniran nodus, Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 553-558. Dole11šek M in Bavcar VodoVIIik T / 5/i/wima diagnostika in pljucni mk S55 kalcinacije tipa »pokovke«, laminarne in di­fuzne kalcinacije), jasni vkljucki mašcevja, jasna odsotnost rasti v dobi dveh let ali zelo hitra rast6 (vecini malignih tumorjev se vo­lumen podvoji med 1 in 18 mesecev, cemur ustreza porast premera nodula za 26%7). Vse druge spremembe so potencialno lahko maligne in zahtevajo nadaljnjo obravnavo, odvisno od posameznega primera (biopsija, PET-CT, resekcija, spremljanje). Spremembe, vidne pri slikovnih dia­gnosticnih preiskavah, sumljive za pljucni rak, ki zahtevajo takojšnjo obravnavo, so 9 naslednje:7 ­ 1) lobulirane konture in spikuliran rob zgostitve; 2) zgostitev, vecja kot 2 cm; 3) zgostitev, ki raste (v primerjavi z dosto­pnimi starejšimi radiološkimi preiska­vami); 4) zgostitev, v katero vodi bronh; 5) kavitirana zgostitev, ki ima debelo oz. neenakomerno debelo steno; 6) zgostitev s perifernimi, pikcastimi ali nežnimi kalcinacijami; 7) zapora centralnega bronha z atelekta­zo; 8) povecane hilarne in/ali mediastinalne bezgavke ali difuzna infiltracija media­stinuma; 9) obarvanje okrogle zgostitve s kontra­stnim sredstvom pri dinamicni kon­trastni CT preiskavi10 za vec kot 30 Haunsfieldovih enot. Obravnava majhnih okroglih zgostitev (nodulov) Pred široko uvedbo racunalniške tomografi­je je vsaka nekalcinirana okrogla zgostitev, vidna na rentgenogramu prsnih organov, veljala za potencialno maligno, razen ce je bila jasno vidna stabilnost spremembe v dobi 2 let11. Da nekalcinirano okroglo zgostitev vidimo na rentgenogrnmu prsnih organov, mora ta biti vecja vsaj od 5 mm, obicajno vecja od 9 mm12• Ce ne obstajajo stare slike za primerjavo, je odlocitev o rentgenskem spremljanju ali o takojšnji CT preiskavi ali/in dodatni invazivni diagno­stiki (citohistološka verifikacija) navadno odvisna od velikosti in videza okrogle zgo­stitve, individualnega tveganja in starosti bolnika ter pridruženih bolezni. Sprejeta je v dogovoru med Jececim zdravnikom in radiologom. Od uvedbe spiralnega CT v zgodnjih 90­ih letih, še posebej pa po uvedbi vecrezin­skega racunalniškega tomografa (MDCI) v poznih 90-ih letih, rutinsko odkrivamo drobne, že 1-2 mm velike nodule. Dejstvo je, da pri velikem deležu kadil­cev odkrijemo drobne nodule, vecina od njih je manjša od 7 mm13 . Klinicni pomen teh je bistveno manjši, kot pri tistih, ki so že vidni na rentgenogramu prsnih organov, 15 velika vecina je benignih 14, . Trenutno so za prakticno klinicno upora­bo naj sodobnejša priporocila Fleischne1jevega združenja za obravnavo 1najlmih okroglih zgo­stitev (nodulov ), ki jih odkrijemo pri rutinski CT preiskavi (Tabela 1)16. Priporocila upo­števajo velikost nodula (premer v mm) ter razvrstitev preiskovancev v skupini z nizkim in visokim tveganjem. V skupino z visokim tveganjem spadajo: kadilci in bivši kadilci, pljucni rak pri sorodniku pr­ve linije, izpostavljenost azbestu, uranu in radonu. Nesolidni noduli (videza mlecnega stekla) ali delno solidni noduli zahtevajo daljše obdobje spremljanja za izkljucitev indolentnega karcinoma. V ta priporocila ni vkljucena obravnava bolnikov z znanim malignim obolenjem, ki lahko zaseva v pljuca (v tem primeru se kontrola ali inva­zivni diagnosticni postopki lahko opravijo prej); mladih bolnikov pod 35 let (v tem primeru se lahko odlocimo le za en kon­trolni nizkodozni CT cez 6 -12 mesecev); bolnikov s febrilnim stanjem (nevtropenic­ni febrilni bolniki). Radio/ O11col 2006; 40(5uppl 1 ): 553-558. S56 Dolenšek M in Bavcar Vodovnik T / Slikovna diagnostika in pljucni rak Tabela l. Priporocila za spremljanje in obravnavo nodulov, manjših kot 8 mm, ki jih nakljucno odkrijemo pri CT preiskavi prsnih organov VELIKOST NODULA (mm) BOLNIKI Z NIZKIM TVEGANJEM BOLNIKI Z VISOKIM TVEGANJEM .4 spremljanje ni potrebno CT cez 12 mes., ce ni dinamike, konec spremljanja >4-6 CT cez 12 mes., ce ni dinamike, konec spremljanja CT cez 6-12 mes., ce ni dinamike, še ena kontrola cez 18-24 mes. > 6 -8 CT cez 6-12 mes., ce ni dinamike, še ena kontrola cez 18-24 mes. CT cez 3-6 mes., ce ni dinamike, še kontrola cez 9-12 mes. in nato cez 24 mes. >8 CT cez približno 3, 9 in 24 mes. ali dinamicna kontrastna CT preiskava ali PET-CT in/ali biopsija Presejanje pljucnega raka s slikovnimi diagnosticnimi metodami Dejstvo, da imajo bolniki z majhnih pljuc­nim rakom brez oddaljenih metastaz v primerjavi z bolniki z bolj napredovalo bo­leznijo relativno visoko 5-letno preživetje (okrog 70%) in da ima samo 15-20% novih bolnikov ob postavitvi diagnoze bolezen v prvem stadiju, opravicuje veliko potrebo po presejalni metodi za odkrivanje zgodnje oblike pljucnega raka 17. Do sedaj velja, da sistematicno zgodnje odkrivanje (presejanje) pljucnega raka pri asimptomatskih ljudeh ni upraviceno, niti pri skupinah z visokim tveganjem. Z do sedaj uporabljanimi metodami presejanja skupin s povecanim tveganjem za pljucnega raka so dosegali zgodnejšo diagnozo raka v nižjem stadiju, višji odstotek operabilnosti in daljše relativno 5-letno preživetje, ne pa tudi zmanjšane smrtnosti18 . Danes tako nikjer v svetu ne poteka sistematicno pre­sejanje populacije za odkrivanje pljucnega raka. Presejanje s slikovnimi diagnosticni­mi metodami je še vedno na nivoju študij19­ 23. Problemi presejanja so predvsem veliko število lažno pozitivnih najdb, pa tudi mo-žnost cezmerne diagnostike, nepotrebni kirurški posegi, stroški, stopnja obsevanja pri ponavljajocih preiskavah in nenazadnje tudi strah pri preiskovancih z lažno pozitiv­nimi najdbami20,21,23,24 . V prospektivno študijo Ameriškega nacio­nalnega inštituta za rakaste bolezni in Mayo klinike21 so vkljucili 1520 asimptomatskih kadilcev s kadilskim indeksom nad 20, sta­rejših od 50 let. Opravili so pet presejalnih nizkodoznih CT preiskav v petih letih. V tem casu so odkrili 3356 nakalciniranih okroglih zgostitev (nodulov) pri 1118 (74 %) preisko­vancev. 61 % nodulov je bilo manjših kot 4 mm, 31 % 4 -7 mm, 8% 8 -20 mm in manj ko 1 % nodulov je bilo vecjih kot 20 mm. 780 (51 %) preiskovancev je imelo vsaj en nodul pri prvi preiskavi, pri naslednjih preiskavah so odkrili 874 novih nodulov in 863 takih, ki so bili spregledani pri predhodnih prei­skavah. Odkrili so 68 pljucnih rakov (4% od 1520 preiskovancev, 2% od 3356 vozlicev) pri 66 preiskovancih. Delež benignih sprememb (stabilno stanje pri spremljanju ali histolo­ško dokazana benignost) je bil od 92,4% (za nodule > 4mm) do 96% (za vse nodule). 69% preiskovancev je imelo vsaj eno lažno po­zitivno spremembo. Preliminarni rezultati Rndiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): 553-558. Dolenšek M in Bavcar Vodov11ik T / Slikovna diagnostika in pljucni rak S57 študije niso potrdili hipoteze, da bo preseja­nje zmanjšalo mortaliteto zaradi pljucnega raka. Veliko število benignih sprememb in cezmerna diagnostika lahko povzroce celo vec škode kot koristi. Zakljucki Kljub temu, da se do sedaj presejanje pljucnega raka s slikovnimi diagnosticnimi metodami ni izkazalo za dovolj uspešno rutinsko metodo, je potrebno težiti, da bi v skladu s sedanjimi smernicami in z do­stopnimi preiskovalnimi metodami odkrili cim vec pljucnega raka v zgodnjem stadiju, kar bi v prihodnosti lahko zmanjšalo tudi smrtnost zaradi te hude bolezni. V svetu potekajo številne študije o ucinkovitosti presajanja pljucnega raka in bodo morda postregle z novimi dognanji. Literatura l. Zwitter M, editor. Smemice za diagnostiko i11 zdra­vlje11je bolnikov z rakom pljuc. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2006. In press. 2. Quekel LG, Kessels AG, Goei R, van Engelshoven JM. Miss rate of Jung cancer on the chest radio­graph in clinical practice. Clzesl 1999; 115: 720-4. 3. Lobrano MB. Partnerships in oncology and radio­logy: the role of radiology in the detection, staging, and follow-up of Jung cancer. O11cologist 2006; 11: 774-9. 4. Shim SS, Lee KS, Kirn BT, Choi JY, Chung MJ, Lee EJ. Focal parenchimal lung lesions showing a potential of false-positive and false-negative inter­pretations on integrated PET/CT. AJR 2006; 186: 639-48. 5. Midthun DE, Swensen SJ, Jett JR. Approach to the solitary pulmonary nodule. Mayo Ciin Proc 1993; 68: 378-85. 6. McLoud TC. lmaging techniques for diagnosis and staging of lung cancer. In: Von Schulthess GK, Zollikofer CL. Diseases oj the henri and clzest, i11clu­ding breas/. 35th lnternational Diagnostic Course in Davos 2003. London: Springer; 2003. p. 7-14. 7. Winer-Muram HT. The solitary pulmonary nodule. Radiology 2006; 239: 34-9. 8. Erasmus JJ, Connolly JE, McAdams H, Roggli VL. Solitary pulmonary nodules: Part l. Morphologic evaluation for differentiation of benign and mali­gnant lesions. Radiographics 2000; 20: 43-58. 9. Hansell DM, Armstrong P, Lynch DA, McAdams H. Neoplasms of the Jung, airways and pleura. In: Imagilzg oj disease oj tile clzes/. Amsterdam: Elsevier, Mosby; 2005. 10. Yi CA, Lee KS, Kim EA, Han J, Kim H, Kwon OJ, et. al. Solitary pulmonary nodules: dynamic enhanced multi-detector row CT study and compa­rison with vascular endothelial growth factor and microvessel density. Radiology 2004; 233: 191-9. l'J. Ost D, Fein AM, Feinsilver SH. The solitary pul­monary nodule. N Engl J Med 2003; 348: 2535-42. 12. Kundell HL. Predictive value and threshold detec­tability of Jung tumors. Radiology 1981; 139: 25-9. 13. Swensen SJ, Silverstein MD, Ilstrup DM, Schleck CD, Edell ES. The probability of malignancy in solitary pulmonary nodules: application to small radiologically indeterminate nodules. Are/z Inlern Med 1997; 157: 849-55. 'J4. Midthun DE, Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE. Evaluation of nodules detected by screening for lung cancer with low dose spiral cornputed tomo­graphy. L11ng Cancer 2003; 41(Suppl 2): S40. 15. Henschke Cl, Yankelevitz DF, Naidich DP, McLauley DI, McGinness G, Libby DM, et al. CT screening for lung cancer: suspiciousness of nodu­les according to size on baseline seans. Radiology 2004; 231: 164-8. 16. MacMahon H, Austin JHM, Gamsu G, Herold CJ, Jett JR, Naidich DP, et al. Guidelines for manage­ment of small pulmonary nodules detected on CT seans: a statement from the Fleischner society. Radiology 2005; 237: 395-400. 17. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuinnness G, Miettinen OS, et. al. Early Jung cancer action project: a summary of the findings on baseline screening: O11cologist 2001; 6: 147-52. 18. Debeljak A. Zgodnja diagnostika zecetnih oblik pljucnega raka. Zdrav Ves/11 2005; 74: 717-20. 19. Bach PB, Kelley MJ, Tate RC, McCrory DC. Screening for Jung cancer: a review of the current literature. C/ies/ 2003; 123: 72-82. Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S53-S58. S58 Dolenšek M in Bavcar Vodov11ik T / Slikovna diag11ostika i11 plj11c11i rak 20. Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, Mudthun DE, Sloan JA, Sykes AM, et al. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003; 226: 756-61. 21. Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, Mudthun DE, Mandrekar SJ, Hillman SL, et.al. CT screening for Jung cancer: five-year prospective experience. Radiology 2005; 235: 259-65. 22. Henschke CI, Shaham D, Yankelevitz DF, Altorki NK. CT screening for Jung cancer: past and on-go­ing studies. Se111i11 Tlwrac Cardiovasc Surg 2005; 17: 99-106. 23. Ganti AK, Mulshine JL. Lung cancer screening. Oncologist 2006; 11: 481-7. 24. Mulshine JL, Sullivan DC. Lung cancer screening. N E11gl J Med 2005; 352: 2714-20. Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S53-S58. Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S59-S66. Zgodnje odkrivanje pljucnega raka Marjeta Tercelj Center za pljucne bolezni in alergije, SPS Interne klinike, Klinicni cente1; Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Pljucni rak je najpogostejši rak pri moških in v zadnjem casu mocno narašca pri ženskah. Etiološko je povezan predvsem s kajenjem, kronicno obstruktivno pljucno boleznijo in azbestnimi vlakni z latentno dobo tudi do 20 let. Uspehi zdravljenja niso zadovoljivi. Pet let po diagnozi preživi le približno 10% bolnikov, Zaenkrat je edino dokoncno zdravljenje kirurško. Preživeije je tesno povezano s stadijem bolezni. Žal ga v zgodnjem, še ozdravljivem stadiju redko odkrijemo, ker takrat vecinoma ne povzroca simptomatike. Zakljucki. Možnost za boljše preživeije je v boljši diagnostiki, ki bi odkrila vec tumorjev v zgodnjih stadijih, mor­da že v stadiju prekanceroze. Uvajamo nove metode: spiralni CT, kvantitativna citologija izkašljaja, izboljšane endoskopske metode -fluorescentna in spektralna bronhoskopija ter preiskave prirojene dovzehwsti. Kljucne besede: pljucna novotvorba -preživeije; simptomi in znaki bolezni; zgodnje odkrivanje Epidemiologija Pojavnost pljucnega raka pri moških je v razvitih državah narašcala do devetdesetih let in je takrat znašala vec kot 90/100.000 moških, na Škotskem celo 130/100.000 mo­ških. Kasneje je pojavnost pri moških zelo upadla. Pri ženskah se pojavnost pljucnega raka še vedno veca1 , 2. V Združenih državah je sedaj pljucni rak pri ženskah najpogo­stejši vzrok smrti3. V Sloveniji se je pojavnost pljucnega raka pri moških vecala do leta 1995, nato je pojavnost padala in je leta 1998 bila Avtorjev naslov: dr. Marjeta Tercelj, dr. med., Center za pljucne bolezni in alergije, SPS Interne klinike, Klinicni center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana, Slovenija; telefon: + 386 1 522 2826; fax: + 386 1 522 2347; e-pošta: marjeta.terce]j((0kclj.si 82/100.000 moških (19% vsega raka pri mo­ških). Pri ženskah se pojavnost stalno veca, leta 1998 je bila 19/100.000, pljucni rak je pomenil 5% vsega raka. Razmerje moški proti ženskam je bilo 4: 14. 5-letno preživetje bolnikov s pljucnim ra­kom v stadiju IA in IB je 60-75%5• Na žalost pa ima skoraj polovica bolnikov ob odkritju pljucnega raka že oddaljene metastaze, zato je povprecno 5-letno preživetje bolnikov s pljucnim rakom samo okoli 10-15%3-5. V Sloveniji je bilo povprecno 5-letno preživetje pri moških 8%, pri ženskah pa 10%6. Etiopatogeneza Kancerogeneza je motnja celicnega ciklusa in je posledica vec molekularnih sprememb na recesivnih in dominantinih genih, ki so S60 Tercelj M/ Zgodnje odkrivanje pljucnega raka vpleteni v uravnavanje rasti, delitve, dife­rencijacije in umiranja celic. Pomembna je presnova kancerogenov, njihova odstrani­tev ali pretvorba v dejavno obliko7 , 8 • Prekancerozne spremembe bronhial­ne sluznice nastajajo lahko multifokalno (vpliv kancerogenov na vec predelov v plju­cih), zato se iz njih lahko razvijejo sinhroni (ob istem casu) ali metahroni (ob razlicnem casu) pljucni tumorji (2 ali vec)8. Kajenje je najpomembnejši dejavnik tve­ganja za nastanek raka pljuc. Pljucni rak se razvije pri 10-20% kadilcev3 . Drugi dejavniki tveganja za razvoj raka pljuc so: onesnažen zrak, azbestni prah, izpostavljenost arzenu, radioaktivnemu sevanju, radonu, policiklic­nim ogljikovodikom, vinilkloridu, kromu, niklju, beriliju, kadmiju, svincu, stranski produkti pri proizvodnji aluminija, uplinja­nju premoga, proizvodnji koksa, topljenju železa in jekla, pri delu z mocnimi anorgan­skimi kislinami in izpostavljenost kremen­cevemu prahu. Po nekaterih podatkih naj bi bil pljucni rak pogostejši pri ljudeh, ki jedo veliko živalske mašcobe, pri ženskah s krat­kimi menstruacijskimi ciklusi, po nekaterih prebolelih virusnih okužbah. Pljucni rak je pogostejši pri bolnikih s kronicnimi pljucnimi boleznimi z žarišc­nim ali razširjenim brazgotinjenjem pljuc, kot na primer kronicna obstruktivna pljuc­na bolezen (KOPB), pljucne fibroze, in pri tistih, ki so bili že uspešno operirani zaradi pljucnega raka ter pri bolnikih z rakom 9 zgornjih dihal4 ·. Dejavniki tveganja Epidemiološke študije so pokazale, da je pljucni rak pogostejši v nekaterih družinah, ki naj bi bile genetsko predisponirane za raka ali za navado kajenja. Vec kot 90% moških bolnikov in 70% žensk s pljucnim rakom kadi. V primerjavi z nekadilcem je pri kadilcu verjetnost za nastanek raka Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 559-566. sedemkrat vecja. Tudi pri pasivnem kadilcu je tveganje 1 do 2 krat vecje kot pri osebah, ki niso izpostavljene cigaretnemu dimu. Dolocen vpliv ima tudi onesnaženost zraka. Pljucni rak je ena 1 do 2 krat pogostejši v ve­likih mestih ali v krajih z zelo onesnaženim zrakom. Delavci, ki delajo z azbestom in nekaterimi drugimi kancerogeni (premogov katran, saje, arzen, krom, niklove spojine) v industriji azbesta, v industriji izolacijskega materiala, v ladjedelnicah in v rudnikih imajo povecano tveganje pljucnega raka. Klasifikacija Pljucni rak v grobem delimo na drobno­celicega (15-25%) in na nedrobnocelic­ne rake (75-85%) ter redke vse ostale (2­3%). Drobnocelicni rak je znan po hitri rasti z zelo zgodnjimi zasevki po telesu. Nedrobnocelicni raki so: epidermoidni karcinom ali plošcatocelicni rak, adeno­karcinom ali žlezni rak in makrocelularni karcinom ali velikocelicni rak. Klasifikacija tumorjev glede na celicni tip je vcasih težka, ker so tumorji pogosto mešani. Ker se drob­nocelicni in nedrobnocelicni zelo razlicno obnašajo, je zdravljenje razlicno. Prve zdra­vimo predvsem s kemoterapijo, druge, ki dalj casa ostajajo lokalizirani, pa kirurško. Ostali, manj pogosti tumorji v pljucih so še: karcinoid, limfom, adenom, bronhioloalve­olarni karcinom, ki je oblika žleznega raka, hamartom, sarkom in ne nazadnje metasta­ze primarnih tumorjev od drugod. Simptomi in znaki pljucnega raka Klinicne težave in znaki pljucnega raka so razlicni. V približno 5-15% je zacetni znak le sprememba na radiografskih posnetkih, ce­prav je lahko bolezen že tako napredovala, da kirurško zdravljenje, ki daje edino mo­žnost ozdravitve, ni vec mogoce. Simptomi Tercelj M/ Zgod11je odkrivn11je pljuc11egn rnka S61 in klinicne težave so ponavadi posledica zapore dihalnih poti, prodora v prsno steno, v plevralni prostor, v mediastinum ali pa se kažejo s sistemskimi reakcijami kot so huj­šanje, slabosti, otekanje v noge, beticasti pr­sti. Bolniki pridejo k zdravniku najveckrat zaradi teh simptomov. Lokalni simptomi so razlicni, imajo doloceno klinicno sliko, vendar nikoli niso diagnosticni. Kašelj Kašelj je najpogostejši simptom pljucnega raka. Ker pa je tudi znak mnogih drugih bolezenskih stanj, ga kot prvo manifestaci­jo pljucnega raka kar pogosto spregledamo. To se dogaja posebno pri kadilcih, ker imajo le-ti velikokrat kronicni kadilski bronhitis s kašljem. Tistim, ki imajo vztrajen kašelj ali spremenjen karakter kašlja, so kadilci ter stari nad 40 let, naj bi naredili radiogram prsnih organov zaradi suma na pljucni rak. Sprememba kašlja, lahko spremljana tudi s piskanjem pri vdihu ali celo stridorjem, je pogosto znak nastanka pljucnega raka. Pri 70% centralnega pljucnega raka bole­zen povzroci motnjo drenaže sluzi. S tem povzroci infekcijo, ki lahko tudi spremeni karakter kašlja. Ce se akutno poslabšanje kronicnega bronhitisa ne izboljša v dveh te­dnih, moramo sumiti na pljucni rak. Obilne kolicine izpljunka lahko pomenijo nasta­nek bronhioloalveolarnega karcinoma. Hernoptiza Hemoptiza je krvav izkašljaj in je kot prvi in vcasih edini znak pljucnega raka v 5% obolelih ter kot eden od zacetnih znakov ra­ka tudi do 50%. Hemoptize so redko obilne. Ponavadi so le sledi sveže krvi, pomešane v izkašljaju. Bolnik pove, da ob jutranjem ka­šlju opazi sledi sveže krvi vec dni zaporedo­ma. V takem primeru naredimo radiogram prsnih organov in ce pokaže sumljive spre­membe, bolnika pregledujemo naprej. Tudi ce radiogram ne odkrije vzroka hemoptize in je bolnik star vec kot 40 let, kadilec, mu naredimo CT (racunalniška tomografija) zaradi suma na pljucnega raka. Dispneja Dispneja je obcutek težjega dihanja in je prisotna že zgodaj, celo v 60% obolelih. Pogosteje se pojavi s kašljem in z izkašlja­jem. Rast tumorja v velikih dihalnih poteh lahko povzroci delno ali popolno zaporo bronhija in takrat ob dihanju slišimo piska­nje, ki se vcasih zazna celo brez stetoskopa. Kadar se dispneja hitro poslabša, lahko to pomeni širitev bolezni v plevralni prostor, perikard, mediastinum. Bolecina Rast tumorja v rebra ali v vretenca povzroci bolecino. Tipicna za tumor je stalna, enako­merna bolecina. Bolecina v ramenu s seva­njem v roko je posledica širjenja tumorja v brahialni pletež in v reberno-vretencni predel spodnjega dela vratu in zgornjega dela h·upa, kar imenujemo Pancoast-ov tumor. Operiramo ga v primeru uspešnega predoperativnega zdravljenja, ce pa že vrašca v brahialni pletež, je praviloma neoperabilen. Simptome se kar pogosto zamenjajo z bolecinami zaradi arh·iti­sa ali spondilozo vratne hrbtenice. Piskanje, struganje Slišno je pri približno 10% pacientov, in to ponavadi kot piskanje na eni strani prsnega koša pri vdihu. Kadar je tumor bolj v cen­tralnih dihalnih poteh, je slišen stridor. Motnje pri požiranju Kadar se tumor širi neposredno v mediasti­num ali pa zaseva v mediastinalne bezgav­ke, tudi lahko povzroci pritisk na požiralnik in bolnik ima težave pri požiranju. Rndiol Oncol 2006; 40(5uppl 1): 559-566. S62 Tercelj M/ Zgodnje odkrivanje pljucnega raka Širitev tumorja Širitev tumorja v prsnem košu Širitev bolezni lahko povzroci znacilne te­žave. Invazija v zadnje vratno in prvo to­rakalno vretence povzroci pritisk na živec, kar se imenuje Horne1jev sindrom. Bolnik ima težave, kot so: ptoza veke (povešena veka), mioza (ozka zenica), izguba potenja kože na tisti strani. Hripavost je posledica širjenja v levi povratni živec. Pojavlja se v 18%, pomeni pa, da se pljucnega raka ne da operirati. Pancoast tumor je tumor v zgornjem delu prsnega koša. Tumor vrašca v osmi vratni in prvi, drugi torakalni živec. Bolnik ima bolecino v rami, na radiogramu je vcasih viden zasevek v prvo in drugo re­bro. Znacilna zanj je stalna bolecina, vcasih tudi Homerjev sindrom, atrofija mišic rok. Že v zacetku teh težav je tak tumor ponava­di neoperabilen. Sindrom gornje votle vene je posledica zapore vene s tumorjem ali metastatsko povecanimi bezgavkami pa tudi zaradi tromboze ali pa razpoke in poškodbe stene vene. To se navadno zgodi ob širjenju tu­morja desno ob sapnici v limfne žleze. Ker ima lahko bolnik zelo izrazite simptome in znake bolezni, je potrebno cim hitrejše zdravljenje -z obsevanjem, vcasih tudi s kemoterapijo. Za operacijo je v takem sta­nju že prepozno. Zasevki v srcno mišico so zelo redki, v osrcnik pa kar pogosti in povzrocijo nabiranje tekocine v osrcnik. Zasevki so pogosti v kate­rokoli kost. Prizadetost nervus frenikusa lah­ko povzroci parezo diafragme. Nastane tudi spontani pneumotoraks, vendar zelo redko. Širitev tumorja zunaj prsnega koša Tudi do ena tretjina bolnikov ima simp­tome oddaljenih zasevkov kot prvi znak pljucnega raka. Ob smrti pa jih ima vec kot v 50% pri plošcastocelicnem raku, 80% bolnikov z žleznim rakom, vec kot 95% bolnikov z drobnocelicnim rakom. Zasevki v centralni živcni sistem se kažejo z nevrološkimi izpadi, bolniki so lahko tudi psihicno spremenjeni. Ugotovijo jih pri 10% bolnikov, v 50% šele po smrti. Od 15-30% bolnikov ima zasevke v suprakla­vikularne bezgavke. Zasevki v kosti so pri drobnocelicnem raku zelo pogosti že med diagnostiko. Tudi druge vrste pljucnega ra­ka zasevajo v kosti; izvzeta ni nobena kost. Bolecine v kosteh ima 20% vseh bolnikov že ob ugotavljanju bolezni. Jetrni zasevki so pogosti. Navadno so asimptomatski in se ne prikažejo niti v laboratorijskih testih. Pogosto so prizadete nadledvicna loža in bezgavke ob aorti. Paraneoplasticni sindrom Paraneoplasticni sindrom je pri nekaterih bolnikih prvi simptom nastanka bolezni. Splošni simptom so hujšanje, anoreksija, izguba telesne teže tudi za 30%, povišana telesna temperatura. Pljucni karcinomi so hormonsko aktivni tudi pri 15% bolnikov. Nekateri produkti povzrocajo številne pa­raneoplasticne sindrome: sindrom neustre­znega izlocanja hormona ADH, ki povzroci hiponatrijemijo in poliurijo; prekomerno izlocanje ACTH hormona, nastane Cushing sindrom; izlocanje paratireoidnemu hor­monu podobnega peptida, ki povzroci hi­perkalcemijo; ginekomastija; hipertireoidi­zem; beticasti prsti; motnje v koagulaciji krvi -migrajoce flebotromboze (Trousseau sindrom) in pljucni embolizmi; kožne spre­membe; ledvicna prizadetost kot je nefrot­ski sindrom ali glomerulonefritis. Diagnosticne preiskave Klinicna slika in težave, ki jih ima bolnik, se kažejo v razlicnih oblikah. Pomemben je prvi stik bolnika z zdravstvenim osebjem, Radio/ Oncol 2006; 40(511ppl 1): 559-566. Tercelj M/ Zgodnje odkrivn11je pljuc11egn rnka S63 ki njegove težave razpozna dovolj zgodaj in tako ne zamudi še možne ozdravitve. Na voljo je mnogo diagnosticnih preiskav. Izbira metod je razlicna, glede na mesto tumorja v pljucih, razpoložljivost diagnosticnih metod in na bolnikovo soglašanje z zaporedjem preiskav. Cilj preiskav je dvojen: potrditi kli­nicni sum in oceniti razširjenost bolezni. Rentgenogram prsnih organov Kadar bolnik že ima klinicne težave, tumor praviloma vidimo na radiogramu. Vidimo ga kot zgostitev, lahko okroglo lezijo ali no­dul, ce povzroci kolaps dela pljuc dvignjeno prepono, ob regionalni razširitvi plevralni izliv in povecane mediastinalne bezgavke. Racunalniška tomografija (CT) To je neinvazivna rentgenska diagnosticna metoda za oceno stanja in položaja tumorja v prsnem košu ter predvsem za oceno pri­zadetosti bezgavk v mediastinumu in oceno širjenja tumorja neposredno v strukture me­diastinuma: perikard, žile, aorto, požiralnik. Magnetna resonanca (MR) Je novejša metoda, ki jo zaenkrat redkeje uporabljamo v diagnostiki pljucnega raka. Dobro pokaže mehke dele in žile, zato je vcasih nujno potrebna za predoperativno oceno vrašcanja tumorja v velike žile. Endoskopska preiskava pljuc Bronhoskopija je invazivna metoda. Zdravnik pregleda dihalne poti, odvzame material za dolocitev vrste pljucnega raka in oceni lokalno operabilnost tumorja. Perkutana igelna aspiracijska biopsija Pri manjših ali perifernih lezijah zdravnik odvzame material za preiskavo z iglo skozi prsno steno -ce je bila endoskopija neu­spešna. Mediastinoskopija Zaradi uspešne endoskopske tranbronhi­alne punkcije mediastinalnih bezgavk jo vedno manj uporabljamo. Je pomembna metoda za oceno razširjenosti tumorja in oceno operabilnosti. Ultrazvok prsne stene Je uporaben za prikaz plevralnega izliva in za spremembe, ki so v tesnem stiku s prsno steno. Endo/uminalni ultrazvok Je zlasti koristen kot pomoc pri transbron­hialnih punkcijah tumorja in bezgavk. Plevralna biopsija Primarni in metastaticni pljucni tumorji se pogosto širijo v plevralni prostor, kar povzroci nastanek plevralnega izliva. Ko ugotovimo zasevke po plevri, tumor ni vec operabilen. Dolocitev stadija bolezni po klasifikaciji TNM Mednarodno klasifikacijo »TNM staging sis­tem« (T -tumor, N -bezgavke, M -meta­staze) uporabljamo za oceno stadija razšir­jenosti bolezni. Skušamo odgovoriti na vec vprašanj: ali so prizadete strukture v prsni steni, ali tumor vrašca v mediastinum, ali so prizadete bezgavke v mediastinumu, ali ima bolnik oddalnjene zasevke. Šele na podlagi ocene razširjenosti tumorja se odlocimo za nacin zdravljenja bolezni. Po tej klasifikaciji dolocimo stadij, ta pa omo­goca, da izberemo nacin zdravljenja in ovrednotimo uspešnost zdravljenja glede na razširjenost bolezni. Rndiol O11col 2006; 40(5uppl 1): 559-566. S64 Tercelj M/ Zgod11je odkriva11je pljucnega raka Zgodnje odkrivanje Ce odkrijemo pljucnega raka v zacetnem stadiju, je zdravljenje ucinkovitejše in pre­živetje boljše. Možnost, da zmanjšamo smr­tnost zaradi pljucnega raka je, da ugotovimo bolezen v zgodnjem stadiju ali še preden se v obdobju kancerogeneze razvije invazivna oblika raka. Raziskovalci že dolgo išce­jo metode za odkrivanje pre-neoplasticnih sprememb bronhialne sluznice in zacetnih oblik raka ter nacine za preprecitev nastan­ka raka in zdravljenje zacetnih oblik10 . Že dolgo poskušajo pripraviti primeren presejalni test za odkrivanje pljucnega raka pri ogroženem delu prebivalstva: pri kadil­cih cigaret starejši od 40 let, delavcih, izpo­stavljenih karcinogenom iz okolja, bolnikih po prebolelem pljucnem raku ali raku zgor­njih dihalnih poti ali prebavil. Ucinkovit presejalni test mora koristiti posamezniku z boleznijo v smislu podaljšanja ž.vljenjske dobe, zato mora odkriti bolezen v zgodnjem stadiju, ko je ta bolje ozdravljiva. Presejalni test ne sme biti nevaren ali bolec ter ne sme imeti veliko lažno pozitivnih rezultatov, ki bi posameznika preplašili ali pa bi imeli za posledico številne invazivne preiskave. Starejše presejalne metode V preteklosti so kot možna presejalna te­sta uporabljali rentgensko slikanje prsnih or­ganov (rtg) in citološke preglede izkašljaja. Napravljenih je bilo vec randomiziranih prospektivnih raziskave, v katerih so pri­merjali skupino preiskovancev z rednimi rtg slikanjem prsnih organov ter citološkimi pregledi izkašljaja s kontrolno skupino brez omenjenih preiskav11-13. Med obema skupi­nama ni bilo razlik glede na umrljivost14 . Ob ponovnih analizah so ugotovili, da je preživetje presejane skupine vendarle vecje, ce se namesto umrljivosti (število smrti zaradi pljucnega raka/ celotno števi-lo preiskovancev) upošteva razmerje med številom smrti zaradi pljucnega raka in številom preiskovancev s pljucnim rakom. Kar pomeni, da so v nepresejani skupini bolj umirali zaradi drugih vzrokov. Citološki pregled izkašljaja po klasicni metodi se kot samostojni presejalni test prav tako ni izkazal. Klasicna citologija je metoda, ki temelji na iskanju malignih celic v izkašljaju.S citologijo izkašljaja so odkrili raka le v 23%, ko je bil pljucni rak v kasnem stadiju. V primeru zgodnjih oblik raka ali carcinoma in situ je obcutljivost metode 15­20%, ce gre za centralno obliko, in le 3-5%, ce gre za periferno obliko pljucnega raka 15,16 . Citologija izkašljaja in rtg pljuc se tako kot presejalni metodi nista uveljavili. Odkrili sta premalo zgodnjih primerov pljucnega raka in kljub ogromnim vloženim sredstvom nista v koncni fazi znižali smrtnosti17 . Novejše presejalne metode Spiralni CT je obcutljivejši kot RTG prsnih organov pri odkrivanju pljucnega raka, predvsem pri manjših lezijah od 1 cm in je primeren za spremljanje bolnika 18. Vendar je le 20% nakljucno odkritih tumorjev uvr­šcenih v stadij 119. Za oceno CT-ja kot presejalnega testa so potrebne vecje rando­mizirane raziskave20 . Zaenkrat sta glavni oviri nizka specificnost, ki vodi v številne invazivne posege, ter cena in dostopnost. Fluorescencna bronhoskopija Klasicna bronhoskopija z' belo svetlobo ugo­tovi karcinom in situ in mikroinvazivni rak le v majhnem odstotku bolnikov. Za izbolj­šanje obcutljivosti bronhoskopije z belo sve­tlobo so razvili novo metodo -fluorescenc­no bronhoskopijo (Lung Imaging Fluorescence Endoscope -LIFE). Ugotovili so namrec, da spremenjena bronhialna sluznica manj fluo­rescira kot zdrava, ce je obsevana z modro Radiol Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 559-566. Tercelj M/ Zgodnje odkrivanje pljucnega raka S65 svetlobo, ki jo seva helij-kadmijev laser. Displasticne spremembe zasvetijo v rjavo­ 22 rdeci, zdrava sluznica pa v zeleni barvi21, . Omenjena metoda je za odkritje displastic­nih sprememb v sluznici 2,8 do 6,3-krat obcutljivejša kot klasicna bronhoskopija23. Uporabljamo jo tudi preoperativno za ugo­tovitev endobronhialnega širjenja raka ter eventualnih sinhronih tumorjev. Novejše preiskave izkašljaja Imunocitokemicne preiskave izkašljaja Temeljijo na odkrivanju glikolipidnih, be­ljakovinskih antigenov, sekretornih prote­inov, encimov, ki se pojavijo v izkašljaju preden se razvije pljucni rak23 . Tudi iz izdihanega zraka skušajo najti biomarkerje, ki bi napovedali zacetek pljuc­nega raka. Znani so že prvi zacetni rezultati s senzitivnostjo do 90% in specificnostjo do 83%, kar pa je še premalo za dober prese­jalni test24. Kvantitativna slikovna citometrija izlcašljaja To je morfološka metoda preucevanja ce­licnih jeder. Temelji na meritvah jedrnih znacilk vec 1.000 celicnih jeder sicer »nor­malnih« nemalignih celic, ki jih dobimo iz izkašljaja preiskovanca s suspektnim pljucnim rakom. Pri vsakem celicnem jedru racunalnik prepozna okoli 140 jedrnih zna­cilk, ki se delijo v tri skupine teksturne, fotometricne in morfološke. Racunalnik na osnovi algoritmov oceni verjetnost, da ima bolnik pljucnega raka. Analizira minimal­ne jedrne spremembe, ki sicer s prostim ocesom niso vidne in jih imenujemo mali­gnomu podobne jedrne spremembe (angl. Malignancy Associated Changes MAC)25. To je zelo pomembno, saj najdemo raka­ste celice v izkašljaju pri plošcatocelicnem raku le v 15%, pri žleznem raku pa le v 2-3%. Metoda ni diagnosticna, lahko pa nam pri okoli dveh tretjinah oseb napove sum na prisotnost pljucnega raka, ko je ta še v zgodnjem razvojnem stadiju zaradi že omenjenih jedrnih sprememb v vizualno normalnih celicah. Oznacevalci prirojene dovzetnosti Molekularne spremembe se pojavijo pred morfološkimi spremembami na bronhialni sluznici. Zato išcejo oznacevalce prirojene dovzetnosti za nastanek raka ter sposobno­sti zavore ali pospešitve delovanja karcino­genov. Poznamo vec skupin oznacevalcev. Imuncitokemicni oznacevalci odkrivajo pa­tološke proteine (oznacevalci proliferacije, apoptoze, diferenciacije itd.). Preostale sku­pine so oznacevalci genske nestabilnosti (anevploidija, pomnoževanje genov itd.), oznacevalci epigenteskih sprememb (npr. patološka metilacija) in genske mutacije26. Zakljucki Pljucni rak je v tem casu eden najpogostej­ših rakov pri cloveku; bolniki imajo zelo slabo preživetje. Zmanjševanje smrtnosti je odvisno od preventive, zgodnje diagno­stike in izboljšanja zdravljenja. Prvi ukrep preventive je opustitev kajenja, izogibanje onkogenim substancam in zdrav nacin pre­hranjevanja. Zgodnja diagnostika se zacne že pri tistih, ki so izpostavljeni tem škodlji­vim vplivom in ob prvem stiku z družin­skim zdravnikom. Dosedanje metode za zgodnje odkri­vanje pljucnega raka niso bile uspešne. Fluorescentna bronhoskopija -UFE in kvantitativna citologija imata potencial zla­sti združeni. Podobno tudi spiralni CT skupaj z biopsijo. Zagotovo vemo, da je nujen ustrezen presejalni test za zgodnje odkrivanje pljucnega raka, vendar ga za sedaj še nimamo. Oznacevalci prirojene Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S59-S66. S66 Tercelj M/ Zgod11je odkriva11je pljuc11ega raka dovzetnosti se še niso izkazali kot uporabni za presejalno testiranje. Literatura 1. Ost D, Shah R, Fein D, Fein M. To screen or not to screen. Chest 2003; 123: 1788-91. 2. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2002. CA Cm1cer J Ciin 2002; 52: 23-47. 3. Tan BB, Flaherty KR, Kazerooni EA, Iannetonni MD; American College of Chest Physicians. The solitary pulmonary nodule. Chest 2003; 123(1 Suppl): 89S-96S. 4. Debeljak A, Triller N, Kecelj P, Pompe-Kirn V, Rott T, Osolnik K, et al. Smernice za internisticno obravnavo bolnika s pljucnim rakom. Zdrav Vesin 2001; 70: 751-70. 5. Silvestri G, Tanoue LT, Margolis ML, Barker J, Detterbeck F; American College of Chest Physicians. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer. The Giudelines. Chest 2003; 123(1 Suppl): 147S-56S. 6. lncidenca raka v S/ove11iji 1998. Porocilo RR št. 40. Ljubljana: Onkološki inštitut -Register raka za Slovenijo; 2001. 7. Flehinger BJ, Kimmel M, Melamed M. The effect of surgical treatment on survival frorn early lung cancer. Chest 1992; 101: 1013-8. 8. Rom WN, Hay JG, Lee TC, Jiang Y, Tchou-Wong KM. Molecular and genetic aspects of lung cancer. Alll] Respir Cril Care Med 2000; 161: 1355-67. 9. Rott T. Epidemiologija, etiopatogeneza in histo­loška klasifikacija pljucnih tumorjev. Med Razgl 2002; 41: 289-312. 10. Lam S, Lam B, Petty T. Early detection for Iung cancer. Can Fam Physicia11 2001; 47: 537-44. 11. Beckles MA, Spim SG, Colice GL, Rudd RM. lnitial evaluation of the patient with Jung cancer. Chest 2003; 123(1 Suppl): 97S-104S. 12. FlehingerBJ, Melamed MR, Zaman MB, Heelan RT, Perchick WB, Martini N. Early lung cancer detecti­on: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Memorial Sloan Kettering study. Am Rev Resp Dis 1984; 130: 555-60. 13. Tockrnan MS. Survival and mortality frorn Iung cancer in a screened population: the Johns Hopkins study. Chest 1986; 57: 44-53. Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): S59-S66. 14. Bach PB, Kelley MJ, Tate RC, McCrory DC. Screening fot lung cancer. Chest 2003; 123(1 Suppl): 72S-82S. 15. Fontana RS, Sanderson DR. Woolner LB, Taylor W, Miller W, Muhrn J, et al. Screening for lung cancer: a critique of the Mayo Lung project. Cancer 1991; 67: 1155-64. 16. Raab SS, Hornberger J, Raffin T: The importance of sputurn cytology in the diagnosis of lung can­cer: a cost effectiveness study. Chest 1997; 112: 937-45. 17. Kubik A, Polak J. Lung cancer detection: results of a randornized prospective study in Czechoslovakia. Cm1cer 1986; 57: 2427-37. 18. Frost J, Bali WC, Levin M, Tockman MS, Baker RR, Carter D, et al. Early lung detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic scree­ning in the Johns Hopkins Study. Alll Rev Respir Dis 1984; 130: 549-54. 19. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuinness G, Miettinen OS, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings frorn baseline screening. Lancet 1999; 354: 99-105. 20. Feinstein MB, Bach PB. Epiderniology of lung can­cer. Chest Surg C/in N Alll 2000; 10: 653-61. 21. Lam S, MacAulay C, Hung J, LeRiche J, Profio AD, Palcic B. Detection of dysplasia and carcinoma in situ with a lung irnaging fluorescence endoscopy (LIFE) device. J Thornc Cardiovasc Surg 1993; 105: 1035-40. 22. Hiiubinger K, Stanzel F, Huber RM, Pichler J, Stepp H. Autofluorescence detection of bronchial tumors with D-Iight/AF. Diagn Therap Endosc 1999; 5: 105-12. 23. Goldberg M, Unger M. Lung cancer. Diagnostic tools. Chest Surg Ciin N Am 2000; 10: 763-79. 24. Phillips M, Cataneo RN, Cummin A, Gagliardi AJ, Gleeson K, Greenberg J, et al. Detection of lung cancer with volatile rnarkers in the breath. Chest 2003; 123: 2115-23. 25. Palcic B, Garner DM, MacAulay CE, Matisic ], Anderson G. Use of the Cyto-Savant in quantitati­ve cytology. Acta Cytol 1996; 40: 67-72. 26. Thomas RK, Weir B, Meyerson M. Genomic appro­aches to lung cancer. Ciin Cancer Res 2006; 12: 4384-491. Radio/ 011co/ 2006; 40(5uppl 1): 567-576. Detection of early lung cancer lesions in surgical resections and in bronchial and transbronchial biopsies Odkrivanje zgodnjih oblik pljucnega raka v kirurških resektatih in bronhialnih in transbronhialnih biopsijah Tomaž Rott1, Maja Jerše1, Marjeta Tercelj2, Janez Eržen3 1 Institute of Pathology, Medica/ Faculty, University of Ljubljana, 2 Centre of Pulrnonary Diseases and Allergy, and 3 Clinical Department of Thoracic Surgery, Clinical Centre Ljubljana, Slovenia Background. Overall bad prog11osis of lung cancer is mostly due to too late detection of early lung cance1; whic/1 may be treated witlz good success. Therefore, different diagnostic methods are developing far more efficient detection of early lung cancer: besides modern radiological, bronclzoscopic methods with additional fluorescence techniques, qumztitative cytological investigations, also histologica/ and molecular investi­gations are included. Histology 111ay rcvcal carly preinvasive lung canccr lesions, associatcd early during multistep lung carcinogenesis with nwlecular gcnetic changes. Patients and methods. Prcinvasive epithc/ial lung cancer /esions we searchcd in hvo groups of patients. In the first group of 316 paticnts from thc period March 2003 -August 2006, 498 bronchial and transbronchial biopsics were examined for squanwus metaplasia and dysplasia, carcinoma in situ, and invasive tumours. In tlze second group of 238 patients from the period January 2004 -August 2006, resected primary lung tumours werc analysed for preinvasive and invasive neuroendocri11c tumours and atypical adenomatous hyperplasia. Results. The most freque11t challges in bronclzial and transbronchial biopsies were squamous metaplasia (46.5%), simplc or goblet celi hyperplasia of thc bronchial cpithelium (44.3 %), 111alignant tumours (20.66%) and squamous dysplasia (16.1 %), but mre carcinoma in situ (0.63%). Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hypcrplasia was found in 15 (6.3%) cases in the vicinity of 238 rescctcd lung cancer specimens, carcinoid in 12 patients (5%), and mostly combined large celi ncuro­endocrine cancer in 21 patients (8.8%). Atypical adenornatous hyperplasia was found in 2 patients. Conclusions. C/assical histological analysis should be focused on detection oj carly prcinvasive epithelial lung cancer lesions. Additional available molecular investigations may reveal gradual genetic c/zanges cha­racteristic for a series oj the preinvasive epithelial histological changes. More systematically orie11ted sam­pling oj lung resections could increase tlze incidence oj the lesions, arising fro111 pullllonary neuroendocrine cel/s, and especially thc incidence oj atypical adenomatous hyperplasia. Key words: lung neoplasms patlwlogy; mctaplasia; hyperplasia; carcinoma in situ; biopsy; preinvasivc epithelial lesions; light-microscopy S68 Roti Tet al / Pathohistology and detectio11 of early hmg ca11cer Izhodišca. V celoti slaba napoved preživeija pljucnega raka je v vecji meri posledica poznega odkrivanja te bolezni, saj le zgodnje oblike lahko uspešno zdravimo. Zato danes razvijamo razlicne diagnosticne metode, s katerimi bi lahko uspešneje odkrivali zgodnje oblike pljucnega rak: Poleg modernih radioloških, novejših bronhoskopskih z dodatnimi fluorescencnimi metodami, kvantitativnih citoloških preiskav tudi histološke in molekularne. Histologija lahko odkrije predinvazivne oblike pljucnega raka, ki jih že zgodaj na dolocenih stopnjah kancerogeneze spremljajo dolocene molekularne oziroma genetske spremembe. Bolniki in metode. Predinvazivne epitelne oblike pljucnega raka so iskali pri dveh skupinah bolnikov. V pr­vi skupini 316 bolnikov iz obdobja od marca 2003 do avgusta 2006 so v 498 bronhialnih in transbronhialnih biopsijah iskali predvsem plošcatocelicno metaplazijo in displazijo, carcinoma in situ in invazivne turno1je. V drugi skupini 238 bolnikov iz obdobja od janumja 2004 do avgusta 2006, ki so jim kirurško odstranili primarne pljucne tu11101je, pa so iskali predvsem predinvazivne in invazivne nevroendokrine tumorje in atipicno adenomatozno hiperplazijo. Rezultati. Najpogostejše spremembe v bronhialnih in transbronhialnih biopsijah so bile plošcatocelicna rne­taplazija (46,5%), enostavna ali mukocelularna hiperplazija bronhialnega epitelija (44,3%), maligni tumo1ji (20,66%) in displazija (16,1 %), redko je bil odkrit carcinoma in situ (0,63%). V pljucnih rese/etatih je bila difuzna idiopatska hiperplazija pljucnih nevroendokrinih celic odkrita pri 15 (6,3%), karcinoid pri 12 (5%) in pretežno kombinirani velikocelicni nevroendokrini karcinom pri 21 bolnikih (8,8%). Atipicna adenomatozna hiperplazija je bila prisotna pri 2 bolnikih. Zakljucki. Klasicni histološki pregled mora biti osredotocen na odkrivanje zgodnjih predinvazivnih epitelnih oblik pljucnega raka. Dodatne razpoložljive molekularne preiskave pa lahko odkrivajo postopne genetske spremembe, ki so znacilne za postopne predinvazivne histološke spremembe v epiteliju. Bolj usme1jeno vzorcenje rese/etatov bi ve1jetno povecalo incidenco patoloških sprememb, ki izvirajo iz nevroendokrinih celic, predvsem pa incidenco atipicne adenomatozne hiperplazije. Kljucne besede: pljuca novotvorbe -patologija; metaplazija; hiperplazija; karcinom in situ; biopsija; pre­dinvazivne epitelne spremembe; svetlobna mikroskopija Introduction Lung cancer is the most important cancer in men and one of the most frequent also in women. Among all the patients with cancer, it is the leading cause of death, and it exceeds the sum of deaths due to cancer of breast, colon, and prostate.1 The survival rate is still very poor, mostly because of too late detection of the cancer in advanced stages, in more than two thirds of cases. But on the other hand, Stage I patients may have a 5-year survival approaching 70%.1, 2 Correspondence to: Prof. Tomaž Rott, MD, PhD, Institute of pathology, Faculty of Medicine, Korytkova 2, 1000 Ljubljana, Phone: + 386 1 543 7100; Fax: + 386 1 543 7101; E-mail: tomaz1945@yahoo.com Therefore, the extreme effort is dedicated to its early detection by more complicated radiological, bronchoscopical, cytological, and molecular investigations. And finally, the classical histological analysis of dia­gnostic specimens and surgical resections should concentrate on the detection of precancerous preinvasive epithelial lesions, defined also by the last WHO classification of the lung tumours: squamous dysplasia, carcinoma in situ, diffuse idiopathic pul­monary neuroendocrine cell hyperplasia, and atypical adenomatous hyperplasia.3 Therefore, the aim of the study was to find out the incidence of preinvasive lesions in our routine diagnostic bronchial and transbronchial biopsies and in surgical spe­cimens. Radio/ O11co/ 2006; 40(5uppl 1): 567-576. Roti T el ni j Pnthohistology nnd detec/ion of early lung cnncer S69 Table l. Histological findings in 316 patients with 498 bronchial and transbronchial specimens Histological finding Number of patients Number of specimens EPITHELIAL HYPERPLASIA 140 (44.3%) 191 (38.3%) SIMPLE HYPERPLASIA 87 (27.5%) 101 (20.3%) GOBLET CELL HYPERPLASIA 73 (23.1%) 90 (18%) SQUAMOUS METAPLASIA 147 (46.5%) 188 (37.7%) ANGIOGENIC SQUAMOUS DYSPLASIA (MICROPAPILLOMATOSIS) 3 (0.95%) 3 (0.6%) BRONCHIAL EPITHELIAL DYSPLASIA 51 (16.1%) 59 (11.8%) CARCINOMA IN SITU 2 (0.63%) 3 (0.6%) BENIGN TUMOURS 4 (1.26%) 4 (0.8%) INVASIV E CARCINOMAS 66 (20.88%) 78 (15.7%) SQUAMOUS CARCINOMA 16 ADENOCARCINOMA 16 LARGE CELL CARCINOMA 15 SMALL CELL CARCINOMA 12 CARCINOID 1 NOT SPECIFIED 1 SUSPECTED MALIGNANCY 5 NOT DIAGNOSTIC TISSUE 32 (10.12%) 38 (7.6%) Patients and methods There were 498 bronchial and transbronchi­al biopsies performed in 316 patients. The biopsies represent a part of random diagno­stic biopsies from the period March 2003 -August 2006. The patients demonstrated various mostly not specific symptoms and signs of lung involvement because of some not yet determined pathological process. Standard routine stains of the histological slices included haematoxylin and eosin, van Gieson-Weigert staining for elastin and collagen, alcian blue staining for eventual mucinogenesis and Perls' staining to de­monstrate haemosiderin deposition. The specimens were thoroughly examined for changes especially in the bronchial epithe­lium and in associated lung tissue. Moreover, 238 patients with primary lung tumours, from the period january 2004-august 2006, are included in the stu­dy. They were treated surgically with lo­bectomy, bilobectomy or even pulmectomy together with the resection of regional lymph-nodes. Resected !obes or lungs with pulmonary tumour were sampled for the further histological examination. Besides routine hematoxylin and eosin stain, com­bined van Gieson-Weigert staining, alcian blue staining, some additional immune­histological stainings were employed. In all cases, marker for chromogranin A was used to demonstrate eventual neuroen­docrine component of the tumour, inclu­ding hyperplasia of neuroendocrine cells in the bronchial walls in the vicinity of the tumours. In majority of cases, thyroid transcrip­tion factor 1 (TTF-1) was used to confirm Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S67-S76. S70 Roti Tet al / PathohistologiJ and detection of early lung cancer Figure l. Simple epithelial hyperplasia with pseudos­tratification, haematoxylin and eosin. most probable pulmonary origin of adeno­carcinomas. In some cases, other additional immune-histological methods were used. Results Bronchial and transbronchial biopsies Bronchial and transbronchial biopsies di­splayed a wide spectrum of histological changes in bronchial epithelium presented in Table l. Individual changes may occur simultaneously, especially if the tissue spe­cimen is abundant; in such cases, simple epithelial hyperplasia (with pseudostratifi­cation) is associated with goblet cell hyper- Figure 2. Combined superficial goblet celi hyperplasia and deep early squamous metaplasia, alcian blue. plasia, focal squamous metaplasia and even squamous dysplasia. Insufficient or inappropriate specimens pre­sented mostly bronchial fibrous tissue with inflammatory changes, without any epithe­lium. Dilated mucous glands and ducts are the changes suggesting chronic catarrhal bronchitis. In the lung, there is only focal fibrosis or not specific inflammatory chan­ges, without any bronchiolar or alveolar epithelium. Such unsatisfactory biopsies occurred in 32 patients, with mostly only one tissue specimen. Epithelial hyperplasia was presented by focal or diffuse simple hyperplasia (Figure 1), or by focal or diffuse goblet celi hyperplasia. Table 2. Interrelations between simple epithelial hyperplasia, squamous metaplasia and 59 cases of dysplasia. DIFFUSE SQUAMOUS METAPLASIA FOCAL SQUAMOUS METAPLASIA DIFFUSE SIMPLE HYPERPLASIA OTHER ASSOCIATED LESIONS WITH DYSPLASIA DYSPLASIA I 26 patients 11 patients 2 patients 2 (1 fibrosis and 1 adenocarcinoma) DYSPLASIA II 6 patients 8 patients 1 patient 1 bronchial fibrosis DYSPLASIA III o 1 patient o 1 carcinoma in situ Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S67-S76. Roti Tet ni/ Pnthohistology and detec/ion of enrly lung cnncer S71 fA-?l..-6.JW-A : Figure 3. Moderate squamous dysplasia with numer­ous mitoses in the lower part of the epithelium, hae­matoxylin and eosin. In many cases, the latter may cover under­lying early squamous hyperplasia represented by cells with obvious intercellular bridges (Figure 2). Developed squamous metaplasia affects the whole width of epithelium, and may be focal or diffuse, with hyperplastic or also with atrophic epithelium. Dysplastic changes are mostly associated with developed focal or diffuse squamous metaplasia, but only in rare cases with sim­ple epithelial hyperplasia (Figures 3, 4). They may be found in the vicinity of an intraepi­thelial or invasive carcinoma (Table 2). A special form of relatively rare but un­favourable preinvasive dysplastic lesions is e 4. High-g:rade squamous metaplasia with mi­toses in the upper and lower thirds of epithelium, haematoxylin and eosin. Figur angiogenic squamous dysplasia, with charac­teristic vascular budding into epithelium, previously reported as micropapillomatosis (Figure 5). Benign tumours included 2 bronchial squamous papillomas, endobronchial ha­martoma and submucous leiomyoma. The relative incidence of malignant tumo­urs is such as expected, with predominance of squamous and adenocarcinoma, follo­wed by small cell carcinoma. A relatively high incidence of large cell carcinoma is mostly due to insufficient and also dama­ged tumorous tissue. Suspected malignan­cies were characterized by keratin masses I ,· ,·;;,,. .--,: .i ·- l ..:-; . 1 = :. k, \ · 1t"\ .. .,_, Figure 6. Discrete umecognizable diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine celi hyperplasia in the epithelium and tumorlet, haematoxylin and eosin. Rndiol Oncol 2006; 40(5uppl 1): 567-576. S72 Roti T el al / Pathohislology and deteclio11 of early lu11g cancer Table 3. Neuroendocrine (NE) lesions among 238 surgically resected lung specimens Lesion Number of patients and % DIFFUSE IDIOPATHIC PULMONARY NE CELL HYPERPLASIA (DIPNEH) ASSOCIATED LESIONS 15 (6.3%) DIPNEH + TUMORLET + CARCINOID DIPNEH + TUMORLET + CARCINOID + BRONCHIOLO­ 1 ALVEOLAR ADENOCARCINOMA 1 DIPNEH + CARCINOID DIPNEH + LARGE CELL NE CARCINOMA + PLEOMORPHIC 2 CARCINOMA 1 DIPNEH + ADENOCARCINOMA 6 DIPNEH + SQUAMOUS CELL CARCINOMA (1 BIFOCAL) 3 DIPNEH + COMBINED ADENO-SQUAMOUS CARCINOMA 1 CARCINOID 12 (5%) LARGE CELL NE CARCINOMA COMBINED LARGE CELL NE CARCINOMA 21 (8.8%) 14 (5 .9%) without vital tissue, or by small nests of tumorous tissue, or by abundant necrotic masses with solitary cancer cells. Surgical resections Neuroendocrine lesions in surgical speci­mens are demonstrated in Table 3. Diffuse idiopathic atypical hyperplasia of the lung neuroendocrine cells was found in 15 (6.3%) cases of 238 resected lung specimens, from discrete to larger nodules of neuroendocrine cells. It was associated with various neuroendocrine tumours, with 2 tumorlets (Figures 6, 7) with 3 carcino­ids, and with 1 large cell neuroendocrine carcinoma, but also with not-neuroendocri­ne tumours, 6 adenocarcinomas (47%), 3 squamous carcinomas (one of them bi­focal), and 1 combined adenosquamous carcinoma (which demanded pulmonary resections). Carcinoid was found in 12 of 238 patients (5%). Carcinomas with neuroendocrine component (in 2-100% of all tumour cells) were found in 21 of 238 patients (8.8%), out of them, there were 14 cases of combined large cell neuroendocrine cancer (with elements of squamous cell carcinoma or adenocarci­noma). Only in 2 patients of 238 lung resecti­ons, atypical alveolar hyperplasia leading to peripheral adenocarcinoma was found at the periphery of papillary adenocarcino­mas (Figure 8). Reactive cuboid metaplasia (pneumocyte II hyperplasia) may be fo­und around almost all inflammatory and malignant neoplastic lesions, irrespective of carcinoma type. Cuboid metaplasia, to­gether with endogenic lipid pneumonia, suggest tissue destruction, usually found in malignant tumours or necrotic inflammato­ra granulomatous lesions. Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 567-576. Roti Tet ni/ Pnthohistology nnd detection oj early lung cnncer S73 Figure 7. Small nests of hyperplastic epithelial neu­roendocrine cells, presenting early diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine celi hyperplasia, and nests of tumorlet in bronchial wall, chromogranin A. Discussion The extreme effort is dedicated to an early detection of preinvasive or microinvasive lung cancer lesions by more complica­ted radiological examinations (e.g. low­dose spiral computer tomography),4 auto­fluorescence bronchoscopy, 5 fluorescence bronchoscopy with the additional spectral analysis, 6, 7 quantitative cytology8 , 9 and molecular investigations.10, 11 And finally, also a classical histological analysis of dia­gnostic specimens and surgical resections should concentrate on the detection of precancerous preinvasive epithelial lesions, defined also by the last WHO classification of the lung tumours and mentioned in the introduction. 3 Squamous metaplasia, dysplasia and in­traepithelial cancer, leading to invasive squamous carcinoma, to large cell carcino­ma, and to at least a great part of cases with pleomorphic cancer, are relatively frequent in patients with higher risk for the develo­pment of cancer (such as are also long-term smokers aged over 50 years). Less frequent is diffuse idiopathic pul­monary neuroendocrine cells hyperplasia, leading to neuroendocrine tumours, such as are tumorlet, typical and atypical car- r._ ........, -,a..,-.,;:11;1Je, Figure 8. Atypical adenomatous hyperplasia, haema­toxylin and eosin. cinoid, and probably to a part of large cell neuroendocrine carcinomas. There is not always a sharp demarcation between reactive cuboid metaplasia and atypical adenomatous hyperplasia, therefo­re, the incidence of the latter is in a relative wide range. Carcinogenesis of the lung cancer is a gradual multi-step process at both pheno­typic and genetic levels, similar to those found in other organic systems. Histologic (phenotypic) preinvasive bronchial lesions are usually multifocal, and are preceded or accompanied by multi-step accumulation of molecular and genetic abnormalities. Molecular changes are very rare in nor­mal epithelium, few in hyperplasia, but numerous in dysplasia and in carcinoma in situ.12 Ten to twenty molecular changes are associated with progressive reversible (hyperplasia, metaplasia, mild dysplasia) or irreversibile (severe dysplasia, carcino­ma in situ, invasive carcinoma) histological changes (Table 4). Early histological changes in bronchial and alveolar epithelium leading to lung carcinoma may be observed and followed, altogether with associated gradual genetic changes. The analysis of molecular gene- Rndiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S67-S76. S74 Roti Tet ni/ Pathohistology a11d detectio11 oj early Jung cancer Table 4. Chronology and frequen?)' of genotypic and phenotypic-histologic changes during multi-step pathogen­esis of squamous celi Jung carn;er (LOH-loss of heterozygosity, MSI-microsatellite instability, modified from Brambilla 2005) / I Norma hyperplasia metaplasia dysplasia carcinoma in situ (epithelium) Frequency --------------methylation------100% MSI------------------50% 3p21.3 -LOH, small telomeric deletions-------contiguous deletions 80% 9p21-CDKN2 -LOH ----------------70% 17p -LOH------------------­MYC overexpression--------------­60% ?----telomerase dysregulation----telomerase upregulation 80% ?----P53 + mutation----------­70% ?----------Aneuploidy------80% ?-----FHIT--------40% cyclins + -----------­bcl2>bax-----------­ 8p21-23 -LOH--------­ 80% P16INK4 -----­K-RAS mutation-----20% Neoangiogenesis -----40% 5q21-APC-MCC-LOH 30% RB---­ tic changes requires greater technical and financial demands, although some investi­gations are relatively easily performed by immune-histochemical methods. Changes in the bronchial epithelium are very frequent, associated with various out­door irritants, including infections, smo­king etc. They may be solitary but mostly multiple, synchronous or metachronous, in different parts of the lung. Therefore, we can expect synchronous and metachronous lung tumours, which may appear in more than 10%, also based on our data. Together with the tumours of the upper respiratory system, which is exposed to similar or same noxious agents, the incidence of their mul­tiplicity raises to 30%. Goblet cell hyperplasia should be menti­oned because of its role in etiopathogenesis of squamous metaplasia development. It is obvious that developed squamous meta-plasia may derive either through basal cell hyperplasia or more frequently through goblet cell hyperplasia. In many cases, we have seen the goblet cell hyperplasia »un­dermined« with early squamous metaplasi­as with obvious intercellular bridges. Dysplastic changes occur mostly in pati­ents with diffuse or focal squamous metapla­sia, and only in rare instances with diffuse epithelial hyperplasia. The follow-up of the patients with diffuse squamous metaplasia is therefore reasonable. Moreover, advanced dysplastic changes should be evaluated wi­th great concern and care, especially if they are found in different dislocated regions of the Jung. The use of proliferation markers or genetic molecular analysis is advisable to find out the high risk patients. Very recently, there was a report about surviving, an inhibitor of apoptosis protein, which is absent in the normal epithelium, Radiol Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S67-S76. Rol/Te/ a/ / Pathohistology mtd de/ectio11 of enrlt; lung cn11cer S75 non-neoplastic lung parenchyma adjacent to tumour, and in the low-grade atypical adenomatous hyperplasia. But it is expres­sed in the areas of squamous metaplasia and dysplasia as well as in the high grade atypical adenomatous hyperplasia adjacent to the tumour.13 Very promising marker, if it will be proved true! Dysplastic changes in the vicinity of foreign bodies, or caused by long-lasting mycotic infections probably exhibit lower proliferative capacity in comparison wi­th dysplastic changes leading to invasive cancer or in the vicinity of developed lung cancer (Rott, personal unpublished obser­vations). Therefore, in dubious cases, the use of markers of proliferative activity is recommended. What is the reason for low incidence of intraepithelial carcinoma, carcinoma in situ? Does intraepithelial carcinoma rapidly change to invasive carcinoma? It is more likely that the undervaluation of dysplastic changes, which are at least in some cases de facto intraepithelial carcinoma, is the cause. Diffuse idiopathic pulmonary neuroen­docrine cells hyperplasia is not so rare as it was generally accepted. To reveal diffuse atypical hyperplasia of lung neuroendocri­ne cells, neuroendocrine markers should be used routinely in all resected specimens. In slices stained only with hematoxylin-eosin, without the use of neuroendocrine markers, this lesion may be practically overlooked in many cases. Probably we have missed so­me cases, because of inadequate sampling (only malignant tissue; or only a narrow rim of the pulmonary tissue, surrounding lung carcinoma, without included airways with respiratory epithelium). Therefore, we can conclude that diffuse idiopathic hyper­plasia of pulmonary neuroendocrine cells appears at least in 6% of random selected surgical specimens. It is more common in women, especially in the fifth and sixth decades.3 Atypical adenomatous hyperplasia is a quite common lesion. It may appear in 4-35% in different lung cancer resection specimens.3 Our surgical specimens were totally inadequate for the serious analysis of the incidence of atypical adenomatous hyperplasia. We have found it only in a few cases in the vicinity of adenocarcinoma. The localised lesions have usually less than 5 mm in diameter. Therefore, they are prac­tically inaccessible for usual bronchial and transbronchial biopsies and standard x-ray investigations. Aggressive small cell lung cancer has no known »ancestors« -precancerous lesions. Although the main goal of all these in­vestigations is detection of precancerous or early microinvasive cancer lesions, we sho­uld not exaggerate in overdiagnosing the actual lesions. It is much more reasonable to follow patients with suspicious lesions and to perform control biopsies. Conclusions Histology alone can find out early prein­vasive epithelial lesions, which may pro­ceed to invasive cancer types of non-small group. The additional molecular analysis with available immunohistology may be very helpful to find out the early signals of lung carcinogenesis. The patients with diffuse squamous metaplasia may develop reversible or even irreversible dysplastic changes. The follow-up of such patients and eventual rebiopsies are recommen­ded. The neuroendocrine lesions require a routine demonstration of neuroendocrine component with adequate marker. Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S67-S76. References 1. Rom WN, Hay JG, Lee TC, Jiang Y, Tchou-Wong KM. Molecular and genetic aspects of lung cancer. A111er J Resp Crit Care Med 2000; 161: 1355-67. 2. Rott T. Epidemiologija, etiopatogeneza in histo­loška klasifikacija pljucnih tumorjev. Med Razgl 2002;41: 289-312. 3. World Healt/1 Organization c/assijication oj tu111ours. Patlzo!ogy and genelics oj tumours oj tlze lung, pleura, thy11111s and lzearl. Travis WD, Brambilla E, Mi.iller­Hermelink HK, Harris CC, editors. Lyon: JARC Press; 2004. p. 9-122. 4. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuinness G, Miettinen OS, et al. Early lung cancer action project: overall design and findings from baseline screening. Lancel 1999; 354: 99-105. 5. Debeljak A, Triller N, Kecelj P, et al. Avtofluorescencna bronhoskopija v diagnozi is­tocasnih bronhialnih karcinomov. Zbornik pre­davanj, Spomladanski sestanek združenja pnev­mologov Slovenije, Maribor, 13.-14. 5. 2005. Celje: Združenje pnevmologov Slovenije; 2005. p. 29­34. 6. Lam S, MacAulay C, Hung J, Le Riche J, Profio AE, Palcic B. Detection of dysplasia and carcinoma in situ with a lung imaging fluorescence endoscopy (UFE) device. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105: 1035-40. 7. Tercelj M, Zeng H, Petek M, Rott T, Palcic B. Acquisition of fluorescence and reflectance spec­tra during routine bronchoscopy examinations using the ClearVu Elite trade mark device: pilot study. Lung Cmzcer 2005; 50: 35-42. 8. Payne PW, Sebo TJ, Doudkine A, Garner D, MacAulay C, Lam S, et al. Sputum screening by quantitative microscopy: a re-examination of a portion of the NCI cooperative early Jung cancer study. Mayo Ciin Proc 1997; 72: 697-704. 9. Palcic B. Kvantitativna citologija v diagnostiki pljucnega raka. Zbornik predavanj, Spomladanski sestanek združenja pnevmologov Slovenije, Maribor, 13-14. 5. 2005. [oral report]. Celje: Združenje pnevmologov Slovenije; 2005. p. 27. 10. Brambilla E. Overview of molecular pathogenesis of lung cancer. In: Proceedings. Fourth biennial symposium Pulmonary Pathology Society, Annecy June 15-17, 2005. Mai;o medica/ /aboratories 2005; 1-14. Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S67-S76. 11. Lantuejoul S. Telomerase activity in lung prene­oplasia and neoplasia. In: Proceedings. Fourth biennial symposium Pulmonary pathology society, Annecy June 15-17, 2005. Mayo medica/ /aboratories 2005; 1-6. 12. Rott T, Podpecnik D, Stražišar M, Glavac D, Tercelj-Zorman M, Eržen J. Molecular basis of lung cancer histogenesis. In: Luzar B, Poljak M, Glavac D, Balažic J, editors. Molekulama diagnostika v medicini. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2005. p. 167-76. 13. Akyi.irek N, Memi. L, Ekinci 6, Koktiirk N, Ozti.irk C. Survivin expression in pre-invasive le­sions and non-small cell lung carcinoma. Virc/zows Are/z 2006; 449: 164-70. Radio/ O11col 2006; 40(S11ppl .1): S77-S85. Contributions of cytology examination and methods in lung cancer diagnostic Doprinos citoloških preiskav in metod v diagnostiki raka Maja Jerše1 and Marjeta Tercelj2 1 Institute of Pathology, Medica! Faculty, University of Ljubljana, Ljubljana 2Centre of Pulmonary Diseases and Allergy, Clinical Centre, Ljubljana, Slovenia Background. Lung cancer (LC) is stili the /eading cause of cancer death according to published data world­wide and confirmed also by the data obtained from the central Cancer Registry of Slovenia. Early detection of LC has an important irnpact on the long-term survival rate oj the patients. In spite oj a great advance in imaging technology far a better visualization and early detection oj the neoplasms and a variety of screening tests, only cytopathology examination finally define the neoplastic lesion. Methods. To evaluate the contribution of cytology exmnination in the diagnosis oj LC we studied the cytol­ogy diagnoses, comparing them with histology reports in patients, who underwent the diagnostic procedure under suspicion oj the LC during last 2 years. Results. OJ a tata/ 772 patients, in 241 patients cancer was microscopically confirmed. The most frequent diagnoses were adenocarcinoma (36.9%), squamous celi carcinoma (26.6%), and small celi carcinoma (SCLC) (12.9%). There were 22% oj neoplasms classified as non-small celi carcinomas (NSCLC). Fr am the clinician point oj view considering the therapy it is very important to distinguish NSCLC from SCLC. And in our study the cytology-histology correlation between these two major types oj carcinoma was almost 100%. Based only on cytology, 68 (28.2%) patients received microscopic diagnosis oj malignoma, and the specimens for this group oj patients were obtained mostly from transbronchial ar transthoracic fine need/e aspiration biopsies. Conclusions. Cytology is oj great diagnostic value, a reliable and relatively non-invasive method far patients. Cytologtj specimens should be ta/cen in cases where it is not possible to obtain samples far histologtj. Key words: lung neoplasnzs -cytology -pathology; biopsy S78 Jerše M and Tercelj M/ Cytology a11d lu11g cancer Izhodišca. Od vseh vrst karcinomov prav pljucni rak, sodec po objavljenih podatkih, povzroca v sve­tovnem merilu najvecjo umrljivost. To potrjujejo tudi podatlci iz Registra raka za Slovenijo. Zgodnje odkriije pljucnega raka je kljucnega pomena za dolgorocno preživeije pacientov. Kljub izrednemu tehnološkemu razvoju slikovne diagnostike za zgodnje odkrivanje raka in razlicnim presejalnim testom je za dokoncno potrditev raka še vedno potrebna citopatološka preiskava. Metode. Z namenom, da bi preucili vrednost in doprinos citoloških preiskav v diagnostiki pljucnega karci­noma, smo preucili citološke izvide in jih prime1jali s histološkimi pri bolnikih, ki so bili v zadnjih dveh letih preiskani zaradi suma na pljucno neoplazrno. Rezultati. Od skupno 772 bolnikov, je bila diagnoza pljucnega raka mikroskopsko potljena pri 241 bolni­kih. Izkazalo se je, da je najpogostejša oblika raka žlezni rak (36,9%), sledita plošcatoce/icni rak (26,6%) in drobnoce/icni rak (12,9%). 22 % rakov je bilo opredeljenih kot nedrobnocelicni rak. S klinicnega in terapevtskega stališca je kljucno razlikovati nedrobnocelicni od drobnocelicnega raka. V naši raziskavi je bila citološko-histološka korelacija med tema glavnima vrstama rakov skoraj 100%. Malignom je bil zgolj s citološkimi preiskavami potijen kar pri 68 bolnikih (28,2%), in to predvsem s perbronhialno ali pertorakalno igelno biopsijo. Zakljucki. Citologija ima visok diagnosticni pomen, je zanesljiva in sorazmerno neinvazivna metoda, primerna predvsem v primerih, ko tkivnih odvzemkov za histološki pregled zaradi razlicnih vzrokov ni mogoce zagotoviti. Kljucne besede: pljuca novotvorbe -citologija -patologija; biopsija lntroduction Lung cancer is still the leading cause of cancer death worlwide mainly for men. And this is confirmed also by the data ob­tained from the central Cancer Registry of Slovenia. The incidence of lung cancer in men remains in the first place, in women lung cancer appears after the cancers of the breast, skin, rectum and corpus uteri. Early detection of lung cancer, and screening tests especially in high-risk individuals rise significantly the 5-year survival rate and have as such an important impact on the outcome. It would be necessary to evaluate the most successful screening test for an early and accurate staging of the cancer. The screening test must provide benefits, Correspondence to: Maja Jerše, MD, Institute of Pathology, Medica! Faculty, University of Ljubljana, Korytkova 2, 1000 Ljubljana, Slovenia; Phone: + 386 543 71 52; Fax: + 386 543 71 01; E-mail address: maja. jerse«vmf. uni-lj .si and must be capable of detecting the dis­ease at a point at which its course can be altered through treatment-because early detection can reduce lung cancer mortal­ity. On the other hand, test should not be dangerous, harmful, nor time-consuming, nor should it have numerous false-posi­tive results that cause necessitate invasive follow-up tests. The tests should with a high specifity predict and confirm also the benign lesions which might on chest-x-ray, or computed tomography (CT) look like cancerous lesions, and thus avoid surgical risk for a patients-such as thoracotomy. In diagnostic work with patients sus­pected of having lung cancer, it is some­times difficult to obtain adequate biopsy material for examination by pathologist. And cytology can be very helpful and diagnostic reliable method in such cases. From our experience cytology is of high diagnostic contribution in confirming the lung cancer. Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S77-S85. Jerše M mul Tercelj M/ Cytology n11d lung cancer S79 Table l. The 241 (31.2%; 173 men, 68 women) of total 772 patients who received diagnosis of Jung cancer based on cytology examination, with specification-subtyping of carcinoma Subtype of carcinoma No. % Adenocarcinoma 89 36.9 Squamous cell carcinoma 64 26.6 Small cell carcinoma 31 12.9 Non-small cell carcinoma 53 22.0 Carcinoid 4 1.6 Methods Into the 2-year study (2004-2005) were in­cluded all the patients with a suspicion of lung cancer, visible as a nodule or an infil­trate on x-ray or CT. The patients underwent diagnostic procedure with bronchoscopy or transthoracic fine-needle aspiration biopsy. In cases, when the tumour was visible dur­ing bronchoscopy, specimens were taken for histology, and also cytology, by means of bronchial brushings, smears or bronchial lavage. When the tumour was not visible at bronchoscopy, transbronchial sampling was performed: for histology and for cytol­ogy. Transbronchial fine needle aspiration (TBFNA) for cytology sampling were defined and obtained at different sites, as: parat­racheal, tracheobronchial, hilar, bronchial, peripheral. In some cases, when a pulmo­nary nodule cannot be reached by bronchos­copy, samples were taken percutaneously (by percutaneous transthoracic fine-needle aspiration biopsy -PTTFNAB), for cytol­ogy examination only. All the samples for the histological and cytological examination were processed in a routine fashion. For the study we examined all the cytology spec­imens taken by bronchial/transbronchial or PTTFNAB procedures, but we excluded aspirates, sputurn and pleural fluids speci­mens. We evaluated the cytologic material and classified as: neoplastic, nonneoplastic disease, suspicious for malignancy, unclas­sified, unadequate material for diagnosis. All the neoplastic lesions were further differ­entiated into subgroups according to WHO classification if possible. The diagnoses ob­tained from cytologic material were com­pared with histologic diagnoses. Results A total of 772 patients were examined (72% men, 28% wornen). The diagnosis of lung cancer was confirmed in 31,2% patients. The patients' age ranged from 24-87 in men (mean age 64.8 years), and 41-88 years in women (mean age 61.8 years). There were 13 men and 5 women aged 50 years or less, which represents 7.5 % of the men and 7.2% of the women. Of total 241 patients with neoplastic disease, cytology examination subclassi­fied the cancers (Table 1) as adenocarci­norna (AD) in 89 patients (in 25.5% in men, 12.3% in women), sguamous cell carcinoma (SC) in 64 patients (20% in men, 5.4% in women), small cell carcinoma (SCLC) in 31 patients (10.8% in men, 3.1 % in women), and carcinoids in 4 patients. A diagnosis of non-small cell lung carcinoma (NSCLC) was based in 53 patients (16.9% in men, 3.8% in women) because on cytological basis it wasn't possible to subclassify them any further. In women and in men the most frequent carcinoma was AD (confirmed in 51.4% of all women and in 34% of all men). In this group classified as AD were includ- Rndiol Oncol 2006; 40(5uppl 1): 577-585. S80 Jerše M and Tercelj M/ Cytology nnd lung cancer Figure la. Cytology smear obtained by PTIFNAB dernonstrated atypical plasma cells, consistent with plasmacytoma (MGG, x 400), radiologically and clini­cally mimmicking carcinoma with local invasion into the rib. ed also metastatic AD from breast (4 cases), colon (3 cases), kidney (2 cases). On the second place was SC (in 26.8% of all men and in 22% of all women). SCLC was confirmed in aproximatelly 13%, in both men as well in women. 5% (12 cases -9 AD and 3 SC) were uncorrectly classified in cor­relation to histological diagnoses. From the group with cytology diagnosis as NSCLCs, Figure lb. Immunocytochernistry on cytospin prepara­tions revealed monoclonal expression of kappa-light irnmunoglobulin chain (alkaline phosphatase, x 600). aprox. 40% were subclassified by histo­logical examination (AD 14 cases, 7 SC), the remainder were further histologically classi­fied only after surgical lung resection. Based only on cytology, 68 patients (28.2%) received microscopic diagnosis of lung carcinoma. In all these cases histol­ogy was negative or material inadequate or specimens for histology examination not Table 2. Cytologic-histologic correlation of diagnoses obtained frorn a tata! of 772 patients examined under sus­picion of Jung cancer Type of C-H correlation No. % C neg-H neg 63.9 C pos -H pos 165 21.3 C pos -H neg 68 8.8 C susp-H pos 19 C neg-H pos 10 1.3 C pos -H susp 8 1.0 C susp -H neg 4 0.5 C uncl-H pos 3 0.4 C susp -H susp 2 0.3 Abbreviations: C= cytology; H = histology; neg= negative far rnalignancy; pas = positive far rnalignancy (cancer); susp = suspicious far rnalignancy; uncl = unclassified Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 577-585. Jerše M nnd Tercelj M/ Cytology nnd lung cancer S81 Figure 2a. Metastasis of skin basal celi carcinoma-BCC (MGG, x 400), clinically presented as primary lung carcinoma with solitary nodule. Cytology specimen, obtained by PITFNAB. taken because the lesions weren't possible to be reached by bronchoscopy forceps. In some cases a broad spectrum of im­munocytochemical stainings was used to elucidate the lesion (Figures la, lb), in others only very detailed additional clinical data were clue to final diagnosis (Figures 2a, 2b). This high percentage (of 28.2%) therefore prave that cytology specimens are of great diagnostic value. In such cases the most useful type of cytology specimens were taken by TBFNA and PTTFNAB. In all these cases (except in two patients) the diagnoses of malignancy were confirmed and further histologically subclassified by the specimens of resected lung. In the re­mainder two cases (0.8%) the cytology was false-positive and misinterpretated due to heavy reactive inflammation changes and atypical adenomatoid hyperplasia which were disclosed after wedge lung resection. Of all the diagnoses given (for the whole material of 772 cases) by cytological exami­nation only 3.6% (28 cases) were unclassi­fied or diagnosed as 'suspicious for malig­nancy'. Of these cases histology confirmed the malignoma in 22 cases (78,6%). In Table 2 are summarized observations from cytologic-histologic correlation. e 2b. The same tumour, BCC, confirmed by his­tology examination after wedge resection of the Jung (HE, x 100). Figur Discussion In lung carcinoma, cell typing of tumour is important in determining prognosis and often in influencing therapy. Therefore, it is highly desirable to obtain a correct morphological diagnosis. Clinicians are sometimes reluctant to rely on cytological procedures. But many times it is difficult to obtain adequate biopsy material for ex­amination by the pathologist. That could be due to a tumour location (peripheral location) or practical difficulties with bron­choscopy procedure (patient's dyspnoe), and in this cases specimens for histology examination may not be representative or even false negative. Cytological examina­tions in such cases are very helpful. Thus, when the tumour is not clearly visible by bronchoscopy, the samples may be taken percutaneously by PTTFNAB, guided by CT or ultrasound (US). US-PTTFNAB makes accurate access to lesions in pleura, pe­ripheral lung, anterior mediastinum, bone and soft tissue and thus unnecessary open biopsy (thoracotomy) can be avoided. By this procedure a false-positive diagnosis of pulmonary malignancy is exceedingly rare, and are estimated to around 1.5%.1 Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 577-585. S82 Jerše M nnd Tercelj M/ Cytology nnd lung cnncer The specifity and positive predictive value of PTTFNAB in malignancy are ex­tremely high. However, the rate of definite benign diagnosis by PTTFNAB is low, rang­ing from 4-14% depending on the preva­lence of lung cancer in the population studied.2•3 So, a negative cytologic report by this procedure may not represent a truly benign diagnosis, but merely a failure to reach a malignant one. A repeat biopsy reduces the rate of false-negative result. The interpretation of the received samples by the cytologist must be careful, to inform the clinicians about the adequacy of the specimen, and even recommend a repeat sampling for additional special stainings or immunocytochemical analysis to avoid misinterpretation of the specimen and to reduce false-negative results. It is impor­tant to clarify that false-negative interpre­tation of the cytology specimen has many causes. Size and location of the lesion are important. Also, in cases, where the lesions are very hemorrhagic, a bloody aspirate with very few viable malignant cells can be obtained. On the other hand, some lesions are almost entirely necrotic or associated with significant amount of fibrosis, etc. Besides, PTTFNAB, provides the material for bacteriological study in patients with pulmonary infections. However, it is noteworthy to mention that this method (PTTFNAB) obtained over 21 % of ali Jung cancers for our study. Concerning the value of cytology, severa! reports have shown also a good correlation between cytologic and eventual histologic diagnoses.4-7 And our results support those observations. In our series, cytologic-his­tologic correlation in SC and AD is aprox. 85%, in SCLC more than 97%, and in poorly differentiated carcinoma less than 60%. Factors that can affect the correlation between the cytologic and histopathologic examination include beside the adequa­cy (representativity) of sampling also the degree of the cellular differentiation of the tumour and the observer variations in interpretation. Anyway, it is noteworthy, that from the therapeutic implications it is of utmost importance to distinguish with a high diagnostic accuracy NSCLC from SCLC. And in our experience, cytological specimens have almost 100% efficiency of correct diagnosis of SCLC. Probably, the most important finding was that in only one SCLC diagnosis was inconclusive where differential diagnosis included also malignant lymphoma. However, it is true that cytological speci­mens might sometimes be inconclusive, and in other cases merely give diagnostic indications that need confirmation by his­tology. In our study, in 3.6% of ali cases the cytologic diagnosis was inconclusive or 'malignancy suspected', and in this cases subsequent histology examination (some­times with open biopsy-mediastinoscopy /thoracotomy) was necessary to evaluate the process. Histology confirmed the ma­lignant process in 78.6% of those cases. Concerning the value of cytology, dif­ficulties arise (in a very high percentage -85%) when the clinicians need the speci­fication of a benign process (i.e. inflam­mation, fibrosis, granulomatous lesions, hamartoma, etc) where the cytologic diag­nosis is interpreted only as 'negative'. In this setting, histology examination is much more specific and valuable. On the other hand, the diagnosis of Jung carcinoma was obtained by cytology specimens alone in 28.2%. In such cases, the majority of cytological specimens were performed by TBFNA and PTTFNAB, and were obviously of high diagnostic value. Furthermore, it is also important to be able to sort out a tumourous mass in the Jung which is a metastasis from primary cancers elsewhere. Conventional morpho­logic evaluation of a patient's tumours may not accurately define the relationship Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S77-S85. Jerše M and Tercelj M/ Cytology a11d /1111g cmzcer S83 between multiple tumours in the same in­dividual and may possibly lead to inappro­priate treatment. Of course, the cytologic­histologic correlation in confirming the metastatic tumours can significantly drop when there is no material for an extra im­munocytochemical stainings. On the other hand, even traditionally used immunohis­tochernistry as a method itself has some limitation. For example, difficullty may be encountered when attempting to differenti­ate squarnous cell carcinornas of head and neck and pulrnonary origins.8 But the new insights of molecular techniques illustrate the possible practical diagnostic utility us­ing the material obtained by fine needle aspiration biopsy (FNAB) in assessment of primary and metastatic malignancies. It has been shown that that synchronous and metachronous neoplasms are geneti­cally different. Evaluation of primary and metastatic neoplasms may be enhanced by genomic analysis of loss of heterozygosity (LOH). This methodology can be used on a very small amounts of material, even on a cytologic smear. Panels of defined genetic targets are used to asses specific tumours and the relationships between primary and metastatic sides. LOH analysis provides also insight that additional genetic altera­tions may be observed in the metastatic foci, which are not seen in the primary ori­gin, suggesting genetic progression of the neoplasm. Thus, LOH analysis may play a significant role in evaluating treatment efficacy and is useful and practical adjunct to conventional cytologic diagnosis, as only small numbers of cells from a cytologic sme ar are required. 9,to Because the patient's outcome is closely associated with the stage at diagnosis of cancer, there has been persistent interest in testing the methods for early detection of lung cancer. It is wellknown that the current staging test for lung cancer uses the TNM system, where the system relies on the pathological evaluation of the primary tumour (T), regional nodes (N) and distant metastases (M). The most cornmon sites of metastases are the mediastinal lymph nodes. There are severa! technologies avail­able for evaluation of mediastinal lymph nodes (LN). LN larger than 1cm in diam­eter can be detected by CT and are usually pressumed to contain metastatic disease. According to published siol.net stost odvajanja, konsistenca blata), krvavi­tev iz crevesa, slabokrvnost, nenamenska izguba telesne teže, utrujenost. Znano je tudi, da se v 90% primerov RDCD razvije iz prej nastalih adenomatoznih polipov, ki jih lahko z endoskopskimi tehnikami odkrije­mo in odstranimo. Žal so številni bolniki brez težav, saj se RDCD razvija pocasi in vecinoma mine nekaj let pred pojavom simptomov, zato bolezen odkrijemo šele, ko je že v napredovali razvojni stopnji1 -. RDCD je ozdravljiv, ce je odkrit dovolj zgodaj, ko se še ni razširil iz crevesa v be­zgavke ali drugod po telesu. Bolezen odkri­ta v napredovalem stadiju vodi k visokim stroškom zdravljenja, slabšemu preživetju ter visoki stopnji umrljivosti5 . Visoka pojavnost bolezni v našem oko­lju in odkrivanje bolezni v že napredova­ S96 Novak Mlakar O i11 Maucec Zakotnik J / Preseja11je za raka debelega crevesa i11 danke li obliki narekujeta sistemske ukrepe za zmanjševanje ogroženosti za razvoj RDCD in zgodnjega odkrivanja (presejanja) med prebivalstvom na splošno1 . Pregledovanje le simptomatskih bolnikov, brez nadzora in neorganizirano pri obvladovanju bremena RDCD ne daje ustreznih rezultatov. To se v Sloveniji kaže v osnovnih epidemioloških kazalnikih: nizkem deležu bolezni odkrite v omejenem stadiju, slabšem preživetju in visoki umrljivosti. Zato v Sloveniji nujno potrebujemo uvedbo presejanja za RDCD. Potrebujemo uvedbo organiziranega pro­grama presejanja pri asimptomatski po­pulaciji v starosti 50 do 69 let na vsaki dve leti z uporabo imunokemicnega testa na prikrito krvavitev v blatu. Udeležence presejanja s pozitivnim testom -prisotna kri v blatu -napotimo na kolonoskopijo. V prispevku so navedene aktivnosti, ki so v Sloveniji potrebne za postopno vzpostavi­ tev or.aniziranega presejalnega programa za RDCD. Za presejalno metodo se je izkazal pri­meren test na prikrito krvavitev v blatu. Ta med odraslimi, ki so brez klinicnih težav, odkrije tiste, pri katerih je velika verjetnost, da imajo neinvazivno ali zgodnjo invazivno obliko raka. Vsi, pri katerih s testom od­krijemo prisotno krvi v blatu, potrebujejo nadaljnje diagnosticne preiskave za razja­snitev narave teh sprememb6-9. Merilo za ucinkovitost presejanja je zmanjšanje umrljivosti med redno pregle­dovano populacijo. Organizirano preseja­nje poteka množicno, kjer se vse odrasle v doloceni starostni skupini s pisnimi vabili povabimo na preventivni (presejalni) pre­gled. Ucinek presejanja se s populacijskega vidika lahko pokaže samo, ce je redno pre­gledovan zadosten delež preiskovancev v dolocenih starostnih skupinah. Pricakovati je, da ima organizirano presejanje vecji javnozdravstveni ucinek kot pregledovanje simptomatskih bolnikov, ce ga spremlja pri­meren nadzor kakovosti vseh postopkov, Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 595-5105. od presejalnega pregleda, do zdravljenja pri presejanju odkritih sprememb. Presejanje ima poleg številnih prednosti namrec tudi pomembne pomanjkljivosti, med katere sodijo napacno pozitivni in napacno ne­gativni izvidi. Prav zato, da bi bilo teh cim manj, je treba zagotoviti primerno kakovost postopkov, kar je mogoce le v organizira­nem programu. Obvladovanje zdravstvenega problema v Evropi in drugod po svetu Mednarodna agencija za raziskovanje raka (IARC) je leta 1997 za države Evropske unije (EU) objavila oceno števila novih primerov raka, ki je bila 1.594.379, od ka­terih je bilo 1,4% raka maternicnega vratu, 14% raka dojke, 14% RDCD in 9% raka prostate. RDCD je v državah Evrope eden izmed najpogostejših rakov5 , 10,11 . Razlike v prevalenci in umrljivosti med državami so odraz razlicnega vedenjskega sloga in pre­valence drugih prisotnih malignih obolenj. Umrljivost ni odvisna samo od prevalence bolezni, ampak tudi od razpoložljivih zdra­vstvenih storitev posamezne države, kamor spada ozavešcenost zdravnikov, presejalni program, diagnosticne metode za simpto­matske bolnike, razpoložljivost ustrezne in moderne kirurške ter onkološke obravnave in prisotnost drugih predhodnih bolezen­skih stanj, ki vplivajo na preživetje12 . Primarna preventiva RDCD, ki zajema spremembe v prehrani in vedenjskem slo­gu, cilja na znižanje bremena raka preko izpostavljenosti škodljivim snovem, kar pa ni dovolj za zmanjševanje bremena raka v populaciji. RDCD je eden od rakov, ki so dostopni sekundarni preventivi, torej odkrivanju predklinicnih lezij. Sekundarna preventiva, ki je usmerjena v znižanje umr­ljivosti z zgodnjim odkrivanjem raka preko populacijskega presejanja omogoca odkri­vanje premalignih lezij s pomocjo testa na Novak Mlakar D i11 Maucec Zakotnik J / Preseja11je zn raka de/Je/ega crevesa i11 da11ke S97 prikrito krvavitev v blatu, ki je v s vetu na voljo že vsaj 30 let. Dobro organizirano po­pulacijsko presejanje je bolj ucinkovito kot presejanje simptomatskih bolnikov in je zato kljucni element preventive, ki je stro­kovno utemeljen, ima pozitivno stroškovno ucinkovitost (cost effectiveness) in temelji na ,10,12 primerih dobre prakse9. V se vec držav, v Evropi in drugod po svetu, izvaja populacijsko presejanje za RDCD kot del javnozdravstvenega pristo­pa pri obvladovanju bremena raka. Naj omenimo le nekatere: Anglija, Avstralija, Avstrija, Ceška, Finska, Francija, Italija, Izrael, Japonska, Kanada, Nemcija, Poljska, Slovaška, Španija (Katalonija), Združene države Amerike12 -21. Leta 2003 je Evropska komisija EU iz­dala priporocila za uvedbo populacijskega presejanja za raka dojke, za raka mater­nicnega vratu in za RDCD v vseh državah clanicah. Presejanje za RDCD se priporoca odraslim v starosti od 50 do 74 let po izsled­kih iz literature na dve leti z uporabo testa na prikrito krvavitev v blatu 1°. Mednarodne raziskave kažejo, da je or­ganiziran postopek presejanja s preiskavo blata na prikrito krvavitev s primernim di­agnosticnim spremljanjem in zdravljenjem po odkritju polipov ali malignih sprememb zmanjšal smrtnost RDCD od 15% do 33%, odvisno od uporabljene metode presejanja. Raziskave na Danskem in v Angliji, v ka­terih so spremljali udeležence v programu presejanja v obdobju desetih let, so poka­zale, da je bilo 9-11% vec primerov odkrite bolezni v omejenem stadiju in za 4-7% manj primerov bolezni v napredovalem stadiju v primerjavi z udeleženci, ki se presejanja niso udeležili22-25. V namene presejanja RDCD države upo­rabljajo razlicne metode: hematest z gva­jakom, imunokemicni test ali dražje pre­iskave kot so fleksibilna sigmoidoskopija z/brez hematesta, enkratna kolonoskopija in rentgensko slikanje z uporabo kontra­stnega sredstva. Med najbolj razs1qene sodita hematest z gvajakom in imunoke­micni test. Oba testa izpolnjujeta merila za populacijsko presejanje, ki jih je pripo­rocila Svetovna zdravstvena organizacija: »presejalni test mora biti poceni, hiter, pre­prost, njegov namen ni postavljanje koncne diagnoze, bolniki s pozitivnim testom so napoteni na dodatne diagnosticne preiska­ve in zdravljenje mora biti uspešno«. Hematest z gvajakom izkorišca pero­ksidazno dejavnost hema, ki se po stiku z gvajakom obarva modro. Test je relativno poceni, preprost za izvedbo, vendar ni primeren za avtomaticno odcitavanje re­zultata, torej ima slabost subjektivne ocene odcitanega testa in po nekaterih strokovnih clankih zgreši prevec napredovalih polipov in karcinomov. Poleg tega test ni specificen le za krvavitve iz podrocja debelega crevesa in danke, ampak zazna krvavitve iz celega prebavnega trakta. Tri dni pred testiranjem morajo preiskovanci upoštevati primerno dieto: brez rdecega mesa ali živil bogatih s krvjo, saj lahko zvišujejo delež lažno pozitivnih testov; uživati morajo prehrano bogato z vlakninami (žitarice, sadje in ze­lenjava), kar pripomore k aktiviranju tihih lezij, uživali naj ne bi preparatov vitamina C za vec kot 250 mg/dan vkljucujoc koli­cine zaužite s hrano, saj to zvišuje delež lažno negativnih testov in nesteroidnih antirevmatikov ali antikoagulacijskih zdra­vil, ki lahko izzovejo krvavitve in zvišujejo delež lažno pozitivnih testov. Najvecja po­manjkljivost testa z gvajakom je v njegovi premajhni obcutljivosti in specificnosti za RDCD26-2s_ lmunokemicni test zazna protitelesa, ki so specificna za cloveški hemoglobin. Slabost testa je v dokaj visoki ceni, vendar omogoca avtomaticno odcitavanje rezul­tata, kar pomeni obdelavo velikega števila testov naenkrat ob standardnih pogojih in zagotavljanje visoke kakovosti. V primerja­vi z gvajak testom zazna vecji delež polipov Radio/ O11col 2006; 40(5uppl 1): 595-5105. S98 Novak Mlakar D in Maucec Zakotnik J / Presejanie za raka debelega crevesa in danke in karcinomov, cemur je presejanje tudi namenjeno v smislu zgodnjega odkrivanja patologije. Poleg tega je test bolj specificen za prikrito krvavitev v predelu debelega crevesa in danke. Od udeleženca presejanja test ne zahteva dodatnih predpriprav v smi­slu diete in ni prepovedi uživanja zdravil. Strokovna javnost se vse bolj nagiba k uporabi irnunokernicnega testa za namene presejanja za RDCD, saj ima v primerjavi z gvajakorn boljše razmerje med obcutlji­vostjo in specificnostjo testa, kar omogoca odkrivanje tistih udeležencev presejanja, ki imajo vecjo verjetnost malignih sprememb. V vecjem deležu se zmanjša tudi urnrlji­vost16 , 26-32. Irnunokernicne teste v namene presejanja RDCD uporabljajo na Japonskem in Avstraliji, na uvedbo se rripravljajo tudi v Franciji, Angliji in Kanadi33 . Mednarodne analize stroškovnega izko­ristka (cost benefit) kažejo, da se je presejalni test na prikrito krvavitev v blatu z vidika stroškov v primerjavi z ostalimi presejalnimi metodami, kot so fleksibilna sigrnoidosko­pija, enkratna kolonoskopija in rentgensko slikanje z uporabo kontrastnega sredstva, izkazal kot najbolj primeren za zgodnje odkrivanje RDCD. Z uporabo statisticnih modelov v zdravstveni ekonomiji so ocenili, da stane presejanje s testom na prikrito kr­vavitev v blatu 8.900 EUR/prihranjeno leto življenja v primerjavi s situacijo brez prese­janja. Ocenjeni strošek presejanja je bistve­no nižji v primerjavi z 30.000 EUR, kot jih je vecina evropskih držav pripravljena placati za prihranjeno leto življenja34 -38. Ocena sedanjega obvladovanja zdravstvenega problema v Sloveniji Breme RDCD je v Sloveniji velik javnozdra­vstveni problem, kar je razvidno iz visoke incidence, prevalence in stopnje umrljivosti ter slabšem S-letnem preživetju bolnikov v primerjavi z državami EU. Delež odkritih Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 595-5105. primerov bolezni v omejenem stadiju pada, delež odkritih primerov bolezni v napredo­valem in razsejanem stadiju pa narašca že od leta 1983. Leta 2003 je bil delež odkrite­ga raka debelega crevesa v omejenem stadi­ju le 12% in raka danke 16%. Iz cesar isledi, da imamo zelo neugodno razmerje med omejeno in napredovalo oziroma razsejano obliko bolezni. Do sedaj v Sloveniji organi­ziranega programa presejanja za RDCD še 3944 ni bilo-s ,-. Predlog programa presejanja v Sloveniji Implementacija presejalnega programa zah­teva za izvajanje, podporo in spremljanje ustrezne organizacijske ter informacijske strukture na nacionalni in lokalni ravni. Izkušnje iz tujine kažejo, da je za izvaja­nje presejalnega programa najbolj smiselno vzpostaviti centralno enoto in centralni la­boratorij, ki skrbita za vse postopke znotraj presejalnega programa, kar je is stališca nadzora kakovosti, stroškovne ucinkovitosti in porabe sredstev tudi najbolj smotrno. Pred uvedbo programa presejanja za RDCD z uporabo irnunokernicnega testa na nacionalni ravni predlagamo izvedbo pilo­tnega programa. kTa bo omogocil proucitev izvedljivosti programa, testiranje vseh clenov v algoriternski shemi programa presejanja, opredelitev šibkih clenov, oceno dejanskih financnih stroškov, iz katerih borno lahko natancneje ocenili obseg stroškov za naci­onalno raven ter deleža odkrite patologije pri izvedbi irnunokemicnega testa in kolo­noskopije. Udeležba v programu presejanja je za ciljno populacijo brezplacna, saj borno sredstva za izvajanje zagotovili iz sredstev obveznega zdravstvenega zavarovanja (plac­nik bo javni zdravstveni sklad pri Zavodu za zdravstveno zavarovanje RS). Ce bo program potrjen na Zdravstvenem svetu pri Ministrstvu za zdravje, bodo v letu 2007 potekale priprave na vzpostavitev pro­ Novak Mlakar D i11 Maucec Zakotnik J j Preseimzje za raka debelega crevesa i11 dn11ke S99 grama presejanja v dveh pilotnih regijah, ki predstavljata urbano in ruralno okolje. S tem bomo omogocili testiranje programa na ciljnih populacijah z razlicnimi socialno­ekonomskimi kazalniki v enem ciklusu pre­sej anja, kar pomeni dve leti (2008-2009). V pilotnih regijah bo v program presejanja va­bljena ciljna populacija, v starosti 50-69 let na podrocju Zdravstvene regije Pomurje in enako velika populacija iz obmocja Mestne obcine Ljubljana. Velikost vzorcev smo do­locili s pomocjo javno dostopnih podatkov o populaciji v Sloveniji na dan 31.12.200545. Del ciljne populacije (po ocenah gastroente­rološke stroke okrog 20%) je že v obravnavi zaradi simptomov ali pa ima že razvito bolezen in se presejanja ne bo udeležila. Pricakovana optimalna odzivnost udeležbe v presejalnem programu je 70%. Od udeležencev presejanja pricakuje­mo aktivno sodelovanje s tem, da bodo doma odvzeli vzorce blata. Vzorci bodo v posebni embalaži poslani po pošti v cen­tralni laboratorij, kjer bodo naredili analizo na prikrito krvavitev z uporabo aparata za avtomaticno odcitavanje rezultatov46. Rezultate testa bo laboratorij posredoval centralni enoti, ki bo skrbela za vse postop­ke v programu presejanja: pridobivanje vzorca populacije, pošiljanje vabil in testov, zbiranje podatkov presejanja in rezultatov preiskav, obvešcanje udeležencev in izbra­nih zdravnikov v osnovnem zdravstvenem varstvu o rezultatih presejanja. Po literaturi je ob uporabi imunoke­micnega testa pricakovati 4-6% pozitivnih testov. Osebe s pozitivnim testom bomo napotili na kolonoskopijo, ki jo strokovna literatura priporoca kot diagnosticno meto­do za zgodnje odkrivanje premalignih lezij in hkrati omogoca takojšnjo odstranitev prisotnih polipov in po potrebi biopsijo. Po posvetu z gastroenterologi pricakt1­j emo v Sloveniji 5% pozitivnih testov. V Tabeli 1 je za Slovenijo prikazano število kolonoskopij na leto, ki bi jih v že obsto- Tabela 1. Število dodatnih kolonoskopij/leto, ki bi jih lahko dodatno opravili v že obstojecih centrih za kolonoskopije po zdravstvenih regijah (vir: prof.dr. Borut Štabne dr.med., predstojnik Klinicnega oddelka za gastroenterologijo, Klinicni center Ljubljana). Dodatne Zdravstvena regija kolonoskopije Celje 2275 Koper 582 Kranj 935 Ljubljana 2633 Maribor* 1020 Murska Sobota 450 Nova Gorica 640 Novo mesto 338 Ravne na Koroškem 660 SKUPAJ 9533 •·številka ni dokoncna jecih centrih za izvajanje kolonoskopij, v bolnišnicah in pri zdravnikih zasebnikih s koncesijo, gastroenterologi zmogli v enem letu dodatno opraviti. Porazdelitev potreb dodatnih kolonoskopij po posameznih zdravstvenih regijah predstavlja Tabela 2. Enako obremenitev zdravstvenega siste­ma pricakujmo tudi v drugem letu presejal­nega programa ob domnevi, da je populaci­ja stabilna. Generacija SO-letnikov, ki vsako leto vstopa v program presejanja, dodatno ne obremenjuje sistema, saj hkrati genera­cija 70-letnikov izstopa iz programa. Delež potrebnih imunokemicnih testov se bo z leti trajanja programa zmanjševal na racun deleža negativnih kolonoskopij, ki zahte­vajo ponovno testiranje z imunokemicnim testom šele cez 10 let. Po modelu Francije, ki je izvedla presejanje za RDCD z uporabo imunokemicnega testa v Normandiji na po­pulaciji 7421 odraslih v starosti 50 do 74 let domnevamo, da lahko pricakujemo pri 56% izvedenih kolonoskopij sledeco patologijo: 20% adenomov manjših kot 1 cm, 30% ade­nomov vecjih kot 1 cm in 6% karcinomov Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 595-5105. SlOO Novak Mlakar D i11 Maucec Zakotnik J / Presejanje za raka debelega crevesa in danke Tabela 2. Ciljna populacija za program presejanja RDCD v starosti 50-69 let in ocena števila kolonoskopij za obdobje enega leta na nacionalni ravni Zdravstvena regija Populacija 50-69 let 80% populacije 50-69 let 70% odziv 80% populacije v 2 letih 70% odziv 80% populacije v 1 letu Imunokemicni test 5% pozitiv FOBT= kolonoskopij/ leto Celje 70.574 56.459 39.521 19.761 988 Koper 35.800 28.640 20.048 10.024 501 Kranj 46.640 37.312 26.118 13.059 653 Ljubljana 145.853 116.682 81.678 40.839 2.042 Maribor 80.271 64.217 44.952 22.476 1.124 Murska Sobota 29.816 23.853 16.697 8348 417 Nova Gorica 25.302 20.242 14.169 7.085 354 Novo mesto 29.885 23.908 16.736 8.368 418 Ravne na Koroškem 17.486 13.989 9.792 4.896 245 SKUPAJ 481.627 385.302 269.711 134.856 6.743 (delež odkritih karcinomov v populaciji, ki se bo udeležila presejanja pa 0,3%) in to je delež bolnikov, ki bodo potrebovali nadalj­nje zdravljenje15 . Osebe z odkrito patologi­jo bomo v skladu s strokovnimi smernicami in klinicno prakso napotili na dodatne dia­gnosticne preiskave in zdravljenje. Osebe vkljucene v program presejanja, bodo vabljene v program vsaki dve leti, kar pomeni, da bo vsak, ki je ob vstopu v prese­janje star 50 let, do svojega 69. leta vabljen skupaj deset krat, nato bo iz organiziranega programa presejanja izstopil. Kljub pripo­rocilom Evropske komisije, da organizirani program presejanja za RDCD izvajamo za populacijo v starosti 50-74 let, smo se po dogovoru z delovno skupino odlocili za sta­rostno skupino 50-69 let. Ce se bo izkazalo, da je program presejanja izvedljiv in imamo dovolj veliko kapacitet za izvedbo dodatnih kolonoskopij, lahko naknadno prikljucimo še starostno skupino 70-74 let, kar bi bilo smiselno, saj incidenca RDCD s starostjo raste in je najvecja po 70. letu starosti. Optimalno odzivnost populacije (70%) si­cer na zacetku programa ne pricakujemo, vendar lahko z vecanjem ozavešcenosti z leti pricakujemo doseg ciljne odzivnosti. Dvig ozavešcenosti populacije in doseg ciljne od­zivnosti bomo poskusili doseci z obsežno ne­pretrgano medijsko aktivnostjo, ki bo spre­mljala implementacijo programa presejanja v pilotnil1 regijah in na nacionalni ravni. Ciljna skupina za presejanje je asimpto­maticna populacija v starosti 50-69 let, kar pomeni za obdobje enega ciklusa preseja­nja dveh let v pilotnih regijah 59.632 prebi­valcev (na nacionalni ravni 481.627)45. Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 595-5105. Novak Mlakar D i11 Mam'ec Znkot11ik J / Presejanje za raka debelega crevesa i11 dn11ke S101 Ocenjeno je, da je približno 20% ciljne populacije že v obravnavi pri gastroente­rologih zaradi ugotovljenih težav in se ne bodo vkljucili v presejalni program. To pomeni, da bo dejanska ciljna populacija za presejanje verjetno le 80%, kar je v pilotnih regijah 47.706 prebivalcev (na nacionalni ravni 385.302). Po izkušnjah Finske, ki izva­ja presejanje za RDCD na nacionalni ravni in ima med vsemi državami s podobnim programom najboljši odziv pri udeležbi v presejanju, kar je 70%, bi to predstavljalo za pilotne regije 33.394 prebivalcev (za nacionalno raven 269.711) za presejanje v obdobju dveh let. V enem letu bi to pome­nilo v pilotnih regijah 16.696 preiskav blata na prikrito krvavitev (na nacionalni ravni 134.856) (Tabela 2). Pricakujemo 5% pozi­tivnih imunokemicnih testov, kar pomeni za pilotni regiji 834 dodatnih kolonoskopij na leto (na nacionalni ravni 6.743). Casovni nacrt predlagane novosti Leto 2007 Obdobje priprav na izvedbo programa presejanja v pilotnih regijah, vzpostavitev centralne enote za vodenje in upravljanje programa presejanja za RDCD, izdelava in implementacija racunalniškega programa za zbiranje podatkov od vseh udeleženih partnerjev v presejanju, medijska aktivnost, zagotovitev organizacijske in informacijske infrastrukture, priprava vzorca v pilotu, iz­bira centralnega laboratorija, nabava testov in strojne opreme za odcitavanje testov, informiranje in izobraževanje kljucnih stro­kovnjakov in partnerjev vkljucenih v pilot. Leto 2008-2009 Izvajanje programa presejanja v pilotnih regijah (Zdravstvena regija Murska Sobota in Mestna obcina Ljubljana), medijska ak­tivnost. Leto 2010 Obdobje analize rezultatov iz pilotnih regij in priprava na implementacijo programa presejanja za nacionalno raven, medijska aktivnost. Leto 2011-2012 Prvi cikel programa presejanja na nacional­ni ravni, medijska aktivnost. Leto 2013-2014 Cikli programa presejanja na nacionalni ravni si sledijo na dve leti, vsako leto je vkljucene polovica ciljne populacije, medij­ska aktivnost. Postopek presejanja Izvajanje programa presejanja v pilotnih re­gijah in na nacionalni ravni ne zahteva spre­membe uveljavljene organizacijske sheme zdravstvene službe v zdravstvenih zavodih. Po izkušnjah držav, ki imajo organiziran program presejanja RDCD, kot so Finska, Francija, Anglija, Španija (Katalonija) in Izrael, predlagamo, da se program preseja­nja tako v pilotni raziskavi kot tudi na na­cionalni ravni organizira, izvaja in upravlja s centralnega mesta na nivoju Slovenije. Center za organizirano presejanje RDCD bo skrbel za nabor ciljne populacije, ob­vešcanje in vabljenje ciljne populacije v program presejanja, zbiranje podatkov o rezultatih testov in nadaljnjih preiskav, obvešcal o rezultatih testa preiskovance in njihove izbrane zdravnike, sodeloval s centralnim laboratorijem, ki bo skrbel za analizo testov, saj je s tem možno zagotoviti visoko in enako kakovost preiskav za vse vzorce blata, ki bodo testirani. Center bo s svojo epidemiološko enoto skrbel tudi za spremljanje kazalcev kakovosti in uspešno­sti presejanja za RDCD. Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 7): S95-S105. S102 Novak Mlakar D in Maucec Zakotnik]/ Presejm1je za raka debelega crevesa in dm1ke Vabilo za sodelov.nje v presejanju RDCD Udeleženec pisno potrdi sodelovanje Udeleženec se vabilu ne odzove t Udeleženec prejme po pošti set za odvzem vzorca blata i Pisni opomnik cez 14 dni Slika l. Protokol programa presejanja za raka debelega crevesa in danke. Radio/ 011col 2006; 40(5uppl 1): 595-5105. Novak Mlakar D i11 Maucec Zakot11ik J / Prcseja11je za raka debelega crevesa in danke S103 Predlagamo ustanovitev centra za upra­vljanje programa presejanja za RDCD v okviru CINDI Slovenija, nacionalnega pro­grama promocije zdravja in preprecevanja kronicnih nenalezljivih bolezni, ter sodelo­vanje strokovnih sodelavcev razlicnih spe­cialnosti (predstavniki obmocnih Zavodov za zdravstveno varstvo, izbrani zdravniki na nivoju osnovnega zdravstvenega varstva, gastroenterologi, internisti, kirurgi, onko­logi, ... ) in sodelovanje nacionalnih, regio­nalnih in lokalnih institucij (Ministrstvo za zdravje, Zavod za zdravstveno zavarovanje RS, Register raka RS, ... ), nevladnih orga­nizacij in medijev. Financna sredstva za izvedbo pilota in nacionalnega programa presejanja za RDCD mora zagotoviti Zavod za zdravstveno zavarovanje RS. Sodelovanje zdravnikov družinske/splo­šne medicine, medicinskih sester osnov­nega zdravstvenega varstva in sodelavcev v zdravstveno vzgojnih centrih zdravstvenih domov je eden od pomembnih elementov programa presejanja, saj bodo imeli kljuc­no vlogo pri dosegu cim vecje odzivnosti vabljene populacije v program presejanja. Vloga zdravnikov družinske/splošne medi­cine bo v ozavešcanju opredeljene popula­cije varovancev o prednostih presejanja in motiviranju za vkljucevanje v program, ko le ta prejme vabilo. Vprašanje o vkljuceva­nju ciljne populacije v presejai1je RDCD in motivacija za sodelovanje bo sestavni del že obstojecega preventivnega programa za src­no žilne in druge kronicne bolezni odraslih v ambulantah splošnih/družinskih zdrav­nikov, ki ga opravljajo za moške v starosti 35 -65 let in ženske v starosti 45 do 70 let, vsakih pet let. Zdravniki bodo vkljuceni v spremljanje, napotitev na kolonoskopijo in po potrebi na nadaljnje zdravljene pri varovancih s pozitivnim testom na prikrito krvavitev v blatu. Pomembno vlogo pri informiranju, oza­vešcanju in motiviranju ciljne populacije za vkljucevanje v presejalni program bodo imeli tudi strokovnjaki javnega zdravja v obstojeci mreži javno zdravstvenih ustanov. Postopek organiziranega programa preseja­nja prikazuje Slika 1. Na njej vidimo, da -izbrane v ciljni skupini povabimo, da pošljejo vzorec blata na preiskavo, -ce je test negativen, testiranje ponovimo cez 2 leti, -ce je test pozitiven, je potrebna napotitev na kolonoskopijo v skladu s protokolom programa presejanja, -ce je kolonoskopija negativna, testiranje s testom ponovimo cez 10 let, -ce je kolonoskopija pozitivna, je potreb­ na obravnava v skladu s strokovnimi smernicami in klinicno prakso. Zakljucki RDCD je poleg raka maternicnega vratu in raka dojke tretji rak, pri katerem je smiselno uvesti organizirano sekundarno preventivo (presejanje). S tem ukrepom bi zmanjšali njegovo pojavnost in umrljivost. Vecanje deleža odkritih primerov bolezni v omejenem stadiju bi bistveno zmanjšalo stroške zdravljenja. Glede na podatke in dejstva, ki so jih potrdili izsledki številnih raziskav, bi moralo Ministrstvo za zdravje sprejeti dejstvo, da je RDCD preprecljiva bolezen in bi moralo takoj zaceti s pripra­vami na uvedbo presejanja. Literatura 1. Screening for colorectal cancer. V: Stewart BW, Kleihues P, editors. World cn11cer Rreport. Lyon: JARC Press.; 2003. p. 163-66. 2. Crespi M, Stigliano V, Assisi D. Current trends in screening and secondary prcvention of colorectal cancer. I-Iepatogastrocntcrology 2001; 48: 1635-40. Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): S95-S105. S104 Novak Mlalcnr D i11 Maucec Zakot11ik J / Presejanje za raka debelega crevesa i11 da11ke 3. Gastrointestinal cancers. In: The Burde11 of Gastrointesti11a/ Diseases. New York: American Gastroenterological Association; 2001. p. 51-9. Pridobljeno 9. 6. 2006 s spletne strani: h.tQ2JL ..l'.\'.,_gastro.org/user-assets/Documents/burden­TI'port.p.di 4. Rhodes JM. Colorectal cancer screening in the UK: joint position statement by the British Society of Gastroenterology, the Royal College of Physicians and the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. Gut 2000; 46: 746-68. 5. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2002: cancer i11cide11ce, 111ortnlity and prevalence wor­ldwide. IARC CancerBase No. 5. version 2.0. Lyon: IARC Press; 2004. 6. Sholefield JH. ABC of colorectal cancer: screening. Br Med J 2000; 321: 1004-6. 7. Hobbs FD. ABC of colorectal cancer: the role of primary care. BMJ 2000; 321: 1068-70. 8. Crespi M, Lisi D. !s colorectal cancer screening by fecal ocenit blood feasible? A1111 O11col 2002; 13: 47-50. 9. Pignone M, Rich M, Teutsch SM, Berg AO, Lohr KN. Screening for colorectal cancer in adults at average risk: a summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. A11n [ntem Med 2002; 137: 132-41. 10. Proposal for a Council recommendation on can­cer screening. Commission of the European Communities. 2003/0093(CNS). Pridobljeno 9.6.2006 s spletne strani: http.;L/t'_c.euJ:.QJ2iLfll. al th/p h de termina nts/genetics/ docurnents/ corn 2003 0230 en.pdf 11. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and rnortality in Europe, 2004. A1111 O11col 2005; 16: 481-8. 12. Rozen P. Colorectal cancer in Europe -the size of the problem and screening practices. Pridobljeno 9.6.2006 s spletne strani: http://www.touchbrie­fi.ngs.com/pdf /1134/ACFl A8D .pdf#search=%22r ozen%20colorectal%20cancer%20in%20europe% 22._ 13. Herbert C, Launoy G, Thezee Y, Maurel J, Richir B, Reaud JM, et al. Participant's characteristics in a French colorectal cancer mass screening carnpa­ign. Prev Med 1995; 24: 498-502. 14. Launoy G, Herbert C, Vallee JP, Desoubeaux N, Reaud JM, Ollivier V, et al. Mass screening for colorectal cancer in France. Expperience in 165.000 people in the department of Calvados. Gastroe11terol Cli11 Biol 1996; 20: 228-36. Radio/ O11co/ 2006; 40(5uppl 1): 595-5105. 15. Launoy GD, Bertrand HJ, Berchi C, Talbourdet VY, Guizard AVN, Bouvier VM, et al. Evaluation of an irnrnunochemical fecal occult blood test wi­th autornated reading in screening for colorectal cancer in a general average-risk population. Int J Cancer 2005; 115: 493-96. 16. Guittet L, Bouvier V, Mariotte N, Vallee JP, Arsene D, Boutreux S, et al. Cornparison of guaiac-based and an immunochemical fecal occult blood test in screening for colorectal cancer in a general average-risk population. Pridobljeno 8. 8. 2006 s spletne strani: http://www.gut.bmjjournals.com 17. Atkin W. lrnplernenting screening for colorectal cancer. BMJ 1999; 319: 1212-3. 18. UK Colorectal Cancer Screening Pilot Group. Results of the first round of a demonstration pilot of screening for colorectal cancer in the United Kingdorn. BMJ 2004; 329: 133-5. 19. Malila N, Annttila A, Hakama M. Colorectal can­cer screening in Finland: details of the national screening programme implemented an Autumn 2004. J Med 5cree11 2005; 12: 28-32. 20. Gnauck R. Screening for colon cancer in Gerrnany. T111110ri 1995; 81: 30-7. 21. Segnan N, Senore C, Andreoni B, Arrigoni A, Bisanti L, Cardelli A, et al. Randomized tria! of different screening strategies for colorectal can­cer: patient response and detection rates. J Nntl Cm1cer 111st 2005; 97: 347-57. 22. Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley M, Schurnan LM, et al. Reducing rnortality for colorectal cancer by screening for fecal occult blood. N E11g J Med 1993; 328: 1365-71. 23. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MHE, Moss SM, Arnar SS, Balfour TW, et al. Randornised controlled tria! of fecal occult blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348: 1472-7. 24. Kronborg O, Fenger C, Olsen J, J0rgensen OD, S0ndergaard O. Randornised study of screening for colorectal cancer with fecal-occult-blood test. Ln11cet 1996; 348: 1467-71. 25. Sholefield JH, Moss S, Sufi F, Mangham CM, Hardcastle JD. Effect of fecal occult blood scree­ning on mortality from colorectal cancer: results frorn a randomised controlled tria!. Gut 2002; 50: 840-4. 26. Young GP. Fecal immunochemical tests (FIT) vs. Office-based guaiac fecal occult blood test (FOBT). Pridobljeno 9.6.2006 s spletne strani: http://www. practicalgastro.corn/pdf/june04/youngarticle.pdf Novak Mlakar D in Maucec Zakotnik]/ Presejanje za raka de/Je/ega crevesa in danke S105 27. Crespi M, Stigliano V, Assisi D. Current trends in screening AMD sccondary prevention of colorec­tal cancer. Hepnlogaslroenlerology 2001; 48: 1635­40. 28. Simon JB, Fletcher RH. Should all people over the age 50 have regular fecal occult blood tests? N Eng J Med 1998; 338: "1 151-5. 29. Young GP, Rozen P. Fecal immunochemical tests (F!Ts) for hemoglobin: a paradigm shift in nonin­vasive fecal screening tests for colorcctal cancer. World Gastroenterology News 2006; 11: 22-4. 30. Saito H, Soma Y,Koeda J,Wada T, Kawaguchi H, Sobue T, et al. Reduction in risk of mortality from colorectal cancer by fecal occult blood screening with immunochemical hemagglutination test. A casc-control study. lili J Cancer 1995; 61: 465-9. 31. Saito I-1, Soma Y, Na kaj ima M, Koeda J, Kawaguchi H, Kakizaki R, et al. A cae-control study evaluating occult blood screening for colorectal cancer with Hemoccult test and an immunochemical hema­gglutination test. Oncol Rep 2000; 7: 815-9. 32. Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T Shiratosi Y. A comparison of the immunochemi­cal fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population. Gas/rorn/erology 2005; 129: 422-8. 33. Allison JE. Colon cancer screening guidelincs 2005: the fecal occult blood test option has become a better FIT. Gas/roenlerology 2005; 129: 745-8. 34. Tengs TO, Adams ME, Pliskin JS, Safrau DG, Siegel JE Weinstein MC, et al. Five-hundred life­saving interventions and their cost effectiveness. Risk Ana/ 1995; 15: 369-90. 35. Steele RJC, Gnauck R, Hrcka R, Kronborg O, Kuntz C, Moayyedi P, et al. Methods and economic considerations. Report from the ESGE/UEGF wor­kshop on colorcctal cancer screening. Endoscopy 2004; 36: 349-53. 36. Berchi C, Bouvier V, Reaud JM, Launoy G. Cost­effectiveness analysis of two strategies for mass screening for colorectal cancer in France. I-len/1/J Econ 2004; 13: 227-38. 37. Haug U, Brenner H. A simulation model for co­lorectal cancer screening: potential of stool tests with various performance characteristics compa­red with screening colonoscopy. Cn11cer Epidemiol Bio111arkers Prev 2005; 14: 422-28. 38. Frazier AL, Colditz GA, Fuchs CS, Kuntz KM. Cost-effectiveness of screening for colorectal can­cer in thc general population. JAMA 2000; 284: 1954-61. 39. lllcidwcn raka v Sloveniji 2001. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2004. 40. lncidencn raka v Sloveniji 2003. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2006. 41. Pompe-Kirn V, Zakotnik B, Zadnik V. Preživetje bolnikov z rako111 v Sloveniji 1983--1997. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2003. 42. Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, Esteve J, Sant M, Storm H, et al. Eurocare-3 summary: cancer survival in Europe at thc end of the 20th century. A,rn Onco/ 2003; 14: 128-49. 43. Markovic S, Repše S, Heijnen S. Obvladovanje kolo­rektalnega karci110111a. Nacionalna klinicna smerni­ca. Projekt razvoja sistema upravljanja zdravstve­nega varstva. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje; 2002. 44. Pompe Kirn V. Epidemiološke znacilnosti raka širokega crevesa in danke v Sloveniji. In: Repše S, editor. Kirurgija šimkegn crevesa in danke. Zbornik simpozija. Ljubljana: Klinicni center, Kirurške klinike, Kirurška šola; 1996. p. 79-85. 45. Statisticni urad Republike Slovenije. Pridobljeno 9.6.2006 s spletne strani: http://www.stat.si/te­ma_demografsko.asp 46. Prezelj M. Priporoceni postopki za tra11sport krv11ih in drugih diag11ostic11ih vzorcev. Ljubljana: Slovensko združenje za klinicno kemijo; 2006. Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S95-S105. Radio/ 011col 2006; 40(Suppl 1): SW7-S114. Odkrivanje in preprecevanje zgodnjih oblik raka debelega crevesa in danke Borut Štabuc Klinicni oddelek za gastroenterologijo, SPS Interna klinika, Klinicni center Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Rak debelega crevesa in danke (RCD) je eden najpogostejših rakov v razvitem svetu. 35% vseh rakov DCD nasta11e zaradi prirojene nagnjenosti, ostali pa zaradi posrednega ali neposrednega vpliva okolja in nacina življenja. V diagnosticnem postopku sta na prvem mestu natancna anamneza in klinicni pregled. Henwtest, test na prikrito krvavitev ima ponzembno vlogo pri presejanju. Kolonoskopija je najpomembnejša diagnosticna metoda, ki omogoca natancen pregled sluznice crevesa in biopticni odvzem tkiva ter polipov za histološko preiskavo. Rentgenske in ultrazvocne preiskave so pomembne pri dolocanju predoperativnega stadija bolezni. Zakljucki. Pri ogroženi/z skupinah ljudi lahko zbolevnost in umrljivost zaradi raka debelega crevesa in dan­ke zmanjšamo le z rednimi kolonoskopslcimi pregledi po najnovejših mednarodnih priporocilih. Kljucne besede: debelo crevo in danka, novotvorbe preprecevanje in nadzor; debelo crevo, polipi; kolo­noskopija Uvod Rak debelega crevesa in danke (DCD) je najpogostejši rak v razvitem svetu in v Sloveniji1. V Sloveniji incidenca raka DCD v zadnjih petdesetih letih stalno narašca. Strm porast incidence opažamo v zadnjih petnajstih letih, ko se je le ta podvojila. Med letom 1993 in 1997 je bila povprecna incidencna stopnja raka DCD 48,2/100.000 moških in 41,7 /100.000 žensk, med letoma 1998 in 2002 pa 62,7 /100.000 moških in 46,9/100.000 žensk. Leta 1998 je bilo po Avtorjev naslov: prof. dr. Borut Štabuc, dr.med., Klinicni oddelek za gastroenterologijo, SPS Interna klinika, Klinicni center, Japljeva 2, 1525 Ljubljana, Slovenija; telefon: +386 1 522 2113; faks: +386 1 433 41 90; e-pošta: borut.stabuc<11lkclj.si podatkih Registra raka za Slovenijo 684 novih primerov raka DCD (372 pri moških in 312 pri ženskah). Leta 2003 je bilo 1215 novih primerov raka DCD ( 684 pri moških in 531 pri ženskah). V tem letu je bila inci­denca raka DCD 69,9/100.000 moških in 52/ 100.000 žensk2 , 3 . Zbolevnost narašca s starostjo prebival­cev, saj je opazen strm dvig incidence po 45 letu starosti. Leta 2003 smo ugotovili 46 primerov raka DCD pri moških mlajših od 50 let in 30 primerov pri ženskah mlajših od 50 let. Najvec primerov raka DCD pri moških je bilo registriranih po 70. letu starosti (322 novih primerov). V starosti 50 do 70 let je bilo registriranih 310 novih pri­merov. Pri ženska je bilo najvec primerov raka DCD registriranih po 70. letu starosti S108 Štabuc B / Zgod11je oblike raka debelega crevesa i11 da11ke (284 novih primerov). V starosti med 50 in 70 let je bilo registriranih 216 novih prime­rov raka3• Relativno S-letno preživetje bolnikov z rakom DCD se postopoma izboljšuje, predvsem zaradi vecjega odstotka zdra­vljenih bolnikov, izboljšanja operacijskih tehnik, pooperativne nege in sodobnejšega onkološkega zdravljenja. Stadij bolezni ob diagnozi, ki je najpomembnejši napovedni dejavnik za preživetje, se v zadnjih letih ni bistveno spremenil. Zato je glede na po­datke študije EUROCARE preživetje naših bolnikov še vedno pod evropskim povpre­cjem4 . Leta 2003 je imelo lokalno omeje­nega raka 14% bolnikov, lokalno napredo­valega (zasevki v obcrevesnih bezgavkah) 60% in raka z zasevki v oddaljenih organih 26% bolnikov. S-letno preživetje bolnikov z lokalno omejenim rakom je skoraj 100%, bolnikov z lokalno napredovalim rakom 50%, bolnikov z zasevki v oddaljenih orga­nih pa je manjše od 10%3• Preživetje naših bolnikov lahko izboljša­mo le z boljšo zgodnjo diagnostiko in s pre­sejanjem. Glede na izkušnje s presejanjem drugih rakov bomo s presejanjem raka DCD na nivoju cele države priceli šele cez nekaj let. Vendar moramo že sedaj osve­stiti laicno in strokovno javnost o pomenu zgodnje diagnostike raka DCD, še posebej pri bolj ogroženih skupinah ljudi. Etiopatogeneza raka debelega crevesa in danke Genetske5 , 6 , eksperimentalne7 in epide­miološke raziskave8 kažejo, da rak DCD nastane zaradi prirojene nagnjenosti in zaradi dejavnikov okolja. Meta analiza 27 klinicnih raziskav je pokazala, da so dru­žinska obremenjenost z rakom DCD in dedno pogojene bolezni z adenomatoznimi polipi, kot sta družinska adenomatozna polipoza debelega crevesa in družinski ne- R.adiol O11co/ 2006; 40(Suppl 1): S107-S114. polipozni tip raka vzrok za nastanek 35% vseh rakov DCD. 65% vseh rakov nastane zaradi neposrednih in posrednih škodljivih dejavnikov okolja in nacina življenja9. Do sedaj niso dokazali, da tveganje za rakom DCD bistveno povecuje energetsko bogata prehrana, ki vsebuje veliko mesa, mašcob in beljakovin, in da tveganje za rakom zmanjšuje prehrana z žitaricami, zelenjavo in sadjem, ki vsebuje veliko vlaknin in vitaminov A, C, D ter kalcija. Raziskovalci niso enotnega mnenja glede škodljivega vpliva alkohola na pojavljanje raka, bolj ga povezujejo s kajenjem in zmanjšano tele­sno dejavnostjorn . Populacijske raziskave so odkrile, da ima 40 do 50% ljudi starejših od 50 let polipe v debelem crevesu in da s staro­stjo njihovo število narašca. Najpogostejši polipi v debelem crevesu so adenomi, ki jih uvršcamo med prekancerozne lezi­je. Vecina kolorektalnih rakov nastane iz adenomov, ki so lahko polipoidni, širo­kobazni, sesilni ali vgreznjeni. Lahko so solitarni ali multifokalni. Po definiciji so vsi adenomi displasticni. Histološko se delijo v tubularne, tubolovilozne, vilozne in široko bazne ali vgreznjene lezije. Glede na stopnjo displazije jih po WHO delimo v adenome z nizko stopnjo displazije, v adenome z visoko stopnjo displazije in adenome z invazivnim rakom. Tveganje za raka je odvisno od histološke zgradbe, velikosti in stopnje displazije v adenomu. Tveganje za raka je pri adenomih manjših od 1cm 1 %, pri adenomih velikih 1 do 2 cm 10% in pri adenomih vecjih od 2 cm 20 do 53%. V 15 letih maligno alterira 5% adenomov z nizko stopnjo displazije in 27% adenomov z visoko stopnjo displazije, ki so manjši od 1cm ter 25 do 85% viloznih adenomov (11). Hiperplaticne polipe po novi WHO kla­sifikaciji zaradi mutacij v onkogenih in zaviralnih genih uvršcamo v prekanceroze. Obicajno so manjši od 5 mm, so sesilni in se v 15 do 86% pojavljajo predvsem v sigmi in danki. Zelo redko maligno alterirajo. Mešane hiperplasticno adenomatozne po­lipe najdemo v 0,6 do 36% adenomato­znih polipih. Normalne ali displasticne aberantne spremembe v kriptah (aberant crypt foci) nastajajo v zgodnjem obdobju kancerogeneze11 • Med adenome z invazivnim rakom uvršca­mo carcinoma in situ in intramukozni rak, ki ne metastazirata ter invazivni rak. Maligni polip je adenom z rakom, ki ne glede na od­stotek prerašcenosti polipa z rakom, raste preko muskularis mukoze v submukozo11 . Žlezni rak (adenokarcinom) predstavlja 90% vseh kolorektalnih rakov. Ce je v kar­cinomu vec kot polovica mucinozne oziro­ma pecatnocelicne komponente, govorimo o 1nucinoznem (koloidnem) in pecatnoce­/icnem karcinomu. Redkejši so skvamozni (epidermoidni), adenoskvamozni, drobnoce­licni in nediferencirani karcinom. Glede na stopnjo malignosti jih delimo v gradus 1 (dobro diferencirani), gradus 2 (srednje di­ferencirani), gradus 3 (slabo diferencirani) in gradus 4 (nedefirencirani). Diagnosticni postopki in zamejitev bolezni Anarnneza V diagnosticnem postopku je na prvem me­stu natancna družinska in osebna anamne­za. S pomocjo usmerjene anamneze ugoto­vimo morebitne nevarnostne in morebitne dednostne dejavnike. Pri vsakem bolniku, starejšem od 40 let, ki ima anemijo zaradi pomanjkanja železa, neznacilne bolecine v trebuhu, spremembe v defekacijskem ritmu in ki je opazil kri na blatu, moramo posumiti na raka. Pregled s prstom je poleg splošnega klinicnega pregleda sestavni del klinicnega pregleda. Z enostavno in nebole­co preiskavo lahko ugotovimo vec kot 30% vseh rakov DCD. Hemotest S hemotestom odkrivamo prikrite (okul­tne) krvavitve v blatu. Krvavitve iz tumorja so pogosto le obcasne, zato moramo test ponoviti vsaj 3-krat. Bolniki morajo 2 do 3 dni pred testom uživati hrano, ki ne vse­buje rdecega mesa ali živil bogatih s krvjo, sadja in zelenjave, ki vsebuje veliko C vi­tamina, ne smejo jemati nesteroidnih pro­tivnetnih zdravil in aspirina. Priporocamo pa uživanje veliko strocnic in žitaric, ki lahko mehanicno povzrocijo krvavitev iz polipov. Negativen rezultat ne pomeni, da bolnik nima raka in da ob klinicnem sumu na raka ni potrebna nadaljnja diagnostika. Zadnji rezultati velikih klinicnih raziskav so pokazali, da je hemotest negativen pri 20 do 30 % bolnikov z rakom DCD in pri 80 % bolnikov z adenomatoznimi polipi. Hemotest je pozitiven pri 1 do 5% ne­selekcioniranih oseb starejših od 50 let. Pozitivna reakcija testa je indikacija za nadaljnjo endoskopsko diagnostiko. Med preiskovanci s pozitivnim hemotestom ugotovimo raka pri 2 do 10% in adenome pri 20 do 30%. Hemotest najpogosteje upo­rabljamo v presejanju. Pozitivna reakcija se pojavi v prisotnosti 10 ali vec µg Hb/g bla­ta, kar je približno S-krat vec od povprecne fiziološke izgube krvi12 , 13. Laboratorijske preiskave krvi S krvnimi preiskavami ne moremo ugotovi­ti bolezni. Spremembe v celotni krvni sliki, diferencialni beli krvni sliki in sedimentaci­ji eritrocitov so neznacilne. Med tumorski­mi oznacevalci je edino karcinoembrionicni antigen (CEA) klinicno pomemben, vendar je zvišan le pri 60 % bolnikov z rakom DCD. Karboanhidratni antigen 19-9 (CA 19-9) je zvišan le pri 20 do 40% bolnikov. Zaradi premajhne obcutljivosti in specific­nosti CEA in CA 19-9 ne uporabljamo v zgodnji diagnostiki ali kot presejalni test za odkrivanje asimptomatskih bolnikov. Radio/ O11col 2006; 40(5uppl .1): 5107-5114. Tabela 1. Stadij crevesnega raka po UICC TNM klasifikaciji Stadij T (tumor) N (bezgavke) M (zasevki) Dukes I. Tl, T2 NO MO A II. T3, T4 NO MO B III. Vsak T Nl,N 2 MO C IV. Vsak T Vsak N Ml D Endoskopska diagnostika Endoskopija debelega crevesa in danke (rektoskopija, sigmoidoskopija, kolonosko­pija) je najbolj pomembna diagnosticna metoda v odkrivanju raka DCD. Omogoca natancen pregled sluznice crevesa in biop­ticni odvzem tkiva ter polipov za histološko preiskavo. S pomocjo endoskopije lahko opišemo velikost in lego tumorja ter obliko tumorske rasti. Velike multicentricne razi­skave so pokazale, da je le pri 5 % kolono­skopskih preiskav mogoc lažno negativen rezultat. Pri kolonoskopiji je potrebna na­tancnost predvsem pri izvlacenju kolono­skopa. Ta del preiskave mora v povprecju trajati dalj kot 7 minut14 . Endoluminalni endoskopski ultrazvok uporabljamo v specializiranih ustanovah za dolocitev lokalne razširjenosti raka, kar je pomembno pri nacrtovanju zdravljenja. Rentgenske in ultrazvocne preiskave Dvojno kontrastne irigografije zaradi veli­kega odstotka lažno negativnih rezultatov in zaradi tega, ker ne omogoca histološke potrditve bolezni, le redko uporabljamo v diagnostiki raka DCD. Z ultrazvocno prei­skavo trebuha ali z racunalniško tomografi­jo lahko odkrijemo vecje tumorje v trebuhu ter zasevke v abdominalnih bezgavkah in jetrih. Vendar to ni preiskava za zgodnje odkrivanje raka. V zadnjem casu pri odkrivanju raka DCD uporabljamo tudi virtualno kolono­skopijo. To je tridemenzionalna racunalni­ška tomografija, ki skupaj s kolonografijo Radio/ Ollcol 2006; 40(5uppl 1): 5107-5114. omogoca natnacno lokalizacijo tumorja v crevesu . Stopenjsko diagnostiko prikazujemo na sliki 1. TNM klasifikacija in zamejitev bolezni Rak DCD obicajno raste infiltrativno, za­seva limfogeno v bezgavke in hematogeno v druge organe, najpogosteje v jetra. Za izbiro primernega nacina zdravljenja in napovedovanja poteka bolezni je potrebna enotna klasifikacija bolezni. Danes najvec uporabljamo UICC TNM klasifikacijo, s katero opredelimo globino vrašcanja tu­morja oziroma prerašcanja crevesne stene, zasevke v regionalnih bezgavkah in odda­ljene zasevke (Tabela 1). T1 pomeni, da tumor vrašca v submukozo, T2 pomeni, da tumor vrašca v mišicne sloje crevesne stene (lamino muscullaris proprio), T3 pomeni, da tumor raste preko mišicnega sloja v perikolicno perirektalno mašcevje. T4 pomeni, da tumor prerašca steno creve­sa, sega preko seroze in vrašca v sosednje organe. NO pomeni, da ni zasevkov v regionalnih bezgavkah, Nl pomeni, da so zasevki v eni do treh regionalnih bezgav­kah, N2 pomeni, da so zasevki v štirih ali vec regionalnih bezgavkah. MO pomeni, da ni oddaljenih zasevkov, Ml pomeni oddaljene zasevke. Pri napovedi poteka bolezni je pomemb­na tudi R klasifikacija, ki se nanaša na ostanek tumorja po operaciji in opredeli ra­dikalnost operacije: RO ni ostanka tumorja, Rl mikroskopski ostanek, R2 makroskop­sko viden ostanek. Priporocila za zgodnje odkrivanje raka pri ogroženih skupinah ljudi Starejši od 50 let brez drugih dejavnikov tveganja Starejšim od 50 let, ki nimajo dejavnikov tveganja za raka DCD priporocamo, da jim enkrat letno naredijo hemotest 3-krat za- pored ali vsakih 5 do 10 let kolonoskopijo. Bolnikom, ki so imeli kolonoskopijo, ne 17 delamo hemotestov vsaj 5 let15•. Fa1niliarna adenonzatozna polipoza Familiarna adenomatozna polipoza (FAP) je avtosomna dominantna bolezen, ki nastane zaradi mutacije APC gena. Rak nastane pri vseh bolnikih z mutacijo gena. Ce je adeno­matoznih polipov vec kot 100, je diagnoza potrjena. Pri manjšem število bolnikov z atenuiranim tipom FAP, kjer ugotovimo Klinicni sum na rak DCD in nevarnostni dejavniki Klinicni pregled (digitalni rektalni pregled), hemotest, kompletna krvna slika Totalna kolonoskopija in histološka potrditev (irigografiia) _ _ . l ILaboratori' ske reiskave krvi, CEA RTG pliuc, UZLCT trebuha .l Irak dank.Irak debelega crevesa 1 l endoskopski ultrazvok T3-4 N0-1 T1-2N0 l l Predoperativna kemoterapija in obsevanje Slika l. Stopenjska diagnostika, zamejitev in zdravljenje raka DCD. Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 5107-5114. mutacijo kodona 3 in 5, je lahko le 20 do 100 adnemotoznih polipov, ki so obicajno v ascendentnem delu debelega crevesa. Pri družinah s FAP priporocamo genetsko testiranje in redne kolonoskopske kontrole. Pri otrocih staršev z FAP naredimo prvo ko­lonoskopijo pri 12 do 15 letih, od tedaj dalje pa enkrat letno. Pri adenomih z displazijo III. stopnje je potrebno kirurško zdravlje­nje. Po 30. letu starosti tistim z multiplimi adenomi naredimo totalno kolektomijo z ileorekto anastomozo ali ileostomo15 -17. Sindrom nepolipoznega družinskega raka Sindrom nepolipoznega družinskega raka (HNPCC) je avtosomna dominantna dedna dovzetnost za raka z visoko penetranco. Bolezen potrdimo klinicno po amsterdam­skih kriterijih ali z ugotavljanjem genskih mutacij MMR genov in MSI. Amsterdamski kriteriji za dolocitev HNPCC so: vsaj trije sorodniki imajo rak DCD, eden od sorodni­kov je sorodnik v prvem kolenu, prizadeti sta vsaj dve zaporedni generaciji, eden od sorodnikov je bil ob diagnozi mlajši od 50 let, FAP moramo izkljuciti. Pri potomcih staršev s HNPCC naredimo prvo kolono­skopijo pri 25. letu starosti, oziroma pri 5 let mlajši starosti obolenja najmlajšega clana v družini. Ponavljamo jo na 2 do 3 leta. Ce odkrijemo adenomatozne polipe, je potrebno kolonoskopsko kontrolo opraviti vsako leto15 -17. Adenomatozni polipi Odstraniti moramo vse polipe. Po popolni odstranitvi hiperplasticnih polipov naredi­mo ponovno kolonoskopijo cez 10 let. Pri ljudeh z enim ali dvema adenomato­znima polipoma, ki sta manjša od 1cm in imata nizko stopnjo displazije, naredimo ponovno kolonoskopijo cez 5 let. Pri ljudeh z vec kot 3 adenomatoznimi polipi, od katerih je eden vecji od 1 cm ali Radio/ Onco/ 2006; 40(S11ppl 1): S107-S114. pri ljudeh, ki imajo manj kot 10 adenoma­toznih polipov velikosti do 1cm, naredimo ponovno kolonoskopijo po 3 letih. Pri ljudeh z vec kot 10 adenomatoznimi polipi ali viloznim tipom adenoma ali z vi­soko stopnjo displazije naredimo ponovno kolonoskopijo v dveh do treh letih. Pri širokobaznih polipih, ki so bili od­stranjeni po delih ali pri nepopolno odstra­njenih polipih, naredimo ponovno kolono­skopijo cez 2 do 6 mesecev. Ce ob ponovni kolonoskopiji ne odkrije­mo novih polipov, naredimo naslednjo ko­lonoskopijo vsakih 5 let oziroma po presoji endoskopista prej18. Sorodniki bolnikov z rakom debelega crevesa in danke ali ljudi s polipi Ce je imel eden od staršev rak DCD, se verjetnost za raka DCD pri sorodnikih v prvem kolenu poveca za 2 do 3-krat. Ce sta imela oba starša raka DCD, se verjetnost za raka DCD pri sorodnikih v prvem kolenu poveca za 3 do 4-krat. Ce je imel eden od staršev rak DCD pred 50 letom starosti, se verjetnost za raka DCD pri sorodnikih v prvem kolenu poveca za 3 do 4-krat. Pri sorodnikih bolnikov za rakom DCD v dru­gem ali tretjem kolenu se verjetnost za raka DCD poveca za 1,5-krat. Ce je imel eden od staršev adenomatozne polipe, se verjetnost za raka DCD pri sorodnikih v prvem kole­nu poveca za 2-krat. Sorodnikom bolnikov z rakom DCD ali z adenomatoznirni polipi v prvem kolenu ali sorodnikom bolnikov z rakom DCD v dru­gem kolenu, kjer je bila bolezen odkrita po 60 letu starosti, naredimo prvo kolonoskopijo v starosti 40 let. Sorodnikom bolnikov z ra­kom DCD ali z adenomatoznimi polipi, kjer sta zbolela vec kot 2 bolnika v prvem kolenu ali sorodnikom bolnikov z rakom DCD ali adenomatoznimi polipi, kjer je zbolel eden bolnik v prvem kolenu in so bili mlajši od 60 let, naredimo prvo kolonoskopijo v starosti Štal111c B / Zgodnje oblike raka debelega crevesa in danke S113 40 let oziroma 10 let prej, kot je bila starost bolnika ob diagnozi. Ce pri prvi kolonoskopi­ji nismo odkrili polipov, naredimo naslednje kolonoskopije vsakih 5 let17. Bolniki, ki so bili zdravljeni zaradi raka debelega crevesa in danke Bolnike, kjer pred radikalno operacijo ni bila narejena totalna kolonoskopija, na­potimo na prvo kontrolno kolonoskopijo najkasneje 6 mesecev po operaciji. Bolnike, kjer je bila pred operacijo narejena totalna kolonoskopija, napotimo na prvo kontrolno kolonoskopijo cez tri leta. V primeru nor­malnega kolonoskopskega izvida naredimo naslednje kolonoskopije vsakih 5 let17 • Bolniki s kronicno vnetno crevesno boleznijo Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo naredimo prvo kolono­skopijo po 8 do 10 letih bolezni, ki je priza­dela ves kolon ali po 15 letih pri bolnikih, kjer je bolezen omejena le na levi kolon. Kolonoskopijo ponavljamo v obdobju ene­ga do dveh let. Po 20 letih bolezni je kolo­noskopija potrebna vsako leto. Pogostost kolonoskopskih pregledov in indikacije za operacijo doloca stopnja displazije crevesne sluznice. Kolonoskopijo napravimo v obdo­bju mirovanja boleznim 16,17. Zakljucki Preživetje in zdravljenje raka DCD je odvi­sno od stadija bolezni, radikalnosti operacije, tumorskih karakteristik (stopnja malignosti, histološki tip tumorja, limfaticna in perine­vralna invazija) in od serumske koncentracije CEA. Kemoterapija in obsevanje pomembno izboljšata in podaljšata preživetje. Vendar lahko umrljivost pomembno zmanjša le pre­sejanje in zgodnje odkrivanje bolezni, še posebej pri bolj ogroženi skupini ljudi. Literatura 1. Shike M, Winawer SJ, Greenwald PJ-1, Bloch A, Hill MJ, Swaroop SV. Prirnary prevention of colo­rectal cancer. The WJ-1O Collaborating Centre for the Prevention of Colorectal Cancer. Buli World Health Orgn11 1990; 68: 377-85. 2. Pompe Kirn V.Zakotnik B, Zadnik V. Preživelje bolnikov z rakom v Slove11iji 1983-1997. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2003. 3. l11cide11cn raka v Sloveniji 2003. Ljubljana: Onkološki inštitut -Register raka za Slovenijo; 2006. 4. Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP, et al. Survival of cancer patients in Europe: the EUROCARE-3 study. Azrn O11co/ 2003; 14(Suppl 5): 1-155. 5. Willctt W. The search for the causes of breast and colon cancer. Nature 1989; 338: 389-94. 6. Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colo­rectal tumorigenesis. Cell 1990; 61: 759-67. 7. Reddy B, Englc A, Katsifis S, Simi B, Bartram HP, Perrino P, et al.: Biochemical epidemiology of colon cancer: cffect of types of dietary fiber on fecal mutagens, acid, and neutral sterols in healthy subjects. Cancer Res 1989; 49: 4629-35. 8. Potter JD. Reconciling the epidemiology, physiolo­gy, and molecular biology of colon cancer. JAMA 1992; 268: 1573-7. 9. Johns LE, I-loulston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. A111 ] Gastroenlerol 2001; 96: 2992-3003. 10. Friedenreich CM. Physical activity and cancer prevention: Frorn observation to intervention re­search. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 287-301. 11. Fenoglio-Prciser C, Noffsinger AE. Pathology of colorectal cancer. In: Rustgi AK, editor. Gaslroi11testi11a/ c1111ce1: New York: Saunders 2003. p. 429-551. 12. Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM, et al. Reducing mor­tality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N E11gl] Med 1993; 328: 1365-71. 13. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, Moss SM, Arnar SS, Balfour TW, et al. Randomised controlled tria! of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. La11cet 1996; 348: 1472-7. Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): 5107-5114. S114 Štalmc B / Zgod11je oblike raka debelega crevesa in danke 14. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for colorectal cancer.recomendation and rationale. A1111 Iiztern Med 2002; 137: 129-31. 15. Gagžijev EM, Markovic S, Orel J, Pegan V, Repše S, Stabuc B, Vovk M. Priporocila za ce/os/110 obrav­navo bolnikov z rakom prebavil. Repše S, editor. Ljubljana: Ministrstvo za zdravstvo R Slovenije; 1997. 16. ly!arkovic S, Repše S, Hfijnen S, Pegan V, Primic­Zakelj M, Salobir U, Stabuc B. Ma11age111e11/ oj Coloreclal Ca11cer; A 11atio11al clinical guideline. Ljubljana; Ministrstvo za zdravstvo R Slovenije; 2003. 17. American Gastroenterological association. Colorectal cancer screeming and surveillance: Clinical guidelines and rationale-update based on new evidence. Gaslroe11terology 2003; 124: 1-34. 18. Winawer SJ, Zauber A, Rex D, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after polipectomy; a consensus update by the US Multisociety Task Force on Colorectal Cancer and American Cancer Society. Digestive disease week, Scientific sessi­ons handouts. Los Angeles; 2006. p. 281-3. Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 5107-5114. Radio/ O11cal 2006; 40(5uppl 1): 5115-5120. Vloga patologa pri diagnostiki kacinoma prostate Zdenka Ovcak Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Slovenija Izhodišca. Karcinom prostate sodi gotovo med osrednje strokovne in zdravstveno-raziskovalne probleme urološke patologije. Za njegovo zgodnje odkrivanje so danes na voljo številne sodobne preiskovalne metode. Med njimi je nedvomno zelo pomembna biopsijska diagnostika (predvsem igelna biopsija), brez katere ni mogoce nacrtovati smotrnega zdravljenja. V prispevku so na kratko predstavljene anatomija žleze in histološka klasifikacija karcinoma prostate s po­drobnejšo razlago Gleasonovega sistema razvršcanja kacinomov glede na stopnjo diferenciranosti. Patološka diagnostika je prikazana s poudarkom na interpretaciji igelnih biopsij kot najpogosteje uporabljene diagno­ sticne metode. Zakljucki. Poglavitni namen patohistoloških preiskav prostate je natancna opredelitev sprememb v biopsij­skih vzorcih in s tem potrditev ali 111orebitna izkljucitev malignega procesa. Ob pozitivni diagnozi karcinoma 111ora patolog v svoje porocilo vkljuciti podatke o vrsti tu11101ja, stopnji diferenciacije in njegovi razšiljenosti, ki so nujno potrebni za pravilno nacrtovanje nadaljnjega najprimernejšega nacina zdravljenja. Kljucne besede: prostata, novotvorbe patologija; biopsija igelna, Gleasonova ocena; predrakava stanja Uvod Ceprav je incidenca karcinoma prostate v razlicnih delih sveta zelo razlicna, pred­stavlja obolenje povsod zelo pomemben in še vedno narašcajoc zdravstveni pro­blem1 . Usmerjene preiskave so pokazale, da ima že okoli 30% moških starih nad 50 let karcinom prostate, vendar brez kakr­šnihkoli klinicnih znakov2 . Pojav klinicno manifestnih tumorjev s starostjo narašca in doseže višek med 70 in 75 letom3. Tako po- Avtorjev naslov: doc. dr. Zdenka Ovcak, dr, med., Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana; telefon: + 386 1 543 7154; fax: + 386 1 543 7104; e-pošta: zdenka. ovcak«omf.uni-lj.si staja karcinom prostate v mnogih razvitih državah že najpogostejši maligni tumor pri moških in v starosti nad 75 let predstavlja vec kot 21 % vseh novo odkritih malignih obolenj2 . Najvecji skok v porastu pojavno­sti karcinoma prostate so v razvitem svetu zabeležili v poznih 80. in 90. letih, kar je bila ocitna posledica množicnega dolocanja prostaticnega specificnega antigena (PSA) v serumu'. Tudi umrljivost zaradi karci­noma prostate je do srede 90. let pocasi narašcala, danes pa že nekoliko upada, kar lahko pripišemo zgodnji diagnostiki obole­nja1 . Kljub vsemu pa je karcinom prostate še vedno drugi najpogostejši vzrok smrti, skupaj s kolorektalnim karcinomom in ta­koj za pljucnim karcinomom4 . S116 Ovcak Z/ Hislopatologija raka prostate Ob vseh teh podatkih pa moramo vse­eno upoštevati dejstvo, da vsak karcinom prostate še ne ogroža življenja in da prav­zaprav veliko starejših moških umrle s kar­cinomom in ne zaradi karcinoma prostate. Prav zaradi tega bo potrebno ob vse zgo­dnejšem odkrivanju karcinoma s sodobni­mi detekcijskimi metodami (dolocanje PSA v serumu, transuretralne ultrazvocne pre­iskave, igelna biopsija) najti nacine, kako lociti potencialno nevarne spremembe od drobnih, dobro diferenciranih karcinomov, ki verjetno nikoli ne bodo napredovali do klinicno izražene bolezni. V tem pogledu že dolgo tecejo raziskave razlicnih moleku­larnih oznacevalcev agresivnosti in meta­staticnih sposobnosti tumorjev, ki bi omo­gocili racionalnejšo vrednotenje zgodnjega odkrivanja raka prostate in bi opredelili tudi nadaljnje korake pri obravnavi takega bolnika. V prispevku so na kratko predstavljene anatomija žleze in histološka klasifikacija karcinoma prostate s podrobnejšo razlago Gleasonovega sistema razvršcanja karci­nomov glede na stopnjo diferenciranosti. Patološka diagnostika je prikazana s pou­darkom na interpretaciji igelnih biopsij kot najpogosteje uporabljene diagnosticne me­tode za natancno opredelitev sprememb. Delo patologa je pri tem kljucnega pomena, ocenjevanje teh biopsij pa terja njegovo veliko izkušenost. Za dokoncno diagnozo je seveda vedno potrebno dobro sodelova­nje s klinikam, ki lahko z ustreznimi kli­nicnimi podatki precej olajša diagnosticni postopek. Glavne anatomske znacilnosti prostate Normalna prostata tehta približno 20 g in se s svojo bazo prilega vratu secnega me­hurja, apeks žleze pa leži na urogenitalni preponi. Sodobne poglede na anatomijo in histologijo prostate je utemeljil Mc-Neal, Radio/ O11col 2006; 40(5uppl 1): 5115-5120. ki je žlezo razdelil v tri glavne dele: peri­ferni, prehodni in centralni del5• Glavnino prostate (65%) tvori periferni del, ki zajema posterolateralno podrocje žleze od apeksa do baze. Centralni del zajema približno 25% celotnega volumna žleze, obdaja ejaku­latorne vode in tvori vecino baze prostate. Preostalih 5-10% predstavlja prehodni del, ki zajema dva majhna režnjica v sredini prostate ob uretri. Razdelitev prostate v tri dele ima velik pomen pri anatomski opre­delitvi najpogostejših patoloških dogajanj. Kar 70% karcinoma prostate vznikne v pe­rifernem delu, medtem ko se hiperplazija razvije v centralnem delu žleze. Prostata je obdana z vezivno-mišicno »ovojnico« oz. kapsulo, ki pa anatomsko ni povsem jasno opredeljena in je ne moremo primerjati s kapsulo jeter ali ledvic. Kljub vsemu je kapsula prostate pomembna »pre­grada« pri širjenju karcinoma izven organa in je prerašcanje tumorskega tkiva skozi njo pomemben diagnosticni dejavnik6 , 7 . Klinicne manifestacije karcinoma prostate Karcinom prostate se klinicno pojavlja v štirih oblikah: klinicni, incidentni, latentni in okultni karcinom. Klinicni karcinom Ponavadi ga ugotovimo z rektalno digitalno palpacijo, ki pokaže zatrditev in nepravilno oblikovanost prostate. Zvišanje serumskih oznacevalcev, predvsem PSA, kot tudi po­zitivna ultrazvocna preiskava kažejo na možnost klinicnega karcinoma. Diagnoza mora biti vedno potrjena z biopsijo. Incidenti karcinom Patolog ga ugotovi nakljucno pri pregledu biopticnega materiala, kjer klinik ni sumil, da gre za karcinom. Najpogosteje srecamo Ovcak Z/ Ilislopnlologijn rnkn pros/nle S117 incidentni karcinom v prostatah, ki so bile odstranjene zaradi nodularne hiperplazije. Latentni karcinom Tako imenujemo tisti karcinom prostate, ki je bil za bolnikovega življenja popolnoma brez simptomov in smo ga nakljucno odkri­li pri avtopsiji. Okultni karcinom Najprej se pokaže z metastazami v kosteh ali bezgavkah, primarni tumor pa je brez simp­tomov. Diagnosticno si pomagamo z ugota­vljanjem serumskega PSA-ja, pa tudi z imu­nohistokemicnim prikazom tega oznacevalca v tkivu metastaze. Pozitivni rezultat imuno­histokemicne preiskave skoraj z gotovostjo govori o prostaticnemu izvoru metastaze, ne­gativen pa ga nikakor ne izkljucuje. Koncno diagnozo postavimo z biopsijo prostate. Biopsijski vzorci za patohistološko oceno Igelna biopsija Je standardna in najpomembnejša metoda morfološke evalvacije sprememb v tkivu prostate in obicajno sledi nenormalnemu izvidu rektalne palpacije prostate, zviša­nim vrednostim PSA-ja v serumu ali pato­loškemu transrektalnemu ultrazvocnemu izvidu7 . Obicajno dobi patolog v pregled 6 do 10 stebrickov prostaticnega tkiva, dolgih do 20 mm iz obeh režnjev prostate. Novejše študije kažejo, da biopsije z vec vzorci od­krijejo do 35% vec primerov raka prostate v primerjavi s pogosteje uporabljenim po­stopkom s šestimi vzorci. Transuretralna resekcija (TUR) V tem primeru dobi patolog v preiskavo številne drobne ostružke prostate, ki pred­stavljajo predvsem tkivo prehodne zone. TUR še vedno odkrije 8-10% »incidentnih« karcinomov prostate7. Prostatektomija Pregled kirurško odstranjene celotne pro­state ni vec namenjen zacetni diagnostiki karcinoma, pac pa je nujno potreben za dokoncno dolocitev stopnje razširjenosti tumorja in oceni kirurških robov, kar je odlocilnega pomena pri nacrtovanju more­bitnega nadaljnjega zdravljenja. Aspiracijska biopsija Citološka preiskava ni najbolj primerna diagnosticna metoda, saj je dokaj velika možnost lažno pozitivnih rezulatov (vne­tne atipije, PIN, semenske vezikule), razen tega pa ne omogoca ocene po Gleasonu, ki temelji na histološki zgradbi tumorskih žlez in je nujna za nacrtovanje nadaljnjega zdravljenja 7. Patohistološka diagnostika Izvid patologa mora vsebovati vse tiste po­datke, ki so pomembni za nacrtovanje na­daljnjega zdravljenja, oceno razširitve tumor­ja izven organa in napredovanja bolezni. Pri pregledu histološkega vzorca najprej dolocimo histološki tip tumorja. Dalec naj­pogostejši je adenokarcinom (vec kot 95%), v okviru katerega je najpogostejši acinarni tip, ki predstavlja 99% vseh žleznih karci­nomov8. Ostali tumorji (urotelni karcinom, plošcatocelicni karcinom, neuroendokrini tumorji, rnezenhirnski tumorji, metastaze) so izredno redki. Patohistološka diagnostika karcinoma prostate temelji na vrednotenju sprememb arhitektonike žleznega tkiva, oceni ana­plazije jeder tumorskih celic in prisotnosti invazivne rašce. Radio/ O11col 2006; 4/J(Suppl 1): S'/15-5120. S118 Ovcak Z/ Histopatologija raka prostate Glede na stopnjo diferenciacije pri karci­nomu prostate locimo: dobro, zmerno, slabo diferencirane in nediferencirane tumorje. Od številnih sistemov, ki ocenjujejo sto­pnjo diferenciacije karcinoma prostate, v praksi najvec uporabljamo Gleasonov sis­tem, ki je tudi mednarodni standard ocene diferenciacije karcinoma9 , 10 • Klasifikacija temelji predvsem na oceni atipicnosti arhi­tektonike žleznih struktur tumorja, manj pa upošteva anaplazijo samih tumorskih celic in jeder. Sistem razvrsti karcinom prostate v pet razredov, pri cemer je razred 5 najmanj diferenciran. Ker je karcinom prostate lahko razlicno diferenciran v razlicnih delih tumor­ja, sistem pri skupni oceni diferenciranosti upošteva primarni (predominantni) vzorec in sekundarni (drugi po obsegu) vzorec. Oba skupaj tvorita oceno po Gleasonu (sco­re) od 2-10. Tako so karcinomi razvršceni v vec skupin: dobro diferencirani karcinom -Gleason 2-4, zmerno diferencirani karci­nom -Gleason 5-7 in slabo diferencirani karcinom -Gleason 8-10. 14-18% bolnikov naj bi imelo vec kot dva vzorca rasti hkrati. Terciarni vzorec (G 4 ali St tudi ce zajema manj kot 5% tumorske mase, vpliva na progres in prognozo tumor­ja. Zato moramo ta podatek tudi zapisati v histološki izvid8 . Prisotnost in nacin invazivne rasti Pri diagnostiki karcinoma prostate sku­šamo ugotoviti tudi prisotnost in nacin invazivne rasti. Najpogostejša je stromalna invazija, ko tumorske celice v atipicnih žlezah prodirajo skozi bazalno membrano in kot posamezne celice ali pa drobni skupki in tracki invaziv­no vrašcajo v stromo. Klasicni in nedvoumni dokaz tumorske rašce je perinevralna invazija. Ta je diagno­sticno pomemben znak, poleg tega pa razi­skave kažejo, da je njena prisotnost pogosto povezana s širjenjem tumorja izven žleze11,12 . Radio/ On col 2006; 40(5uppl 1): 5115-5120. Na vaskularno invazijo, bodisi v limfne žile ali v krvne žile, naletimo pri igelnih biopsijah bolj poredko. Ce jo ugotovimo, pa nedvomno pomeni neugoden prognosticni znak in veliko možnost zasevanja13 , 14 . Rutinske biopsije lahko vsebujejo tudi tkivo semenskih vezikul ali periprostaticno mašcob­no tkivo. Invazivna rast tumorja v teh struktu­rah vsekakor napoveduje neugodno prognozo in veliko možnost ponovitve bolezni. Diferencialna diagnostika karcinoma prostate Morfološka opredelitev sprememb, vsaj v smislu locevanja benignih in malignih pro­cesov, tudi v tako majhnih vzorcih, kot so igelne biopsije, izkušenemu patologu najveckrat ne dela prevelikih težav. Pri di­agnosticno težavnejših primerih pa so nam na voljo nekateri pomembni imunohistoke­micni tkivni oznacevalci. Najpomembnejši med njimi so: PSA (prostaticni specificni antigen) Dokazujemo ga v acinarnih tumorskih celi­cah in ga uporabljamo zlasti pri opredelitvi slabo diferenciranih tumorjev oz. pri doka­zovanju izvora oddaljenih metastaz. 34 beta E12 (specificni citokeratin bazalnih celic) Je odlocujoc zlasti pri locevanju med kar­cinomom in spremembamt ki histološko samo spominjajo nanj. Najuporabnejši je pri potrjevanju benigne narave sprememb. p63 Je jedrni protein, ki uravnava rast in razvoj nekaterih epitelijev. p63 prav tako oznacuje bazalne celice prostaticnih žlez, je pa neko­liko bolj obcutljiv kot keratin 34 beta E12. Ovcak Z/ Histopntologijn raka prostate S119 AMACR (cx-Methyl-coenzyme A racemase -P 504 S) V visokem odstotku se pojavlja pri karcino­mu prostate (80%) in pri prostaticni intraepi­telni neoplaziji visoke stopnje (preko 90%)15 . Ker pa se ta oznacevalec pojavlja v manjšem odstotku tudi pri drugih spremembah v pro­stati (hiperplazija, atrofija), rezultate vedno ocenjujemo zelo previdno in obvezno v po­vezavi s morfologijo sprememb in ob hkratni uporabi oznacevalcev bazalnih celic16 . Predmaligne spremembe Kot predmaligno spremembo, ki jo naj­pogosteje srecamo v biopsijskih vzorcih, poslanih na histološko preiskavo, moramo omeniti predvsem prostaticno intraepitelno neoplazijo (PIN). PIN predstavlja displastic­ne spremembe žleznega epitelija in se kaže kot intraacinarna proliferacija sekrecijskih celic z razlicno stopnjo jedrne anaplazije. Te so lahko blago izražene in jih zato oznacimo kot PIN nizke stopnje (low grade), lahko pa so zelo poudarjene, kar pomeni, da gre že za intraepitelijski karcinom in jih oznacimo kot PIN visoke stopnje (high grade). Ta je dokaj pogosto povezan z invazivnim karcinomom prostate, ki ga najdem v njegovi bližini, lahko pa tudi drugje v prostati. Pogostnost sopojavljanja karcinoma in PIN-a v biopsij­skih vzorcih je v razlicnih preiskavah dokaj razlicna, novejše vecje serije pa govore o 4-6o/cP, nekatere celo o 99/P. Taka diagnoza pomeni, da je potreben skrben nadzor nad bolnikom s ponovitvami biopsij, saj v roku 1 leta pri takih bolnikih kar v 26% odkrijemo že nedvoumni karcinom prostate18 . Opredelitev stopnje razširjenosti tumorja (stadij) Za opredelitev stopnje razširjenosti bolezni tako v kliniki kot tudi v patologiji upora­bljamo TNM shemo, pri cemer s T oprede­limo razširjenost tumorja, z N prisotnost morebitnih metastaz v bezgavkah in z M prisotnost oddaljenih metastaz19 • Stopnjo razširjenosti tumorja lahko do neke mere dolocamo tudi v diagnosticnih igelnih biop­sijah (glede na število vzorcev, ki jih zajema tumor, odstotek zajetega tkiva, morebitno vrašcanje tumorja v periprostaticno ma­šcevje v biopsiji„.)8. Veliko bolj zanesljivo in dokoncno pa jo ocenimo pri pregledu vzorcev odstranjene prostate pri totalni prostatektomiji. Tako razširjenost karcino­ma razdelimo v štiri stadije: pTl -incidentni karcinom pT2 -karcinom, omejen na prostato v enem (a,b) ali obeh režnjih (c) pT3 -(a) karcinom, ki sega skozi kapsulo prostate (b) in/ali invazivno vrašca v semen­sko vezikulo pT4 -karcinom, ki vrašca v sosednje or­gane (vrat mehurja, rektum, steno male medenice ... ) Karcinom prostate lahko metastazira skoraj povsod po organizmu, najpogosteje pa se zacetne metastaze pojavijo v regio­nalnih bezgavkah (obturatorne, iliakalne) in v kosteh (medenica, hrbtenica, rebra, stegnenica ... )3. Mnogo redkeje najdemo metastaze prostaticnega karcinoma tudi v pljucih, jetrih, možganih itd. Zakljucki Karcinom prostate sodi med osrednje stro­kovne in zdravstveno-raziskovalne proble­me urološke patologije. Za njegovo zgodnje odkrivanje so danes na voljo že številne so­dobne preiskovalne metode, med katerimi je zelo pomembna biopsijska diagnostika (predvsem igelna biopsija), brez katere ni mogoce nacrtovati smotrnega zdravljenja. Poglavitni namen patohistoloških prei­ skav prostate je natancna opredelitev spre- Rndiol 011col 2006; 40(Suppl 1): S115-S120. S120 Ovcak Z/ Histopntologija raka prostate memb v biopsijskih vzorcih in s tem potrdi­tev ali zavrnitev klinicne diagnoze. Ob po­zitivni diagnozi karcinoma mora patolog v svoje porocilo vkljuciti še vse tiste podatke, ki so nujno potrebni za pravilno nacrtova­nje nadaljnjega zdravljenja. Podatki o vrsti tumorja, stopnji diferenciacije in njegovi razširjenosti nedvomno odlocilno vplivajo na izbiro najprimernejšega nacina zdravlje­nja in so vsaj do neke mere tudi pomembni napovedni kazalci. Literatura 1. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and rnor­tality. Part 1: international cornparisons. BJU Int 2002; 90: 162-73. 2. Foster CS, Mostofi FK. Prostate cancer: present status. Hum Pnthol 1992; 23: 209-10. 3. Helpap B. Turnoren der Prostata. In: Helpap B, cdi­tor. Atlas der Pathologie urologisc/1er Tu111ore11. Berlin: Springer Verlag; ] 993. p. 105-24. 4. Vercelli M, Quaglia A, Marani E, Paradi S. Prostate cancer incidence and rnortality trends arnong el­derly and adult Europeans. Cril Rev Onco/ I-le111atol 2000; 35: 133-44. 5. McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Zona] distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread. A111 J 5urg Pa/ho/ 1988; 12: 897-906. 6. Ayala AG, Ro JY, Babaian R, Troncoso P, Grignon DJ. The prostatic capsule: Does it exist? Its impor­tance in the staging and treatrnent of prostatic carcinorna. A111 J 5urg Pa//10/ 1989; 13: 21-7. 7. Eble J, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Tomours of the prostate. In: WHO clnssijicatio11 oj t11111ours. Pn//10/ogy n11d ge11etics of tu11101Irs oj the 11ri11ary syste111 n11d 111a/e geni/ni orga11s. Lyon: JARC Press; 2004. p. "159-214. 8. Montirani R, Navarrete RV, Lopez-Beltran A, Mazzucchelli R, Mikuz G, Bono AV. Histopnthology reporti11g oj prostate needle biopsies. 2005 update. Virchows Arch 2006; 449: 1-13. 9. Gleason DF. Histologic grading of prostate cancer: A perspective. Z:.lim1 Pa/ho/ 1992; 23:273-9. Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 5115-5120. 10. Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J 5urg Pa/ho/ 2005; 29: 1228-42. 11. Quinn DI, Henshall SM, Brenner PC, Kooner R, Golovsky D, O'Neill GF, et al. Prognostic signifi­cance of preoperative factors in localized prostate carcinorna treated wit radical prostatectorny: im­portance of percentage of biopsies that contain tumor and the presence of biopsy perineural inva­sion. Ca11cer 2003; 97: 1884-93. 12. Vargas SO, Jiroutek M, Welch WR, Nucci MR, D'Arnico AV, Renshaw AA. Perineural invasion in prostate needle biopsy specimen. Corelation with extraprostatic extension at resection. A111 J Ciin Pa//1011999; 111: 223-8. 13. Ito K, Nakashima J, Mukai M, Asa kura H, Ohigashi T, Saito S, et al. Prognostic implication of microva­scular invasion in biochemical failure in patients treated with radical prostatectomy. Uro/ In/ 2003; 70: 297-302. 14. Shariat SF, Khoddami SM, Saboorian H, Koeneman KS, Sagalowsky Al, Cadeddu JA, et al. Lymphovascular invasion is a pathological feature of biologically aggressive disease in patients trea­ted with radical prostatectomy. J Uro/ 2004; 171: 1122-7. 15. Bostwick DG, Qian J, Franke! K. The incidence of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsies. J Urol 1995; 154: 1791-4. 16. Zhou M, Chinnaiyan AM, Kleer CG, Lucas PC, Rubin MA. Alpha-Methylacyl-CoA racemase: a novel tumor marker over-expressed in severa! hu­man cancers and their precursor lesions. A111 J 5urg Pn/110/ 2002; 26: 926-31. 17. Brawer MK. Prostatic intraepithelial neoplasia: an owerview. Urology 2005; 7: 11-8. 18. O'dowd GJ, Miller MC, Orozco R, Veltri RW. Analysis of repeated biopsy results within 1 year after a mm­cancer diagnosis. Llrology 2000; 55: 553-8. 19. lnternational Union Against Cancer. TNM c/assiji­catio11 oj 111alig11a11t /11111ours. 6th Edition. New York: Wiley and Sons; 2002. Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S121-S126. New discoveries in prostate cancer pathogenesis Novosti pri patogenezi raka prostate Gregor Mikuž Institute oj Pathology, Medica/ University Innsbruck, Austria Background. Through PSA screening tlze rate of prostate cancers detected at an early stage has increased signijicantly; thus a decrease in mortality can be expected in the near juture. Despite ali scientific ejjorts, however, the rnolecular mechanisrns underlying the development and progression oj prostate cancer rernain poorly understood. Prostate cancer is a disease of aging men and epidemiological evidence supports a major contribution to its development tlzrough diet, lifestyle and environmental factors. Genetic instability is the basic phenomenon of tissue celi cancerisation. This instability can be hereditary or due to mutations and otlzer chromosomal aberrations acquired during lije. In recent years a large nurnber of interesting data have been collected which show the relationships between foca/ atrophy and genetic instabi­lity of the prostate epit!ze/ia. Atrop!zy can be the result of prostatitis, ischemia as well as oj oxidative stress (diet). Severa/ chromosomal aberrations typical for prostate cancer (loss oj 8p22; gain of 8q24 and X) can be already detected in tile epithe/ia of the atrophic areas. Moreover also the deactivation of a gene (GSTP1) which encodes a carcinogene-detoxification enzyme has been jound in suclz epithe/ia. Conclusions. Molecular pathology is s/owly revealing the links which exist among age, atherosc/erosis and oxidative stress (diet), inflammation and the pathogenesis oj prostate cancer. In the near future perhaps this knowledge will enable us to actively prevent this most common malignancy of elderly men. Kay words: prostatic neoplasms -diagnosis -therapy; pathogenesis S122 Mikuž G / New discoveries in proslnte ca11cer pnthoge11esis Izhodišce. Rak prostate je trenutno najpogostejši zlohotni tumor moških, ki so starejši od 50 let. S PSA (prostata specificni antigen) presejanjem seveda število novih obolenj, ki so diagnosticirana v zgodnjem, ozdravljivem stadiju, stalno narašca, umrljivost pa bo zacela že v bližnji prihodnosti vidno padati. Vkljub temu, da se veliko število raziskovalcev po celem svetu posveca raku prostate, ostajajo problemi njegove etiopatogeneze še vedno nerešeni in skrivnostni. Epidemiološke študije kažejo, da so vzroki nastanka tega raka verjetno združeni s starosijo, prehrano, življenjskimi navadami (lije style) in tudi z neznanimi eksoge­nimi dejavniki. Destabilizacija genetskega materiala v celicah je osnovni fenomen pri nastajanju raka. Destabilizacija je lahko prirojena ali pa jo povzrocajo mutacije kromosomov, ki nastajajo tekom življenja. Novejše znanstvene raziskave kažejo, da destabilizacija genov zacenja že z acinarno atrofijo, ki je lahko posledica vneija, pre­krvavitvenih motenj in tudi "oksidacijskega stresa" (prehrana). Razlicne aberacije kromosomov, ki so zelo znacilne za raka prostate (izguba 8p22; amplifikacija 8q24 in X kromosoma), lahko dokažemo že tudi v celicah atroficnih acinov. Poleg tega je v teh celicah deaktiviran gen (GSTPl), pristojen za tvorbo encimov, ki skrbijo za detoksifikacijo karcinogenov. Zakljucki. Molekularna patologija pocasi razkriva kavzalne povezave, ki obstajajo med starosijo, arteri­osklerozo, prehrano, vneijem in patogenezo raka na prostati. Mogoce nam bodo v bližnji prihodnosti ta odkriija pomagala v aktivni prevenciji tega najpogostejšega raka starejših moških. Kljucne beside: prostata, novotvorba -diagnostika -zdravljenje; patogeneza Introduction The incidence of prostate cancer has incre­ased greatly over recent decades and it is now the most common malignancy of men in many Western countries. The risk of pro­state cancer is 1 in 6 and the risk of death due to prostate cancer is 1 in 341 , 2 . Through PSA (prostate specific antigen) screening the rate of prostate cancers de­tected at an early stage has increased si­gnificantly; thus a decrease in mortality can be expected in the near future3. One million prostate biopsies and some 200,000 prostatectomies in Western Europe and the U.S. are the direct consequence of PSA screening. For the same reason, scientific interest in prostate cancer has increased dramatically. The enormous amount of pro- Correspondence to: Prof. Gregor Mikuž MD, FRCPath, Institute of Pathology, Medica! University Innsbruck, Innsbruck, Austria; Phone: + 43 512 900 371 301; Fax: + 43 512 58 20 88; E-mail: gregor.mikuz@i-med.ac.at state tissue available for morphological, biochemical and molecular biological in­vestigations is obviously very helpful for a successful scientific work. Despite all these scientific efforts, however, the molecular mechanisms underlying the development and progression of prostate cancer remain poorly understood. Prostate cancer is a disease of aging men in Western Europe and the U.S., with the highest rates among Afro-Americans and significantly lower rates among Asiatic men. Epidemiological evidence supports a major contribution through diet, lifestyle and environmental factors to the develo­pment of prostate cancer4 The level of • animal fat intake and consumption of red meat are associated with an increased risk of prostate cancer, whereas vegetables pro­bably protect against cancer5 , 6 . The familial predisposition is a risk factor only in < 10% of prostate cancer7 . There is evidence of both autosomal dominant and X chromo­some linked inheritance in some families. Rndiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S121-S126. Mikuž C/ New discoveries in prostate cn11cer pnthoge11esis S123 However, no known cancer syndrorne in­cludes prostate cancer. Pathogenesis The cancer forerunner PIN (prostatic in­traepithelial neoplasia) is a morphological endpoint of intraglandular cancer develo­prnent, but it does not explain the pathoge­nesis of this neoplasrn. Recent studies5 , 8 , 9 reappraised the old (1954) hypothesis of Franks,10 that the atrophy of prostate glan­ds and the subsequent proliferation of the glandular epithelia represent the initial lesion which can develop into cancer. Atrophy is encountered in more or less all (>90%) prostate biopsies performed for cancer detection and in >80% of autopsy samples.11 , 12 This type of atrophy is the focal atrophy which can be classified in 4 subtypes13 and not the very rare diffuse one, which is due to androgen decrease in circulating blood. But obviously, not all types of focal atrophy can be the starting point for cancer developrnent. Only atrophy with hyperplasia of the basal cells showed a rnarked proliferative activity of the epi­thelia and a lower frequency of apoptosis in the atrophic glands.9 De Marzo propo­sed the name "proliferative inflammatory atrophy" (PIA) to underline the fact that the lesion is proliferative and associated with inflammation. Inflammation, however, is only one of the common causes of atrophy. But other causes like ischemia or oxidative stress (diet) may be just as freguent as in­flammation. Genetic instability is the basic pheno­menon of tissue cell cancerisation. This instability can be hereditary or due to mutations and other chromosomal aberra­tions acquired during life. Once the genetic material has been disarranged, control and repafr mechanisms do not work properly and new injuries lead to further instability. Chronic inflammation and regeneration is an extremely complex injury which is able to severely disturb genetic programs invol­ved in the control of proliferative activity and apoptosis. In recent years a large number of in­teresting 99%). En sam test HPV je bolj obcutljiv za od­krivanje patoloških sprememb mater­nicnega vratu kot pa en sam test PAP. Metoda tekocinske citologije (liquid ba­sed cytology) omogoca tudi dolocitev visoko rizicnih HPV. Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 5137-5141. Omenjeni podatki so postali izhodišce za preverjanje uporabnosti testa HPV: pri presejanju raka maternicnega vratu, kot samostojni test ali v povezavi s cito­logijo, pri triažiranju žensk z zacetno patolo­škimi brisi maternicnega vratu in pri uspešnejšem odkrivanju žensk s pre­drakavimi spremembami in pri ženskah po zdravljenju predrakavih sprememb, zaradi uspešnejšega odkri­vanja še vedno prisotne ali ponovne bolezni. Presejanje s testom HPV -samostojno ali v kombinaciji s citološkim brisom 1. Presejanje samo s testom HPV Raziskave kažejo, da je obcutljivost testa HPV zelo visoka, še posebno za odkrivanje CIN2/3. Po podatkih raziskave, v katero je bilo vkljucenih 8000 žensk, deležnih pre­sejanja, so za odkrivanje CIN2/3 ugotovili 100% obcutljivost, ce so uporabili test HPV, 58% obcutljivost s klasicnim testom PAP in 84 % obcutljivost s tekocinsko citologijo. 4 Specificnost testa HPV v primerjavi s cito­loškim brisom je bila manjša, predvsem pri mladih, spolno aktivnih ženskah. Med 20. in 30. letom naj bi bilo z vsaj enim izmed visoko rizicnih HPV okuženih med 30-40% žensk5 . Okužba s HPV sponta­no izzveni pri 90% žensk v 12-24 mesecih. Po 30. letu in kasneje se odstotek s HPV okuženih žensk pomembno zmanjša, zato se pomembnost testa HPV, kot samostojne metode za presejanje, kaže predvsem po 30. letu starosti žensk. 2. Presejanje s testom HPV v kombinaciji s citološkim brisom maternicnega vratu Pomen vkljucevanja testa HPV v prese­janje v kombinaciji s citološkim brisom maternicnega vratu temelji predvsem na Uršh' Vršcaj Metal/ Humn11i virusi pnpilonrn in rak 111ntemic 11egn vratu S139 ugotovljeni zelo visoki negativni napovedni vrednosti. Omogocalo naj bi podaljševanje intervala med preventivnimi odvzemi obeh brisov. Izsledki raziskav, ki so bile že opra­vljene, govorijo v prid varnemu podaljše­vanju intervala presejanja na 7 do 10 let6 , 7 . Vendar pa nekatere prospektivne raziskave še potekajo (npr. HART, ARTISTIC RCT, POBASCAM RCT). Medtem ko v Evropi ucinkovitost novega nacina presejanja še preverjajo, pa je ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) že potrdila uporabo testa HPV za presejanje zaradi raka maternicne­ga vratu v kombinaciji s citološkim brisom pri ženskah starejših od 30 let. Najnovejše ameriške smernice že upoštevajo ta pripo­rocila8 . Dolocevanje visoko rizicnih HPV v sklopu presejanja naj bi imelo pozitivne ucinke tudi pri odkrivanju adenokarcino­ma maternicnega vratu. Test HPV pri ženskah z blago patološkimi brisi maternicnega vratu Hujše predrakave spremembe (CIN 2 ali CIN 3) so lahko prisotne pri ženskah z blagimi patološkimi izvidi brisov maternic­nega vratu (atipicne celice, blago diskario­ticne celice) v 10-15%. Natancno opravlje­na kolposkopija izkušenega preiskovalca lahko ta odstotek zniža, povezana pa je s pogostimi pregledi, stroški in vznemirja­njem ženske. Glede na prisotnost/odso­tnost HPV je mogoce lociti vecje ali manjše tveganje za prisotnost teh sprememb. Leta 2004 je bila objavljena pregledna ali t.i. me­ta analiza 15 raziskav o zanesljivosti HPV DNA testiranja v primerjavi s ponovnim BMV pri ženskah z zacetno patološkimi BMV9 • Izsledki objavljene meta analize so, da test HPV omogoca boljšo obcutljivost za odkrivanje CIN 2 in CIN 3, kot pa ponavlja­joci se brisi maternicnega vratu ob podobni specificnosti. Obcutljivost testa HPV je bila 94,8% in specificnost 76,3% . Obcutljivost ponovljenega brisa maternicnega vratu je bila 81,8% in specificnost 57,6%. Ameriška raziskava ALTS (ASCUS/LSIL Triage Study) je bila prospektivna in randomizirana razi­skava 10,11 . Namen raziskave je bil primerjati uspešnost kontroliranja žensk z zacetno patološkimi brisi maternicnega vratu ob uporabi razlicnih metod: s testom PAP, s testom HPV in takojšnjo kolposkopijo. Izsledki raziskave so potrdili vecjo obcutlji­vost testa HPV v primerjavi s testom PAP. Visok odstotek HPV pozitivnih žensk z bla­go diskarioticnimi brisi je s stroškovnega vidika zmanjševal ucinkovitost triažiranja vseh žensk z blago diskarioticnimi brisi s testom HPV, vendar pa se je ucinkovitost povecala pri starostni meji nad 35 let. Test HPV pri ženskah po zdravljenju zaradi predrakavih sprememb maternicnega vratu Glede na splošna priporocila je potrebno nadzirati bolnice dve, tri leta vsakih šest mesecev, odvisno od stopnje displasticnih sprememb. Poleg citološkega brisa mater­nicnega vratu je potrebna tudi kolposkopija in morebitna biopsija. V približno 10% se kasneje razvije invazivni rak maternicnega vratu, na kar kažejo tudi naši podatki12. Negativna napovedna vrednost, obcutlji­vost in specificnost testa HPV v kombinaci­ji s citološkim brisom kaže na ucinkovitejše odkrivanje še vedno prisotne ali ponovne bolezni, pa tudi na zmanjševanje števila kolposkopij, ponovnih operativnih posegov in vznemirjanja žensk13 . Enotnih priporocil še ni. Profilakticno cepivo proti raku maternicnega vratu Profilakticno cepljenje proti visoko nz1c­nim HPV, s tem pa tudi preprecevanje Radio/ Onco/ 2006; 40(511ppl 1): 5137-5.141. S140 Uršic Vršcaj M el a/ / Humani virusi papilo111a in rak 111alcrnic11ega vratu okužbe s temi virusi, vidimo kot najucin­kovitejši ukrep za zmanjševanje zbolevanja zaradi predrakavih sprememb maternicne­ga vratu in posledicno tudi raka maternic­nega vratu. Trenutno so najbolje raziskana cepiva, ki temeljijo na uporabi t.i. virusom podobnih delcev (virus like particles, VLP). Cepivo izzove imunski odgovor in nastanek nevtralizirajocih protiteles IgG. Protitelesa IgG, ki delujejo proti veliki in mali plašcni beljakovini dolocenega genotipa HPV (npr. HPV 16 ali HPV 18), se iz seruma izlocajo v cervikalno sluz in preprecujejo vstop HPV v gostiteljevo celico. S tem pa se preprecuje možnost akutne in persistentne okužbe ter karcinogenega delovanja HPV, z vsemi bolj ali manj patološkimi posledicami14 . Izsledki prve, dvojno slepe, s placebom kontrolirane raziskave o profilakticnem ce­pivu proti HPV 16, so bili objavljeni leta 200215. V raziskavo je bilo vkljucenih 2392 žensk, starih od 16 do 22 let. Povprecno opazovalno obdobje je bilo 17,4 mesecev po cepljenju. Persistentne okužbe s HPV 16 niso ugotovili pri nobeni ženski, prav tako ne CIN 2 ali 3. Izsledki druge, dvojno slepe, s placebom kontrolirane raziskave o bivalentnem pro­filakticnem cepivu proti HPV 16 in HPV 18 so bili objavljeni leta 2004 in zadnji leta 20061 6. Raziskava je potekala v Severni Ameriki, Kanadi in Braziliji. V raziskavo je bilo vkljucenih 1113 žensk, HPV negativ­nih, starih od 15 do 25 let, ki so prejele tri odmerke cepiva ali placeba, podobno kot v prvi raziskavi. Glede na izsledke raziskave, objavljene leta 2004, je bilo cepivo proti HPV 16 in 18 po povprecnem opazoval­nem obdobju 27 mesecev 91 % uspešno v preprecevanju akutnih okužb s HPV 16 in 18, v 100% pa proti persistentni okužbi. Normalen citološki bris maternicnega vratu je bil ugotovljen v 93%, do CIN 2 ali 3 ni prišlo pri nobeni ženski. Podatki objavljeni leta 2006 kažejo, da cepivo zagotavlja 100% zašcito pred predrakavimi spremembami Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S137-S141. maternicnega vratu, ki jih povzrocata HPV 16 in HPV 18 tudi v obdobju 4,5 leta. Cepivo je pokazalo zanesljivo zašcito pred okužbo s tretjim in cetrtim najpogostejšim visoko rizicnim HPV, HPV 45 in HPV 31, v 94% in 55%17 . Starost žensk, pri katerih je cepi­vo preverjeno ucinkovito, je 15 do 55 let. Vloga za pridobitev dovoljenja za uporabo cepiva je bila predložena Evropski agenciji za vrednotenje zdravil (EMEA) marca 2006, pa tudi v Avstraliji, delih Azije in latinski Ameriki. Do konca leta 2006 naj bi bil predlog za uporabo cepiva posredovan tudi ameriški Upravi za hrano in zdravila (FDA). Cepivo naj bi zaceli v Evropi uporabljati prihodnje leto. Leta 2005 so bili objavljeni zakljucki prospektivne raziskave o uspešnosti kva­drivalentnega cepiva proti visoko rizicnima HPV 16 in HPV 18 ter nizko rizicnima HPV 6 in 1118 . Izsledki kažejo na 100% ucinko­vitost proti hujšim predrakavim spremem­bam in neinvazivnemu raku maternicnega vratu, zunanjega spolovila in nožnice, ki jih povzrocata HPV 16 in HPV 18 ter 99% ucinkovitost proti genitalnim bradavicam, ki jih povzrocata HPV 6 in HPV 11. Cepivo je junija letos odobrila ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) in v mesecu sep­tembru Evropska agencija za vrednotenje zdravil (EMEA). Cepivo naj bi bilo v krat­kem dostopno tudi v Evropi. Obe cepivi povzrocata nastanek protite­les, ki jih sprožijo virusom podobni delci v cepivu. Resnih stranskih ucinkov pri no­benem od cepiv ni. Sicer se stranski ucinki pojavljajo v približno 1 %, najpogosteje kot rdecina na vbodnem mestu. Za popolno cepljenje je potrebno obe cepivi injicirati intramuskularno, v treh odmerkih, v pol leta. Uršic Vršcaj M el ni/ Humani virusi papi/o111a in rak 111atemic11ega vratu S141 Literatura 1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillo­mavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pa//1011999; 189: 12-9. 2. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillo­mavirus and cervical cancer. J Ciin Pat/10/ 2002; 55: 244-65. 3. Cuschieri KS, Cubie HA. The role of human papil­lomavirus testing in cervical screening. J Cli11 Vira/ 2005; 32(Supll): S34-S42. 4. Clavel J, Masore M, Bory JP, Putaud !, Mageonjean C, Lorenzato F, et al. Human papillomavirus in primary screening for the detection of high-gra­de cervical lesions: a study of 7932 women. Br J Ca11cer 200]; 89: 1616-23. 5. Kitchener I-IC, Wheeler P, Desai M, Corbitt G, Roberts C, Maguire P, et al. The ARTISTlC trial-a randomiscd tria! in screening to improve cytolo­gy. In: 21s1 flltematio11al papillomavirus Omference; 2004. p. 219 [Abstract 268]. 6. Van den Akker-van Marie ME, van Ballegooijen M, Rozendaal L, Meijer CJ, Habbema JD. Extended duration of the detcctable stage by adding HPV test in cervical cancer screening. Br J Cancer 2003; 89: ]830-3. 7. Clavel C, Cucherousset J, Lorenzato M, Caudroy S, Nou JM, nazeyrollas P, et al. negative human papillomavirus testing in normal srnears selects a population at low risk for developing high-grade cervical laesions. Br] Cancer 2004; 90: 1803-8. 8. Wright TC, Schiftman M, Solomon D, Cox JT, Garcie F, Goldie S, et al. lnterim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. A111 Coli Obstet Gy11eco/ 2004; 103: 304-9. 9. Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsh, Dillner J. Virologic versus cytolo­gic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Na// Ca11cer Tnst 2004; 96: 80-93. JO. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized tria! on the management of cyto­logy interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. A111 J Obstet Gynecol 2003; 188: 1383-92. 11. Wright TC, Jr, Cox JT, Massed LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ; ASCCP-Sponsored Consensus Conference. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002; 287: 2120-9. ]2. Uršic Vršcaj M, Rakar S, Možina A, Takac 1, Šubic Z, Kodric T, et al. Rak maternicnega vratu pri ženskah, ki so hodile na ginekološke preglede -analiza podatkov zbranih v Sloveniji v letu 2003. Onkologija 2004; 8: 54-9. 13. Zielinski GD, Bais AG, l-lelmerhorst TJ, verheijen RH, de Schipper FA, Snijders PJ, et al. HPV te­sting and monitoring of women after treatment of CIN 3: review of the literature and meta-analysis. Obstet Gynecol 5urv 2004; 59: 543-53. 14. Poljak M, Kocjan BJ, Seme K, Fujs K, Potocnik M, Luzar B, et al. Humani virusi papiloma (HPV). Onkologija 2005; 9: 60-73. 15. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, et al. A controlled tria! of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347: 1645-51. 16. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of in­fection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lm1cet 2004; 364: ]757-65. 17. I-larper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, R.omanowski B, R.oteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillo­mavirus types 16 and 18: follow-up from a rando­mised control tria!. Lmzcet 2006; 367: 1247-55. 18. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade R.P, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled mul­ticentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-8. Radio/ 011col 2006; 40(5uppl 1): 5137-5141. Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S143-S148. Presejanje za raka maternicnega vratu v Sloveniji in državni program ZORA Maja Primic Žakelj, Vesna Zadnik, Ana Pogacnik, Marjetka Uršic Vršcaj Oddelek za epidemiologijo in registri raka, Onkološki inštitut Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Rak maternicnega vratu je ena od redkih rakavih bolezni, ki jo je mogoce prepreciti z odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb. Z javnozdravstvenega vidika se uspešnost presejanja opazimo šele po pregledu vsaj 70 % žensk iz ciljne starostne skupine. To je mogoce doseci v organiziranih programih, kjer ženskam pošiljamo pisna vabila na pregled brisa. Urejeni morajo biti tudi vsi postopki za zagotavljanje in nadziranje kakovosti od odvzema brisa do njegovega pregleda in za pravilno obravnavo žensk s predraka­vimi spremembami. V Sloveniji so bili ženskam že leta 1960 dostopni preventivni ginekološki pregledi z odvzemom brisa. Delež redno pregledanih žensk ni bil znan, kakovosti celotnega presejalnega postopka ni nihce sistematicno spre­mljal. Kljub velikemu številu pregledanih brisov se incidenca raka maternicnega vratu od leta 1979 do 1993 ni spreminjala, leta 1994 pa se je zacela vecati in je dosegla vrh leta 1997 (23,1/100.000, 24.1 novih primerov). Da bi stanje izboljšali, je tedanji Minister za zdravstvo imenoval projektno skupino. Ta je leta 1996 pripravila predlog za organiziran program, ki naj bi stekel po zacetnem preve1janju metodologije v pilotnem projektu, po­imenovali smo ga ZORA, po zacetnicah naslova programa -Zgodnje Odkrivanje predRAkavih sprememb. V projektu je bil postopno vzpostavljen centralni informacijski sistem za identifikacijo žensk, ki ne prihajajo na redne preventivne preglede in za ciljano pošiljanje vabil na preventivni pregled, za spremljanje stopnje pregledanosti žensk, za spremljanje izvidov brisov in nadaljnje obravnave in s tem kakovosti postopkov. Leta 2002 je bil opredeljen državni program s ciljno skupino žensk, z intervali med pregledi, s pisnimi vabili na pregled in s smernicami za zagotavljanje kakovosti vseh postopkov. Zakljucki. V dobrih treh letih po zacetku organiziranega presejanja za odkrivanje raka maternicnega vratu se je v ciljni skupini žensk, zajeti v program ZORA, povecala stopnja pregledanosti na skoraj ciljno vrednost 70 %. Drugi rezultati so prikazani v rednih letnih porocilih. Seveda ostaja še veliko možnosti za izboljšanje, incidenca raka maternicnega vratu pa se že zmanjšuje predvsem med mlajšimi ženskami, ki redneje hodijo na preventivne preglede. Kljucne besede: maternica, vrat, novotvorbe diagnostika; presejanje; incidenca; državni program ZORA Uvod Avtorjev naslov: izr. prof. dr. Maja Primic Žakelj, dr.med., Epidemiologija in register raka, vod­Rak maternicnega vratu je ena od redkih ja, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 rakavih bolezni, ki jo je mogoce prepreciti Ljubljana, Slovenija; telefon: +386 1 5879 563; faks: +386 1 5879 400; e-pošta: mzakelj@onko-i.si z odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih S144 Primic Žakelj M e/ a/ / Presejanje za raka malemicnega vratu v Slove11iji sprememb. Preiskavo celic v brisu mater­nicnega vrah1 (BMV) sta že leta 1941 opisala Papanicolaou in Traut in se zato imenuje rudi test PAP. Sprva je bila preiskava namenjena ugotavljanju rakavih celic, kasneje rudi nje­govih predstopenj. Preiskava se je v petdese­tih letih zacela uveljavljati kot presejalna za odkrivanje predrakavih sprememb pri navi­dezno zdravih ženskah, bodisi kot sestavni del rednih ginekoloških pregledov (npr. v Sloveniji) ali kot del preventivnil1 programov, kjer bris lahko odvzame tudi drugo zdravstve­no osebje, splošni zdravniki (npr. v Angliji) ali medicinske sesh·e (npr. na Finskem)1. Spremljanje zbolevnosti (incidence) in umrljivosti za rakom maternicnega vratu v Evropi in drugod po svetu je pokazalo, da je uspešnost pri zmanjševanju bremena te bolezni razlicna. Odvisna je od tega, koliko žensk prihaja na redne preglede in kakšni so postopki za zagotavljanje kakovosti od odvzema brisa do njegovega pregleda, in od tega, kako obravnavajo ženske s predraka­vimi spremembami. Primerjava incidence in umrljivosti med državami zahodne in vzhodne Evrope nakazuje, da so razlike med podrocjema predvsem posledica raz­licnih organizacijskih pristopov do reševa­nja tega problema2 . Presejanje je vecplasten problem. Z jav­nozdravstvenega vidika uspešnost lahko opazimo šele po pregledu vsaj 70 % žensk iz ciljne starostne skupine. Tako odziv­nost pa dosežejo predvsem v organiziranih programih, ki jih podpira država, in kjer ženskam pošiljajo pisna vabila na pregled BMV. Enako pomembna je tudi izurjenost osebja, ki odvzame BMV, in tistega, ki ga v laboratorijih pregleduje. Seveda je nujno, da so ženske s predrakavimi spremembami tudi pravilno zdravljene3. Priporocila Sveta Evrope (Council of the European Union: Council recommendation on cancer screening) narocajo državam EU, naj uvedejo organizirane presejalne progra­me za raka maternicnega vratu za ženske po 30. letu starosti (ne prej kot po 20. letu), na 3-5 let4 . Bistveni elementi organiziranih presejalnih programov so poleg kakovo­stnega dela (standardi in nadzor nad izva­janjem) tudi vzpostavitev in vodenje cen­tralnega informacijskega sistema o izvidih BMV, povezava izvidov s seznamom ciljne populacije in pošiljanje vabil na pregled tistim ženskam, ki jim BMV niso pregledali v izbranem preteklem obdobju, ter sprotno spremljanje kratkorocnih in dolgorocnih kazalnikov uspešnosti programa5. Stanje v Sloveniji pred uvedbo programa ZORA Ceprav so bili v Sloveniji že leta 1960 uve­deni preventivni ginekološki pregledi z od­vzemom BMV za odkrivanje predrakavih sprememb (= oportunisticno presejanje, ne­organiziran program), kakovosti celotnega presejalnega postopka, od odvzema BMV do njegovega pregleda v laboratoriju ni nihce sistematicno spremljal. Prav tako niso bila vzpostavljena merila, po katerih bi bilo mo­goce spremljati kakovost presejalnih postop­kov, diagnosticna obravnava žensk pa je bila kljub strokovnim priporocilom neusklajena. Te pomanjkljivosti je bolj ali manj od­sevala tudi incidenca raka maternicnega vratu, ki jo od leta 1950 spremlja Register raka za Slovenijo (Register). V Sloveniji so zaceli uvajati redne preventivne ginekolo­ške preglede in odvzeme BMV na obmo­cju Ljubljane, Kranja in Maribora že pred letom 1960, po njem pa po vsej takratni republiki. Ucinkovitost preventivnih pre­gledov se je pokazala z zmanjševanjem zbolevnosti in umrljivosti za rakom ma­ternicnega vratu. Po podatkih Registra se je letna incidenca manjšala od leta 1962 (34/100.000 žensk) do leta 1979, ko je bila najmanjša doslej (14/100.000 žensk). Od takrat do leta 1993 v grobi incidenci ni bilo pomembnejših sprememb, leta 1994 pa se Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S143-S148. Primic Žakelj Met a// Presejm1je za raka 111atemic11ega vratu v 5/ove11iji S145 je zacela ponovno vecati in je dosegla vrh leta 1997 (23,1/100.000, 241 novih prime­rov). Incidenca se je vecala predvsem med ženskami, mlajšimi od 54 let6 . Da bi stanje izboljšali, je tedanji Minister za zdravstvo imenoval projektno skupino. Ta je leta 1996 pripravila predlog za orga­niziran program, ki naj bi stekel po zace­tnem preverjanju metodologije v pilotnem projektu. Poimenovali smo ga ZORA, po zacetnicah naslova programa -Zgodnje Odkrivanje predRAkavih sprememb6 . Projekt ZORA je imel vec ciljev: vzpostaviti centralni informacijski sistem (Register organiziranega odkrivanja ra­ka maternicnega vratu na Onkološkem inštitutu -Register ZORA) za identifi­kacijo žensk, ki ne prihajajo na redne preventivne preglede in za ciljano po­šiljanje vabil na preventivni pregled, za spremljanje stopnje pregledanosti žensk, za spremljanje kakovosti izvidov BMV in za nadaljnje obravnave žensk. Register ZORA je od julija 2000 uvr­šcen v Zakon o zbirkah podatkov s po­drocja zdravstvenega varstva pod tocko IVZ 267 . Zakon zavezuje vse izvajalce pregledov BMV ne glede na koncesijo, da pošiljajo Registru ZORA vse izvide po predpisani shemi. Predpis o racunalniški evidenci vseh izvidov BMV v posameznih laborato­rijih in v Registru ZORA vsebuje tudi Pravilnik o pogojih, ki jih morajo iz­polnjevati laboratoriji za pregledovanje BMV8 in dopolnjen Pravilnik o spre­membah in dopolnitvah Pravilnika o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati labo­ratoriji za pregledovanje BMV9 ; s pošiljanjem pisnih vabil na vzorcu žen­sk iz ljubljanske in obalne regije oce­niti, kakšen je odziv na pisna vabila med ženskami, ki ne prihajajo same na redne preglede BMV; izdelati smernice za zagotavljanje in nadzi­ranje kakovosti vseh postopkov v zvezi z odkrivanjem in zdravljenjem predra­kavih sprememb in raka maternicnega vratu ter s tem za celostno obravnavo problema raka maternicnega vratu v Sloveniji. Državni program ZORA -cilji in implementacija Leta 2002 je Ministrstvo za zdravje izda­lo Navodilo o spremembah in dopolni­tvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni -Reproduktivno zdravstveno varstvo10• Novo Navodilo je bilo pomemben korak k vzpo­stavitvi organiziranega presejalnega progra­ma, saj v zvezi s preventivnim pregledom za preprecevanje raka maternicnega vratu opredeljuje: ciljno skupino žensk, starih 20-64 let, ki je zajeta v aktivno presejanje; ce te v dolocenem intervalu ne pridejo na preventivni pregled, so nanj pisno povabljene. Opredeljenim ženskam va­ bilo pošlje izbrani ginekolog, neopre­ deljenim ženskam pa pošljejo vabilo iz koordinacijskega centra, ce jim BMV niso registrirali v Registru ZORA v ob­ dobju treh let. Pismo, ki ga prejmejo, poleg povabila na preventivni pregled z odvzemom BMV in zgibanke z osnov­ nimi informacijami o programu vsebuje še priložen seznam ginekologov, kamor se ženske lahko narocijo na pregled. Te sezname pripravijo koordinatorji repro­ duktivnega preventivnega zdravstve­ nega varstva na obmocnih Zavodih za zdravstveno varstvo ob sodelovanju obmocnih odgovornih ginekologov. Ženska, ki se je narocila na pregled pri ginekologu iz seznama, si lahko ginekologa izbrere za svojega osebnega ginekologa; Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 5143-5148. S146 Primic Žakelj Me/ a/ / Presejanje za rnka maternicnega vratu v Slove11iji interval med pregledi: 3 leta po dveh uporabnih negativnih BMV v razdo­bju enega leta (pri cemer upoštevamo koledarsko leto in ne natancen datum zadnjega pregleda); delež žensk, ki naj bo pregledan po smer­nicah programa: najmanj 70 % žensk v starosti 20-64 let v treh letih (ciljno skupino je potrebno pregledati v treh in ne enem letu); koordinacijo izvajalcev. Za uspeh programa so pomembne h1di smernice za zagotavljanje kakovosti vseh postopkov, ne le ob preventivnem pregle­du, ampak tudi nadaljnjih postopkov pri BMV, ki odstopajo od normale do kako­vostne diagnostike, zdravljenja patoloških sprememb in pregleda predhodnih postop­kov pri boh1icah z rakom. V se z namenom ugotoviti, ali gre morda za pomanjkljivosti v presejalnem programu. Poleg smernic, ki so v novih navodilih, so bile pripravlje­ne rudi druge, ki so jih potrdili ustrezni državni strokovni organi. Tako so bila izdana priporocila za odkrivanje, zdravlje­nje in nadzor bolnic s predrakavirni spre­membami maternicnega vrah111 , Navodila za poenotenje brisov maternicnega vrahl, ki so bila leta 2005 prenovljena12,13 in leta 2005 prenovljena Navodila za izvajanje programa ZORA14 , 15 . Povzetek rezultatov iz let 2003 do 2005 Rezulate o delovanju programa prikazu­jemo v letnih porocilih, ki jih prejmejo vsi izvajalci, ginekologi in laboratoriji16, 17 . Objavljena so tudi na naši spletni strani: www.onko-i.si/zora. Odziv na vabila, poslana iz koordinacijskega centra V obdobju od 15.9.2003 do 31.7.2005 smo iz koordinacijskega centra poslali 59 .429 Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S143-S148. vabil ženskam, ki po naših podatkih ni­so imele izbranega osebnega ginekologa. Seznam žal ni bil posodobljen od leta 2004, ker nam ZZZS teh podatkov noice vec po­sredovati. Glede na to, da je pogoj za izbor ustrezne ženske za vabilo tudi, da nima registriranega izvida v Registru ZORA, do­mnevamo, da vabila dobijo prave ženske. Ce ne upoštevamo tistih, ki odgovorijo, da so že bile na pregledu oz. da nimajo maternice ali ne želijo na pregled, je bilo ustreznih 54.451 žensk. V enem letu po po­slanem vabilu smo registrirali 12 .606 izvi­dov, kar pomeni, da se je odzvalo 23,2 % po­vabljenih. Najvecji odziv je v mlajši skupini in pri ženskah po 55. letu starosti (okrog 20 %). Pregled po letih kaže, da se odziv postopno veca. Gotovo so ta vabila, skupaj s tistimi, ki jih pošiljajo izbrani ginekologi, prispevala k vecji stopnji pregledanosti, kar je prikazano v naslednjem odstavku. Ocena deleža žensk s pregledom brisa Podatki Registra ZORA, v katerem je bilo do konca leta 2005 registriranih že vec kot milijon izvidov BMV kažejo, da je obdobju od 1. 7. 2002 do 30. 6. 2005 imelo pregledan BMV 67,7 % žensk, starih 20-64 let, v treh letih od 2001 do 2004 pa 62,4 % žensk; to povecanje je po eni strani posledica uvaja­nja registracije izvidov, po drugi pa promo­cije programa in dejansko vecje udeležbe žensk na preventivnih pregledih. Ceprav se je delež žensk, starih od 20 do 64 let z vsaj enim pregledanim BMV v Sloveniji v ob­dobju 2003-2005 približal minimalni ciljni vrednosti, 70 % , se preventivnega progra­ma udeležuje še vedno premalo žensk po 50. letu starosti. Nekateri kazalniki laboratorijske dejavnosti Centralno registracijo vseh izvidov BMV iz laboratorijev in njihovo povezovanje s po­datki prebivalk smo zaceli v januarju 1998 Pri111ic Žakelj Me/ ni/ Presejmzje zn rnkn 111nterzzic11egn vratu v 5/ove11iji S147 (ljubljanska regija). Postopno so podatke pošiljali tudi drugi laboratoriji; v letu 2002 smo registrirali podatke iz 15 laboratorijev, od leta 2003 iz vseh 19 laboratorijev. V letu 2004 so laboratoriji, ki niso ustrezali meri­lom iz pravilnika, prenehali delovati, tako se je do konca leta 2004 število laboratori­jev zmanjšalo na 12. V porocilih 14, 15 redno prikazujemo re­zultate BMV iz vse Slovenije in po posa­meznih laboratorijih. Med pomembnejšimi so razlog odvzema (preventivni pregled ali drugi razlogi), kakovost BMV in razvrstitev glede na reaktivne in celicne spremembe v BMV, do leta 2005 razred po Papanicolaou, od leta 2006 pa po prenovljeni klasifika­ciji. V splošnem ugotavljamo, da se razli­ke med laboratoriji zmanjšujejo in da se povecuje kakovost vseh podatkov, saj se vsaj pri kljucnih zmanjšuje število izvidov brez podatkov. Napake v laboratorijih tudi redno razcišcujemo in tako skrbimo, da je zajemanje osnovnih podatkov cim bolj verodostojno. Zakljucki V dobrih treh letih po zacetku organiziranega presejanja za odkrivanje raka maternicnega vratu se je v ciljni skupini žensk, zajeti v pro­gram ZORA, povecala stopnja pregledanosti na skoraj ciljno vrednost 70%, za ginekologa je opredeljenih vec kot 80 % žensk. Vec po­zornosti pa borno morali posvetiti promociji programa med ženskami po 50. letu starosti. Ponekod imajo ženske težave z narocilom na preventivni pregled, kar gotovo škodi ugle­du programa. Najvecji napredek je naredila laboratorijska dejavnost s standardiziranim izvidom in enotnimi smernicami za pregled in izvid BMV. K poenotenju dela bo prispe­valo tudi enotno izobraževanje. Želimo si še imenovanje referencnega laboratorija, ki bo skrbel za celovito kakovost na tem podrocju. Vec bo potrebno narediti še na podrocju odvzema brisa in pri obravnavi žensk s pato­loškimi spremembami v BMV; v preventivni program bo treba smiselno umestiti nove tehnologije, od ugotavljanja okužbe s HPV do prevetivnega cepljenja, razmisliti pa bo treba tudi o najbolj smotrni organiziranosti odvzema BMV. Podatki Registra raka za Slovenijo na­kazujejo, da se incidenca invazijskega raka postopno zmanjšuje, predvsem med mlaj­šimi od 50 let. Leta 2003 je bilo registri­ranih 208 novih primerov, leta 2004 194, do septembra 2006 pa 164 za leto 2005, nekaj prijav še pricakujemo. Med mlajšimi prevladujeta stadija IA in IB, med strejširni pa višji stadiji18. Pricakujemo, da se bo v naslednjih letih poveceval predvsem de­lež zacetnega IAl stadija, kar je eden od epidemioloških kazalnikov ucinkovitosti presejalnega prograrna19. Ker se incidenca zmanjšuje predvsem med mlajšimi žen­skami, ki redneje hodijo na preventivne preglede, pricakujemo, da bo v naslednjih letih še naprej raslo število bolnic z rakom maternicnega vratu v tistih podrocjih, kjer bo program ZORA povabil na pregled žen­ske, ki že dolgo niso bile na ginekološkem pregledu in med starejšimi od 50 let. Literatura 1. Franco E, Monsonego J, editors. New developmenls i11 cervicnl ca11cer scree11ing nzzd prevellliozz. Oxford: Blackwell Science Ltd; 1997. 2. Linos A, Riza E, Ballegooijen M, editors. Cervical cancer screening in European Union. Eur J Cnncer 2000; 36: 2175-272. 3. Coleman D, Day N, Douglas G, Farmery E, Lynge E, Philip J, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Europe against cancer programme. Eur J Cmzcer 1993; 29A (Suppl 4): S1-S38. Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 5143-5148. S148 Primic Žakelj M et al / Preseja11je za raka 111atemic11ega vratu v Sloveniji 4. Council of the European Union. Council recom111e11­datio11 011 ca11cer scree11ing Dec. 3, 2003. 5. Primic Žakelj M. Priporocila o presejanju za ra­ka v Evropski uniji. V: Lindtner J et al, editors. Družinski zdravnik in rak. 15. onkološki vikend, Ljubljana 2000. Ljubljana: Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva, Zveza sloven­skih društev za boj proti raku; 2000: 21-9. 6. Primic Žakelj M, Uršic Vršcaj M, Tršinar I, Pogacnik A, Rakar S, Možina A. Porocilo o dosedanjem po­teku projekta ZORA. Onkologija 1999; 3: 82-6. 7. Zakon o zbirkah podatkov s podrocja zdravstvene­ga varstva. Ur I RS 2000; 65: 8093-129. 8. Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji za pregledovanje brisov maternicnega vratu. Ur I RS 2001; 68: 7033-8. 9. Pravilnik o spremembah in dopolnitvah Pravilnika o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji za pregledovanje brisov maternicnega vratu. Llr I RS 2004; 128: 15312-3. 10. Navodilo o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni. Ur I RS 2002; 33: 3122-9. 11. Uršic Vršcaj M, Rakar S, Kovacic J, Kralj B, Možina A. Priporocila za odkrivanje, zdravljenje i11 11adzor bol­11ic s predrakavimi spreme111ba111i matemic11ega vratu. Ljubljana: Zdravniška zbornica Slovenije, 2000. 12. Pogacnik A, KiEbiš Srebotnik I, Pohar Marinšek ž, Noc G, Primic Zakelj M. Navodila za poenotenje izvi­dov brisov maternicnega vratu in informacijskega siste­ma ginekološke citopatologije. Ljubljana: Zdravniška zbornica, 2002. 13. Pogacnik A, Kir!:;iš Srebotnik I, Repše-Fokter A, Pohar Marinšek Z, Snoj V, Kirar Fazarinc I, et al. Navodila za poenotwje izvidov brisov maternicnega vratu in informacijskega sistema ginekološke citopato­logije. 2. prenovljena izdaja. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2005. 14. Uršic Vršcaj M, Primic-Žakelj M, Kirar Fazarinc !, Pogacnik A, Obersnel Kveder D. Navodila za izvajanje programa ZORA. 3. dopolnjena izdaja. Ljubljana: Onkološki inštitut -Register ZORA; 2003. 15. Kirar Fazarinc I, Pogacnik A, Uršic-Vršcaj M, Primic Žakelj M. Navodila za odvzem brisa 111atemic­11ega vratu in za izvajanje programa ZORA. 4. preno­vljena izdaja. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2005. 16. Kirar-Fazarinc I, Pogacnik A, Primic Žakelj M, Repše-Fokter A, Obersnel Kveder D, Ilijaš Koželj M. Porocilo o poteku DP ZORA v letih 2003 i11 2004. Ljubljana, Onkološki inštitut 2004. 17. Epidemiologija in register raka, Register ZORA. Preliminarno porocilo o rezultatih v letih 2004 in 2005. Ljubljana, Onkološki inštitut, 2006. 18. Primic-Žakelj M, Zadnik V, Žagar T. Ali se ucinki programa ZORA že kažejo v incidenci invezijske­ga raka maternicnega vratu. In: Možina A, edi­tor. Dan ginekološke onkologije: rak jajcnikov: zbornik. Ljubljana: Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologi­jo, Ginekološka klinika, Klinicni center; 2006, p. 55-6. 19. Sankila R, Demaret E, Hakama M, Lynge E, Schouten LJ, Parkin DM. Evaluation and mo­nitoring of screening programmes. European Commission, Europe against cancer programrne. Luxernbourg: Office for official publications of the European Communities; 2001. Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): 5143-5148. Radio/ 011co/ 2006; 40(5ttppl 1): 5149-5151. Pomen kakovosti pri delovanju citoloških laboratorijev za ucinkovito presej anj e Ana Pogacnik Oddelek za citopatologijo, Onkološki inštitut, Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Pregled brisa vratu maternice (BMV) ali test PAP je za odkrivanje in preprecevanje raka na vratu maternice najucinkovitejši test. Odvzem brisa je poceni, enostaven, varen in ga uporabljamo za presejanje spolno aktivni/z žensk. Ne glede na to, da je odvzern enostaven, ga moramo opraviti profesionalno. To po­meni: bris je potrebno odvzeti s pravega mesta in tudi nadaljnji postopek mora biti pravilen, da je ucinkovit. BMV morajo pregledovati samo visoko usposobljeni presejalci. ZaldjuBd. Za uspešno delovanje laboratorija mora biti kontrola kakovosti v vseh procesnih stopnjah del vsakodnevnega rutinskega opravila. Kljucne besede: maternica, vrat, novotvorbe preprecevanje in nadzor; vaginalni brisi, test PAP; kontrola kakovosti; presejanje Uvod Za odkrivanje in preprecevanje raka na vra­tu maternice je pregled brisa vratu mater­nice (BMV) najucinkovitejši test. Z uvedbo PAP (Papanicolau) testa v pedesetih letih prejšnjega stoletja, ki predstavlja pregled BMV, se je letna incidenca raka na vratu maternice v Sloveniji od leta 1962, ko je bila 34/100.000, do leta 1979 znižala na 14/100.000, kar predstavlja najnižjo vre­dnost doslej. Presejanje (skrining) BMV je bilo v tistem obdobju oportunisticno in incidenca raka na vratu maternice je do leta 1996 ponovno narasla na 23,1/100.000. Avtorjev naslov: dr. Ana Pogacnik, dr. med., Oddelek za citopatologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Slovenija; telefon: + 386 'J 5879 702; faks + 386 1 5879 802; e-pošta: apogacnik«Donko-i.si Zato je leta 1998 v ljubljanski regiji stekel poskusni projekt organiziranega preseja-­nja. Leta 2001 smo ga razširili na obalne obcine Izola, Koper Piran in nato smo leta 2003 organizirano presejanje razširili na celo Slovenijo. V literaturi najdemo številne raziskave o novih tehnologijah za odkrivanje pre -­drakavih sprememb na vratu maternice, n.pr. testiranje humanega papiloma virusa (HPV) DNA, vendar je klasicni PAP test, iz­veden profesionalno v dobrem laboratoriju, edini uspešni presejalni test ki ga danes poznamo1. Seveda pa ima tudi ta test svoje omejitve, prav zaradi napacno negativnih in napacno pozitivnih diagnoz2 . Vzroki za neuspešnost PAP testa so številni in jih lahko povzroci tisti, ki odvzame bris, ali pa vzrok najdemo v laboratoriju. Razlogi za neuspešnost PAP testa pri ginekologu S150 Pogac11ik A / Pome11 delovanja citoloških laboratorijev so slab odvzem BMV (z nepravilnega me­sta ali slaba fiksacija BMV ), neprimerno oznaceni BMV, pomanjkljivi klinicni po­datki in neustrezen postopek z ženami ob razlicnih ugotovljenih patološih spremem­bah. Razlogi za neuspešnost v citološkem laboratoriju pa so: nezadostna kontrola kakovosti dela, slabo obarvani preparati, prevelika obremenjenost presejalcev (skri­nerjev), ki nimajo dovolj casa za pregled brisa, nezadostna usposobljenost presejal­cev, prevelika variabilnost ocenjevanja pri posameznem presejalcu ter med razlicnimi presejalci in citopatologi, prepocasno spo­rocanje izvidov zaradi prevelike obremenje­nosti laboratorija. Pogoji za dobro delovanje laboratorija Laboratorijski protokol Za uspešno delovanje laboratorija mora biti kontrola kakovosti v vseh procesnih stopnjah vsakodnevno rutinsko opravilo. Laboratorijski protokol je zelo pomem­ben dokument, ki opisuje vse postopke v laboratoriju. Zapisani morajo biti nacin barvanja, nacin arhiviranja preparatov, ad­ministracije, notranji nadzor presejanja, pri katerih preparatih je potrebno dvojno pregledovanje, nacin cito-histološke korela­cije, v kolikšnem casu mora laboratorij po­sredovati izvid, kako morajo biti arhivirani preparati in kopije izvidov. V si zaposleni v laboratoriju morajo biti seznanjeni s temi pravili in jih morajo upoštevati. Ob spreje­mu v laboratorij mora vsak BMV dobiti la­boratorijsko številko, preveriti moramo, ali imata napotnica in BMV iste oznake. Prav kontrola ob sprejemu preparatov je ena od osnovnih kontrol, ki preprecuje zamenjavo BMV. Seveda pa do zamenjave prepratov ne prihaja samo v laboratoriju, ampak že pri odvzemu pri ginekologu. Zamenjava šte­vilk je pogosta v praksi, zato je za prepre- Radiol Oncol 2006; 40(5uppl 1): 5149-5151. cevanje zamenjav BMV nujno potrebno, da na preparat poleg svoje številke ginekolog napiše priimek ženske. Sodelovanje laboratorija z ginekologi Dobro delovanje laboratorija je vsekakor odvisno tudi od dobrega sodelovanje z ginekologi, ki pošiljajo BMV v pregled. Predstavnik laboratorija naj osebno opo­zori ginekologa, kadar opazi, da je bris slabe kvalitete, tako lahko skupno ugotovi­jo vzrok napake in jo skupaj odpravijo. K ucinkovitejšemu presejanju pripomore tudi osebno sporocanje hudih sprememb v BMV ginekologu. Šolanje presejalcev in patologov Presejanje BMV je zelo zahtevno delo, zato ga morajo opravljati usposobljeni pre­sejalci. V Sloveniji nismo imeli šole za presejalce in je bilo izobraževanje do se­daj individualno. Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani poteka letos prvic 6-mesecno šolanje presejalcev po programu, ki smo ga sestavili s pomocjo strokovnjakov iz Britanske Kolumbije (Kanada), kjer poteka šolanje presejalcev že veliko let. Tudi pato­logi, ki sodelujejo v presejalnem programu morajo med specijalizacijo opraviti dvome­secno usposabljanje iz ginekološke citologi­je na odelku za citopatologijo. Obnavljanje znanja je potrebno, tako kot na drugih podrocjih medicine. Obremenjenost presejalcev Citološko presejanje je zelo zahtevno delo, pri katerem je potrebna zbranost. Presejalci morajo najti sorazmerno malo atipicnih celic v veliki množici normalnih celic. Zato naj delajo v prijetnem okolju z veliko sve­tlobe, na ergonomskih stolih in s kakovo­stnimi mikroskopi. Obseg dela ne sme biti prevelik. V Sloveniji smo se dogovorili, da Pogacnik A / Po111e11 delovanja citoloških lnbornloriiev S151 število na dan pregledanih preparatov ne sme presegati 50. Najvec napak nastane pri slabo odvzetih BMV, ki vsebujejo le malo atipicnih celic ali pa so slabo fiksirani. Pri preveliki obremenitvi in slabi zbranosti presejalci te redke atipicne celice spregle­dajo in število napak se še poveca. Po podatkih iz literature se odstotek napacno negativnih izvidov giblje med 1 in 20%, z veliko vecino med 1 in 5 %2,3A_ Napacno negativni izvidi so bolj usodni za ženske kot napacno pozitivni, ker pri na­pacno negativnih pride do odloga zdravlje­nja. Pozitivnim citološkim izvidom vedno sledi histološka verifikacija procesa, tako so te napake sicer manj usodne, vendar pa bolj neprijetne, ker povzrocijo vecji stres. Kontrola kakovosti presejanja Osnovna dejavnost presejalcev je izbrati patološke brise od normalnih brisov in jih pokazati citopatologu. V nekaterih la­boratorijih te patološke BMV pregledata presejalec in citopatolog skupaj, v drugih citopatolog presejane BMV z oznacenimi spremembami pregleda sam. Za uspešno delo ni pomembno, na kakšen nacin pre­gled patoloških brisov poteka, pomemb­no pa je, da mejne spremembe, oziroma spregledane atipicne spremembe pregle­data skupaj na dvoglavem mikroskopu in izmenjata mnenje. V Sloveniji ponovnega presejanja (reskrininga) vseh preparatov za odkrivanje morebitnih spregledanih atipij ne delamo zaradi pomanjkanja presejacev in citopatologov. Nekateri delajo 10% po­novnega presejanja, ki pa se je v svetu ob poglobljenih študijah izkazal kot ne dovolj ucinkovit. Cito-histološka korelacija je ena od mo­žnosti kontrole kakovosti presejanja. V laboratorijih, kjer poleg presejanja opra­vljajo tudi patohistološko dejavnost, je ta kontrola kakovosti enostavnejša. V labora­torijih, ki te možnosti nimajo, pa sodelujejo s patohistološkimi oddelki, ki pregledujejo te vzorce. Od leta 2004 tudi patohistolo­ške izvide zbiramo v centralnem registru ZORA, kar bo omogocalo lažje povezovanje vseh BMV in patohistoloških izvidov. Zakljucki V Sloveniji se od leta 1997 intenzivno ukvarjamo z izboljšanjem kakovosti dela citoloških laboratorijev. V teh letih smo veliko naredili: poenotili smo napotnico, terminologijo, vse izvide pošiljamo v cen­tralni register ZORA in sprotno analizira­mo rezultate. S stalnim dodatnim izobraže­vanjem v okviru Sekcije za citopatologijo in Onkološkega inštituta smo zmanjšali razli­ke v ocenjevanju sprememb. Opažamo, da se je kot rezultat vsega tega dela incidenca raka na vratu maternice zacela ponovno zniževati. Rezultati za enkrat še niso dobri, vendar smo prepricani, da se bo zniževanje incidence nadaljevalo, kakovost dela labo­ratorijev pa izboljševala. Literatura 1. Van der Graaf Y, Vooijs GP, Zielhuius GA. Cervical scrcening revisted. Acta Cytol 1990; 34: 366-72. 2. DeMay C, Meisels A. 100% rapid (partial) rescri­ning for quality assurance. Acla Cytol 1999; 43: 86-8. 3. Cervical Cn11cer 5creeni11g Program. A program of the BC Cancer Agency. 2000 Annual Report. Vancouver BC VSZ 1 Gl. 4. Pajtler M, Audy-Jurkovic S, Skopljanac-Macina L, Antulov ], Barisic A, Milicic-Juhas V. Rapid cervicovaginal smear screening: method of quality control and assessing individual cytotachonologist performance. Cytopat/10/ogy 2006; 17: 121-6. Radio/ O11co/ 2006; 40(5uppl 1): 5149-5151. Radio/ O11col 2006; 40(Suppl 1): S153-S157. Klinicna slika malignih tumorjev kože Igor Bartenjev Katedra za dermatovenerologi,jo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, in Dermatologija Bartenjev in družbeniki, Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Najpogostejše in najpomembnejše kožne malignome razdelimo v maligne epitelne tumorje kože in v maligni melanom. Maligni epitelni tumo1ji, katerih najpomembnejša predstavnika sta bazalnoce/icni karcinom in plošcatocelicni karcinom, se pojavljajo pretežno na soncu izpostavljeni koži, kar ne velja v enaki meri za melanom, ki se lahko pojavi kjerkoli. Zakljucki. Poznavanje klinicne slike teh tumorjev omogoca ustrezno in zgodnjo diagnostiko ter uspešno zdravljenje. Glede na klinicno sliko locimo vec oblik bazalnocelicnega in plošcatoce/icnega karcinom, kot tudi melanoma. Zaradi izjemne pestrosti klinicne slike moramo v diferencialni diagnostiki pomisliti na številne druge tumorje in spremembe kože. Kljucne besede: koža, novotvorbe -diagnostika; melanom; maligni epitelni tumo1ji, klinicna slika Uvod Kadar govorimo o kožnem raku, mislimo pri tem predvsem na maligne epitelne ko­žne tumorje, ki so pogosta maligna obo­lenja, pa tudi na maligni melanom, ki je najnevarnejši kožni malignom. Tako mora­mo posebno pozornost nameniti kožnemu melanomu, saj njegova incidenca izredno narašca, v zadnjih desetletjih se podvoji vsakih 6-10 let1 , 2 . Vsak tretji novo odkriti rak je kožni rak. Ugotovili so, da bo vsak drugi belec, ce bo živel nad 65 let, vsaj enkrat v življenju zbolel za kožnim rakom. Kožni rak je pri Avtorjev naslov: doc. dr. Igor Bartenjev, dr. med., Dermatologija Bratenjev in družbeniki, Gasparijeva 12, 1000 Ljubljana; telefon: + 386 1 54 21 666; fax: + 386 1 5421 667; e-pošta: igor.bartenje@siol.net moških na drugem mestu po pogostnosti, za pljucnim rakom3. Številka je verjetno še višja, saj upraviceno dvomimo v dosledno prijavljanje zacetnih stopenj, poleg tega pa ima isti oz. enkratni prijavljenec neredko vec kožnih karcinomov. Klinicna slika najpomembnejših malignih epitelnih tumorjev kože: Maligni epitelni tumorji kože v ožjem po­menu ali primarni maligni epitelni tumorji izvirajo iz kože ali sluznic. V širšem po­menu pa prištevamo k njim še kožne me­tastaze drugih epitelnih tumorjev4 • To so sekundarni ali metastatski maligni epitelni kožni tumorji. Najpogostejša in klinicno najpomembnejša sta bazocelularni in spi­nocelularni karcinom. S154 Bartenjev I / Klinicna slika 111alignih tumorjev kože Bazocelularni karcinom (bazaliom, bazocelularni epiteliom)4-6 Izvira iz bazalnih celic epidermisa, dlacnih foliklov in lojnic. Raste lokalno infiltrativ­no. Tumor se pojavlja samo na koži. Kljub temu, da lahko povzroci hudo destrukcijo tkiva, pa ne zaseva. Najpogosteje (v 80%) nastaja na zgornjih dveh tretjinah obraza, druge pogoste lokalizacije pa so spodnja tretjina obraza, skalp, uhlji, vratni izrez in zgornji del hrbta. Bazaliom se najveckrat pojavi na predhodno zdravi koži. Sprva ne povzroca subjektivnih težav, vcasih bolniki navajajo rahlo srbenje. Bazaliom je v inici­alni fazi vecinoma vošceno prosojna, rahlo dvignjena, bledo rožnata, gladka papulasta tvorba, ki ima na površini teleangiektazije (bazalioma solidum). Tumor raste pocasi in se pri tem razlic­no oblikuje. Lahko se širi kot nepravilno oblikovano žarišce, ki v sredini atrofira, na robovih pa se razvijejo znacilni »biseri« in teleangiektazije. Tumor v centru velikokrat bolj ali manj razpade in kadar je ulceracija v ospredju klinicne slike, govorimo o ek­sulceriranem bazaliomu. Ulceracija je lahko omejena na kožo (ulkus rodens) ali pa se se širi destruktivno v globino in povzroca de­fekte in mutilacije (ulkus terebrans). Predvsem na koži trupa nastaja oblika bazalioma, ki raste pocasi, neznatno nad nivojem kože, s centralno atrofijo in zaro­ženevanjem in le mestoma na robu vidnimi teleangiektazijami. Gre za bazalioma pla­num, ki ga je klinicno mogoce zamenjati z ekcemom, mikozo ali prekancerozo. Pigmentirani bazaliom je navadno cvrst, plošcat, v sredini vleknjen, crno-rjavkast tumor. Sklerodermiformni (11101feiformni) bazaliom je klinicno pocasi rastoc in je videti kot trda plošca, podobna žarišcu pri cirkumskriptni sklerodermiji. Cisticni bazaliomi pogosto nastaja na ve­kah. Površinski Arningovi karcinoidi, ekcema- Radiol Oncol 2006; 40(5uppl 1): 5153-5157. toidni ali pagetoidni bazocelularni karcinomi nastajajo na trupu v vecjem številu. Metatipicni bazocelularni karcinom mešanega tipa Glede na lokalizacijo in morfologijo je podoben bazaliomu, histološko pa najde­mo elemente spinocelularnega karcinoma. Metatipicni bazocelularni karcinom inter­mediarnega tipa raste hitro, destruktivno in zaseva enako kot spinaliom. Spinocelularni karcinom (spinaliom, skvamozni karcinom, planocelularni karcinom, poroženevajoci karcinom)4, 5 Ta oblika raka kože se velikokrat razvije najprej kot carcinoma in situ v epidermisu in se po dolocenem casu spremeni v pravi invazivni karcinom. Raste destruktivno, za­seva predvsem limfogeno. Nastaja na koži in na sluznicah. Ceprav kožne lokalizacije niso tako tipicne, kot so pri bazaliomu, zra­ste spinaliom navadno na fotoekspoiranih predelih. Prva opazna sprememba je najveckrat majhen, rahlo dvignjen, na površini vsaj neznatno keratoticen, trd, nebolec infiltrat. Pocasi raste do velikosti centrimetra, nato se zacne vecati hitro in raste eksofiticno kot gomolj. Ta eksofiticna rašca razpada. Tumor se lahko širi endofiticno v globino, kjer unicuje tkivo. Iz vecjih tumorjev je mogoce vcasih iztisniti rumenkasto pasta­sto snov. To je roževina, ki jo tvori tumor. Spinocelularni karcinom zaseva najprej v regionalne bezgavke, kasneje v druge or­gane. Od posebnih oblik spinalioma je naj­pogostejši karcinom spodnje ustnice, ki se razvije iz levkoplakije ali aktinicnega heilitisa. Redkejši sta obliki na penisu in na vulvi. Predhodno je na teh mestih pogosto eritroplazija, lihen sklerozus, mb. Bowen ali levkoplakija. Bartenjev I / Kli11ic11a slika maligni/, tu11101jev kože S155 Klinicna slika malignega melanoma Maligne melanome razvršcamo po priporo­cilu American Joint Committee on Cancer v 5 skupin7 • Razdelitev je rezultat raziskav o vplivu oblike in nacina rasti na prognozo bolezni8-10 , locimo: lentiginozni tip (LMM -lentigo mali­gna melanom, Hutchinsonove pege) površinsko razširjeni tip (SSM -super­ficial spreading melanoma) nodularni tip (NMM -nodular melanoma) akralni lentiginozni tip (ALM -acral lentiginous melanoma) neklasificirani tip Osnovne klinicne znacilnosti najpo­gostejših tipov malignega melanoma po 9 McGovern-u in so, 10: Lentiginozni tip -LMM Predstavlja 10% vseh malignih melanomov. Nastaja se navadno na soncu izpostavljenih delih kože glave in vratu. Srednja starost obolelih je 65 let. Anamneza bolezni je dolga 5-15 let. Povprecna velikost je 4-7 cm, oblika pa plošcata. Je temne, navadno crne barve. Površinsko razši1jeni tip -SMM Je najpogostejša oblika melanoma in pred­stavlja 70% vseh malignih melanomov. Pri ženskah nastaja najpogosteje na nogah, pri moških pa na trupu (zlasti na hrbtu). Povprecna starost bolnikov je 44 let. Ob po­stavitvi diagnoze je premer tumorja najvec­krat med 2-2,5 cm. Je plošcat, nepravilnih oblik, policiklicno omejen, neenakomerno pigmentiran. Barva je lahko razlicna, od rjave, crne in sive do modre ali rdece. Nodularni tip -NMM Predstavlja 10% primarnih kožnih mali­gnih melanomov. Predilekcijska mesta za to obliko niso znana. Povprecna starost bolnikov je 53 let. Tumor je ob postavitvi diagnoze najveckrat manjši od dveh centi­metrov, nad nivojem kože in je temne bar­ve. Anamneza je kratka, ponavadi od nekaj mesecev do 2 leti. Akralni lentiginozni tip -ALM Je redka oblika tumorja saj predstavlja le 5% maligni11 melanomov. Nastaja navadno na koži aker, klinicno pa je tumor videti kot temna makula. Bolniki so v povprecju ob postavitvi diagnoze stari 59 let. Neopredeljeni ali neklasificirani tip kožnega malignega melanoma O Njem govorimo takrat, ko ga niti klinicno niti histološko ne moremo razvrstiti med prve štiri oblike. Takšni so melanomi, ki na­stanejo iz plavega nevusa, kar se zgodi zelo redko, ter melanomi, ki nastanejo iz drugih dermalnih nevusov To so balonastocelicni melanom, mikrocelularni melanom, nevo­idni melanom, dezmoplasticni melanom ... Na podlagi klinicnega pregleda je zelo težko postaviti pravilno diagnozo. Potek bolezni Maligni melanom je v zacetni fazi rasti pogosto omejen samo na epidermis, kjer ni žil. Takrat ne metastazira. Opredelimo ga kot melanoma in situ. Prognoza je dobra. Invazivni melanomi rastejo globje v kožo. Za LMM, SSM in ALM je znacilna dvo­stopenjska rast. Primarne lezije lahko leta rastejo samo horizontalno. To je obdobje površinske (radialne) rasti, v katerem ni 10 zasevanja tumorja2, . V drugem, vertikal­nem obdobju rasti pride do hitrega prodora tumorskih celic v globlje plasti kože in do zasevanja tumorja. Za prognosticno neu­godni NM je znacilna takojšnja vertikalna rast2 , 10 . Radio/ 011co/ 2006; 40(5uppl 1): 5153-5157. S156 Bar/enjev I / Klinicna slika malignih l1111101jev kože Zdravljenje kožnega raka4 , 6 , 11 Zadnja leta številni strokovnjaki nagibajo h kirurškem zdravljenju kožnih karcino­mov, ceprav ima pri nekaterih indikacijah obsevanje z ionizirajocimi žarki prednosti. Vsekakor je pri izbiri metode potrebno upoštevati vrsto, velikost in lokalizacijo tumorja. Morebitno metastaticno razšir­jenje tumorja, ki je pri kožnem raku red­ko prav tako bistveno spremeni program zdravljenja, ki je v tem primeru navadno kombiniran. Neodvisno od metode zdravljenja se po­javijo recidivi v 5% primerov. Druge oblike zdravljenja, ki pa jih je mo­goce priporociti le pri prekancerozah, in situ karcinomih in pri zacetnih bazaliomih, so še: kemo-, krio-, elektro-in laserska kirurgi­ja, lokalni citostatiki, retinoidi in interferon. Za uspeh zdravljenja malignega melano­ma, ki pomeni preživetje bolnika, je bistve­na pravocasna operativna terapija. Kadar odkrijemo zasevanje v regionalne bezgavke ali celo metastaze, se odlocamo tudi za in­terferon, obsevanje z ionizirajocimi žarki in kemoterapijo, vsa ta terapevtska prizadeva­nja pa so velikokrat premalo uspešna. 12 15 Preventiva kožnega raka2 ,- Preventiva raka ima velik pomen v boju s to boleznijo. Preventivna prizadevanja bi morala biti uspešna, saj so etiologija, pato­geneza in vloga soncnih žarkov kot najpo­membnejšega karcinogena, dobro znane; obenem pa so dobro raziskane številne predkarcinomske kožne spremembe. Kot preventivo malignih epitelnih tumor­jev kože razumemo vrsto dejavnosti, ki lah­ko preprecijo razvoj te bolezni. Ukrepamo lahko v vec smereh: spoznavanje karcinogenov v okolju in njihovo odstranjevanje, kadar pa to ni mogoce, zašcita pred njimi; -spoznavanje in zdravljenje predkarci­nomskih stanj, ki so navadno klinicno lahko prepoznavna; -osvešcanje in izobraževanje ljudi. Kljub navedenemu ugotavljamo, da in­cidenca kožnega karcinoma raste. Naloga vseh nas je, da po svojih moceh poskušamo to dejstvo spremeniti. Literatura 1. Balch CM, Houghton A, Peters L. Cutaneous me­lanoma. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cm1cer principles & practice of oncology. Vol 2. 3rd edition. Philadelphia: Lippincot; 1989. p. ]499-42. 2. MacKie RM. Skin Cancer. 2nd ed. London: Martin Dunitz Ltd; 1996: 182-205. 3. Incidenca raka v Sloveniji 1995. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 1998. 4. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Winkelmann RK. Dermatology. Berlin: Springer-Verlag; 2003: 1018-35. 5. Kocijancic M. Klinicna slika najpomembnejših malignih epitelnih tumorjev kože. In: 3. Onkološki vikend: zbornik. Šmarješke toplice 2.-3. April 1993. Ljubljana: Kancerološka sekcija Slovenskega zdravniškega društva, Zveza slovenskih društev za boj proti raku; 1993. p. 14-7. 6. MacKie RM. Basal celi carcinoma. In: Skin cancer. 2nd eds. London: Martin Dunitz Ltd, 1996. p. 113­32. 7. International Union Against Cancer. TNM classifi­ calion of maligna ni l11111ors. 5th ed. New York: Wiley Liss; 1997. 118-21. 8. Bartenjev I. Maligni melanom kože. In: Kansky A. KoŽlle in spolne bolezni. Ucbenik za študente medi­cine. Ljubljana: Združenje dermatovenerologov; 2002. p. 265-8. 9. McGovern VJ, Cochran AJ, Van der Esch EP, Little JH, MacLennan R. The classification of malgnant melanoma, its histological reporting and registra­tion: A revision of the 1972 Sydney classification. Pat/10/ogy 1986; 18: 12-21. 10. Guerry D 4th, Synnestvedt M, Elder DE, Schultz D. Lessons from tumor progression: the invasive radia! growth phase of melanoma is common, incapable of metastasis, and indolent. J Inves/ Dermalo/ 1993; 100(3): 342S-5S. Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S153-S157. Barlenjev 1 / Kli11icna slika malignih /111110,jev kože S157 11. Rudolf Z, Snoj M, Strojan P, Hocevar M, Ocvirk J, Bartenjev l. Priporocila za obravnavo bolnikov z malignim 111elano1110111. In: Novosti v onkologiji in smernice za obrav11avo bolnic z rakom dojk i11 bolni­kov z malignim 111e/ano111om. Zbornik. Ljubljana: Kancerološko združenje slovenskega zdravniškega društva, Onkološki inštitut, Zveza slovenskih dru­štev za boj proti raku; 2004. p. 64-90. 12. MacKie RM, Elwood JM, Hawk JLM. Links betwe­en exposure to UV radiation and skin cancer. A report of the Royal College of Physicians. J R Coli Physicians Lan 1987; 21: 91-6. 13. Benedicic-Pilih A, Bartenjev l. The role of derma­tologist in the skin cancer prevention. Radio/ Oncol 1999; 33: SS0-5. 14. Benedicic-Pilih A, Bartenjev l. Epidemiologija, etiopatogenetski vplivi in možnosti preprecevanja malignih tumorjev kože. Zdr Vesin 1999; 68(Suppl 2): II 25-2. 15. Bartenjev 1, Kocijancic M. Preventiva malignih epitelijskih tun1c_orjev kože. In: 3. Onkološki vi­kend. Zbornik. Smarješke toplice 2.-3. April 1993. Ljubljana: Kancerološka sekcija Slovenskega zdravniškega društva, Zveza slovenskih društev za boj proti raku; 1993: 42-6. Radio! O11col 2006; 40(Suppl 1): S153-S157. Radio! Oncol 2006; 40(511ppl 1): 5159-5161. Vloga dermoskopije v diagnostiki pigmentiranih sprememb kože Igor Bartenjev1, Boštjan Luzar2 , 1 Dermatologija Bartenjev in družbeniki, Ljubljana, 2Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Dermoskopija je sodobna neinvazivna preiskovalna tehnika, ki nam p01naga predvsem v razliko­vanju med benignimi in malignimi pigmentiranimi novotvorbami kože. ZakljuBci. Diagnosticiramo na osnovi klinicne slike, s poznavanjem kombinacije razlicnih kriterijev in s pomocjo v zadnjih letih izdelanih algoritmov. Tehnika odpira novo dimenzijo klinicne morfologije v derma­tologiji. Kljucne besede: koža, novotvorbe -diagnostika;, nevusi -pigrnentirani; dermoskopija Uvod Dermoskopija (dermatoskopija, površinska mikroskopija, epiluminescencna mikrosko­pija) je sodobna, razvijajoca se preiskovalna tehnika, s katero precizno diagnosticira­mo predvsem pigmentirane spremembe kože. Vcasih jo uporabimo tudi v diagnos­tiki neobarvanih sprememb kože. Z der­moskopijo je mogoce povecati natancnost klinicne diagnoze, predvsem pri razliko­vanju med benignimi in malignimi pig­mentiranimi novotvorbami z 60% na 90­92%. Uporaba dermoskopije je danes v dermatološki onkologiji velikega pomena, saj nam omogoca zgodnjo diagnozo in tudi dokumentiranje kožnih sprememb1 . Avtorjev naslov: doc. dr. Igor Bartenjev, dr. med., Dermatologija Bratenjev in družbeniki, Gasparijeva 12, 1000 Ljubljana; telefon: + 386 1 54 21 666; fax: + 386 1 5421 667; e-pošta: igor.bartenjem'siol.net Princip analize dermoskopske slike Kadar želimo razumeti dermoskopske strukture in izboljšati klinicno diagnozo, moramo poznati znacilne dermoskopske kriterije. Metoda nam bo v pomoc pri di­agnostiki novotvorb samo v primeru, ko smo se odlocili za pregled pravilno izbranih kožnih struktur ob poznavanju pravilnih indikacij. Vcasih so bile izkušnje zdravnika pri dermoskopiji izrednega pomena, danes pa poznamo nekatere algoritme, ki razliko­vanje med benignimi in malignimi rašcami precej olajšajo. Dermoskopski preiskavi so dostopne le kožne strukture, ki so blizu površine (epi­dermis, dermoepidermalna meja, zgorn­ja -papilarna plast dermisa). Korelacija dermoskopije s histologijo je velikokrat težavna, saj gledamo dermoskopsko sliko v horizontalni, histološke slike pa v ver­tikalni ravnini2 • S160 Bartrnjev I in Luzar B / Dermoskopija in pigmentne spre111e111be kože Pomen dermoskopije v diagnostiki melanocitnih in nemelanocitnih pigmentiranih tumorjih Metoda omogoca razlikovanje melanocitnih in nemelanocitnih pigmentiranih tumor­jev kože. Ugotavljamo lahko pigmentirane bazaliome, pigmentirane dermatofibrome, seboroicne veruke, žilne tumorje in jih raz­likujemo od pravih melanocitnih tumorjev kože. Posebno mesto ima dermoskopija pri pacientih z velikim številom melanocitnih nevusov, saj olajša izbiro oz. odlocitev za ekscizijo takšnega tumorja, predvsem pa nam pomaga pri proucevanju zgodnjih sprememb v razvoju melanoma. Indikacije za dermoskopsko preiskavo3 Melanocitne pigmentne spremembe lentigo simplex lentigo solaris lentigo maligna nevusnocelicni nevus plavi nevus Spitz nevus displasticni nevus melanom Nemelanocitne pigmentne spremembe seboroicna keratoza pigmentirana aktinicna keratoza pigmentirani morbus Bowen pigmentirani bazaliom dermatofibrom Kaposijev sarkom angiom/angiokeratom hemoragija tujek tetovaža Diagnosticni algoritmi v dermoskopiji V želji po standariziranju raznolikosti der­moskopskih kriterijev ter za izboljšanje klasifikacije in diagnostike pigmentiranih tumorjev kože so v zadnjem desetletju razvili razlicne sisteme ocenjevanja spre­memb. Najstarejši in najzahtevnejši nacin vrednotenja, ki zahteva izkušenega pre­iskovalca je t.i. analiza vzorcev, ki so jo razvili Pehamberger in sodelavci. Sistem so dopolnjevali in danes velja za zelo pre­ciznega, ni pa primeren za manj izkušene preiskovalce, saj je verjetnost napacnega vrednotenja tedaj velika. Kasneje so razvili preprostejše sisteme (ABCD-pravilo dermoskopije, 7-tockovna lista, 3-tockovni algoritem), ki omogocajo tudi manj izkušenemu preiskovalcu ugo­toviti suspektno melanocitno lezijo4 . Kljub navedenemu, dobra dermoskopska diag­nostika ne temelji na uporabi enega samega algoritma. Zakljucki Dermoskopija je metoda, ki se je uvel­javila v dermatoonkologiji in skorajda si ne moremo predstavljati dela v dermatološki ambulanti brez vsaj prenosnega der­moskopa. Vse vec dermatologov uporablja zahtevnejše sisteme, ki omogocajo shran­jevanje slik, poljubna povecanja in primer­javo znacilnosti pigmentnega tumorja med dvema pregledoma. Metoda ima tudi nekatere omejitve. Predvsem je zamudna. Ocenjujemo lahko le povrhnje in tanke spremembe, ocena sprememb pa je še vedno precej subjek­tivna in za postavitev zanesljive diagnoze so potrebne izkušnje, katerih si ne moremo pridobiti le na šolanjih, ampak je potrebno pregledati veliko sprememb in diagnoze primerjati s povratnimi informacijami, ki jih dobimo od histopatologa. Dermoskopija Radio/ O11col 2006; 40(5uppl 1): 5159-5161. Barte11jev I in Luzar B / Dermoskopija in pigmentne spremembe kože S161 ne more in nikoli ne bo mogla nadomestiti histopatologij e5 . Literatura 1. Soyer HP, Bartenjev [, Žgavec B, Popovic B. Epiluminiscence microscopy in diagnosis of pig­mented skin tumors. Radio/ Onco/ 1999; 33: S24-6. 2. Bahmer FA, Fritsch P, Kreusch J, Pehamberger H, Rohrer C, Schindera 1, et. al. Diagnostische Kriterien in der Auftlichtmikroskopie. Hautarzt 1990; 41: 513-4. 3. Bartenjev l. Prepoznavanje maligne alteracije melanocitnega nevusa. ln: Miljkovic J, editor. Zbornik predavanj. Maribor: Splošna bolnišnica; 2003. p. 39 -44. 4. Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S, Talamini R, Corona R, Sera F, et al. Dermoscopy of pigmented skin lesions: Results of a consensus meeting via the internet. J A111 Acad Derma/o/ 2003; 48: 679 -89. 5. Bartenjev l. Površinska mikroskopija kože. In: Kansky A, editor. 4. Kogojevi dnevi. Simpozij za zdravnike splošne medicine. Zbornik predavanj. Maj 24-26, 1996. Ljubljana: Dermatovenerološka klinika; 1997: 175-80. Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): S159-S161. Radia/ 011col 2006; 40(5uppl 1): 5163-5170. Vloga histopatologa pri odkrivanju malignih tumorjev kože Boštjan Luzar1, Igor Bartenjev2 1 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Ljubljana 2Dermatologija Bartenjev in družbeniki, Ljubljana, Slovenija Izhodišca. Maligne tumorje kože razdelimo po pogostosti v dve vecji skupini: nemelanomski tu11101ji, kamor prištevamo predvsem bazalnocelicni in plošcatocelicni karcinom in maligni melanom. V prispevku so obravnavani le maligni tumo1ji kože, s katerimi se zdravniki splošne medicine, plasticni ki­rurgi in dermatologi srecujejo vsakodnevno: bazalnocelicni in plošcatocelicni karcinom ter maligni melanom. Opisane so njihove najpomembnejše histološke znacilnosti in histološki napovedni dejavniki. Zakljucki. Vloga patologa pri obravnavanju bolnikov z malignimi tunz01ji kože je postavitev diagnoze mali­gne bolezni, ugotavijenje temeljitosti operativnega posega in opredelitev histoloških napovednih dejavnikov. Poznavanje teh parametrov je predpogoj za nacrtovanje najbolj ustreznega zdravljenja. Kljucne besede: koža, novotvorbe -patologija; karcinom, bazalnocelicni: karcinom, plošcatoce/icni; mela­nom; histološki napovedni dejavniki Uvod Koža je najvecji organ v cloveškem orga­nizmu, zgrajen iz celic ektodermalnega in mezodermalnega izvora 1. Zato ni presene­tljivo, da v njej vzniknejo histogenetsko zelo raznovrstni tumorji. Maligne tumorje kože razdelimo po pogostosti v dve vecji skupini: nemelanomski tumorji, kamor prištevamo predvsem bazalnocelicni in plošcatocelicni karcinom ter maligni 1nelanom2 . Maligni tu­morji kože so tako pri ženskah (16,8%) kot tudi pri moških (14,5%) na drugem mestu po pogostnosti, takoj za karcinomom dojke oziroma malignomi pljuc3 . Incidenca ne­melanomskih malignih tumorjev kože je v Avtorjev naslov: doc. dr. Boštjan Luzar, dr. med., Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana; telefon: +386 J 543 7130; fax: +386 J 543 7101; e-pošta: bostjan. luzar@lmf .uni-lj .si Sloveniji 66,3 na 100.000 za ženske in 62,8 na 100.000 za moške, incidenca melanoma kože pa je 13,3 na 100.000 za moške in 14,0 na 100.000 za ženske3 • Ostali maligni tumorji, kot so tumorji kožnih adneksov, mehkih tkiv, limfomi in zasevki v kožo, se pojavljajo bistveno redkeje. Ker jih samo s klinicnimi preiskavami ne moremo dovolj natancno opredeliti, je njihov histološki pregled nujen. Vloga patologa pri obravnavanju bolni­kov z malignimi tumorji kože je postavitev diagnoze maligne bolezni, ugotavljenje te­meljitosti operativnega posega in oprede­litev histoloških napovednih dejavnikov. Poznavanje teh parametrov je predpogoj za nacrtovanje najbolj ustreznega zdravljenja bolnikov. V prispevku bodo obravnavani le ma­ligni tumorji kože, s katerimi se zdravni­ki splošne medicine, plasticni kirurgi in S164 Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija in maligni hJmorji kože Slika la. Nodularni bazalnocelicni karcinom. Razmejenost med tumorjem in okolico je ostra. dermatologi srecujejo vsakodnevno: bazal­nocelicni in plošcatocelicni karcinom ter maligni melanom. Opisane bodo njihove najpomembnejše histološke znacilnosti in histološki napovedni dejavniki. Bazalnocelicni karcinom Bazalnocelicni karcinom je najpogostejši maligni tumor kože in je 4-5 krat pogo­stejši kot plošcatocelicni karcinom kože4 • Praviloma raste pocasi, vendar lokalno in­vazivno in destruktivno. Zaseva izjemno redko, saj so podrocni oziroma oddaljeni 5 zasevki opisani le v 0,0028% . Izjema so bazalnocelicni karcinomi skrotuma, ki naj bi zasevali v vec kot 10%6 . Koža predela glave in vratu je mesto vznika bazalnoce­licnega karcinoma v veliki vecini primerov (do 80%)7 . Dolgotrajna izpostavljenost UV žarkom je najpomembnejši dejavnik tvega­nja za njegov razvoj8 . Slika lb. Infiltrativni bazalnocelicni karcinom. Otocki bazaloidnih celic so neostro razmejeni od okolice in vrašcajo v globoki dermis. Napovedni dejavniki morebitne lokalne ponovitve bazalnocelicnega karcinoma po kirurški odstranitvi so: mesto vznika, naj­vecji premer tumorja, histološki podtip, pe­rinevralna in/ali žilna invazija (glej spodaj) in temeljitost kirurškega posega9 . Glede na mesto vznika locimo nizko­in visokorizicne bazalnocelicne karcinome. Visokorizicni so tisti, ki zrastejo na koži nosu, nazolabialnih gub, vek, notranjega kantusa, na ustnici in ušesu10 . Zanje je znacilno, da jih je težje v celoti odstraniti in se zato pogosteje ponovijo. Tumorji, ki so vecji kot 20 mm, so prav tako povezani z vecjo verjetnostjo lokalne ponovitve in tudi morebitnega zasevanja11 . Locimo 4 histolo­ške podtipe bazalnocelicnih karcinomov, v istem tumorju pa je lahko prisoten vec kot en histološki podtip (Tabela 1)12,13 : -nodularni podtip je najpogostejši in ga najdemo pri 75% bazalnocelicnih kar­ cinomov. Sodi v skupino nizkorizicnih bazalnocelicnih karcinomov, saj so otoc- Tabela l. Povezava med podtipom bazalnocelicnega karcinoma in tveganjem za njegovo lokalno ponovitev po kirurški odstranitvi Podtip bazalnocelicnega karcinoma Tveganje za lokalno ponovitev -nodularni nizko -mikronodularni visoko -povrhnje rastoci visoko -infiltrativni in morfea visoko Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 5163-5170. L11znr B in Bnrtenjev I / Histopatologijn in maligni t11morji kože S165 ki bazaloidnih celic ponavadi dobro raz­mejeni od normalnega tkiva in rastejo ekspanzivno (Slika la); -mi/cronodularni podtip oznacujejo otocki bazaloidnih celic, ki merijo manj kot 0,15 mm v premer, praviloma niso vecji od bulbusov lasnih mešickov in ne merijo vec kot 25 celic v premer. Zaradi infil­trativnega nacina rasti ga uvrscamo v skupino visokorizicnih bazalnocelicnih karcinomov; povrhnje rastoci podtip: bazaloidni otocki tumorskih celic so v stiku z epidermi­som in/ali epitelijem lasnih mešickov. Tumorski otocki so med seboj loceni, razdalja med njimi ni enakomerna, zato je pogosto težko ocenjevati vrašcanje tumorja v stranske resekcijske robove; -infiltrativni in sklerozirajoci (11101fea) pod­tip: majhni in iregularno oblikovani otoc­ki bazaloidnih celic infiltrativno rastejo v normalno tkivo (slika lb). Pri sklero­zirajocem podtipu je tumorska stroma fibrozirana, skleroticna, s pomnoženim številom fibroblastov. Ni povsem prepricljivih dokazov, da bi bila vaskularna invazija povezana z vecjo pogostostjo lokalne ponovitve bolezni, zasevki oz. napovedjo poteka bolezni9 . Perinevralna invazija je povezana z veliko verjetnostjo lokalne ponovitve bolezni9 . Verjetnost lokalne ponovitve je odvisna od temeljitosti primarne ekscizije. Varnostni rob 5 mm zagotavlja vec kot 95% zanes­ljivost, da se tumor na mestu odstranitve ne bo ponovil11 . Plošcatocelicni karcinom kože Plošcatocelicni karcinom kože je za bazal­nocelicnim karcinomom drugi najpogostej­ši primarni maligni kožni tumor14 . Vzrocno je povezan z dolgotrajno izpostavljenostjo UV-B žarkom in v vec kot 90% vznikne na Slika 2. Aktinicna keratoza s predeli displazije, ki je prisotna skozi celotno debelino epitelija -intraepi­telijski karcinom (na desni strani). Na levi strani je solarni lentigo. soncu izpostavljeni koži, npr. na obrazu, vratu in hrbtišcih rok15 . Ostali pomembni vzrocni dejavniki so še kožne brazgotine (zaradi opeklin, kronicnega osteomielitisa), kemicne spojine (katran, arzen), genetske bolezni kože (npr. Xeroderma pigmento­sum) in imunosupresivno zdravljenje (po transplantaciji organov)16. Pogosteje se po­javlja pri moških, s povprecno starostjo okrog 70 let16 . V neposredni okolici plošcatocelicnega karcinoma kože pogosto najdemo epider­mis z blago, zmerno ali hudo displazijo (razlicne stopnje aktinicne keratoze oz. intraepitelijskega karcinoma) (Slika 2). Ocenjujemo, da samo od 0,4 do 10% ak­tinicnih keratoz napreduje do invazivnega plošcatocelicnega karcinoma. Bolniki, ki imajo 10 ali vec aktinicnih keratoz, imajo približno 15% tveganje za razvoj plošcato­celicnega karcinoma v obdobju petih let16 . Vecina plošcatocelicnih karcinomov kože vznikne iz predhodno displasticno spreme­njenega epidermisa. Plošcatocelicni karcinom kože je maligni tumor keratinocitov. Njegova histološka znacilnost so otocki plošcatega epitelija, ki iz epidermisa vrašcajo preko bazalne membrane v dermis. Glede na stopnjo di­ferenciranosti tumorskih celic razlikujemo Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S163-S170. S166 Luzar B in Bnrtenjev I / Histopatologijn in maligni tumo1ji kože Slika 3a. Zmerno diferenciran plošcatocelicni karci­nom. Žarišcno je videti tvorbo roženih biserov. dobro (gradus I), zmerno (gradus II) (Slika 3a) in slabo diferencirane (gradus III) ter nediferencirane (gradus IV) plošcatocelicne karcinome (Slika 3b)17. Svetovna zdravstvena organizacija histo­loško razvršca vec podtipov plošcatocelicne­ga karcinoma, ki so povezani z agresivnejšo lokalno rastjo, vecjo verjetnostjo lokalne ponovitve tumorja po kirurški odstranitvi in s pogostejšim pojavom podrocnih in od­daljenih zasevkov2 . Najpomembnejši pod­tipi so akantoliticni, vretenastocelicn. in plošcatocelicni karcinom z dezmoplasticno stromalno reakcijo, ki je prisotna v vec kot 1/3 tumorja2 . Pri akantoliticnem podtipu je zaradi zmanjšanega izražanja celicnih adhezijskih molekul, zlasti sindekana-1, zmanjšana ko­hezija med celicami s posledicno izgubo medcelicnih stikov, akantolizo in tvorbo žlezam podobnih struktur (psevdoglandu­larni vzorec). Vretenastocelicni plošcatocelicni karci­nom predstavlja nediferencirano oz. ana­plasticno obliko plošcatocelicnega karcino­ma. Histološko ga lahko tvorijo izkljucno vretenaste tumorske celice, brez ocitne epi­telijske diferenciacije (Slika 3b). Osnovne znacilnosti, ki omogocajo histološko di- Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S163-S170. Slika 3b. Nediferenciran plošcatocelicni karcinom, vretenastocelicni podtip. Jedra tumorskih celic so po­limorfna, keratinizacije ni. agnozo vretenastocelicnega podtipa plo­šcatocelicnega karcinoma, so: a) povezava vretenastocelicne tumorske proliferacije z epidermisom, b) plošcatocelicna diferenci­acija znotraj vretenastocelicne proliferacije in/ali c) pozitivna imunohistokemijska re­akcija vretenastocelicnega tumorja z epi­telijskimi oznacevalci, npr. citokeratinom. lmunohistokemijska reakcija z oznacevalci epitelijske diferenciacije je pozitivna le v okrog 60%, negativna reakcija pa ne izklju­cuje vretenastocelicnega podtipa plošca­tocelicnega karcinoma18 . V takih primerih je za opredelitev izvora tumorja potrebna elektronsko mikroskopska preiskava, s ka­tero v tumorskih celicah dokažemo tonofi­lamente in dezmosome in s tem epitelijsko diferenciacijo tumorja19 . Vecino plošcatocelicnih karcinomov zdravimo s kirurško odstranitvijo, ki ji sledi histološka verifikacija in pregled re­sekcijskih robov16. Napoved poteka bolezni po radikalni odstranitvi je odlicna za vecino plošcatocelicnih karcinomov, ki vzniknejo na soncu poškodovani koži, saj jih je preko 80% dobro diferenciranih16. Zasevki se pri teh plošcatocelicnih karcinomih pojavljajo pri 0,5% bolnikov18 . Po drugi strani pa je verjetnost zasevanja plošcatocelicnih kar­ Luznr B in Bnrtenjev I / Histopntologijn in maligni tumo1ji kože S167 cinomov, ki niso vzrocno povezani z izpo­stavlj enjostjo soncnim žarkom, bistveno vecja in znaša pri tumorjih, ki so vzniknili v kronicnem ulkusu, tudi do 30%18 . Najpomembnejši napovedni dejavniki lo­kalne ponovitve bolezni in/ali pojava po­drocnih/oddaljenih zasevkov plošcatocelic­nega karcinoma kože so a) mesto vznika, b) velikost tumorja, c) debelina tumorja, d) podtip tumorja, e) histološki gradus in f) vaskularna invazija in/ali perinevralna 18 20 invazija 17 ,, . Plošcatocelicni karcinomi ustnice, ušesa, veke in nosu zasevajo pogo­steje kot enaki tumorji na drugi lokaciji17 . Tumorji s premerom nad 2 mm se dvakrat pogosteje lokalno ponovijo (15,7% : 5,8%) in trikrat pogosteje zasevajo (23,4% : 7,6%) kot tumorji s premerom manj kot 2 mm17 . Debelino tumorja merimo od granularne­ga sloja epidermisa do najglobje rastoce tumorske celice v dermisu oz. podkožnem mašcevju. Glede na debelino razvrstimo plošcatocelicne karcinome v 3 skupine: 1) do 2 mm: praviloma ne zasevajo, 2) od 2-5 mm: nizko rizicni, verjetnost zasevanja je okrog 3%, in 3) vec kot 5 mm: visoko rizic­ni, verjetnost zasevanja je okrog 20%21 . Pri debelini tumorja nad 6 mm je verjetnost podrocnih in/ali oddaljenih zasevkov zelo velika21 . Slabše diferencirani tumorji (gra­dus III in IV) se dvakrat pogosteje lokalno ponovijo (13,6% : 28,6%) in trikrat pogosteje zasevajo (9,2%: 32,8%) kot bolje diferencira­ni tumorji (gradus I in II)22 . Perinevralna in­vazija je povezana z visoko stopnjo lokalne ponovitve tumorja in podrocnih zasevkov ter je še posebej pogosta pri plošcatocelic­nih karcinomih, ki vzniknejo na koži glave in vratu17 . Zasevki se najprej pojavijo v podrocnih bezgavkah, zato nekateri avtorji menijo, da je v primerih visoko rizicnih plošcato­celicnih karcinomov kože (premer tumorja vec kot 2 cm, globina invazije vec kot 0,5 cm) smiselno opraviti biopsijo varovalne bezgavke23 . Kožni melanom Primarni kožni melanom ima med vsemi primarnimi kožnimi malignomi dalec naj­vecjo smrtnost. Število novoodkritih bol­nikov z melanomom kože se vsako leto poveca za 4-6%24 . Melanom je maligni tumor pigmentnih celic nevroektodermalnega izvora (mela­nocitov), ki so normalno prisotni v bazalni plasti epidermisa, nekaterih sluznicah (npr. ust, spolovil, analnega podrocja, požiral­nika), bazalni plasti ocesne mrežnice in v možganskih ovojnicah (leptomeningah). Melanom lahko vznikne v kongenital­nem ali pridobljenem melanocitnem nevu­su, displasticnemu nevusu, na novo, brez predhodne melanocitne lezije in v dermal­nih melanozah oz. blue nevusu25 . Velika vecina melanomov vznikne na novo. Locimo štiri klinicno-patološke podtipe melanoma, ki vzniknejo na razlicnih me­stih, so povezani z drugacnimi vzrocnimi dejavniki in imajo razlicno napoved pote­ka bolezni2 , 9 , 25 : lentigo maligna melanom (5%), melanom površinsko rastocega tipa (80%) (Slika 4a), nodularni melanom (5%) (Slika 4b) in akralni lentiginozni melanom (10%). Slika 4a. Melanom površinsko rastocega tipa. Atipicni melanociti so v vseh plasteh epidermisa, prisotna pa je tudi invazija v dermis. Radio/ Oncol 2006; 40(5uppl 1): 5163-5170. S168 Luznr B in Bnrtenjev l / Histopatologija in maligni tumorji kože Slika 4b. Nodularni melanon. Znnj je znncilnn le priso­tnost vertiknlne rasti. Koncept radialne in vertikalne rasti melanoma Vecina melanomov se zacne s t.i. radialno fazo rasti, ki jo oznacuje razrašcanje ati­picnih melanocitov najprej znotraj epider­misa (maligni melanom in situ), kasneje pa tudi zacetna invazija v papilarni dermis26 . Verjetnost zasevanja melanoma v radialni fazi rasti je kljub invaziji v papilarni der­mis zelo majhna, zato je napoved poteka bolezni vecinoma odlicna. Po drugi strani pa je vertikalna rast povezana z vecjim tveganjem za žilno invazijo (mezgovnice in krvne žile), razvoj zasevkov in smrtjo. Za vertikalno fazo rasti so znacilne mitoze v dermalnih melanocitih, vecja gnezda tu­morskih melanocitov v dermisu in celicni polimorfizem. Ceprav je melanom lahko v radialni fazi rasti tudi 10 in vec let, je za napoved poteka bolezni odlocilen pojav vertikalne faze rasti! Nodularni melanom ima samo vertikalno rast in je njegov potek izrazito neugoden26 . Napovedni dejavniki pri melanomu Najpomernnejši histološki napovedni de­javniki so debelina tumorja (Breslow), pri­sotnost ulceracije, mitoticna aktivnost, lim­focitni infiltrati med tumorskimi celicami, vaskularna in perinevralna invazija, regre­sija in prisotnost mikrosatelitov9 . Debelina tumorja je najpomembnejši neodvisni napovedni dejavnik preživetja bolnikov z melanomom (Tabela 2), z njo pa je posredno povezana tudi globina invazije (nivo po Clarku)9•27. Debelino tumorja me­rimo v milimetrih in predstavlja razdaljo od granularnega sloja epidermisa (v primeru ulceracije razdaljo merimo od baze ulceraci­je) do najglobje rastoce tumorske celice28 . Ulceracija pomeni odsotnost epidermi­sa nad melanomom. Prisotnost ulceracije, zlasti ce je njen premer vecji kot 3 mm, je Tabela 2. Preživetje bolnikov z melanomom kože v odvisnosti od debeline tumorja (Breslow)25 Celokupno preživetje Debelina tumorja 1-letno S-letno 10-letno O mm (melanom in situ) 100 100 100 ,s;l mm, brez ulceracije 88 ,s;l mm, z ulceracijo 1.01 mm -2 mm, brez ulceracije 1.01 mm -2 mm, z ulceracijo 2.01 mm -4 mm, brez ulceracije 2.01 mm -4 mm, z ulceracijo > 4 mm, brez ulceracije 91 83 89 79 77 64 79 51 63 51 67 54 > 4 mm, z ulceracijo 32 Radio/ Onco/ 2006; 40(5uppl 1): 5163-5170. Luzar B in Bartenjev I / Histopatologija ill maliglli tumorji kože S169 poleg debeline tumorja najpomembnejši neodvisni negativni napovedni dejavnik S-letnega preživetja29. Mitoticno aktivnost9 izrazimo s številom mitoz v dermalnih melanocitih na mrn2 . Mitoze v dermisu potrjujejo vertikalno fazo rasti26. Prisotnost limfocitov med melanociti dermisa ima napovedni pomen: 10-letno preživetje bol­nikov z limfocitno infiltracijo melanoma je 55%, brez nje pa le 27%30. Regresivne spremembe v melanomu, kot so odsotnost oz. zmanjšano število dermalnih tumorski, fibroza, prisotnost melanofagov in vnetnic ter pomnožitev drobnega žilja, so se v vecini raziskav pokazale kot negativni napovedni dejavnik poteka bolezni9. Mikroskopski satelitni otocki so tumorski otocki premera vsaj 0,05 mm, ki so loceni od primarnega tumorja vsaj 0,05 mm in predstavljajo lo­kalne zasevke9 • Povezani so s povecanim tveganjem za lokalno ponovitev tumorja, razvojem podrocnih zasevkov in bolnikovo smrtjo. Vaskularna invazija je povezana z zmanjšanim preživetjem, perinevralna invazija pa z vecjo pogostnostjo lokalne ponovitve bolezni9 . Literatura 1. Duancic V. Osllove embriologije covjeka. Zagreb: Medicinska knjiga; 1988. 2. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Saratin A, editors. World Health Organisation classijication oj tu111ours. Pathology nild genetics. Skh1 tumours. Lyon: IARC Press; 2004. 3. Primic-Žakelj M, Bracko M, Hocevar M, Pompe­Kirn V, Strojan P, Zadnik V, et al, editors. lllcideilcn raka v Sloveniji 2003. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2006. 4. Gallagher RP, Ma B, McLean DI, Yang CP, Ho V, Carrnthers JA, et al. Trends in basal celi carci­noma, squamous celi carcinoma and melanoma of the skin from 1973 through 1987. J Am Acad Der111atol 1990; 23: 413-21. 5. Wadhera A, Fazio M, Bricca G, Stanton O. Metastatic basal celi carcinoma: a case report and literature review. How accurate is our incidence data? Demrntol Onlille J 2006; 12: 7. 6. Nahass GT, Blauvelt A, Leonardi CL, Penneys NS. Basal celi carcinoma of the scrotum. Report of three cases and review of the literature. J A111 Acnd Dermatol 1992; 26: 574-8. 7. Pearl DK, Scott EL. The anatomical distribution of skin cancers. lllt J Epidemiol 1986; 15: 502-6. 8. Hogan DJ, To T, Gran L, Wong D, Lane PR. Risk factors for basal celi carcinoma. In/ J Der111atol 1989; 28: 591-4. 9. Slater DN, McKee PH. Minimum dataset for histo­pathological reporting of common skin cancers. Standards a,1d 111ini111u111 da/ase/s jor cancers. London: Royal College of Pathologists; 2002. p. 1-28. 10. Emmett AJ. Surgical analysis and biological beha­viour of 2277 basal celi carcinomas. Aust NZ J Surg 1990; 60: 855-63. 11. Telfer NR, Colver GB, Bowers PW. Guidelines for the management of basal celi carcinoma. British Association of Dermatologists. Br J Der111atol 1999; 141: 415-23. 12. Rippey JJ. Why classify basal celi carcinornas? Histopat/10/ogy 1998; 32: 393-8. 13. Sexton M, Jones OB, Maloney ME. Histologic pattern analysis of basal celi carcinoma. Study of a series of 1039 consecutive neoplasrns. J A111 Acad Der111atol 1990; 23: 1118-26. 14. Preston DS, Stern RS. Nonrnelanorna cancers of the skin. N Engl J Med 1992; 327: 1649-62. 15. Dinehart SM, Nelson-Adesokan P, Cockerell C, Russell S, Brown R. Metastatic cutaneous squamo­us celi carcinorna derived frorn actinic keratosis. Cancer 1997; 79: 920-3. 16. Rosai J. Squarnous celi carcinorna. In: Rosai J. Surgical pal/10/ogy. Vol 1. Edinburgh: Mosby; 2004. p. 133-6. 17. McKee PH. Squarnous celi carcinorna. In: McKee PH. Pathology oj t/1e skin with clinical correlations. London: Elsevier-Mosby; 2005. p. 1199-221. 18. Weedon D. Squarnous celi carcinoma . In: Weedon D. Skin pat/10/ogy. London: Churchill Livingstone; 2002. p. 772-5. Radio/ Oncol 2006; 40(Suppl 1): 5163-5170. S170 Luzar B in Barlenjev I / Hislopatologija in maligni tumorji kože 19. Smith KJ, Skelton HG 3rd, Morgan AM, Barrett TL, Lupton GP. Spindle celi neoplasms coexpres­sing cytokeratin and vimentin (metaplastic squa­mous celi carcinoma). J Cu/an Pathol 1992; 19: 286-93. 20. Petter G, Haustein UF. Histologic subtyping and malignancy assessment of cutaneous squamous celi carcinoma. Dermatol Surg 2000; 26: 521-30. 21. Breuninger H, Black B, Rassner G. Microstaging of squamous celi carcinomas. A111 J Ciin Pathol 1990; 94: 624-7. 22. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous celi carcinoma of the skin, ear, and lip. lmplications for treatment modality selection. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 976-90. 23. Weisberg NK, Bertagnolli MM, Becker OS. Combined sentinel lymphadenectomy and Mohs micrographic surgery for high-risk cutaneous squamous celi carcinoma. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 483-8. 24. Chang AE, Kameli LH, Menck HR. The National Cancer Data Base report on cutaneous and non­cutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer 1998; 83: 1664­78. 25. McKee PH. Melanoma. In: McKee PH. Pathology oj //ze ski11 witlz clinical correlatio11s. London: Elsevier­Mosby; 2005. p. 1309-56. 26. Barnhill RL, Mihm MC Jr. The histopathology of cutaneous malignant melanoma. Se111i11 Diagn Pat/zof 1993; 10: 47-75. 27. Breslow A. Prognosis in cutaneous melanoma: tu­mor thickness as a guide to treatment. Pa//wl Ann11 1980; 15: 1-22. 28. Clark WH Jr, From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res 1969; 29: 705-27. 29. Mooi WJ, Krausz T. Prognostic factors in cutane­ous melanoma. In: Biopsy pathology oj 111elmwcylic disorders, 1 st edition. London: Chapman and Hall Medicals; 1992. p. 304-30. 30. Zettersten E, Sagebiel RW, Miller Jd 3"i, Tallapureddy S, Leong SP, Kashani-Sabet M. Prognostic factors in patients with thick cutaneous melanoma (> 4 mm). Ca11cer 2002; 94: 1049-56. Radio/ Onco/ 2006; 40(Suppl 1): S163-S170. Vedno skupaj s hrano! Bistvene Informacije Iz povzetka znacllnostl zdravila Sestava: 1 kapsula Kreon'" -a 25 000 vsebuje gastrorezistentne mikropelete s 300 mg pankreatina, kar ustreza 25.000 Ph.Eur. enotam lipaze, 18.000 enotam amilaze in 1.000 enotam proteaze. 1 kapsula zdravila Kreon®-a 10 000 vsebuje gastrorezistentne mikropelete s 150 mg pankreatina, kar ustreza 10.000 Ph.Eur. enotam lipaze, 8.000 enotam amilaze in 600 enotam proteaze. Indikacije: Nadomešcanje prebavnih encimov pri eksokrini insuficienci trebušne slinavke pri otrocih in odrasiih bolnikih. Eks. insuficienca je pogosto povezana s: cisticna fibroza, kronicni pankreatitis, stanje po pankreatek• tomiji, gastrektomija, rak trebušne .inavke, stanje po operaciji za gastrointestinalni obvod, obstrukcija pankreaticnega voda ali skupnega žolcevoda (npr. zaradi neoplazme), Shwachman-Diamondov sindrom, vendar ni omejena le na te motnje. Odmerjanje: Odvisno je od stopnje bolezni in sestave hrane. Kapsule se jemlje cele in neprežvecene z dovolj tekocine med obrokom. Ce bolnik kapsule težko pogoltne cele, jih lahko previdno odpre in mikropelete doda mehki hrani ali v tekocino, ki jo zaužije takoj in brez žvecenja. Cisticna fibroza: Odmerjanje encimov na podlagi telesne mase zacnite s 1000 enotami lipaze/kg/obrok za otroke, mlajše od 4 lel Pri vecini bolnikov naj bo dnevni odmerek lipaze manjši od 10.000 enot/kg telesne mase na dan. Odmerjanje pri drugih motnjah z eksokrino insuficienco pankreasa: Ustrezni odmerek za glavni obrok (zajtrk, kosilo, vecerja) je od približno 20.000 do 75.000 enot lipaze, za vmesne malice pa od približno 5.000 do 25.000 enot lipaze. Kontraindikacije: Preobcutljivost za pankreatin svinjskega izvora ali za katerokoli od pomožnih snovi. Previdnostni ukrepi: Peroralnih zdravil bolniki ne smejo jemati v zgodnjih fazah akutnega pankreatitisa. Nosecnost In dojenje: O varni uporabi zdravila med nosecnostjo in dojenjem ni dovolj podatkov, zato smejo nosecnice in dojece matere jemati pankreasne encime samo, ce je korist zdravljenja vecja od morebitnega tveganja. Neželeni ucinki: Trebušne bolecine, zaprtje, nenormalno blato, driska, siabost, obcasne "' preobcutljivostne reakcije na kozi. Rok uporabnosti: Kreon25 000: 3 leta in Kreon"' 10 000: 2 leti. Shranjmnje: Kreon 25 000 shranjujte pri temperaturi do 25 'C. Kreon 10 000 shranjujte pri temperaturi do 20 'C. Plastenka naj bo vedno tesno zaprta. Pakiranje: Plastenka s 100 kapsulami. Prolmjalec: Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hannover, Nemcija. Imetnik dcm>ljenja za promet Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hannover, Nemcija. Režim predpfsovanja: Rp. Datum zadnje revlzfje besedila: 22. 10. 2004 Kreon® PANKREATIN Simptomi malabsorbcije: • bolecine v trebuhu • obcutek polnosti • napihnjenost • slabost Prebavni encimi, ki so v svetu najbolj poznani! ¦ Zdravilo Je razvršceno na pozitivno listo! Podrobnejše inlormacije so na voljo pri: Solvay Pharmaceuticals GmbH, Podružnica Ljubljana, Dunajska 22, 1511 ljubljana, tel:01/430 21 22, faks: 01/430 21 24 z C ::a o n C: ::a . 0. z ® AVASTIN Skrajšan povzetek glavnih znacilnosti zdravila bevacizumab Ime zdravila: Avastin 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Kakovostna in kolicinska sestava: Bevacizumab 25 mg na ml. Ena viala vsebuje 100 mg bevacizumaba v 4 ml ali 400 mg v 16 ml. Bevacizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo pridobljeno s tehnologijo rekombinantne DNA iz celic ovarija kitajskega hrcka. Farmacevtska oblika: Koncentrat za raztopino za infundiranje. Bistra do rahlo motna, brezbarvna do svetlo rjava tekocina. Terapevtske indikacije: Zdravilo Avastin (bevacizumab) je v kombinaciji z intravenskim 5-flurouracilom/folinsko kislino ali intravenskim 5-fluorouracilom/folinsko kislino/irinotekanom indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega raka debelega crevesa ali danke. Odmerjanje in nacin uporabe: Zdravilo Avastin je treba dajati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri uporabi zdravil za zdravljenje novotvorb. Priporocamo, da se zdravljenje nadaljuje, dokler osnovna bolezen ne napreduje. Priporoceni odmerek zdravila Avastin je 5 mg/kg telesne mase, v enkratnem odmerku vsakih 14 dni, v obliki intravenske infuzije. Zmanjšanja odmerka zaradi neželenih ucinkov ne priporocamo. Ce je potrebno, zdravljenje ukinemo ali dajanje zacasno prekinemo. Zacetni odmerek je treba dajati v obliki intravenske infuzije 90 minut. Ce je bolnik prvi odmerek dobro prenesel, lahko naslednjo infuzijo dajemo 60 minut. Ce je bolnik tudi 60-minutno infuzijo dobro prenesel, lahko vse naslednje infuzije dajemo 30 minut. Zacetni odmerek moramo dati po kemoterapiji, vse nadaljnje odmerke pa lahko dajemo pred kemoterapijo ali po njej. Zdravila se ne sme dajati kot hitro infuzijo ali bolus. Infuzije zdravila Avastin se ne sme dajati ali mešati skupaj z raztopinami glukoze. Posebne populacije Za starejše bolnike prilagajanje odmerka ni potrebno. Varnosti in ucinkovitosti pri otrocih in mladostnikih še niso proucevali. Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in ucinkovitosti uporaba zdravila Avastin pri otrocih in mladostnikih ni priporocljiva. Varnosti in ucinkovitosti zdravila Avastin pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter niso proucevali. Kontraindikacije: preobcutljivost za zdravilno ucinkovino ali katerokoli pomožno snov, preobcutljivost za produkte ovarijskih celic kitajskega hrcka ali na druga rekombinantna humana ali humanizirana protitelesa, nosecnost. Zdravilo Avastin je kontraindicirano pri bolnikih z nezdravljenimi zasevki v centralnem živcnem sistemu. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Bolniki so lahko izpostavljeni vecjemu tveganju za nastanek perforacije prebavil, ce se zdravijo z zdravilom Avastin. Vnetni proces znotraj trebušne votline je lahko dejavnik tveganja za perforacijo prebavil pri bolnikih z metastatskim rakom debelega crevesa ali danke, zato je med zdravljenjem teh bolnikov potrebna previdnost. Zdravljenje opustimo pri bolnikih, pri katerih se je pojavila perforacija prebavil. Zdravilo Avastin lahko neugodno vpliva na proces celjenja ran. Zdravljenja ne smemo zaceti, ce je od vecje operacije minilo manj kot 28 dni ali dokler se kirurška rana popolnoma ne zaceli. Pri bolnikih, pri katerih je med zdravljenjem prišlo do zapleta pri celjenju ran, dajanje zacasno prekinemo, dokler se rana popolnoma ne zaceli. Pred nacrtovanimi operativnimi posegi zdravljenje prekinemo. lncidenca hipertenzije je bila vecja pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Avastin. Podatki o klinicni varnosti zdravila Avastin kažejo, da je incidenca hipertenzije najverjetneje odvisna od odmerka zdravila. O ucinku zdravila Avastin pri bolnikih, ki so imeli neurejeno hipertenzijo ob pricetku zdravljenja z njim, ni podatkov. Zaradi tega je pri dajanju bolnikom s povišanim krvnim tlakom potrebna previdnost. Med zdravljenjem je priporoceno spremljanje vrednosti krvnega tlaka. Bolnikom s hudo hipertenzijo, ki potrebujejo zdravljenje, dajanje zdravila Avastin zacasno prekinemo, dokler krvni tlak ni ustrezno uravnan. Ce krvnega tlaka ni mogoce uravnati z zdravili, moramo zdravljenje opustiti. Zdravljenje moramo opustiti tudi pri bolnikih, pri katerih se je pojavila hipertenzivna kriza ali hipertenzivna encefalopatija. Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Avastin, so redko porocali o pojavu znakov in simptomov, povezanih s sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije. Ce se pri bolniku pojavi sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije, je poleg prekinitve zdravljenja z zdravilom Avastin priporocljivo zdravljenje specificnih simptomov, vkljucno z uravnavo hipertenzije. Varnost ponovne uvedbe zdravljenja z zdravilom Avastin pri bolnikih, pri katerih se je ta sindrom pojavil, ni znana. Bolnike z anamnezo hipertenzije spremlja vecje tveganje za razvoj proteinurije, ce jih zdravimo z zdravilom Avastin. Obstajajo dokazi, da je proteinurija prve stopnje (Ameriški Nacionalni inštitut za raka -skupni kriteriji toksicnosti (NCT-CTC), verzija 2.0) lahko povezana z odmerkom. Pred zacetkom zdravljenja in med njim je priporocljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi listici. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi proteinurija cetrte stopnje (nefroticni sindrom), je treba zdravljenje ukiniti. Anamneza arterijskih trombembolicnih dogodkov ali starost nad 65 let sta bili med zdravljenjem povezani s povecanim tveganjem razvoja arterijskih trombembolicnih dogodkov. Pri zdravljenju teh bolnikov je zato potrebna previdnost. Ce se pri bolnikih pojavijo arterijski trombembolicni dogodki, moramo zdravljenje opustiti. Tveganja za krvavitev v centralnem živcnem sistemu ob prejemanju zdravila Avastin ni mogoce oceniti v celoti pri bolnikih z zasevki v tem predelu, ker niso bili vkljuceni v klinicna preskušanja. Zdravila Avastin zato pri teh bolnikih ne uporabljamo. Bolnike z metastatskim rakom debelega crevesa ali danke lahko spremlja vecje tveganje za razvoj krvavitev, povezanih s tumorji. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi krvavitev tretje ali cetrte stopnje, zdravilo Avastin opustimo. Varnostni profil zdravila Avastin pred njegovo uvedbo pri bolnikih, ki imajo kongenitalno hemoragicno diatezo ali pridobljeno koagulopatijo ali ce prejemajo polni odmerek antikoagulantov za zdravljenje trombembolije, ni poznan, ker le-ti niso bili vkljuceni v klinicna preskušanja. Zato je pred zacetkom zdravljenja pri teh bolnikih potrebna previdnost. Vendar bolniki, pri katerih se je med zdravljenjem pojavila venska tromboza, niso imeli povecane pojavosti hudih krvavitev, ce so jih socasno zdravili s polnim odmerkom varfarina in zdravilom Avastin. Dejavniki tveganja za razvoj kongestivnega srcnega popušcanja so lahko predhodna izpostavljenost antraciklinu ali predhodno obsevanje stene prsnega koša ali oboje. Pri bolnikih s takim tveganjem je zato pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Avastin potrebna previdnost. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: O interakcijah zdravila Avastin z drugimi zdravili za zdravljenje novotvorb niso opravili še nobene formalne študije. Vendar obstojeci podatki kažejo, da bevacizumab ne vpliva na farrnakokinetiko 5­fluorouracila (5-FU), karboplatina, paklitaksela in doksorubicina v klinicno pomembnem obsegu. Bolnikom, ki imajo hudo diarejo, levkopenijo ali nevtropenijo ob kombinaciji bevacizumaba z irinotekanom, moramo prilagoditi odmerek irinotekana, kot je opisano v Povzetku glavnih znacilnosti zdravila, ki vsebuje irinotekan. Neželeni ucinki: Neželeni ucinki, ki so se pojavljali pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Avastin in so lahko povezani z zdravljenjem z Avastinom, so bili perforacije prebavil, zapleti pri celjenju ran, pooperativne krvavitve, hipertenzija, sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije, proteinurija, krvavitve povezane s tumorjem, krvavitve iz kože in sluznic, venska trombembolija, arterijska trombembolija, kongestivno srcno popušcanje/kardiomiopatija, laboratorijske nepravilnosti (zmanjšanje števila nevtrofilcev, zmanjšanje števila levkocitov in prisotnost beljakovin v secu). Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Avastin, so zelo redko porocali o perforaciji nosnega pretina in o hipertenzivni encefalopatiji. Režim izdaje zdravila: H Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Velika Britanija Datum zadnje revizije besedila: 04. julij 2006 Informacija pripravljena: oktober 2006 DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Vodovodna cesta 109, 1000 Ljubljana Povzetek glavnih znacilnosti zdravila je dosegljiv na www.roche.si C N< CT" OJ o.. o i::> Skrb za vaše zdravje je del nas. Poslanstvo našega farmacevtskega podjetja je narediti dragocene trenutke še lepše in bogatejše. Naše poti so zato tlakovane z znanjem, visoko tehnologijo in izdelki, ki izpolnjujejo žeq'e po zdravem živq'enju. Naša prihodnost je med vodilnimi farmacevtskimi genericnimi podjetji. ..• KRK. Živeti zdravo življenje. rimidex vodilni zaviralec aromataze anastrozol Kratka informacija o zdravilu Arimidex 1 mg estava: Filmsko obložena tableta vsebuje mg anastrozola. ,dikacije: Adjuvantno zdravljenje žensk po enopavzi, ki imajo zgodnji invazivni rak Jjke s pozitivnimi estrogenskimi receptorji in i ne morejo zdraviti s tamoksifenom zaradi ivecanega tveganja za tromboembolizem ali ,normalnosti endometrija. Zdravljenje ipredovalega raka dojke pri ženskah po enopavzi. Ucinkovitost pri bolnicah z ,gativnimi estrogenskimi receptorji ni bila ikazana razen pri tistih, ki so imele ·edhodno pozitiven klinicni odgovor na ,moksifen. dmerjanje in nacin uporabe: 1 tableta po 1 g peroralno, enkrat na dan. Pri zgodnjem ,ku je priporocljivo trajanje zdravljenja 5 let. ontraindikacije: Arimidex je kontraindiciran ·i: ženskah pred menopavzo, nosecnicah in Jjecih materah, bolnicah s hujšo ledvicno Jpovedjo (ocistek kreatinina manj kot 20 11/min (oziroma 0,33 ml/s)), bolnicah z nemim do hudim jetrnim obolenjem in linicah, ki imajo znano preobcutljivost za 1astrozol ali za katerokoli drugo sestavino lravila. Zdravila, ki vsebujejo estrogen, ne nete dajati socasno z Arimidexom, ker bi se egovo farmakološko delovanje iznicilo. imoksifena se ne sme uporabljati skupaj z ·imidexom, ker lahko pride do zmanjšanja njegovega delovanja. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Uporabe Arimidexa ne priporocamo pri otrocih, ker njegova varnost in ucinkovitost pri njih še nista raziskani. Menopavzo je potrebno biokemicno dolociti pri vseh bolnicah, kjer obstaja dvom o hormonskem statusu. Ni podatkov o varni uporabi Arimidexa pri bolnicah z zmerno ali hudo jetrno okvaro ali hujšo ledvicno odpovedjo (ocistek kreatinina manj kakor 20 ml/min (oziroma 0,33 ml/s)). Ni podatkov o uporabi anastrozola z analogi LHRH. Te kombinacije zdravil se ne sme uporabljati zunaj klinicnih preskušanj. Pri ženskah z osteoporozo ali pri ženskah s povecanim tveganjem za razvoj osteoporoze je treba dolociti njihovo mineralno gostoto kosti z denzitometrijo, na primer s slikanjem DEXA na zacetku zdravljenja, pozneje pa v rednih intervalih. Po potrebi je treba zaceti z zdravljenjem ali preprecevanjem osteoporoze in to skrbno nadzorovati. Ni verjetno, da bi Arimidex zmanjšal bolnicino sposobnost za vožnjo ali upravljanje s stroji. Ker pa so med uporabo Arimidexa porocali o splošni oslabelosti in zaspanosti, je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju strojev, dokler simptoma trajata. Nosecnost in dojenje: Arimidex je med nosecnostjo in dojenjem kontraindiciran. Neželeni ucinki: Najpogostejši neželeni ucinki so navali vrocine, suhost vagine in redcenje las. Ostali neželeni ucinki vkljucujejo gastrointestinalne motnje (anoreksija, slabost, bruhanje, diareja), astenijo, bolecine/okorelost v sklepih, zaspanost, glavobol in izpušcaje. Obcasna porocila navajajo krvavitev iz nožnice, ki se pretežno pojavlja pri bolnicah z napredovalim obolenjem raka na dojki v prvih tednih po prehodu z dotedanjega hormonskega zdravljenja na zdravljenje z Arimidexom. Ce krvavitev traja dlje casa, so potrebne dodatne preiskave. Hiperholesterolemija, obicajno blaga do zmerna. O povišanih nivojih gama-GT in alkalne fosfataze so porocali le obcasno. Vzrocna povezanost omenjenih sprememb ni bila ugotovljena. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili: Zdravila, ki vsebujejo estrogen, ne smete dajati socasno z Arimidexom, ker bi se njegovo farmakološko delovanje iznicilo. Tamoksifena se ne sme uporabljati skupaj z Arimidexom, ker lahko pride do zmanjšanja njegovega delovanja. Vrsta ovojnine in vsebina: Pretisni omoti iz PVC in aluminija, ki vsebujejo 28 tablet v škatlici. Režim izdaje zdravila: Rp/Spec Datum priprave informacije: september 2006 Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek temeljnih znacilnosti zdravila. 1odatne informacije in literatura so na voljo pri: straZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, Ljubljana 1 ww.breastcancersource.com rww.arimidex.net AstraZeneca 4 u\J1(©L©.JJJ;.\