G Onkološki Inštitut Institute of Oncology Ljubljana O/^iet Pretočna citometrija (IPC) > Imunocitokemija > PCR > FISH Spremni dokument (sum na limfom v dojki) Napotnica: — podatki o bolniku in lečečem zdravniku — klinična diagnoza in problem — kratka anamneza, status in pomembni lab. izvidi — onkološko zdravljenje — prejšnje citološke i histološke diagnoze — željena preiskava 13/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Osebje • Odvzem vzorca-ABTI • Citopatološka - Citopatolog diagnostika • Tipne spremembe - Patolog • Le, če je možen odvzem • Z opravljenim programom vzorca za dodatne citopatologije v okviru preiskave!!! specializacije iz patologije - Radiolog • Opravljen specialistični • Netipne spremembe izpit iz patologije in • UZ vodene ABTI citopatologije >.......-tgg? -V v A — 'tm ' "žfLSi C A t—-T Napotitve • TIPNE SPREMEMBE • NETIPNE SPREMEMBE - Oddelek za citopatologijo - Oddelek za radiologijo - Stopnja nujnosti: - NAROČANJE! • ZELO HITRO • NUJNO - Sum na agresivni limfom (Burkitt) - Življenjska ogroženost 14/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Diagnostične kategorije • Neuporabno - material ni diagnostičen • Negativno • Negativno z atipijo limfatičnih celic • Suspektno za limfom • Limfom Neuporabno; material ni diagnostičen Krvav, nepregleden vzorec malo celic degenerirane in mehansko poškodovane celice koaguli maščevje nerazpoznaven drobir 15/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Delež nediagnostičnih vzorcev • indikacije • optimalne izvedbe ABTI (citopatolog ali radiolog!) • pravilnega postopanja z materialom: - izdelava preparata za mikroskopsko analizo - priprava materiala za dodatne preiskave • IPC • ICK • MB Negativno Nespecifični (reaktivni) limfadenitis Granulomatozni limfadenitis Virusni limfadenitis - EBV - Herpes - CMV Limfadenitis v sklopu toksoplazmoze Nekrozantni limfadenitis Gnojno/abscentno vnetje Kastelmanova bolezen Kikuchijeva bolezen Rossai-Dorfmanova bolezen Castelmanova bolezen Sistemski lupus eritematodus Nespecifični (reaktivni) limfadenitis Specifično onkološko zdravljenje ni potrebno! 16/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Negativno z atipijo limfatičnih celic (atipična limfocitna proliferacija) Atipija limfocitov, najverjetneje neneoplastična Atipična limfocitna proliferacija Nadaljnja diagnostika: Izključiti infekcijski razlog • UZ Ponovna ABTI čez 4-6 tenov • Hitra rast bezgavk, kontrola takoj Suspektno za limfom Suspektno za limfom • Maloštevilne, najverjetneje limfomske celice • Številne atipične limfatične celice, ki jih s pretočno citometričnimi, imunocitokemičnimi in molekularno genetskimi preiskavami nismo mogli opredeliti 17/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Limfom številne limfomske celice z značilnim imunofenotipom in molekularnimi lastnostmi Mikroskopska analiza Algoritem v citopatološki diagnostiki limfomov ^Zasevek^^| ORIGO 18/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Citopatološka preiskava pri bolnikih s sumom na limfom • V izkušenih rokah - zanesljiva - hitra • rezultat v 24 urah, lahko takoj ob bolniku - sorazmerno poceni - praktično neboleča - komplikacije redke - blage (krvavitev, vnetje, bolečina, kolaps) - hude (pneumotoraks) 19/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 POMEN HISTOPATOLOŠKE PREISKAVE PRI BOLNIKU Z LIMFOMOM IN OSNOVE KLASIFIKACIJE LIMFOIDNIH NEOPLAZEM SZO GORANA GAŠLJEVId ODDELEK ZA PATOLOGIJO ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 20/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 „PREREQUISITES FOR THE CLASSIFICATION OF HEMATOLOGICAL NEOPLASMS BY WHO CRITERIA" „THERE IS NO SINGLE GOLD STANDARD BY WHICH DISEASES ARE DEFINED IN THE WHO CLASSIFICATION - INTEGRATED, MULTIMODAL APPROACH IS NEEDED FOR DEFINITION OF DISEASE" - clinical - morphological - immunophenotypic - genetic features NAMEN HISTOLOŠKE PREISKAVE razlikovanje med reaktivnimi stanji in limfoproliferativnimi boleznimi ustrezna opredelitev limfoproliferativne bolezni razširjenost (stadij) bolezni (biopsija kostnega mozga) določanje prognostičnih in prediktivnih dejavnikov pomembnih za načrtovanje zdravljenja sledenje bolezni (follow-up): - odgovor tumorja na aplicirano terapijo - detekcija rezidualne bolezni - ugotavljanje recidivnih neoplazm - ugotavljanje novonastalih bolezni, ki so posledica prejšnjega zdravljenja 21/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 TKIVNI VZORCI • bezgavke - rek „manj je več" tukaj ne velja !!! - najbolj adekvaten vzorec predstavlja v celoti ekscidirana bezgavka - igelne biopsije bezgavke niso adekvatne!!! • stebrički kostnega mozga iz črevnice • vranica • ekstranodalna tkiva in organi (koža, slinavke, sluznica prebavil, dihal, poredkem tudi ščitnica, dojka...) • vzorec mora biti reprezentativen, odvzet s pravega mesta - ekscizija bezgavke, ki je patološko spremenjena ne pa tiste, ki je najlažje dostopna - biopsija odvzeta z roba razjede (želodec, koža...) ne pa dna, kjer je načeloma prisotna obsežna nekroza OBDELAVA VZORCA I • Najbolj idealno je, če vzorec (razen KM!!!) na oddelek za patologijo pride v nativnem stanju TAKOJ po odvzemu • Patolog ga natančno pregleda in v odvisnosti od količine prisotnega materiala lahko material razdeli za dodatne preiskave, ki zahtevajo posebne načine obdelave: - 2 odtisa na steklca (MGG) za citološko analizo - v „celični medij" za pretočno citometrijo - za molekularne preiskave - večino vzorca takoj na rezine debeline 3-4 mm za fiksacijo v formalinu (24 ur v 10% nevtralnem puferiranem formalinu) • Dislociran oddelek za patologijo - takoj prerezati bezgavko po najdaljšem premeru (vsaj 1x, odvisno od velikosti lahko tudi večkrat) in jo takoj fiksirati v formalinu 22/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 OBDELAVA VZORCA II • Rezine debeline 2-3 ^m po H&E - osnova patološke diagnoze • Na osnovi sprememb prisotnih na H&E preparatih se določajo dodatne preiskave (imunohistokemija, FISH, PCR za določitev klonalnosti...) • vzorci kostnih mozgov se takoj po odvzemu fiksirajo v Schafferjevem fiksativu (raztopina formalina in metanola) • po sprejemu vzorec razpolovimo po daljši osi stebrička: polovica se dekalcinira za potrebe IHK preiskav, polovica se vklopi v glikometakrilatno smolo (za oceno morfologije) KAJ BI PATOLOG ŽELEL (MORAL) VEDETI O PACIENTU? • Spol in starost - anamneza - zdravila, ki jih jemlje - morebitna predhodna zdravljenja in pridružene bolezni - obstoj B simptomov (nočno potenje, hujšanje, srbečica kože, vročina in tip vročine) • Status - število povečanih bezgavk, veličina in lokacija - status vranice, jeter, spremembe drugih organov... - spremembe na koži • Laboratorijske preiskave - DKS, KKS - vnetni parametri (SE, CRP, PC...) - LDH, jetrni testi - imunoelektroforeza serumskih proteinov • Radiološke preiskave - CT toraksa/abdomna - UZV abdomna - PET CT 23/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 PATOMORFOLOŠKA PREISKAVA BEZGAVKE/EKSTRANODALNIH TKIV analiza ARHITEKTURE!!! šele potem CITOLOŠKI DETAJLI interpretacija imunohistokemije - velikokrat sloni na primerjanju razlik in podobnosti v posameznih IHK barvanjih pretočna citometrija FISH PCR za klonalnost Druge molekularno genetske preiskave... IMUNOHISTOKEMIJA 24/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 PRETOČNA CITOMETRIJA FISH Cytogenetic Changes of Lymphoma Determined by FISH # è * I k t FL diagnosed by FISH: IGH/BCL2 t( 14 ; 18)(q 32 ;q21 ) MCL diagnosed by FISII: IGH/CCND1 t( 1 1 ;14){q 13;q32) 25/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 KLONALNOST LIMFOIDNIH POPULACIJ A Pseudoclonality C Poly- and Oligodonality V..... 1 j i J rUi/V Li 1 B Monodonality D Monodonality with polyclonal background NGS 26/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 SZO KLASIFIKACIJA LIMFOPROLIFERATIVNIH BOLEZNI PREKURSORKI B IN T LIMFOBLASTNI LIMFOM/LEVKEMIJA LIMFOMI ZRELIH LIMFOCITOV: DROBNOCELIČNI B-CELIČNI LIMFOMI VISOKOMALIGNI B-LIMFOMI T IN NK-CELIČNI LIMFOMI HODGKINOV LIMFOM LIMFOPROLIFERATIVNE BOLEZNI POVEZANE Z IMUNODEFICIENCAMI HISTIOCITNE IN NEOPLAZME DENDRITIČNIH CELIC KLASIFIKACIJA B-CELIČNIH LIMFOMOV B-celični limfomi „posnemajo" različne stadije razvoja normalnih B limfocitov 27/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 POGOSTOST POSAMEZNIH B-NHL PRI ODRASLIH T-CELICNI LIMFOMI Central lymphoid tissue Peripheral lymphoid tissue Precursor T-cells Peripheral (mature) T- and NK-cells . Bone rparrow ■jm-1 y6 T-cell Spleen Mucosa Peripheral blood Skin t v Profltnltoi T-cell/ / / ^^ Prothymocyt® I ^ Subcapsular [V" / \ / / Oiymocyte --- \ ' 1 l S 1 1 ¿n^ T X thymocytes U ^^ Common ^^^^^^^^^ h V-^^" Thymus Effector / \ ^ T"C*11 / ■—— n—— x 1 //T „/ < Tc.ll T-blast \\ I 1 . / 3 fell \ | AC Memory T-cell 1 j | \\\V 1 ^ Memory T-ceii 1 1FDC ^ ' eT-c»u' \ / t Follicle T lymphoblastic lymphoma/leukemla Peripheral (mature) T-cell and NK-cell lymphomas/leukemlas 28/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 POGOSTOST POSAMEZNIH T-NHL PRI ODRASLIH 29/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Določanje potencialnih tarč pomembnih za načrtovanje zdravljenja METODE IMUNOHISTOKEMIJA - povezuje imunologijo, histologijo in kemijo - metoda detekcije antigenov (proteinov) v tkivih s pomočjo protiteles - prednost - lahko točno lociramo reakcijo v tkivih oz. v celicah FISH - Fluorescenčne probe označujejo točno določene - ciljane DNK sekvence - Položaj in pomnožitev DOLOČANJE TARCNIH FUZIJSKIH PROTEINOV 30/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 INCIDENCA LIMFOMOV V SLOVENIJI 2,5-3% vseh malignomov groba incidenčna stopnja blago narašča za HL in NHL 2-3/100 000 za HL 12-13/100 000 za NHLs ZAKLJUČKI • Veliko je različnih vrst limfomov • Klasifikacija je nujna (za klinično prakso in klinične študije) • Klasifikacija se bo zagotovo razvijala in spreminjala v povezavi z novimi dognanji o biologiji limfomov • Diagnoza zahteva ustrezno biopsijo - Imunohistokemija - Pretočna citometrija - Genetske in molekularne preiskave • Naloga patologa: - razlikovanje med reaktivnimi in neoplastičnimi stanji - natančna opredelitev limfoproliferativnih bolezni - zanesljiva določitev markerjev pomembnih za zdravljenje - kostni mozgi v proceduri „staginga" - ugotavljanje in diagnostika sekundarnih malignomov 31/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Diagnostični postopek ob prvi prezentaciji bolnika z limfomom in ocena učinka zdravljenja Milica Miljkovic, dr.med Potrditev bolezni • Histološka diagnoza (bezgavka, kostni mozeg, črevesje, želodec, pljuča, vranica, jetra, koža, CŽS) 32/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zamejitev bolezni • RTG PC v dveh projekcijah • UZ trebuha • Diagnostični PET/CT ali nediagnostični PET/CT • CT vratu, toraksa in abdomna s kontrastom • Punkcija in biopsija kostnega mozga Določitev kliničnega stadija bolezni 33/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Določitev kliničnega stadija bolezni • Stadij I: prizadeto eno področje bezgavk (I) ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo (I.E); • Stadij II: prizadeti sta dve ali več skupin bezgavk na isti strani prepone (II) ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo in ena ali več skupin bezgavk na isti strani prepone (II.E); • Stadij III: obolele so bezgavke nad in pod prepono (III), lahko je sočasno omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo (III.E) ali vranica (III.S) ali oboje (III.E.S); • Stadij IV: difuzno ali diseminirano prizadet eden ali več nelimfatičnih organov samostojno ali skupaj z bezgavkami. Dodatne oznake: A - brez splošnih (B) simptomov B - prisotni splošni (B) simptomi X - velika tumorska masa S - infiltracija vranice Dodatna diagnostika pred pričetkom sistemskega zdravljenja • Krvne preiskave: hemogram, diferencialna krvna slika, biokemija, proBNP • Elektroforeza proteinov v serumu • Serologija za hepatitis B,C in HIV • Določitev kvantiferonskega testa • Ultrazvok srca ali ventrikolografija • Pljučne funkcije • EKG • Endoskopske preiskave; ORL pregled; MR; scintigrafija ledvic 34/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zgodovina ocene učinka zdravljenja pri limfomih • Leta 1999: The National Cancer Institute Working Group • Leta 2007: International Working Group • Leta 2013: Lugano klasifikacija 1) modifikacija Ann Arbor klasifikacije 2) uvedba Deauville točkovnika pri interpretaciji PET/CT-a 3) 6 tarčnih lezij Deauvillov točkovnik 1: brez kopičenja FDG 2: kopičenje manjše od kopičenja v mediastinumu 3: kopičenje večje kot v mediastinumu in manjše kot v jetrih 4: kopičenje večje kot v jetrih 5: kopičenje večje kot v jetrih in/ali nove lezije 35/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Lugano klasifikacija Ocena učinka na PET in CT preiskavi (Lugano 2014) CR • Deauville score 1-3 • Brez nemerljivih lezij • Brez hepatosplenomegalije • Brez novih lezij • Kostni mozeg negativen • Popolni regres tarčnih lezij • Regres bezgavk pod 1,5 cm PR • Deauville score 4-5 • Brez nemerljivih lezij • Brez hepatosplenomegalije • Brez novih lezij • Difuzno kopičenje ali fokalno kopičenje • > 50% manjše vse tarčne lezije vključno z vranico • Nemerljive lezije ne smejo zrast ST • Deauvile score 4-5 • < 50% manjše vse tarčne lezije PD • Deauvile score 4-5 z večjim kopičenjem • Nova kopičenja • 1 lezija >1,5 cm in da je zrasla za > 50% • Lezije <2 cm zrasle za 0,5 cm • Lezije >2 cm zrasle za 1 cm • Nove lezije > 1 cm 36/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Ocena učinka zdravljenja na polovici sistemskega zdravljenja • UZ trebuha • RTG PC v dveh projekcijah • CT vratu, toraksa ali abdomna s kontrastom • Interim PET/CT Kdaj narediti evalvacijo po zaključenem sistemskem zdravljenju? • Približno štiri tedne po sistemskem zdravljenju • Zakaj? 37/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Ocena učinka zdravljenja na koncu sistemskega zdravljenja • Hodgkinov limfom in primarni mediastinalni limfom: PET/CT + CT • Difuzni velikocelični B limfom, limfom plaščnih celic, folikularni limfom, T celični limfom: dgPET/CT • Indolentni limfomi: CT • Ponovna punkcija in biopsija kostnega mozga v kolikor je bila infiltracija z visoko malignim limfomom RECIL kriteriji za oceno učinka zdravljenja ESMO REVIEW International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017) 38/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 RECIL CR PR MR SD PD % spremembal • Brez izhodiščno vidnih tarčnih lezij • >30% manjše tarčne lezije brez kopičenja na PET/CT • >30 manjše tarčne lezije • >10% manjše tarčne lezije ampak NE PR (<30%) • <10% manjše ali < 20% večje tarčne lezije • >20% večje lezije • Nove lezije FDG-PET • Deauville score 1-3 • Deauville score 4-5 • +/- • +/- • +/- Prizadetost kostnega mozga • Ni infiltracije • +/- • +/- • +/- • +/- Nove lezije •0 • 0 •0 •0 • +/- RECIL • Spremljanje treh lezij z največjim premerom • Mešan odgovor = stagnacija • Relaps bolezni • Refraktarna bolezn 39/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Hvala za pozornost! 40/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Obravnava bolnikov z difuznim velikoceličnim limfomom B Barbara Jezeršek Novakovic Onkološki inštitut Ljubljana Uvod Agresivni zreli limfomi B so heterogena skupina bolezni z različnimi kliničnimi in biološkimi značilnostmi. Raznolikost teh tumorjev izhaja iz različnih patogenetskih mehanizmov, ki so vpleteni v njihov nastanek. Najpogostejši podtip je difuzni velikocelični limfom B brez drugih oznak -DVCLB BDO (pribl. 80%). 41/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Klasifikacija velikoceličnih limfomov B 1) Difuzni velikocelični limfom B brez drugih oznak (DVCLB, BDO): GCB in ABC tip 2) Podtipi difuznega velikoceličnega limfoma B • Primarni DVCLB osrednjega živčevja • Primarni kožni DVCLB, „leg type" • EBV-pozitiven DVCLB, BDO • HHV8-pozitiven DVCLB, BDO • DVCLB povezan s kroničnim vnetjem 3) Ostali limfomi velikih celic B • Primarni mediastinalni velikocelični limfom B • Intravaskularni velikocelični limfom B • Limfomatoidna granulomatoza • ALK-pozitiven velikocelični limfom B • Plazmablastni limfom • Primarni efuzijski limfom • S T-limfociti/histiociti bogat velikocelični limfom B 4) Limfomi "sive cone" • Visokomaligni limfom B z MYC in BCL2 in/ali BCL 6 preureditvami • Visokomaligni limfom B, BDO • Limfom B, neklasificiran, z vmesnimi značilnostmi med DVCLB in klasičnim Hodgkinovim limfomom Epidemiologija V letu 2013 je za VCLB zbolelo 139 bolnikov (605 vseh bolnikov z NHL) -23.0% V letu 2014 je za VCLB zbolelo 165 bolnikov (617 vseh bolnikov z NHL) -26.7% V letu 2015 je za VCLB zbolelo 189 bolnikov (653 vseh bolnikov z NHL) -28.9% Razmerje med moškimi in ženskami v 2014 je bilo 1.26 : 1 42/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Diagnostika Za dokončno potrditev diagnoze in opredelitev tipa limfoma je nujna histološka preiskava v celoti odstranjene bezgavke oz. reprezentativnega vzorca obolelega organa, ki jo mora opraviti izkušen hematopatolog. Pri vseh bolnikih z DVCLB BDO določimo molekularni podtip (GCB ali ABC podtip) zaenkrat z imunohistokemičnim algoritmom (Hansov, Choijev), kasneje z določanjem ekspresije genov. Diagnostika Zamejitev bolezni in oceno učinka sistemskega zdravljenja opravimo z diagnostično PET-CT preiskavo - pozitronsko emisijsko tomografijo kombinirano z računalniško tomografijo. 43/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zdravljenje Pri izbiri prvega zdravljenja upoštevamo IP I, starost in stanje zmogljivosti bolnika. Kot bolnike z večjim tveganjem štejemo tudi tiste z ABC podtipom. mednarodni prognostični indeks (IPI) > klinični stadij bolezni (stadij I ali II / stadij III ali IV) > bolnikovo splošno stanje (0 ali 1 / > 2) > vrednost serumske laktatne dehidrogenaze (normalna vrednost / povišana vrednost) > število ekstranodalnih lezij (0 ali 1 / > 1) > starost (pod 60 / nad 60 let) Rizične skupine glede na IPI in njihovo 5-letno preživetje: Nizek IPI (0,1) 73% Nizek srednji IPI (2) 51% Visok srednji IPI (3) 43% Visok IPI (4,5) 26°% Shipp MA. A predictive model for aggressive NHL: The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project N Engl J Med 1993; 329: 987. 44/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 mednarodni prognostični indeks v dobi R > klinični stadij bolezni (stadij I ali II/ stadij III ali IV) > bolnikovo splošno stanje (0 ali 1 / > 2) > vrednost serumske laktatne dehidrogenaze (normalna vrednost / povišana vrednost) > število ekstranodalnih lezij (0 ali 1 / > 1) > starost (pod 60 / nad 60 let) Rizične skupine glede na (R-)IPI in njihovo 3-letno preživetje: Nizek IPI (0,1) 91% Nizek srednji IPI (2) 81% Visok srednji IPI (3) 65% Visok IPI (4,5) 59% Ziepert M. Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J ClinOncol 2010;28:2373. Zdravljenje • Mlajši od 60 let, IPI nizko tveganje brez X bolezni: 6 x R-CHOP21, brez RT • Mlajši od 60 let, IPI nizko tveganje z X boleznijo ali IPI nizko intermediarno tveganje: 6 x R-CHOP21 in RT na mesta X bolezni ali 4 x R-ACVBP in RT ostanka • Mlajši od 60 let, IPI visoko intermediarno ali visoko tveganje: 8 x R-CHOP21; v izbranih primerih z visokim tveganjem 8 x R-CHOEP ali 6 x R-ACVBP (!doza antraciklinov) ali 6 x R-EPOCH in individualen razmislek o visokodoznem zdravljenju in avtologni PKMC 45/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zdravljenje • 60 do 80 let, v dobrem stanju zmogljivosti za vse IPI kategorije: 6 do 8 x R-CHOP21 (6 x samo za IPI nizko tveganje) • Starejši od 80 let brez obolenja srca ne glede na IPI kategorijo: 6 (izjemoma 8) x R-miniCHOP21 • Krhki nad 60 let ali z oslabljeno funkcijo srca ne glede na IPI kategorijo: 6 do 8 x R-C(X)OP21 (X pomeni etopozid ali gemcitabin ali liposomalni doksorubicin) ali paliativna obravnava Zdravljenje • Stadij I - če je po 3. ciklusu R-CHOP dosežena popolna remisija - le 3 x R-CHOP in RT prizadete regije • Stadij I po popolni odstranitvi edine lezije - adjuvantno 3 x CHOP 46/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zdravljenje Profilaktična intratekalna kemoterapija (MTX 12mg, AraC 30 mg, Dexa 4 mg) se doda pri bolnikih z visokim tveganjem za razsoj v osrednji živčni sistem ne glede na starost (infiltracija kostnega mozga, kosti, testisov, ovarijev, dojk, epifaringsa, jeter, masivna bolezen v retroperitoneju ali zadnjem mediastinumu,..) ob prvih ciklusih terapije. Pomen relativne dozne intenzivnosti - RDI > 80% povezana s signifikantno boljšim celokupnim preživetjem in preživetjem brez ponovitve bolezni. Zdravljenje V primeru kombiniranega agresivnega in indolentnega folikularnega CD20 pozitivnega limfoma po doseženi popolni remisiji agresivnega limfoma sledi vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom kot velja za folikularni limfom. Ekstranodalne difuzne velikocelične limfome B zdravimo v skladu z ESMO priporočili 2016. 47/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zdrav! Primarna mesta jenje Zdravljenje Konsolidacija CŽS profilaksa Primarni limfom R-CHOP21X6-8 RT kontralateralnega testisa IT MTX ali i.v. sistemski MTX testisa (25-30 Gy) Primarni limfom HD-MTX (MTX>3 g/m2) RT glave ni rutinsko N/A CŽS plus HD-Ara-C priporočen HD-MTX (prilagojene HDCT/ASCT priporočena doze na ECOG PS, ledvič. pri mladih (študije) funkcijo) pri starejših Primarni mediastin. R-CHOP ali R-V/MACOP-B RT mediastinuma (30 Gy) pri Ni priporočena limfom ali R-CHOP14 ali odzivnih bolnikih DA-EPOCH-R Brez RT samo pri CMR po DA-EPOCH-R HDCT/ASCT ni priporočena v CR1 Primarni limfom R-CHOP21X6 RT celotne dojke Pretehtati pri vseh bolnicah dojke (30-36 Gy) Obvezno pri visokem tveganju RT dela dojke v izbranih primerih Primarni limfom R-CHOP21X6-8 RT pred KT ni priporočena Samo pri prizadetosti lobanje kosti RT prizadete kosti (30-40 Gy) in/ali hrbtenice Indikacije za visokodozno zdravljenje Difuzni velikocelični B celični limfom in variante • Izjemoma utrditev prvega popolnega ali delnega odgovora pri velikem tveganju za ponovitev -dva ali več neugodnih napovednih dejavnikov (aalPI) • Prvi ali drugi kemosenzitivni relaps • Na prvo zdravljenje neodzivna bolezen 48/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Indikacije za visokodozno zdravljenje Predpogoji za visokodozno terapijo so: starost do 60 let, po salvage terapiji ne sme biti velikega ostanka (definicija za X), relaps mora biti kemosenzitiven (delna ali popolna remisija po salvage terapiji). Izbira salvage terapije mora biti individualna glede na dosedanje zdravljenje, obsežnost relapsa in bolnikovo splošno stanje. Zdravljenje ponovitev Bolniki primerni za visokodozno zdravljenje in PKMC: -salvage kemoterapija (R-DHAP, R-ICE ali R-GDP) sledi visokodozno zdravljenje (BEAM ali CBV) in avtologna PKMC pri kemosenzitivnih ponovitvah; -če gre za ponovitev po avtologni PKMC ali bolnika s slabimi napovednimi dejavniki ob relapsu - pretehtati alogenično PKMC. 49/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zdravljenje ponovitev Bolniki, ki niso primerni za visokodozno zdravljenje in PKMC: -salvage kemoterapija na osnovi platine in/ali gemcitabina ali CBVPP ali VIM ali izjemoma bendamustin; -v primeru ABC podtipa pri bolnikih s slabimi napovednimi dejavniki ob relapsu pretehtati dodatek lenalidomida, ibrutiniba ali bortezomiba h kemoterapiji; -rituksimab priključimo, če je limfom še CD20+ in če je remisija po predhodni kemoimunoterapiji trajala več kot eno leto. Zdravljenje ponovitev Piksantron v monoterapiji (ali shema P(R)EBEN) za zdravljenje večkrat ponovljenih in refraktarnih agresivnih limfomov (tretja linija zdravljenja). Če bolniki niso primerni za ponovno sistemsko zdravljenje - paliativna obravnava. V primeru poznih relapsov več kot 3 leta po primarnem zdravljenju postopamo, kot da gre za nov primarni limfom. 50/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 LIMFOM PLAŠČNIH CELIC Jagodic Monika LIMFOM PLAŠČNIH CELIC • 5-7% malignih limfomov • M : Ž 3:1 • ob odkritju večinoma razširjena bolezen (stadij III ali IV) • pogosta prizadetost prebavil (večinoma asimptomatska) • lahko zajame tudi CŽS • večinoma agresiven klinični potek 51/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 MIPI STRATIFIKACIJA RIZIČNIH SKUPIN BOLNIKOV TOČKE STAROST (leta) ECOG (stanje zmogljivosti) 0 <50 0-1 <0.67 <6700 1 50-59 - 0.67-0.99 6700-9999 2 60-69 2-4 1.00-1.49 10000-14999 3 >=70 - >=1.5 >=15000 0-3 točke=NIZEK riziko 4-5 točk=INTERMEDIARNI riziko 6-11 točk=VISOK riziko MIPI-C prognostični indeks upošteva tudi celično proliferacijo z vključitvijo Ki-67 antigena (<30%, >=30 %): nizek riziko (0 točk), nizek-intermediarni riziko (1), visok-intermediarni riziko (2 točki), visok riziko (3 točke). ZDRAVLJENJE LIMFOMA PLAŠČNIH CELIC • stadij I ali II-operacija in/ali kemoimunoterapija in/ali obsevanje (na odločitev vplivajo velikost tumorske mase, prognostične značilnosti-rizična skupina in klinična simptomatika) • stadij III ali IV-začetno opazovanje (zlasti pri manjši tumorski masi, odsotnih simptomih in starejših bolnikih s spremljajočimi boleznimi), uvedba sistemske terapije ob simptomatskem progresu bolezni • stadij III ali IV-sistemska kemoimunoterapija (velika tumorska masa, slaba prognostična skupina, simptomatska bolezen, mlajši bolniki) 52/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 ZDRAVLJENJE LIMFOMA PLAŠČNIH CELIC-1. RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA • 6X-8X R-CHOP v alternaciji z R-DHAP (mlajši bolniki-večinoma <65 let, dobra kondicija, normalna ledvična funkcija, brez hujših drugih bolezni):KANDIDATI za VISOKODOZNO terapijo • 8x R-CHOP ali 6x-8x R-bendamustin ali VR-CAP ali R-BAC(starejši bolniki-večinoma >65 let,oslabljena ledvična funkcija, upoštevati tudi stanje zmogljivosti, srčno funkcijo in druge hujše bolezni): NISO KANDIDATI za visoko dozno terapijo • nizko-intenzivne sheme PALIATIVNE kemoterapije za KRHKE bolnike: R- klorambucil ali R-COP ali R-bendamustin (reducirani odmerki) • obsevanje ostanka bolezni in vzdrževalna terapija z R (vsakih 8 tednov, 2 leti) po koncu sistemske terapije 1. reda pri tistih, ki NISO KANDIDATI za transplantacijo • visokodozni ciklofosfamid + TBI + „purging" z R + vzdrževalna terapija z R pri KANDIDATIH za VISOKODOZNO terapijo (AVTOLOGNA transplantacija kostnega mozga), ki so dosegli KOMPLETNO ali dobro PARCIALNO remisijo ZDRAVLJENJE RECIDIVANTNEGA LIMFOMA PLAŠČNIH CELIC-2. ALI VIŠJI RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA Izbor terapije je odvisen od vrste že prejetega 1. reda zdravljenja,starosti bolnika, stanja zmogljivosti in spremljajočih bolezni. <65 let (dobra kondicija, brez drugih bolezni): • R-bendamustin ali R-BAC (R=rituksimab le ob ponovitvi bolezni >pol leta po predhodni terapiji, sicer pa le kemoterapija brez R) • visokodozna terapija + alogena transplantacija (ob dobrem odgovoru na kemoimunoterapijo 2. reda), izjemoma avtologna transplantacija (če ni bila izvedena po 1. redu kemoimunoterapije v 1. letu zdravljenja) • vzdrževalno zdravljenje z R (vsakih 12 tednov največ 2 leti oz. do progresa), če je dosežena kompletna/parcialna remisija po kemoimunoterapiji 2. reda in ni izpolnjenih kriterijev za transplantacijo • zgodnji relapsi po terapiji 1. reda ali kemorefraktorna bolezen: ibrutinib ali R-lenalidomid , izjemoma tudi temsirolimus ali bortezomib v kombinaciji s kemoterapijo 53/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 ZDRAVLJENJE RECIDIVANTNEGA LIMFOMA PLAŠČNIH CELIC-2. ALI VIŠJI RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA >65 let (dobra kondicija, brez drugih bolezni): • R-BAC ali R-bendamustin • vzdrževalno zdravljenje z R (če je dosežena kompletna/parcialna remisija) • radioimunoterapija (Zevalin) • zgodnji relapsi po terapiji 1. reda ali kemorefraktorna bolezen: ibrutinib ali R-lenalidomid, izjemoma tudi temsirolimus ali bortezomib v kombinaciji s kemoterapijo • krhki bolniki: R-bendamustin (v reduciranih odmerkih), R-COP, izjemoma ibrutinib 54/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 OBRAVNAVA BOLNIKOV S HODGKINOVIM LIMFOMOM Jana Pahole Onkološki inštitut Ljubljana Oktober 2019 HODGKINOV LIMFOM • Skupina limfatičnih neoplazem • Histološko 95% klasični HL, 5% NLPHL • Prvič ga je opisal leta 1832 Thomas Hodgkin • Dorothy Reed in Carl Sternberg (ok.1900) sta prva opisala maligne celice Hodgkinovega limfoma - Reed Sternbergove celice • HL je bil prvi rak, ki so ga uspešno pozdravili z obsevanjem in tudi kemoterapijo 55/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 EPIDEMIOLOGIJA • 5 letno preživetje 88-90% • 2,4 na 100.000 prebivalcev • Povprečno 50 novih bolnikov na leto • 2016: 30 moških, 29 žensk • Največ med 20 in 40 letom, po 50.letu incidenca ponovno naraste • 75% bolnikov ozdravljenih s prvo linijo th • Pozna toksičnost th! ETIOLOGIJA Ni jasnih povzročiteljev Večja povezava z okužbami HIV, EBV Najbližji sorodniki imajo 5x večjo verjetnost, da zbolijo Višji socio-ekonomski status Višja prevalenca pri moških belci > črnci > Azijci 56/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 KLINIČNA SLIKA • Neboleče in povečane bezgavke • 80% na vratu • 50% v mediastinumu (suh kašelj, dispneja, bolečina) • Srbečica, bolečina po vnosu alkohola • B-simptomi (30%; samo pribl.15% stadijev I-III) 57/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Prognoza in dejavniki tveganja | Dejavnik tveganja GHSG EORTC Starost -- > 50 let SR (mm/h) in B simptomi SR >50 če A, >30 če B SR >50 če A, >30 če B Mediastinalna masa MMR > 0,33 MMR > 0,35 Število nodalnih regij > 3 > 4 Ekstranodalne regije Katerakoli -- Histologija -- Mešanocelični/limfocitna deplecija Mednarodni prognostični indeks (International Prognostic Score - IPS) • Moški spol • Hemoglobin 105 g/l • Albumin < 4 g/l • Starost nad 45 let • Stadij IV • levkocitoza > 15 • Limfopenija < 8%/ <600 ul ( \ Good risk (0-1) Fair risk (2-3) Poor risk (4-7) ZDRAVLJENJE Glede na klinični stadij • Zgodnji stadij (I-II.A) brez neugodnih napovednih dejavnikov • Intermediarni stadij (I-II.A) z neugodnimi napovednimi dejavniki • Napredovali stadij (II.B z neugodnimi napovednimi dejavniki, III, IV) 58/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zgodnji stadij (I-II.A) brez neugodnih napovednih dejavnikov • Doktrina: 2x ABVD + involved site RT (20 Gy) [level I A] Intermediarni stadij (I-II.A) z neugodnimi napovednimi dejavniki • Doktrina: 4x ABVD + IFRT • INTERIM-PET: če je bil PET + (ds 3 ali več), 2x eBEACOPP in obsevanjem prizadetih mest; če je bil PET - (ds 1 ali 2), 2x ABVD in obsevanjem prizadetih mest [level I B-C] • CR: 20 Gy, ostanek: 30-36 Gy • Če so bolniki starejši od 60 let, se po dveh ciklusih izpusti bleomicin iz ABVD in nadaljujejo z AVD 59/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Napredovali stadij (II.B z neugodnimi napovednimi dejavniki, III, IV) • Doktrina: 4-6x eBEACOPP (<60 let) ali 6-8x ABVD (>60 let), RT če PET + ostanek (30 Gy) • INTERIM PET: če poz še 4x eBEACOPP, če neg še 2x eBEACOPP • Obsevamo le ostanke bolezni > 1.5 cm po ABVD ali > 2.5 cm po eBEACOPP [level I A] • Študija 6x A-AVD (brentuximab) boljše PFS kot ABVD, a več nevro- in hematotoksičnosti* Zdravljenje HL nodularne limfocitne predominance • Stadij I (izjemoma II) brez neugodnih dejavnikov OP ali radikalna RT • Stadij I z neugodnimi dejavniki, II, III in IV 4-8x rituksimab + ABVD/CHOP 60/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 PONOVITEV HL • Zgodnji stadij: 10% • Napredovali stadij: 10% jih ne doseže CR, pri 20-30% ponovitev • Pri 50% se doseže CR • Primarno rezistenten: progres/relaps med/neposredno po zaključku KT (90 dni) ALGORITEM ODLOČANJA PRI PONOVLJENEM HL 61/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Prognoza ponovljene bolezni • Intenzivnost KT l.reda • PET po salvage KT • Čas do ponovitve: (5-letni OS) > primarno refraktaren: 26% Najpomembnejši prognostični dejavnik izhoda zdravljenja > Zgodnji relaps (<12 mes): 46% > Pozni relaps (>12 mes): 71% • Ekstranodalne lokalizacije • B simptomi PET - po salvage 3-5l OS 71% PET + po salvage 3-5l OS 25-30% PET - po 2.liniji salvage - EFS 80% • PS Katera KT? Izbira KT glede na to, s katero KT ima center največ izkušenj ^Po 2 ciklusih PET 62/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 BRENTUXIMAB VEDOTIN • Post avtoSCT ob relapsu (OR 75%, CR 34%) ali po 2 linijah predhodne KT, če bolnik ni kandidat za ASCT • Vzdrževalna terapija po avtoSCT ob velikem tveganju za ponovitev bolezni (signifikantno podaljša čas do progresa) • V 1.liniji BV+AVD pri bolnikih z novoodkritim stadijem III.ali IV. Check point inhibitorji (pembrolizumab, nivolumab) • Indikacija: ponovitev HL po BV in hkrati avtoSCT oz. po BV, če bolnik ni kandidat za avtoSCT Učinkovina ORR (%) CR (%) PFS Follow up Referenca Nivolumab 69 (63-75) 16 (NR) mPFS 14,7m 18mes Armand JCO 2018 (N=243) (11.3-18.3) CheckMate 205 Pembrolizumab 69 (62-75) 22 (17-29) PFS ob 9m 63% Ob 12mes ChenJCO2017 (N=210) KEYNOTE 087 Odlična single-agent aktivnost z ugodnim profilom stranskih učinkov 63/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 PRIHODNOST • Veliko študij s kombinacijami • Trajanje odgovorov in toksičnost • ? Je to res bolje kot sekvenčna terapija? • BV+Nivolumab (Herrara, ASH 2018) • BV+Nivolumab+Ipilimumab (Diefenbach, ASH 2018) • CAR-T (Wang, JCO 2017; Ramos JCI2017; Ramos, ASH 2018) 64/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Osnovni principi obsevalnega zdravljenja dr. Marija Skoblar Vidmar, dr.med. 25. oktober 2019 Obsevanje - prva oblika zdravljenja limfomov The J o tt rnal of the American IVI e d i c a 1 Association 65/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Limfomi - radiosenzitivna bolezen November; 1916 April; 1930 Profilaktično obsevanje klinično neprizadetih regij - extend field radiotherapy • 2 D planiranje • Limfomske regije • Kostne omejitve - kostni markerji • Fiksni robovi V 66/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Transformacija obsevalnih volumnov Total nodal Regional nodal Involved field Involved site L.Specht et al IJORB 2014 Vloga moderne radioterapije • Primarna terapija stadija I in II indolentih limfomov • Konsolidacijska terapija stadija I agresivnih limfomov (I in II pri HL) • Terapija ostanka bolezni v sklopu zdravljenja agresivnih limfomov • Terapija recidivnih / refraktornih limfomov • Paliativna terapija 67/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Sodobne smernice zdravljenja z obsevanjem • Nekdanja velika polja ( extend field; involved field) so nadomestili manjši obsevalni volumni bazirani na detektabilni bolezni • ICRU koncept (GTV, CTV, PTV) • ISRT • Nižji odmerki (30 Gy - 45 Gy -► 20 Gy - 30 Gy) Slikovna diagnostika 68/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Gross tumor volume - GTV • Obseg in lokalizacija tumorja - limfoma • Pred - KT GTV: na CT ali na FDG-PET-CT • Post - KT GTV: rezidualni GTV ISRT - pred-KT slikovna diagnostika PET-CT CT pred KT-GTV 69/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 ISRT -post-KT CTV Pred KT GTV Post KT CTV Clinical target volume - CTV • Vsebuje GTV in volumen tkiva, ki je prizadet z malignimi celicami, subklinična bolezen • Zajema pred KT GTV vendar se upoštevajo spremembe po kemoterapiji • Zajema post KT GTV oz. rezidualni limfom • Potrebno je izključiti normalne strukture in upoštevati anatomske bariere ( pljuča, ledvice, mišice...) 70/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Planning target volume - PTV • Geometrični koncept • Internal margin - ITV ( zaradi premikov CTV, ki so posledica dihanja, požiranja sline, bitja srca...) • Set up margin - zaradi odstopanja v nastavitvi bolnika, sodelovanja bolnika, mehanske nenatančnosti obsevalnega aparata Katero tehniko obsevanja izbrati? • Lokacija limfoma • Odločitev o sprejemljivi toksičnosti odvisno od starosti, spola, komorbiditete, drugih rizičnih dejavnikov • Doza na zdrave organe mora biti najnižja mogoča, določeni organi imajo prednost pred drugimi 71/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Dozne omejitve - restrikcije: zakaj jih je tako težko določiti pri limfomih? • Različne lokacije, kjerkoli v telesu • Obsevalni odmerki so bistveno nižji kot pri solidnih tumorjih • Akutna toksičnost je nizke stopnje • Pozni toksični učinki zelo pomembni • Ni varne dozne omejitve Različne tehnike obsevanja AP-PA V M AT I MPT MANTLE MaraldoM et al. Ann 0ncol2013; 24: 2113-8 72/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Obsevanje v zadržanem globokem vdihu (DIBH) Petersen PM et al. Acta 0ncol2015; 54: 60-6 Redukcija pljučne doze in doze na srce Table II. Dos|e characteristics with free breathing (FB) and deep inspiration breath-hold (DIBH). FB DIBH Difference (median, range) (median, range) (median, range) p-Value* Target PTV volume (cm3) 1198 (132, 1877) 945 (131, 1949) 62 (—361, 634) 0.07 CTV volume (cm3) 213 (21, 511) 198 (14, 561) 3 (—126, 209) 0.60 ptvv95% (%) 94 (61, 98) 93 (78-97) 1 (—18, 7.4) 0.12 Lung Lung volume (cm3) 2924 (1908 5228) 4936 (3391, 8776) — 2300 ( — 5272, —1093) C 0.01 Mean lung dose (Gy) 8.5 (0.95, 18.9) 7.2 (l.O, 12.5) 2.0 ( —O.OS, 6.4) C O.OI I-nneV^ (%) 14 (O, 46) 11 (O, 32) 5.3 (-1. 17) CO.Ol Heart Mean heart dose (Gy) 6.0 (O-12, 23) 3.9 (O.IO, 17) 1.4 (O, 8.6} C O.Ol Heart V30Gy <%) 15 (0.00, 76) 4.1 (0.00, 66) 6.3 (—2.7, 32) O.Ol Heart V30ijr <%) 2.0 (0.00, 35) O.OO (0.00, 27) 0.8 < 7, 16) 0.01 Mean aortic valves dose (Gy) 26 (0.23, 31) 16 (0.20, 31} 1.9 (—1.8, 14) < 0.01 Mean mitral valve dose (Gy) 7.1 (0.12, 30) 1.9 (0.10, 29) 0.58 C 1-3, 16) < 0.01 Mean tricuspid valves dose (Gy) 2.6 <0.11, 30) 1.7 (0.10, 30) 0.43 C—4.6, 20) 0.01 Mean pulmonic valves dose (Gy) 26 <0.26, 32) 15 (0.23, 32) 1.4 C—1.9, 21) < 0.01 Mean LAD dose (Gy) 8.9 <0-10, 29) 5.0 (0.09, 27} 0.80 (—1.8, 14) -C 0.01 Mean LMA dose (Gy) 25 <0-25, 32) 18 (0.20, 32} 3.0 (11, 21) - O.OI Mean LC dose (Gy) 1 1 (0.18, 31) 7.7 (0.15, 31} 0.40 (—4.0, 25) 0.02 Mean RCA dose (Gy) 27 (O.16, 31) 17 (O.Ol, 32} 0.29 (—17, 24} 0.06 Breast Mean dose right breast (Gy) 5.0 <0.11, 15) 6.4 (0.074, 13) 0.00 (—4.8, 2.2} 0.47 Mean dose left breast (Gy) 3.7 <0.11, 15) 3.2 (0.090, 13) 0.01 (—3.6, 6.8} 0.22 CTV, clinical target volume; LAD, left anterior descending coronary artery; LC, left circumflex coronary artery; LMA, left main coronary artery; PTV, planning target volume; PTV V95%, percentage of PTV receiving at least 95% of the specified radiation dose; RCA, right coronary artery; V20Qy5 percentage of organ receiving ^ 20 Gy; percentage of organ receiving S: 30 Gy.*1|X/ilcoxori's signed rank test. 73/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Obsevanje v izdihu (EEBH) + IGRT CBCT Različne tumorske doze • Frakcionacija je večinoma standardna (1.8 Gy - 2 Gy) • 12 x 1.8 Gy = 21.6 Gy • 12 x 1.85 Gy = 24 Gy • 17 x 1.8 Gy = 30.6 Gy • 20 x 1.8 Gy = 36 Gy • 25 x 1,8 Gy = 45 Gy • 2 x 2 Gy • 3 x 3 Gy • 1 x 8 Gy 74/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 I LROG INTERNATIONAL LYMPHOMA RADIATION ONCOLOGY GROUP Modern Radiation Therapy for Nodal Non-Hodgkin Lymphoma—Target Definition and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group Tim Illidge, MD, PhD,* Lena Specht, MD, Joachim Yahalom, MD, Berthe Aleman, MD, PhD, Anne Kiil Berthelsen, MD, Louis Constine, MD," Bouthaina Dabaja, MD," Kavita Dharmarajan, MD, Andrea Ng, MD,** Umberto Ricardi, MD, and Andrew Wirth, MD, , on behalf of the International Lymphoma Radiation Oncology Group G>< Modem Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) Lena Specht, MO, PhD,* Joachim Yahalom, MD, Tim Illidge, MD, PhD, Anne Kiil Berthelsen, MD, Louis S. Constine, MD, Hans Theodor Eich, MD, PhD," Theodore Girinsky, MD," Richard T. Hoppe, MD,** Peter Mauch, MD, N. George Mikhaeel, MD,1 and Andrea Ng, MD, MPH", on behalf of ILROG Modern Radiation Therapy for Primary Cutaneous Lymphomas: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group Lena Specht, MD, PhD,* Bouthaina Dabaja, MD, Tim Illidge, MD, PhD, Lynn D. Wilson, MD, and Richard T. Hoppe, MD , on behalf of the International Lymphoma Radiation Oncology Group Modem Radiation Therapy for Extranodal Lymphomas: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group Joachim Yahalom, MD,* Tim Illidge, MD, PhD, Lena Specht, MD, PhD, Richard T. Hoppe, MD, Ye-Xiong Li, MD, Richard Tsang, MD,' and Andrew Wirth, MD'\ on behalf of the International Lymphoma Radiation Oncology Group Implementation of contemporary radiation therapy planning concepts for pediatric Hodgkin lymphoma: Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group David C. Hodgson MD'1 "*, Karin Dieckmann MDc, Stephanie Terezakis MD", Louis Constine MD,e for the International Lymphoma Radiation Oncology Group Fuzija CT ob pripravi z FDG-PET-CT 75/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 MALTOM želodca VMAT načrtovanje 76/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 t blood Advanced Search Leading the way in experimental and clinical research in hematology # About Authors Submit Subscriptions Classifieds Blood Journals v f if q in Current Issue First Edition Collections All Issues Abstracts Article Types Video Library PROTON THERAPY FOR ADULTS WITH MEDIASTINAL LYMPHOMAS: THE INTERNATIONAL LYMPHOMA RADIATION ONCOLOGY CROUP (ILROC) GUIDELINES Bouthaina Shbib Dabaja, Bradford S. Hoppe, John P. Plastaras, Wayne Newhauser, Katerina Rosolova, Stella Flampour, Radhe Mohan, N. George Mikhaeel, Youlia Kirova, Lena Specht, and Joachim Yahalom Blood 2018 blood-2018-03-837633; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-03-837633 77/79 Onkološki inšitutut Ljubljana Obravnava bolnikov z malignimi limfomi 25. oktober 2019 Zaključki • Vloga obsevanja se je skozi čas spremenila in je danes večinoma del kombiniranega multimodalitetnega zdravljenja • Limfomi so lahko lokalizirani ali razširjeni, nodalni ali ekstranodalni, zaradi česar je izjemno pomembna dostopnost slikovne diagnostike • Moderne tehnike obsevanja omogočajo boljšo zaščito okolnega tkiva • Manjša verjetnost za nastanek kardiotoksičnosti, nefrotoksičnosti, pneumonitisa in sekunardnih tumorjev 78/79