Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2016/28 HS^llI BÖT Ei! ZAKLJUČNO POROČILO RAZISKOVALNEGA PROJEKTA A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU 1.Osnovni podatki o raziskovalnem projektu Šifra projekta Z3-5514 Naslov projekta Farmakogenetika zdravljenja z antidepresivi Vodja projekta 28395 Matej Kastelic Tip projekta Zt Podoktorski projekt - temeljni Obseg raziskovalnih ur 3400 Cenovni razred B Trajanje projekta 09.2013 - 08.2015 Nosilna raziskovalna organizacija 381 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta Raziskovalne organizacije -soizvajalke Raziskovalno področje po šifrantu ARRS 3 MEDICINA 3.09 Psihiatrija Družbenoekonomski cilj Medicinske vede - RiR financiran iz drugih virov (ne iz SUF) Raziskovalno področje po šifrantu FOS 3 Medicinske vede 3.02 Klinična medicina B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROJEKTA 2.Povzetek raziskovalnega projekta1 SLO Depresivne motnje predstavljajo velik javnozdravstveni problem po vsem svetu. Motnjo uspešno diagnosticirajo pri približno 50 % vseh obolelih, od teh pa se jih zdravi le 30%. Pri zdravljenju z antidepresivi velik problem predstavlja neodzivnost na zdravljenje, ki je ni mogoče predhodno napovedati. Antidepresivna terapija je uspešna le pri 60-80 % bolnikih, kar 30-40 % pa se jih nezadostno odzove na prvi predpisan antidepresiv (AD). Ker vsi antipsihotiki delujejo z zamikom, se učinki zdravljenja pokažejo šele po 4 tednih, z gotovostjo pa lahko uspešnost zdravljenja preverimo šele po 3 mesecih zdravljenja. Ker je tako dolgotrajno zdravljenje uspešno le pri 10-15% vseh obolelih, je le to povezano s slabšo kvaliteto življenja bolnika, njegovo delovno nezmožnostjo, povečanim tveganjem za samomor in podaljšanim časom hospitalizacije, posledično pa tudi z visokimi stroški za zdravstvo in družbo.. Predvidevali smo da bi lahko z genskim testiranjem že zgodaj identificirali bolnike z dobrim odzivom naspecifični antidepresiv. S tem bi se izboljšala učinkovitost zdravljenja, kvaliteta življenja pacientov ter ne nazadnje znižali bi se stroški povezani z zdravljenjem Namen naše raziskave je bil celovito preučiti sočasen vpliv izbranih genskih polimorfizmov, ki lahko vplivajo na farmakokinetiko in farmakodinamiko selektivnih zaviralcev privzema serotonina (SSRI) in noradrenergičnih antidpresivov (NA), in s tem preveriti hipotezo, da le-ti vplivajo na terapevtski odgovor na zdravljenje z antidepresivi. Studijo smo zasnovali kot prvi poizkus uvedbe napovedne genotipizacije za 5-HTTLPR v klinično prakso zdravljenja z antidepresivi v Sloveniji in eno prvih v svetovnem merilu. V ta namen smo s pomočjo specialistov družinske medicine in psihiatrije razvili podroben protokol obravnave bolnikov, odvzema vzorca za genetsko testiranje, hitro analiza za določanje polimorfizma 5-HTTLPR, poročanje rezultatov analize in smernic za terapijo z antidepresivi zdravnikom in predstavitev protokola zdravljenja bolnikom. Te protokole in smernice bo mogoče uporabiti pri vseh nadaljnih prospektivnih farmakogenetskih študijah in poizkusih uvedbe farmakogenetskih testov v klinično prakso. V okviru raziskave smo kot prvi v svetu iz prospektivne klinične študije pridobili konkretne podatke o napovedni moči in stroškovni učinkovitosti genotipizacije za 5-HTTLPR, kot napovednega dejavnika odziva zdravljenje z antidepresivi s skupine selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina. Ta študija nam bo v prihodnje lahko služila kot model za ocenjevanje farmakoekonomike genotipizacije tudi za druge napovedne dejavnike različnih farmakoloških zdravljenj. Prav tako nam je raziskava omogočila poglobljen vpogled v odnos stroke, kot tudi laične javnosti, do genotipiziranja bolnikov pred pričetkom farmakološke terapije, kar ima po našem mnenju, poleg ekonomskega bremena, ključen vpliv na uspešen prenos nekaterih raziskovalnih odkritij na področju farmakogenetike tudi v klinično prakso. ANG Depressive disorders constitute a major public health issue It is successfully diagnosed in approximately 50% of all cases, of which only 30% are treated with antidepressants (ADs) and psychotherapy. The lack of response to the AD treatment which cannot be predicted, presents a big problem in the antidepressant treatment. Antidepressant therapy is effective only in 60-80% of the patients and 30-40% of the patients do not show a significant response to the first AD prescribed. All ADs have a lag phase and it takes at least 4 weeks to observe some effect of treatment and the response can be evaluated with full certainty only after 3 months of treatment. The above facts result in overall efficiency of the first AD treatment in only 10-15% of the patients, leading to poor quality of life of the patient, work disability, increased suicide risk and prolonged hospitalization time which consequently reflects in the higher economic burden of the disease We hypothesize that a fast, robust and cost-effective genotyping approach allows early identification of responders to a specific antidepressant treatment and thus improves the treatment efficacy and quality of life for the affected individuals and reduces the healthcare costs. The aim of the study was a comprehensive examination of the simultaneous influence of selected genetic polymorphisms that may affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and noradrenergic antidepressants (NAs), and thus verify the hypothesis that they affect the therapeutic response in the antidepressant treatment of the first episode of mood disorders. The study was designed as a first attempt of translating prognostic pharmacogenetic testing for 5-HTTLPR into clinical practice for pharmacological treatment of depression in Slovenia, as well as one of the first in the world. For the purpose of the study we devised a specific treatment protocol in cooperation with general practitioners and psychiatrists, which consisted of DNA sampling, fast analysis of 5-HTTLPR polymorphisem, reporting results of the analysis to doctors and treatment protocols to patients. Our prospective study was the first in the world to yield concrete data on cost- benefit ratio in pharmacogenetic testing for 5-HTTLPR, as a prognostic factor in treatment response with SSRIs. We belive that this protocols and guidelines could be used in all forthcoming prognostic pharmacogenetic studys and attempts of translating pharmacogenetic testing in clinical practice. The present prospective study also provided us with some insight into awareness raising in experts as well as the lay publics relationship with genotyping. In our opinion this is besides the reduction of economic burden, an important factor to achive a successful transfer of some promising research findings from the field of pharmacogenetics into clinical practice. 3.Poročilo o realizaciji predloženega programa dela na raziskovalnem projektu2 Predstavitev raziskovanja in raziskovalnih hipotez Depresivne motnje predstavljajo velik javnozdravstveni problem po vsem svetu. Trenutno je depresija na seznamu obolenj, ki najbolj prispevajo k zdravstveni prizadetosti prebivalstva na četrtem mestu, do leta 2020 pa naj bi se po ocenah Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organization -WHO) povzpela na drugo mesto, takoj za kardiovaskulanimi obolenji. Motnjo uspešno diagnosticirajo pri približno 50 % vseh obolelih, od teh pa se jih zdravi le 30%. Depresijo danes zdravijo z antidepresivi (AD) in psihoterapijo. Pri zdravljenju z antidepresivi velik problem predstavlja neodzivnost na zdravljenje, ki je ni mogoče predhodno napovedati. Antidepresivna terapija je uspešna le pri 60-80 % bolnikih, kar 30-40 % pa se jih nezadostno odzove na prvi predpisan antidepresiv (AD). Ker vsi antipsihotiki delujejo z zamikom, se učinki zdravljenja pokažejo šele po 4 tednih, z gotovostjo pa lahko uspešnost zdravljenja preverimo šele po 3 mesecih zdravljenja. Terapija je lahko neuspešna zaradi nezadostnega odziva na zdravilo ali pojava neželenih učinkov, ki bolnike pogosto odvrnejo od nadaljnjega sodelovanja v terapiji (v povprečju v 65%). Ker je tako dolgotrajno zdravljenje uspešno le pri 10-15% vseh obolelih, je le to povezano s slabšo kvaliteto življenja bolnika, njegovo delovno nezmožnostjo, povečanim tveganjem za samomor in podaljšanim časom hospitalizacije, posledično pa tudi z visokimi stroški za zdravstvo in družbo. Kljub nekaterim poznanim, vendar nezanesljivim napovednim dejavnikom odziva na AD, kot so demografski dejavniki, potek bolezni in socialni faktorji, se ustrezne AD predpisuje po principu poizkušanja. Izboljšana napoved odziva na AD pred zdravljenjem bi bila tako izredno koristna, tako s kliničnega, kot tudi ekonomskega stališča. Predvidevali smo da bi lahko z hitrim, zanesljivim in cenovno ugodnim pristopom h genotipizaciji, že zgodaj identificirali bolnike z dobrim odzivom na antidepresivno zdravljenje. S tem bi se izboljšala učinkovitost zdravljenja, kvaliteta življenja pacientov ter ne nazadnje znižali bi se stroški povezani z zdravljenjem. Namen naše raziskave je bil celovito preučiti sočasen vpliv izbranih genskih polimorfizmov, ki bi lahko vplivali na farmakokinetiko in farmakodinamiko selektivnih zaviralcev privzema serotonina (SSRI) in noradrenergičnih antidpresivov (NA), in s tem preveriti hipotezo, da le-ti vplivajo na terapevtski odgovor na zdravljenje antidepresivi. Zanimali so nas stroški in koristi uvedbe informacije genetskega testiranja za 5-HTTLPR kot napovednega dejavnika pri zdravljenju depresije in ali bi ta prispeval k zmanjšanju ekonomskega bremena depresije za zdravstvo in družbo. Študijo smo zasnovali tako, da je bila hkrati tudi prvi poizkus uvedbe napovedne genotipizacije za 5-HTTLPR v klinično prakso zdravljenja z antidepresivi v Sloveniji. Hkrati smo celovito proučili še širok spekter dejavnikov, ki vplivajo na prenos genotipizacije v klinično prakso (strokovno kot tudi laično poznavanje vpliva genetski dejavnikov, njihov odnos do genetskega testiranja in pripravljenost za uvajanje le-tega v klinično prakso ter vrednotenje uspešnosti napovedih dejavnikov). V raziskavi smo preučevali naslednjo hipotezo: Predvidevali smo da bi lahko z hitrim, zanesljivim in cenovno ugodnim pristopom genotipizacije za 5-HTTLPR kot napovednega dejavnika pri zdravljenju depresije, že zgodaj identificirali bolnike z dobrim odzivom na antidepresivno zdravljenje. S tem bi se izboljšala učinkovitost zdravljenja, kvaliteta življenja pacientov ter ne nazadnje znižali bi se stroški povezani z zdravljenjem. Opis raziskave V prvem mesecu raziskave so bile izvedene ankete med slovenskimi specialisti družinske medicine, ki so zbrale podatke o pogostosti predpisovanja zdravil z antidepresivnim učinkom na primarni ravni, o razumevanju genetskih dejavnikov, ki vplivajo na učinkovitost zdravljenja, odnosu specialistov do genetskih raziskav (in preiskav), ter pripravljenosti za sodelovanje pri uvajanju rezultatov raziskav v klinično prakso. Na osnovi zbranih ugotovitev smo izdelali in optimizirali protokol raziskave. V naslednjem letu in pol, smo v študijo vključili 240 bolnikov, ki so bili obravnavani pri svojih izbranih zdravnikih na primarni zdravstveni ravni ali v ambulantah izven-klinične psihiatrije, ter so izpolnjevali mednarodne diagnostične kriterije za klinično depresijo. V študijo so bili vključeni bolniki z novo ugotovljeno depresijo po kriterijih DSM-IV pred začetkom zdravljenja z antidepresivnim zdravilom iz skupine selektivnih zaviralcev privzema seratonina - S SRI (citalopram) ali depresivom z drugačnim mehanizmom delovanja (bupropioni). Ob prvem obisku smo z ustreznimi vprašalniki pridobili relevantne demografske in osebnostne podatke o preiskovancu ter s Hamiltonovo lestvico za ocenjevanje depresij (HAMD-17), Zungovim samo-ocenjevalnim vprašalnikom ter Lestvico za oceno nagnjonosti k samomorilnosti pa ocenili bolnikovo psiho-simptomatsko stanje. Za potrebe genetskih analiz smo bolniku tudi neinvazivno odvzeli vzorec brisa ustne sluznice. V laboratoriju za farmakogenetiko, Inštituta za biokemijo na Medicinski fakulteti v Ljubljani smo takoj po prejetju vzorca izolirali DNA, ter bolnika genotipizirali za HTTLPR. Najkasneje v roku 5 dni smo posredovali podatek o genotipu HTTLPR in informacijo o predvidenem odgovoru na citalopram (antidepresiv s skupine SSRI) zdravniku, ki je s pomočjo te informacije in izdelanega protokola zdravljenja, bolniku predpisal citalopram ali bupropion. Bolniki, vključeni v študijo so bili zdravljeni po sledečem protokolu: Prva skupina (N=130) je bila zdravljena po običajnem postopku glede na standardne kriterije za sprejemanje kliničnih odločitev: kot v drugih evropskih državah se kot zdravilo prvega reda uporabljajo SSRI, medtem ko bupropion že od začetka predpisujejo bolnikom, za katere je večja verjetnost, da bodo imeli stranske učinke, povezane s SSRI ali če v preteklosti že niso odgovorili na zdravljenje s SSRI. 87 bolnikov je prejemalo citalopram, 43 bupropion. Pri drugi skupini (N=130) je izbira antidepresiva temeljila na rezultatu genetskega testa za določanje polimorfizma 5-HTTLPR, pri čemer smo predpostavili, da ima dolgi (l) alel dominantni učinek. Bolniki, ki so nosilci vsaj enega l alela (N=93) in za katere se predvideva da se bolje odzovejo na terapijo s SSRI in razvijejo manj stranskih učinkov, so prejemali Citalopram. Homozigotom za kratek (s) alel (N=37), pa smo predlagali zamenjavo antidepresiva za bupropion. Zdravnik je nato po 4-ih in 12-ih tednih od pričetka zdravljenja, ponovno ocenil bolnikovo psiho-simptomatsko stanje s pomočjo že prej omenjenih vprašalnikov. Te podatke smo uporabili za sledenje bolnikovega odziva na zdravljenje in potencialen razvoj neželjenih učinkov antidepresiva. Neodvisno od od bolnikovega terapevtskega protokola in časovnega poteka zdravljenja, smo na 260-ih zbranih vzorcih DNA v zadnjem letu raziskave opravili tudi dodatno genotipizacijo z namenom preučitve potencialnih polimorfizmov, ki vplivajo na metabolizem antidepresiva (CYP2D6, MDR1), tarčno pot zdravila (sinteza serotonina, transport, receptor, signalizacija), simptomatiko depresije (serotonergična pot, CLOCK geni in ostali), ki imajo potencialen vpliv na učinkovitost zdravljenja z izbranimi antidepresivi. Vzorce smo z uvedbo novejših, visokozmogljivih metod za genotipizacijo, ki temeljijo na PCT v realnem času: TaqMan SNP genotyping assay (Applied Biosystems, Foster City, CA, ZDA) ali Kaspar assay (KBiosciences, Herts, VB), testirali še za sledeče polimorfizme Analizirali smo naslednje polimorfizme: • CYP2D6*2 ,*3,*4,*6,*8,*10,*41,*dupl • rs1045642 (MDR1 C3435T) • rs7997012 in rs9316233 (gen za 5HT2A-receptor) • rs1800532 (TPH1 A218C) • rs6265 (BDNF G196A (Val66Met)) • rs1360780 in rs4713916 (FKBP5) • rs4570625 in rs1843809 (TPH2) • (5HT1A -1019G) • rs4675690 (CREB) • rs5443 (GNB3 C825T) • BclI in ER22/23Ek (NR3C1) • rs1801028 (DRD2 (Ser311Cys) • rs4680 COMT Val(108/158)Met ) Ugotovljeni rezultati in učinki raziskovanja Študijo smo zasnovali kot prvi poizkus uvedbe napovedne genotipizacije za 5-HTTLPR v klinično prakso zdravljenja z antidepresivi v Sloveniji in eno prvih v svetovnem merilu. Številni ugledni svetovni zdravniki in raziskovalci v zadnjih letih ugotavljajo, da so klinične študije, ki bi neposredno izmerile in ovrednotile učinkovitost napovednih genetskih testov na terapije, predpogoj, za uvedbo le teh v klinično prakso in rutinsko uporabo. V ta namen smo s pomočjo specialistov družinske medicine in psihiatrije razvili podroben protokol obravnave bolnikov, odvzema vzorca za genetsko testiranje, hitro analiza za določanje polimorfizma 5-HTTLPR, poročanje rezultatov anlize in smernic za terapijo z antidepresivi zdravnikom in predstavitev protokola zdravljenja bolnikom. Te protokole in smernice bo mogoče uporabiti pri vseh nadljnih prospektivnih farmakogenetskih študijah in poizkusih uvedbe farmakogenetskih testov v klinično prakso. Z našo raziskavo nismo uspeli potrditi, da bi bil zgolj genotip za 5-HTTLPR zadosten in dovolj dober napovedni dejavnik, da bi v tej fazi, opravičeval rutinsko napovedno genetsko testiranje v klinični praksi in dodatne stroške, ki jih tako testiranje prinaša. Podrobna analiza vseh pridobljenih podatkov o poteku zdravljenja bolnikov, namreč ni potrdila značilnih razlik v odgovoru na zdravljenje ali izražanju neželjenih učinkov, med skupino bolnikov, ki je bila zdravljena po običajnem uveljavljenem postopku in skupino bolnikov, kjer je izbira antidepresiva temeljila na rezultatu genetskega testa za določanje polimorfizma 5-HTTLPR. V obeh skupinah je remisjo doseglo približno 30% bolnikov, 36% je bilo na izbrano terapijo neodzivnih, v cca 10% pa je prišlo do hujših stranskih učinkov in hospitalizacije bolnikov. Razlog za to je verjetno premajhen vzorec bolnikov, ki jih je zajela naša raziskava, saj hipotetični farmakogenetski model, ki dokazuje stroškovo upravičenost genotipizacije za za 5-HTTLPR v razvitih Evropskih državah, predpostavlja 3,9% izboljšan odziv na terapijo, če le to prilagodimo na genotip za 5-HTTLPR, ni omejen s klinično velikostjo vzorca (preverjan je bil na 100.000 hipotetičnih primerih). V drugem delu raziskave, kjer smo proučevali sočasen vpliv izbranih genskih polimorfizmov, ki bi lahko vplivali na terapevtski odgovor na zdravljenje z antidepresivi smo zaznali trend, da so nosilci T alela v polimorfizmu rs5443 (C825T), v 3 beta enoti gena GNB3, ki kodira za g-protein, v povprečju bolje odgovorili na terapijo s SSRI, kot bolniki z genotipom CC. Ostali proučevani polimorfizmi niso značilno vplivali na terapevtski odgovor farmakološkega zdravljenja s citalopramom ali bupropionom. Ob tem je potrebno poudariti, da smo v statistične modele vključili številne klinične in demografske spremenljivke, pri tem pa striktno upoštevali stroge korekcije za večkratne primerjave, kar je močno zmanjšalo verjetnost lažno pozitivnih rezultatov. Prav ohlapni kriteriji pri statističnih analizah gentskih raziskav so v preteklosti namreč generirali veliko količino naključnih, lažno pozitivnih vplivov in povezav, ki pa zaradi nasprotujočih si rezultatov različnih študij niso privedli do uporabnih napovednih modelov in prenosa znanja v klinično prakso. V okviru raziskave smo kot prvi v svetu iz prospektivne klinične študije pridobili konkretne podatke o napovedni moči in stroškovni učinkovitosti genotipizacije za 5-HTTLPR, kot napovednega dejavnika odziva zdravljenje z antidepresivi s skupine selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina. Ta študija nam bo v prihodnje lahko služila kot model za ocenjevanje farmakoekonomike genotipizacije tudi za druge napovedne dejavnike različnih farmakoloških zdravljenj. Prav tako nam je raziskava omogočila poglobljen vpogled v odnos stroke, kot tudi laične javnosti, do genotipiziranja bolnikov pred pričetkom farmakološke terapije, kar ima po našem mnenju, poleg ekonomskega bremena, ključen vpliv na uspešen prenos nekaterih raziskovalnih odkritij na področju farmakogenetike tudi v klinično prakso. V času raziskave smo z našim delom in dosežki seznanjali strokovno in tudi širšo javnost. 4.Ocena stopnje realizacije programa dela na raziskovalnem projektu in zastavljenih raziskovalnih ciljev3 Program smo v celoti realizirali. Celotno raziskava (ankete, dodelava protokolov, sodelovanje z izbranimi zdravniki,vključevanje pacientov v raziskavo, genetsko testiranje, pošiljanje izvidov, prilagajanje protokolov zdravljenja, sodelovanje bolnikov v raziskavi in njihovo sledenje, sporočanje kliničnih podatkov, zajemanje stroškov zdravljenja, dodatne genetske preiskave) je potekala po načrtovanem programu. Predvidevali smo da bi lahko z hitrim, zanesljivim in cenovno ugodnim pristopom genotipizacije za 5-HTTLPR kot napovednega dejavnika pri zdravljenju depresije, že zgodaj identificirali bolnike z dobrim odzivom na antidepresivno zdravljenje. S tem bi se izboljšala učinkovitost zdravljenja, kvaliteta življenja pacientov ter ne nazadnje znižali bi se stroški povezani z zdravljenjem. Z našo raziskavo, v katero smo vključili 260 bolnikov z depresijo, nismo uspeli potrditi zastavljene hipoteze, da bi bil zgolj genotip za 5-HTTLPR zadosten in dovolj dober napovedni dejavnik, da bi v tej fazi, opravičeval rutinsko napovedno genetsko testiranje v klinični praksi in dodatne stroške, ki jih tako testiranje prinaša. V tem delu raziskave z doseganjem zastavljenih raziskovalnih ciljev ne moremo biti v celoti zadovoljni. Nam bo pa ta študija v prihodnje lahko služila kot model za ocenjevanje farmakoekonomike genotipizacije tudi za druge napovedne dejavnike različnih farmakoloških zdravljenj. V času izvajanje naše raziskave so se v znanstvenih publikacijah že pojavili novi kompleksnejši napovedni modeli, ki vključuj ejogenotipizacij o večih genetskih polimorfizmov, ki pa ravno tako še niso bili potrjeni v klinični raziskavi.Farmakoekonomske raziskave bodo po našem mnenju trend v prihajajočih letih, saj bo potrebno kakršnokoli gensko testiranje z namenom individualizacije obravnave bolnikov pred prenosom v klinično prakso tudi stroškovno ovrednotiti, v kolikor želimo, da bi te zdravstvene storitve postale del javne zdravstvene oskrbe. Prav tako nam je raziskava omogočila vpogled v ozaveščenje in odnos strokovne, kot tudi laične javnosti, do genotipizacije, kar ima po našem mnenju, poleg ekonomskega bremena, kjučen vpliv na uspešen prenos nekaterih raziskovalnih odkritij na področju farmakogenetike tudi v klinično prakso. V drugem delu raziskave, smo proučili sočasen vpliv izbranih genskih polimorfizmov, ki bi lahko vplivali na terapevtski odgovor na zdravljenje z antidepresivi. Opravili smo analize vseh predvidenih polimorfizmov pri vseh 260 bolnikih, ki so bili zdravljeni z antidepresivi. V tem delu raziskave smo v celoti realizirali program in zastavljene raziskovalne cilje._ 5.Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega projekta oziroma sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine4 Ni bilo pomembnih sprememb programa raziskovalnega projekta ali sprememb sestave projektne skupine. Ker je klinični del preiskave (tudi število in hitrost vključevanja bolnikov) v pretežni meri odvisen od sodelovanja in medsebojnega zaupanja med zdravniki in njihovimi pacienti, je meni ostalo še nekaj dodatne volje in energije za angažiranje na sorodnih projektih na področju genetskih analiz v psihiatriji: Z Anjo Plemenitaš in dr. Blonko Kores Plesničar smo sodelovali na projektu, kjer smo proučevali vplive genske variabilnosti presnove etanola in serotoninskega sistema na abstinenco in izražanje psiholoških komponent pri odvisnosti od alkohola. Rezultate raziskave smo objavili v večih znanstvenih publikacijah: [COBISS.SI-ID 55189111, [COBISS.SI-ID 317708411, [COBISS.SI-ID 55186551, [COBISS.SI-ID 317081211. S tej o Terzič in dr. Blonko Kores Plesničar smo izvedlli projekt: »Genska variabilnost nevrotransmiterskih poti centralnega živčnega sistema ter presnove antipsihotikov pri terapevtsko rezistentni shizofreniji.« Izsledke študije smo objavili v večih znanstvenih publikacijah: [COBISS.SI-ID 317705851, [COBISS.SI-ID 318816891, [COBISS.SI-ID 316615291. 6.Najpomembnejši znanstveni rezultati projektne skupine5 Znanstveni dosežek 1. COBISS ID 31770585 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Testiranje genske variabilnosti v nevro-razvojnih genih pri bolnikih s shizofrenijo. ANG Genetic variability testing of neurodevelopmental genes in schizophrenic patients Opis SLO Raziskava je testirala povezavo genske variabilnosti v nevro-razvojnih genih DISC1, NRG!, BDNF in NOTCH4 s pojavom terapevtsko rezistentne shizofrenije v Sloveniji. ANG This study investigated the associations between single nucleotide polymorphisms in the neurodevelopmental Disrupted In Schizophrenia 1 ( DISC1 ), neuregulin 1 ( NRG1 ), brain-derived neurotrophic factor ( BDNF )and NOTCH4 genes and the clinical symptoms and the occurrence of treatment-resistant schizophrenia in the Slovenian population. We included 138 schizophrenia patients, divid- ed into treatment-responsive a nd treatment-resistant group and 94 healthy blood donors. All subjects were genotyped for eight polymorphisms ( DISC1 rs6675281, DISC1 rs821616, NRG1 rs3735781, NRG1 rs3735782, NRG1 rs10503929, NRG1 rs3924999, BDNF rs6265, NOTCH rs367398) and investigated for associations with clinical variables. NOTCH4 rs367398 AA/AG was significantly associated with worse Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Clinical Global Impression (CGI) score. NOTCH4 rs367398 was not statistically significant- ly associated with the occurrence of treatment-resistant schizophrenia after the correction for multiple testing. Our data indicate that NOTCH4 polymorphism can influ- ence clinical symptoms in Slovenian patients with schizophrenia Objavljeno v Birkhäuser Boston; Journal of molecular neuroscience; 2015; Vol. 56, iss. 1; str. 205-211; Impact Factor: 2.343;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 3.655; WoS: CQ, RU; Avtorji / Authors: Terzič Tea, Kastelic Matej, Dolžan Vita, Kores-Plesničar Blanka Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 2. COBISS ID 31881689 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Vpliv genske variabilnosti v 5-HT1A in 5-HTTLPR na simptome shizofrenije in pojav terapevtsko resistentne shizofrenije. ANG Influence of 5-HT1A and 5-HTTLPR genetic variants on the schizophrenia symptoms and occurrence of treatment-resistant schizophrenia Opis SLO Nam raziskave je bil preučiti vpliv dveh genskih polimorfizmov v genih 5-HT1A in SLC6A4 na klinično simptomatiko shizofrenije in pojav terapevtsko rezistentne shizofrenije v Sloveniji. ANG This study aimed to explore the influence of two genetic polymorphisms of the 5-hydroxytryptamine 1A receptor (5-HT1A) and solute carrier family 6, member 4 (SLC6A4) genes on the clinical symptoms and treatment resistance in Slovenian patients with schizophrenia. A total of 138 patients with schizophrenia were evaluated using the Positive and Negative Syndrome Scale, Brief Psychiatric Rating Scale, Clinical Global Impression, and Global Assessment of Functioning. Based on the selected criteria, 94 patients were included in the treatment-responsive and 44 in the treatment-resistant group. All subjects and 94 controls were genotyped for the 5-HT1A rs6295 and 5-HTTLPR polymorphisms. There were no statistically significant differences in the frequencies of these polymorphisms between the patients with schizophrenia and the control group and between the treatment-resistant and treatment-responsive group of schizophrenia patients. Polymorphisms rs6295 and 5-HTTLPR had an influence on the Global Assessment of Functioning scale score, while 5-HTTLPR also had an influence on the total score of the negative subscale within the Positive and Negative Syndrome Scale. Although we found no effect on progression toward the treatment-resistant schizophrenia, our data suggest that the rs6295 and 5-HTTLPR polymorphisms can influence some clinical symptoms in schizophrenia. Objavljeno v Dove Medical Press; Neuropsychiatric Disease and Treatment; 2015; Vol. 11, Vol. 11; str. 453-459; Impact Factor: 1.741;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 2.965; WoS: RT, VE; Avtorji / Authors: Terzič Tea, Kastelic Matej, Dolžan Vita, Kores-Plesničar Blanka Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 7.Najpomembnejši družbeno-ekonomski rezultati projektne skupine6 Družbeno-ekonomski dosežek 1. COBISS ID 31579353 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Genska variabilnost nevrotransmiterskih signalnih poti pri terapevtsko rezistentni shizofreniji. ANG Genetic variability of neurotransmitter pathways in treatment resistant schizophrenia Opis SLO Genska variabilnost nevrotransmiterskih signalnih poti pri terapevtsko rezistentni shizofreniji. ANG Genetic variability of neurotransmitter pathways in treatment resistant schizophrenia Šifra B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci Objavljeno v Genetic Society of Slovenia; Proceedings; 2014; Str. 85; Avtorji / Authors: Terzič Tea, Kastelic Matej, Dolžan Vita, Kores-Plesničar Blanka Tipologija 1.12 Objavljeni povzetek znanstvenega prispevka na konferenci 8.Drugi pomembni rezultati projetne skupine7 9.Pomen raziskovalnih rezultatov projektne skupine8 9.1.Pomen za razvoj znanosti9 SLO_ Z raziskavo smo celovito proučili sočasen vpliv genetskih dejavnikov na odgovor na zdravljenje depresije s SSRi, z namenom identifikacije novih genetskih napovednih dejavnikov učinkovitosti terapije. Raziskava je aplikativne narave in lahko pripomore k individualiziranemu in bolj racionalnemu zdravljenju z SSRI in k boljši kvaliteti življenja bolnikov. Bistvena in primarna korist raziskave je možnost predvidenega terapevtskega učinka in morebitnih neželenih učinkov določenega zdravila pri vsakem konkretnem bolniku. Ta možnost bi povečala učinkovitost in uspešnost psihofarmakološkega dela zdravljenja depresije ter preprečevala izbiro antidepresivov, ki so pri določenem bolniku lahko neučinkoviti ali pa povzročajo neugodne stranske učinke . Na ta način bi izboljšali odstotek uspešnosti terapije, kvaliteto življenja bolnika, čas njegovega zdravljenja, količino predpisanih zdravil, število obiskov pri zdravniku in s tem seveda tudi znižali same stroške farmakološkega zdravljenja depresije. Pri tem sami postopki genotipizacije ne prinašajo nikakršnega dodatnega tveganja za bolnikovo zdravje. Čeprav je farmakogenetika trenutno še v predvsem raziskovalni fazi, se pričakuje njeno povečano uporabo v smislu osebnega predpisovanja zdravil. Slednje bi omogočil razvoj farmakogenetskih testov, ki bi bili zdravnikom v pomoč pri izbiri najbolj učinkovitih zdravil, za katera je najmanj verjetno, da bodo povzročala neželene reakcije. Tako bi zdravljenje lahko prilagodili vsakemu posamezniku, saj enako zdravilo ali njegov odmerek ni enako učinkovit pri vseh bolnikih prav zaradi genetske variabilnosti. Morajo pa biti taki testi dovolj napovedni in cenovno dostopni, da bi se uveljavili kot del redne klinične prakse. Študijo smo zasnovali kot prvi poizkus uvedbe napovedne genotipizasije za 5-HTTLPR v klinično prakso zdravljenja z antidepresivi v Sloveniji in en prvih v svetovnem merilu. Številni ugledni svetovni zdravniki in raziskovalci v zadnjih letih ugotavljajo, da so klinične študije, ki bi neposredno izmerile in ovrednotile učinkovitost napovednih genetskih testov na terapije, predpogoj, za uvedbo le teh v klinično prakso in rutinsko uporabo. V okviru raziskave smo kot prvi iz prospektivne študije pridobili konkretne podatke o napovedni moči in ekonomski upravičenosti genotipizacije za 5-HTTLPR pri zdravljenju z antidepresivi. Ta študija nam bo v prihodnje lahko služila kot model za ocenjevanje farmakoekonomike genotipizacije tudi za druge napovedne dejavnike različnih farmakoloških zdravljenj. Farmakoekonomske raziskave bodo po našem mnenju trend v prihajajočih letih, saj bo potrebno kakršnokoli gensko testiranje z namenom individualizacije obravnave bolnikov pred prenosom v klinično prakso tudi stroškovno ovrednotiti, v kolikor želimo, da bi te zdravstvene storitve postale del javne zdravstvene oskrbe. Prav tako nam je raziskava omogočila vpogled v ozaveščanje in odnos strokovne, kot tudi laične javnosti, do genotipizacije, kar ima po našem mnenju, poleg ekonomskega bremena, ključen vpliv na uspešen prenos nekaterih raziskovalnih odkritij na področju farmakogenetike tudi v klinično prakso. ANG The study comprehensively examined the simultaneous influence of genetic factors on the response to treatment of depression with an SSRI, in order to identify genetic factors predictive for efficacy of therapy. This applicative study may contribute to more rational and individualized treatment with an SSRI and a better quality of life for patients. An essential and primary benefit of the research is the possibility of the proposed therapeutic effect and possible adverse effects of certain medications for each individual patient. This option would increase the efficacy of psychopharmacological treatment of depression and prevent the prescription of antidepressants which may be ineffective or cause adverse side effects. This would improve the patients remission rate, their quality of life, the treatment's time period, the amount of drugs prescribed, the number of doctor visits and consequently reduce the costs of pharmacological treatment of depression. The genotyping procedure itself does not present any additional risk to the patient's health. Our study was a first attempt to translate pharmacogenetic testing for 5-HTTLPR to the clinical practice of pharmacological treatment of depression. Although pharmacogenetics is currently still mainly in the research stage, its use in terms of personalized drug prescription is expected to increase. This would become possible with the development of pharmacogenetic tests which would help doctors prescribe the most effective drugs, which are least likely to cause any adverse events . Therefore treatment could be personalized to each individual, as the same drug or drug dose is not equally effective in all patients due to their genetic variation. However, in order to be promoted as part of the regular clinical practice, this tests should be sufficiently predictive and economically affordable.The present progressive study is the first in Slovenia aiming to obtaine relevant data on the cost-benefit ratio of genotyping for the 5-HTTLPR in the treatment with ADs. This study may continue to serve as a model for evaluating the pharmacoeconomics of genotyping for other predictive factors of different pharmacological treatments. In our opinion the pharmacoeconomic research field will become important in the coming years, as cost effectiveness of any genetic testing would have to be performed prior to successful implementation in the clinical practice. The present prospective study also provided us with some insight into awareness raising in experts as well as the lay publics relationship with genotyping. In our opinion this is besides the reduction of economic burden, an important factor to achive a successful transfer of some promising research findings from the field of pharmacogenetics into clinical practice. 9.2. Pomen za razvoj Slovenije10 SLO_ Depresivne motnje predstavljajo velik javnozdravstveni problem po vsem svetu. Trenutno je depresija na seznamu obolenj, ki najbolj prispevajo k zdravstveni prizadetosti prebivalstva na četrtem mestu, v prihodnjih dveh desetletjih pa naj bi se po ocenah Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organization -WHO) povzpela na drugo mesto, takoj za boleznimi srca in ožilja. Pri najmanj 20 % prebivalstva se depresija že danes pojavi vsaj enkrat v življenju, z njo pa se redno srečuje kar 10 % človeštva. Tako tudi v Sloveniji predstavlja vse večje socialno kot ekonomsko breme za družbo. Izsledki naše raziskave predstavljajo pomemben doprinos k razumevanju razvoju in napredku farmakološkega zdravljenje te bolezni v Sloveniji. Uvajanje zanesljivih napovednih farmakogenetskih modelov v klinično prakso, ima lahko za posledico: • Povečan odstotek bolnikov pri katerih je zdravljenje uspešno in dosežejo remisijo, večja kvaliteta življenja bolnikov z depresijo, posledično večja delovna zmožnost in učinkovitost, kar ima za posledico manj bolniških odsotnosti z dela; posledično manjše ekonomsko breme za družbo. • Manj predpisanih zdravil; posledično nižji stroški za javno zdravstvo. • Manj stranskih učinkov zaradi jemanja neprimernih antidepresivov, posledično manj obiskov pri zdravniku ali hospitalizacij; posledično nižji stroški za javno zdravstvo, razbremenitev zdravnikov, zniževanje čakalnih vrst... ANG Depressive disorders constitute a major public health issue and have been estimated to be the fourth major cause of disability worldwide, and may become second only to cardiovascular diseases in the next two decades, thus contributing heavily to the global burden of diseases in man, according to World Health Organization (WHO). Nowadays, at least 20% of the population meets with depression at least once in their lifetime, while 10% of humanity meets with depression regularly. Thus, depression presents increasing social and economic burden in Slovenia as well as in the rest of the world. Due to the large dimensions of the problem the results of our study could have an important impact on the economy and society. The results of the proposed research could significantly increase the efficiency of psychopharmacological treatment of depression which could reflect as: • An increased percentage of patients reaching remission will contribute to higher quality of life for patients with depression, reflecting in increased work capacity and performance, with consequently less sick leaves from work; and thus reduced economic burden on society, • Reduction in medical prescriptions, with consequent lower costs for public health system • Fewer side effects caused by the prescription of unsuitable antidepressant, consequently fewer doctor visits or hospitalizations, reduction in costs for public health system, disburdening of general practitioners, reduction of waiting lists ... 10.Samo za aplikativne projekte in podoktorske projekte iz gospodarstva! Označite, katerega od navedenih ciljev ste si zastavili pri projektu, katere konkretne rezultate ste dosegli in v kakšni meri so doseženi rezultati uporabljeni Cilj F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.03 Večja usposobljenost raziskovalno-razvojnega osebja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.04 Dvig tehnološke ravni Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.05 Sposobnost za začetek novega tehnološkega razvoja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.06 Razvoj novega izdelka Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.07 Izboljšanje obstoječega izdelka Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.08 Razvoj in izdelava prototipa Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.09 Razvoj novega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj DA NE Rezultat I v Uporaba rezultatov I - F.10 Izboljšanje obstoječega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj DA NE Rezultat I - Uporaba rezultatov I - F.11 Razvoj nove storitve Zastavljen cilj DA NE Rezultat I - Uporaba rezultatov I - F.12 Izboljšanje obstoječe storitve Zastavljen cilj DA NE Rezultat I v Uporaba rezultatov I - F.13 Razvoj novih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj DA NE Rezultat I v Uporaba rezultatov I - F 14 Izboljšanje obstoječih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj DA NE Rezultat I v Uporaba rezultatov I - F.15 Razvoj novega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj DA NE Rezultat I v Uporaba rezultatov I - F.16 Izboljšanje obstoječega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj DA NE Rezultat I - Uporaba rezultatov I - F.17 Prenos obstoječih tehnologij, znanj, metod in postopkov v prakso Zastavljen cilj DA NE Rezultat I - Uporaba rezultatov I - F18 Posredovanje novih znanj neposrednim uporabnikom (seminarji, forumi, konference) Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.19 Znanje, ki vodi k ustanovitvi novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.20 Ustanovitev novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 v F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 v F.22 Izboljšanje obstoječih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F 24 Izboljšanje obstoječih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.25 Razvoj novih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.26 Izboljšanje obstoječih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.27 Prispevek k ohranjanju/varovanje naravne in kulturne dediščine Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 v F.28 Priprava/organizacija razstave Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.29 Prispevek k razvoju nacionalne kulturne identitete Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.30 Strokovna ocena stanja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 v F.31 Razvoj standardov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.32 Mednarodni patent Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.33 Patent v Sloveniji Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.34 Svetovalna dejavnost Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 v F.35 Drugo Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v Komentar ll.Samo za aplikativne projekte in podoktorske projekte iz gospodarstva! Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visokošolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja O o o o G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja o o o o G.01.03. Drugo: o o o o G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu O O O O G.02.02. Širitev obstoječih trgov o o o o G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje o o o o G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije O O O O G.02.05. Razširitev področja dejavnosti o o o o G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost o o o o G.02.07. Večji delež izvoza o o o o G.02.08. Povečanje dobička o o o o G.02.09. Nova delovna mesta o o o o G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih O O O O G.02.11. Nov investicijski zagon o o o o G.02.12. Drugo: o o o o G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti O O O O G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti O O O O G.03.03. Uvajanje novih tehnologij o o o o G.03.04. Drugo: o o o o G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja o o o o G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja o o o o G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave O O O O G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti o o o o G.04.05. Razvoj civilne družbe o o o o G.04.06. Drugo: o o o o G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete O O O O G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj o o o o G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura O O O O G.07.02. Prometna infrastruktura o o o o G.07.03. Energetska infrastruktura O o o o G.07.04. Drugo: o o o o G.08. Varovanje zdravja in razvoj zdravstvenega varstva O O O O G.09. Drugo: o o o o Komentar 12.Pomen raziskovanja za sofinancerje11 Sofinancer 1. Naziv Naslov Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 13.Izjemni dosežek v letu 201512 13.1. Izjemni znanstveni dosežek 13.2. Izjemni družbeno-ekonomski dosežek C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki • so z vsebino zaključnega poročila seznanjeni in se strinjajo vsi soizvajalci projekta Podpisi: zastopnik oz. pooblaščena oseba raziskovalne organizacije: in Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta Matej Kastelic ŽIG Datum: 17.3.2016 Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2016/28 1 Napišite povzetek raziskovalnega projekta (največ 3.000 znakov v slovenskem in angleškem jeziku) Nazaj 2 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja, rezultate in učinke raziskovalnega projekta in njihovo uporabo ter sodelovanje s tujimi partnerji. Največ 12.000 znakov vključno s presledki (približno dve strani, velikost pisave 11). Nazaj 3 Realizacija raziskovalne hipoteze. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikost pisave 11) Nazaj 4 V primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega projekta, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega projekta oziroma v primeru sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine v zadnjem letu izvajanja projekta, napišite obrazložitev. V primeru, da sprememb ni bilo, to navedite. Največ 6.000 znakov vključno s presledki (približno ena stran, velikost pisave 11). Nazaj 5 Navedite znanstvene dosežke, ki so nastali v okviru tega projekta. Raziskovalni dosežek iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) vpišete tako, da izpolnite COBISS kodo dosežka - sistem nato sam izpolni naslov objave, naziv, IF in srednjo vrednost revije, naziv FOS področja ter podatek, ali je dosežek uvrščen v A'' ali A'. Nazaj 6 Navedite družbeno-ekonomske dosežke, ki so nastali v okviru tega projekta. Družbeno-ekonomski rezultat iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) vpišete tako, da izpolnite COBISS kodo dosežka - sistem nato sam izpolni naslov objave, naziv, IF in srednjo vrednost revije, naziv FOS področja ter podatek, ali je dosežek uvrščen v A'' ali A'. Družbeno-ekonomski dosežek je po svoji strukturi drugačen kot znanstveni dosežek. Povzetek znanstvenega dosežka je praviloma povzetek bibliografske enote (članka, knjige), v kateri je dosežek objavljen. Povzetek družbeno-ekonomskega dosežka praviloma ni povzetek bibliografske enote, ki ta dosežek dokumentira, ker je dosežek sklop več rezultatov raziskovanja, ki je lahko dokumentiran v različnih bibliografskih enotah. COBISS ID zato ni enoznačen, izjemoma pa ga lahko tudi ni (npr. prehod mlajših sodelavcev v gospodarstvo na pomembnih raziskovalnih nalogah, ali ustanovitev podjetja kot rezultat projekta ... - v obeh primerih ni COBISS ID). Nazaj 7 Navedite rezultate raziskovalnega projekta iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) v primeru, da katerega od rezultatov ni mogoče navesti v točkah 6 in 7 (npr. ni voden v sistemu COBISS). Največ 2.000 znakov, vključno s presledki. Nazaj 8 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si/ za posamezen projekt, ki je predmet poročanja Nazaj 9 Največ 4.000 znakov, vključno s presledki Nazaj 10 Največ 4.000 znakov, vključno s presledki Nazaj 11 Rubrike izpolnite / prepišite skladno z obrazcem "izjava sofinancerja" http://www.arrs.gov.si/sl/progproj/rproj/gradivo/, ki ga mora izpolniti sofinancer. Podpisan obrazec "Izjava sofinancerja" pridobi in hrani nosilna raziskovalna organizacija -izvajalka projekta. Nazaj 12 Navedite en izjemni znanstveni dosežek in/ali en izjemni družbeno-ekonomski dosežek raziskovalnega projekta v letu 2015 (največ 1000 znakov, vključno s presledki). Za dosežek pripravite diapozitiv, ki vsebuje sliko ali drugo slikovno gradivo v zvezi z izjemnim dosežkom (velikost pisave najmanj 16, približno pol strani) in opis izjemnega dosežka (velikost pisave 12, približno pol strani). Diapozitiv/-a priložite kot priponko/-i k temu poročilu. Vzorec diapozitiva je objavljen na spletni strani ARRS http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/, predstavitve dosežkov za pretekla leta pa so objavljena na spletni strani http://www.arrs.gov.si/sl/analize/dosez/. Nazaj Obrazec: ARRS-RPROJ-ZP/2016 v1.00 C6-9B-BB-53-17-48-F0-F8-E3-C3-49-F0-DA-9C-A7-1D-E8-BA-27-62