13 farm vestn 2022; 73
IMUNOTERAPIJA
PRI ZDRAVLJENJU
GLIOBLASTOMA:
KAKO DALEČ (ŠE)
DO KLINIČNE
UPORABE?
IMMUNOTHERAPY IN THE
TREATMENT OF
GLIOBLASTOMA: HOW FAR
(YET) TO CLINICAL USE?
AVTORICE / AUTHORS:
Lea Knez, dipl. biokem.1, 2
Eva Krivec, mag. bioteh.1, 3
asist dr. Alja Zottel, mag. biokem.1
asist. dr. Neja Šamec, dipl. uni. biokem.1
1 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta,
Medicinski center za molekularno biologijo, 
Inštitut za biokemijo in molekularno genetiko,
Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
2 Univerza v Ljubljani, 
Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo, 
Večna pot 113, 1000 Ljubljana
3 Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta,
Jamnikarjeva 101, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: neja.samec@mf.uni-lj.si
POVZETEK
Glioblastom je najpogostejši primarni maligni tumor
možganov in hkrati tudi najbolj smrtonosna in agre-
sivna oblika tumorja, ki se pojavlja v možganih. Pov-
prečno preživetje bolnikov z glioblastomom je kljub
prejetju standardne terapije le 12 do 15 mesecev. V
zadnjih letih se kot napredna možnost zdravljenja
glioblastoma pojavlja imunoterapija, ki je pri zdra-
vljenju nekaterih drugih rakov doživela izjemen
uspeh. Posebnost glioblastoma je visoka stopnja
imunosupresije, ki je predvsem posledica poveča-
nega izražanja PD-1, PD-L1, TGF-β in metaloproteaz
ter znižanega izražanja MHCI. Imunoterapevtski pri-
stopi za zdravljenje glioblastoma, ki so prešli v tretjo
fazo kliničnih preskušanj, so peptidna cepiva proti
EGFRvIII, ki pa se na koncu niso izkazala kot najbolj
uspešna. Podobno tudi celična terapija z dendriti-
čnimi celicami in s citokini induciranimi celicami ubi-
jalkami ter terapija z zaviralci imunskih kontrolnih
točk (npr. nivolumab) ni prinesla želenih rezultatov.
Znanstveniki so za zdravljenje glioblastoma razvili
tudi celice CAR-T, usmerjene proti HER2, IL-13Rα2
in EGFRvIII, a niso imele znatnega dolgotrajnega
učinka na paciente. Prihodnost imunoterapije pri
zdravljenju glioblastoma je predvsem v izboljšanju
trenutnih terapij in kombinaciji več pristopov. 
KLJUČNE BESEDE: 
CAR-T, glioblastom, imunoterapija, klinična razi-
skava
ABSTRACT
Glioblastoma is the most common primary malignant
brain tumor, and at the same time the most aggres-
sive and deadliest form of tumor occurring in the
brain. The average survival of patients with gliobla-
stoma, despite receiving standard therapy, is only
12-15 months. In recent years, immunotherapy has
emerged as an advanced treatment option for glio-
blastoma and has been extremely successful in treat-
ing some other cancers. A special feature of gliobla-
stomis a high level of immunosuppression, which is
mainly due to increased expression of PD-1, PD-L1,
TGF-β and metalloproteases and decreased expres-
sion of MHCI. Immunotherapeutic approaches for
the treatment of glioblastoma that have passed into
the third phase of clinical trials are peptide vaccines
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
tudi glioblastomske matične celice (5), ki so še posebno
odporne na zdravljenje s temozolomidom in radioterapijo
(4, 6). Za glioblastom je značilna tudi visoka stopnja hete-
rogenosti tako znotraj tumorja kot tudi med tumorji različnih
bolnikov, kar dodatno otežuje načrtovanje novih zdravil (4).
Zaradi izjemno visoke stopnje smrtnosti bolnikov so nova,
učinkovitejša zdravila nujno potrebna.
Eden izmed trenutno najbolj obetavnih načinov zdravljenja
raka so imunoterapevtski pristopi, ki temeljijo na izboljšanju
imunskega odziva telesa na tumor ali pa na ciljanju specifi-
čnih tumorskih antigenov (7). Leta 2018 so raziskovalcema
Jamesu Allisonu in Tasuku Honju podelili Nobelovo nagrado
na področju imunoterapije, in sicer za odkritje zaviralcev
imunskih kontrolnih točk (8, 9). Imunske kontrolne točke so
namreč ključen del imunskega sistema, saj skrbijo za na-
tančno uravnavanje imunskega odziva. Rakave celice med
drugim izražajo tarče imunskih kontrolnih točk (10). S tem
preprečijo njihovo prepoznavanje in odstranitev z naravnimi
celicami ubijalkami oz. citotoksičnimi limfociti T ter tako za-
vrejo delovanje imunskega odziva. Prvi imunoterapevtik, ipi-
limumab, so odobrili leta 2011 za zdravljenje metastatskega
melanoma. Kmalu zatem so odobrili več zdravil za zdravljenje
različnih rakov, kot so npr. majhnocelični rak pljuč, nemajh-
nocelični rak pljuč in rak materničnega vratu (8). 
V tem članku bomo najprej na kratko opisali posebnosti
imunskega sistema pri glioblastomu in predstavili imuno-
terapevtske pristope za njegovo zdravljenje, ki so se izkazali
kot najbolj obetavni in so prešli v tretjo klinično fazo pre-
skušanj. Nato bomo predstavili ostale obetajoče imunote-
rapevtske načine zdravljenja glioblastoma.
2iMUnski sisteM v glioblastoMU
Dolgo časa je veljalo prepričanje, da je centralni živčni sistem
organ v imunološkem mirovanju, ki ga vzdržujejo izključno
celice mikroglije. Le-te pa pred vsemi interakcijami perifer-
nega imunskega sistema ščiti krvno-možganska pregrada.
V zadnjih dvajsetih letih so ugotovili, da se znotraj centralnega
živčnega sistema prepletajo elementi prirojenega in prid-
obljenega imunskega sistema. Poleg tega je krvno-možgan-
ska pregrada pri poškodbah in vnetjih ter pri razvoju tumorjev
propustna in tako dostopna imunskim celicam (11). Kot pri-
mer, aktivirani limfociti T, ki se nahajajo v vratnih bezgavkah,
lahko prehajajo skozi krvno-možgansko pregrado in vstopijo
iz limfnega sistema v centralni živčni sistem (12, 13). 
1Uvod
Glioblastom je najpogostejši primarni tumor centralnega
živčnega sistema in je tudi eden izmed najbolj smrtonosnih
rakov, saj petletno preživetje po diagnozi znaša le 5,5 %.
Glioblastom je redek rak in se v Združenih državah Amerike
pojavlja s pogostostjo 3,2 primera na 100.000 prebivalcev
(1). Pogosteje se pojavlja pri starejši populaciji z mediano
povprečne starosti 64 let (2). Po razdelitvi Svetovne zdrav-
stvene organizacije glioblastom spada v četrto, najbolj ma-
ligno stopnjo gliomov. Vzrokov za nastanek gliomov v veliki
meri ne poznamo. Med dejavnike tveganja sodijo izposta-
vljenost ionizirajočemu sevanju in nekateri redki družinski
sindromi, kot je npr. Li-Fraumenijev sindrom (3). Prvi znaki
bolezni so povezani predvsem z mestom tumorja in so
lahko zelo jasni, kot je npr. izguba vida, spremembe pri
sporazumevanju ali otrplost. Lahko pa so tudi blagi, npr.
utrujenost, blage težave s spominom in motnje razpolože-
nja (2). Značilnosti tumorskih celic so netipična jedra, celični
pleomorfizem, visoka mitotska aktivnost, nekroza in mi-
krovaskularna proliferacija (1). Zdravljenje bolnikov, mlajših
od 70 let, obsega največjo možno odstranitev tumorja, ra-
dioterapijo in kemoterapijo s temozolomidom (2). Kljub
zdravljenju večina bolnikov umre 15 mesecev po diagnozi
(4). Neuspešnost  klasične terapije je med drugim posledica
izražanja proteinov, ki izločajo protitumorske učinkovine iz
celice, in izražanje encima O-6-metilgvanin-DNA metil-
transferaze (MGMT). Ta namreč odstrani poškodbe, ki jih
je povzročil temozolomid. Poleg tega so v tumorju prisotne
against EGFRvIII, which in the end did not prove to
be the most successful. Similarly, cell therapy with
dendritic cells and cytokine-induced killer cells and
therapy with immune checkpoint inhibitors (eg
nivolumab) did not produce the desired results. Sci-
entists have also developed CAR-T-targeted HER2,
IL-13Rα2, and EGFRvIII for the treatment of glioblas-
toma but they did not have a significant long-term
effect on patients. The future of immunotherapy in
the treatment of glioblastoma lies primarily in the im-
provement of current therapies and the combination
of several approaches.
KEY WORDS: 
CAR-T, clinical trials, glioblastoma, immunotherapy
14
IM
U
N
O
TE
R
A
P
IJ
A
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 G
LI
O
B
LA
S
TO
M
A
: K
A
K
O
 D
A
LE
Č
 (Š
E
) D
O
 K
LI
N
IČ
N
E
 U
P
O
R
A
B
E
?
farm vestn 2022; 73
15 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Čeprav ima centralni živčni sistem edinstveni imunski me-
hanizem, je za glioblastom značilna visoka stopnja imuno-
supresije (slika 1). Na sliki so prikazani posamezni mehanizmi,
ki v tumorju glioblastoma delujejo imunosupresivno. Fonseca
je s sodelavci raziskoval zbiranje celic mikroglije in makrofa-
gov v glioblastomu in dokazal, da mikroglija z uravnavanjem
transformirajočega rastnega faktorja beta (TGF-β) preko
stika s tumorskimi celicami spodbuja napredovanje tumorja
(12, 14). Maligne glioblastomske celice izražajo in izločajo
imunosupresivne dejavnike, kot so prostaglandini E2 in ci-
tokini (TGF-β in IL-10), ki rekrutirajo regulatorne celice T, in-
hibirajo proliferacijo in aktivnost efektorskih celic T in antigen
predstavitvenih celic ter zavirajo zorenje dendritičnih celic
(12, 13). V začetni fazi razvoja tumorja infiltracija regulatornih
celic T z izražanjem ligandov imunskih kontrolnih točk, ki ci-
totoksičnim limfocitom T preprečijo proliferacijo in sprostitev
imunsko aktiviranih citokinov, prispeva k zaščiti tumorja (11).
S tumorjem povezani makrofagi (TAM M2), ki imajo imuno-
supresivni fenotip, izločajo faktorje, kot je npr. TGF-β, in s
tem zaustavijo citotoksične celice T ter rekrutirajo metalo-
proteazo MMP14. V pozitivni povratni zanki s tumorjem po-
vezani makrofagi izločajo MMP14, ki stimulira tumorske ce-
lice, da pričnejo izločati MMP2 in MMP9, in s tem pospešijo
uničenje zunajceličnega ogrodja in odstranitev apoptotičnih
celice, kar oboje vodi k razširitvi tumorja (11). 
Bloch je poročal, da makrofagi, izolirani iz periferne krvi bol-
nikov z glioblastomom, izražajo povišano raven liganda pro-
gramirane celične smrti (PD-L1), ki aktivira receptor PD-1 in
s tem omeji delovanje citotoksičnih limfocitov T (14, 15). 
Celice glioblastoma se lahko z izražanjem receptorjev
FASL, B7 in PD-L1 vežejo na negativne regulatorne faktorje
imunskih funkcij in tako inhibirajo aktivnost citotoksičnih
limfocitov T in spodbudijo »imunski pobeg« glioblastoma
(16). Znižano izražanje klasičnih molekul poglavitnega hi-
stokompatibilnostnega kompleksa (MHCI) in prekomerno
izražanje določenih neklasičnih molekul MHCI (HLA-G,
HLA-E) lahko inhibirata citotoksičnost citotoksičnih limfo-
citov T in citotoksičnost celic T, kar prav tako prispeva k
imunskemu pobegu tumorja (12, 17). Središče imunskega
pobega so med drugim tudi glioblastomske matične ce-
lice, saj predstavljajo samoobnavljajočo se populacijo tu-
morskih celic, ki so odgovorne za širjenje glioblastoma,
angiogenezo, odpornost na kemo- oz. radioterapijo in
imunsko slabljenje. 
Slika je narejena s programom SMART – Servier Medical Art 
(https://smart.servier.com/) pod licenco Creative Commons Attribution 3.0 Unported License.
Slika 1: Imunski pobeg celic glioblastoma (GB). 
Figure 1: Immune escape of glioblastoma (GB) cells.
16
IM
U
N
O
TE
R
A
P
IJ
A
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 G
LI
O
B
LA
S
TO
M
A
: K
A
K
O
 D
A
LE
Č
 (Š
E
) D
O
 K
LI
N
IČ
N
E
 U
P
O
R
A
B
E
?
farm vestn 2022; 73
Glioblastomske matične celice prispevajo k spremenjeni
imunogenosti, zmanjšanemu izražanju kompleksa MHCI
in ekspresiji PD-L1. Slednja sproži indukcijo T-celične aner-
gije in prepreči imunski odgovor. Glioblastomske matične
celice na svoji površini nimajo kostimulatornih molekul
CD80 in CD86, ki sta potrebni za aktivacijo antigen speci-
fičnih citotoksičnih limfocitov T (18, 19). Izločajo tudi TGF-
β, ki stimulira rast tumorja, galektin-3, ki sproži citotoksično
T-celično apoptozo, in arginazo ter periostin, ki spodbujata
diferenciacijo okoliških s tumorjem povezanih makrofagov
M2. Z izločanjem vseh teh dejavnikov lahko glioblastomske
matične celice usmerjajo in nadzorujejo svoje imunsko mi-
krookolje (11, 20).
3iMUnoteraPija Pri zdravljenjUglioblastoMa
3.1 KLINIČNE FAZE 
Zdravila morajo prestati številna dolgotrajna in zahtevna
preskušanja pred njihovo odobritvijo na trgu. Klinična pre-
skušanja zdravil razdelimo v štiri faze (21–23). V prvi klinični
fazi zdravilo testiramo na manjši skupini (do 100) zdravih
posameznikov ali pa na rakavih bolnikih z napredujočo bo-
leznijo, kjer določimo varen odmerek zdravila in identifici-
ramo možne neželene učinke (21, 22). V drugi klinični fazi
zdravilo testiramo na večjemu številu rakavih bolnikov (100
do 500) in določimo učinkovitost zdravila in dodatne ne-
želene učinke (21, 22). V tretji klinični fazi, ki je običajno
randomizirana, pa zdravilo testiramo na še večjem številu
bolnikov (1000 do 5000), da določimo učinkovitost zdravila
ter možne neželene učinke in nato uspešnost primerjamo
z obstoječimi zdravljenji (21, 22). Četrta faza obsega ovred-
notenje zdravila, ko je to že na trgu.
3.2 KLINIČNE RAZISKAVE V DRUGI IN
TRETJI FAZI PRESKUŠANJA 
V tretjo fazo kliničnih preskušanj za zdravljenje glioblastoma
so prešli imunoterapevtski pristopi, kot so peptidna cepiva
in cepiva iz dendritičnih celic, celična terapija ter inhibitorji
imunskih kontrolnih točk (preglednica 1). 
3.2.1 Peptidna cepiva
Peptidna cepiva so lahko usmerjena proti enemu ali več
antigenom. Peptidno cepivo, usmerjeno proti mutiranemu
receptorju za epidermalni rastni faktor (EGFR),
NCT01480479, je sestavljeno iz 14 aminokislin dolgega
neoplazemskega epitopa, vezanega na hemocianin iz mor-
skih polžev, in granulocitne in monocitne kolonije spod-
bujajočega dejavnika. EGFR je namreč obetajoča tarča
glioblastoma, saj je prekomerno izražen pri 34 do 63 %
bolnikov. Od teh jih ima 25 do 64 % delecijo 801 baznih
parov, ki zapisujejo 267 aminokislin zunanje domene re-
ceptorja, in jo označujemo z EGFRvIII. Mutacija povzroči
konstitutivno aktivacijo receptorja, neodvisno od vezave
liganda (24). Klinično raziskavo so izvedli na bolnikih s pri-
marnim glioblastomom z izraženim EGFRvIII, ki so prejeli
standardno zdravljenje (kirurško odstranitev tumorja ter
radio- in kemoterapijo), pri čemer med zaključkom stan-
dardne terapije in začetkom imunoterapije bolezen ni na-
predovala. Raziskavo so predčasno prekinili, saj vmesna
analiza rezultatov skupine bolnikov z minimalnim ostankom
rakavih celic (minimal residual disease) ni pokazala razlike
med smrtnostjo bolnikov v kontrolni skupini in bolnikov, ki
so prejeli cepivo (25). Med razvojem in kliničnimi presku-
šanji so ugotovili, da ekspresija EGRFvIII ni stabilna, saj
50 % ponavljajočih se glioblastomskih tumorjev spontano
preneha izražati EGRFvIII (26). Prav tako neuspešna je
bila raziskava personaliziranega peptidnega cepiva,
UMIN000006970, usmerjenega proti večjemu številu an-
tigenov (dvem do štirim), izbranih na podlagi analize bol-
nikovih protiteles IgG (27). Kljub neuspešnosti teh raziskav
so v trenutnem razvoju še drugi terapevtski pristopi, med
drugim celice CAR-T, mikrobna cepiva in protitelesa z ve-
zanim toksinom, usmerjena proti EGRF ali EGRFvIII (28,
29). 
3.2.2 Celična terapija z dendritičnimi celicami
Dendritične celice so pomembna povezava med priroje-
nim in pridobljenim imunskim sistemom. Njihova vloga je
zajetje, procesiranje in predstavitev potencialnih antigenov
celicam T in z usmerjanjem diferenciacije naivnih celic T
vplivajo na delovanje celične imunosti. Učinkovito cepivo
iz dendritičnih celic sproži imunski odziv, pri katerem pride
do eliminacije oz. inaktivacije regulatornih celic T, propada
imunosupresivnega tumorskega okolja in aktivacije učin-
kovitih citotoksičnih limfocitov T in celic pomagalk (30).
Raziskave tretjih kliničnih faz preskušanj dendritičnih celic
za zdravljenje glioblastoma še niso zaključene. Na voljo
so le vmesni rezultati oz. rezultati sekundarnega cilja ra-
ziskave NCT00045968. Med klinično raziskavo je 90 %
vseh bolnikov, izbranih za sodelovanje, prejelo cepivo,
zato rezultate primerjajo s preteklimi raziskavami in klini-
čnimi praksami. Mediana preživetja vseh bolnikov je bila
17 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Preglednica 1: Seznam imunoterapij za zdravljenje glioblastoma v drugi in tretji klinični fazi.  
Table 1: List of immunotherapies for glioblastoma treatment in the second and third phases of clinical trials.
GB – glioblastom, ST – standardna terapija (temozolomid in radiacija), KHL – hemocianin iz morskih polžev (keyhole limpet hemocyanin), CIK –
s citokini inducirani citotosični limfociti T, EGFRvIII – epidermalni rastni faktor z delecijo 267 aminokislin zunanje domene receptorja, GM-CSF –
granulocitne in monocitne kolonije stimulirajoči faktor, TMZ – temozolomid, HLA-A24 – humani levkocitni antigen A24, DC – dendritične celice,
MGMT – metil-gvanin metiltransferaza, IDH – izocitrat dehidrogenaza, PD-1 – receptor programirane celične smrti 1. Podatki za vse klinične
raziskave, razen UMIN000006970, so pridobljeni s spletne strani www.clinicaltrials.org (dostop: junij 2020). Podatki za klinično raziskavo
UMIN000006970 so pridobljeni na spletni strani https://rctportal.niph.go.jp (dostop: junij 2020).
IME IN OZNAKA
KLINIČNIH
RAZISKAV 
FAZA
KLINIČNE
RAZISKAVE
BOLEZEN
ŠT.
UDELEŽENCEV
TERAPIJA KONTROLA TARČA REZULTAT
ACT IV
NCT01480479
III
primarni GB
EGFRvIII+
745
peptidno cepivo –
rindopepimut/ GM-
CSF + TMZ
TMZ + KHL EGFRvIII neuspešna
ITK-1
UMIN000006970
III
ponavljajoči se
GB HLA-A24
pozitivni 
78
peptidno cepivo
ITK-1
placebo
različni
tumorski
antigeni
neuspešna
NCT00045968 III primarni GB 331
cepivo DC z
avtolognim
tumorskim lizatom
+ TMZ
placebo +TMZ
različni
tumorski
antigeni
vmesni rezultati
nakazujejo na
izboljšanje
preživetja
DEN-STEM
NCT03548571
II/III
GB nemutiran
IDH, MGMT-
metiliran
promotor
60 cepivo DC ST
različni
tumorski
antigeni
ni podatka (v
pridobivanju
kandidatov)
ADCTA
NCT04277221
III
ponavljajoči se
GB
118
cepivo DC,
bevacizumab kot
ST
placebo,
bevacizumab
kot ST
različni
tumorski
antigeni
ni podatka (V
pridobivanju
kandidatov)
INNOCELL
NCT00807027
III primarni GB 180 CIK + ST ST tumor
izboljša
preživetje brez
napredovanja
bolezni
CheckMate 143
NCT02017717
III
ponavljajoči se
GB
626 nivolumab bevacizumab PD-1 neuspešna
CheckMate 498
NCT02617589
III
ponavljajoči se
GB MGMT-
nemetiliran
550
Radioterapija +
nivolumab
ST PD-1 neuspešna
CheckMate 548 
NCT02667587 
III
primarni GB 
MGMT
metiliran
promotor 
693 nivolumab + ST placebo + ST PD-1
ne izboljša
preživetja brez
napredovanja
bolezni,
celokupno
preživetje še
testirajo
18
IM
U
N
O
TE
R
A
P
IJ
A
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 G
LI
O
B
LA
S
TO
M
A
: K
A
K
O
 D
A
LE
Č
 (Š
E
) D
O
 K
LI
N
IČ
N
E
 U
P
O
R
A
B
E
?
farm vestn 2022; 73
23,1 meseca v primerjavi z od 15 do 17 mesecev pri
kontrolnih bolnikih v preteklih kliničnih raziskavah in 34,7
mesecev v primeru bolnikov z metiliranim promotorjem
MGMT (31). V statusu pridobivanja kandidatov sta še dve
klinični raziskavi s cepivi iz dendritičnih celic. Pri klinični
raziskavi NCT03548571 so bolnikove nezrele dendritične
celice, pridobljene iz monocitov, transficirali z mRNA, ki
so jo izolirali iz bolnikovih rakavih matičnih celic. Poleg
bolnikovih dendritičnih celic, transficiranih z mRNA, so
cepivu dodali tudi dendritične celice, transficirane z mRNA
survivina in telomeraze (hTERT, human telomerase reverse
transcriptase). Mediana preživetja dvajsetih bolnikov brez
napredovanja bolezni, ki so prejeli cepivo z dendritičnimi
celicami z mRNA rakavih matičnih celic, je bila v prvi in
drugi klinični fazi (NCT00846456) 694 dni, v primerjavi s
kontrolno skupino, kjer je bila mediana preživetja 236 dni.
Tretja klinična faza NTC03548571 je namenjana bolnikom
z glioblastomom divjega tipa in nemetiliranim promotorjem
MGMT (32). Drugo cepivo (klinična raziskava
NCT04277221) so pripravili iz avtolognih dendritičnih celic
in avtolognih celic tumorja. Namenjeno je bilo bolnikom s
ponavljajočim se glioblastomom. Cepivo so v fazi kliničnih
preskušanj I/II preizkusili na 17 bolnikih s primarnim ali
ponovnim glioblastomom, ki so prestali kirurško odstra-
nitev tumorja, pri čemer so bolniki s primarnim gliobla-
stomom po operaciji prejeli še radioterapijo. Za kontrolno
skupino so služili predhodno obravnavani bolniki z glio-
blastomom, ki so prejemali standardno terapijo, in so se
s preiskovano skupino ujemali po spolu in starosti. Glede
na kontrolo se je mediana preživetja povečala s 380 dni
na 520 dni za bolnike z glioblastomom, preživetje po treh
letih se je povečalo s 3,2 % na 37,5 % bolnikov in 
18,8 % bolnikov je živelo več kot pet let po terapiji. Delež
preživetja bolnikov kontrolne populacije po petih letih je
bil 0 % (33). 
3.2.3 Celična terapija s s citokini induciranimi
celicami ubijalkami
Za zdravljenje glioblastoma so testirali tudi celično terapijo
(klinična raziskava NCT00807027), pri kateri so uporabili s
citokini inducirane celice ubijalke (CIK, cytokine induced
killer cells). To so od poglavitnega histokompatibilnostnega
kompleksa neodvisni citotoksični limfociti T, pridobljeni iz
perifernih monocitov bolnikov, ki so gojeni in vitro z dodat-
kom interlevkina 2 in protitelesa proti CD3. Terapijo so pre-
izkusili na bolnikih s primarnim glioblastomom. Rezultati
so pokazali, da terapija ni izboljšala celokupnega preživetja
bolnikov v primerjavi s kontrolno skupino, izboljšala pa je
preživetje brez napredovanja bolezni (34).
3.2.4 zaviralci imunskih kontrolnih točk
Zaviralci imunskih kontrolnih točk so najpogosteje protite-
lesa, ki se vežejo na specifične receptorje ali ligande kon-
trolnih točk z namenom prekinitve zaviralnih signalov. Za
glioblastom je značilno izražanje liganda PD-L1 v različnem
obsegu. Dokazali so nadizražanje PD-L1 pri 88 % bolnikov
s primarnim glioblastomom in 72,2 % bolnikov s ponavlja-
jočim se glioblastomom (35). V klinični raziskavi
NCT02017717 so primerjali učinkovitost nivolumaba v pri-
merjavi z bevacizumabom. Razlik v celokupnem preživetju
med skupinama bolnikov ni bilo (36). Nivolumab klinično
preskušajo tudi pri bolnikih z nemetiliranim promoterjem
MGMT, ki so manj odzivni na zdravljenje s temozolomidom.
V raziskavi NCT02617589 bodo primerjali celokupno pre-
živetje bolnikov, ki bodo poleg radioterapije prejeli nivolu-
mab, in bolnikov, ki bodo poleg radioterapije prejeli temo-
zolomid. Prav tako poteka raziskava, kjer nivolumab
preskušajo na bolnikih s primarnim glioblastomom in me-
tiliranim promotorjem MGMT.
4teraPija s t-CeliCaMi shiMerniMi reCePtorji zatUMorske antigene za
zdravljenje glioblastoMa
Eden izmed najbolj obetavnih imunoterapevtskih pristopov
v zadnjih letih je terapija z modificiranimi celicami T, ki izra-
žajo himerne receptorje za tumorske antigene (CAR, chi-
meric antigen receptor). Celična terapija CAR-T je razme-
roma nova terapija v onkologiji, ki pa je že splošno priznana
za zdravljenje B-celičnega limfoma in levkemije (37).
Avtologne celice T iz bolnikov lahko z genskim inženirstvom
modificiramo tako, da izražajo himerne receptorje – CAR
za tumorske antigene. Uspešno modificirane celice po
eks panziji vnesemo nazaj v bolnika, kjer povzročajo tarčno
uničenje tumorskih celic, ki izražajo specifičen antigen (slika
2). Na sliki je prikazan način uporabe celic CAR-T pri bol-
niku in sestava receptorja CAR.
CAR so fuzijski proteini, sestavljeni iz zunajcelične domene,
ki specifično veže tarčno molekulo, izraženo na površini
tumorskih celic, zunajcelične povezovalne in transmem-
branske domene ter znotrajcelične aktivatorske domene,
ki omogoča aktivacijo limfocitov T (slika 2). Zunajcelična
domena je v večini primerov antigen prepoznavni enoverižni
variabilni fragment protitelesa (scFv), znotrajcelična pa 
ζ-veriga T-celičnega receptorja CD3. Glavna prednost teh-
nologije CAR-T je ravno modularnost, saj omogoča za-
19 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
menljive in strukturno različne možnosti za vsako funkcio-
nalno domeno ter posledično izgradnjo raznovrstnih re-
ceptorjev z različnimi strukturnimi lastnostmi in specifi-
čnostmi za antigene. Novejše generacije receptorjev
vsebujejo tudi znotrajcelične kostimulacijske domene iz re-
ceptorjev CD28 in 4-1BB, ki ojačajo aktivacijo limfocitov T.
Posledično ob vezavi antigena na zunajcelično domeno
pride do povečane produkcije citokinov, proliferacije in di-
ferenciacije ter obstojnosti celic T, kar še izboljša delovanje
terapije (38). Učinkovitost in uspešnost tehnologije CAR-T
temelji na tem, da zaobide dva ključna koraka, ki sta sicer
nujno potrebna za aktivacijo pridobljenega imunskega od-
ziva: potrebo po predstavitvi antigenov v kontekstu molekul
poglavitnega histokompatibilnostnega kompleksa in po-
trebo po kostimulacijskih signalih (14, 37). 
Antigen prepoznavne domene dajejo celicam CAR-T spe-
cifičnost za antigene, ki se pogosto izražajo v tumorskih
celicah. Tumorski antigeni, ki so doslej najbolj raziskani kot
možne tarče CAR za zdravljenje glioblastoma, so IL-13Ra2
(receptor za interlevkin-13 z alfa 2-verigo), EGFRvIII in
HER2 (receptor človeškega epidermalnega rastnega de-
javnika 2) (14, 37). Povečano izražanje IL-13Ra2 spodbuja
napredovanje tumorja in poveča stopnjo malignosti, zato
je receptor tudi negativni prognostični indikator bolezni
(39). V prvi klinični fazi, kjer so preskušali varnost in učin-
kovitost celične terapije CAR-T za IL-13Ra2, so odkrili, da
je terapija varna in da obstaja le majhno tveganje za sicer
pogoste zaplete tovrstnih terapij, kot je sindrom sproščanja
citokinov (40, 41). Pri enemu od treh testiranih bolnikov je
prišlo do regresije tumorja in povečane koncentracije cito-
kinov v cerebrospinalni tekočini, a se je po 7,5 mesecih
tumor ponovno pojavil (40, 42). Najbolj raziskan tumor
specifični antigen je EGFRvIII (43). Raziskave infiltracije
celic CAR-T v tumorsko tkivo pri desetih bolnikih, so po-
kazale, da je pri večini bolnikov prišlo do zmanjšanja izra-
žanja EGFRvIII v odstranjenih tumorjih po enkratni periferni
infuziji EGFRvIII celic CAR-T. Pri nobenem bolniku ni prišlo
do recesije tumorja, kljub temu pa je potrebno poudariti,
da je bila to skupina s sicer slabo prognozo (44). Tirozin-
kinazni receptor HER2, ki je povečano izražen pri določenih
oblikah glioblastoma, je potencialna tarča celic CAR-T (45).
Periferna infuzija celic HER2 CAR-T je pokazala relativno
Slika je narejena s programom SMART – Servier Medical Art 
(https://smart.servier.com/) pod licenco Creative Commons Attribution 3.0 Unported License.
Slika 2: Potek celične terapije CAR-T in sestava CAR.
Figure 2: The course of CAR-T cell therapy and the composition of CAR.
20
IM
U
N
O
TE
R
A
P
IJ
A
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 G
LI
O
B
LA
S
TO
M
A
: K
A
K
O
 D
A
LE
Č
 (Š
E
) D
O
 K
LI
N
IČ
N
E
 U
P
O
R
A
B
E
?
farm vestn 2022; 73
varnost te metode tako kot tudi obstojnost celic CAR-T
skozi čas (meritve so bile opravljene v časovnem obdobju
enega leta). Sedmim od 16 bolnikov se je bolezen stabili-
zirala za obdobje osmih tednov do 29 mesecev, pri enem
bolniku je prišlo do delne regresije tumorja (46). 
Rezultati prvih kliničnih raziskav s celicami CAR-T dokazu-
jejo, da je terapija varna, poleg tega pa se modificirane ce-
lice T lahko infiltrirajo v glioblastomsko tkivo, kjer so ob-
stojne in se aktivirajo, in pri enem bolniku so celo odstranile
precejšnjo količino malignega tkiva (14, 40). Kljub temu pa
je bilo pri številnih raziskavah očitno, da imajo terapije, ki
vključujejo samo celice CAR-T, nezadostno protitumorsko
aktivnost. Natančni vzroki ostajajo še neznani, predposta-
vljajo pa, da ciljanje samo enega antigena pri zelo hetero-
genem tumorju, kot je glioblastom, ni zadostno za odstra-
nitev vseh rakavih celic. To teorijo potrjuje tudi dejstvo, da
so bili najboljši rezultati terapije CAR-T doseženi pri rakih,
ki so zelo klonalni, kot so levkemije in limfomi. Zato bo v
prihodnjih kliničnih raziskavah potrebno preiskati učinke
terapije CAR-T, ki ciljajo na več različnih tumorskih antige-
nov hkrati (14, 37, 47). Trivalentne celice CAR-T, ki ciljajo
tri pogoste glioblastomske antigene (HER2, IL-13Rα2,
EphA2) so že zasnovane (48). Eden izmed glavnih razlogov
za nepopolno učinkovitost terapije bi lahko bil ta, da do
sedaj ustvarjene celice CAR-T ne prepoznajo in posledično
ne uničijo glioblastomskih matičnih celic, ki lahko nato pov-
zročijo ponovitev bolezni (49). V drugih raziskavah so ugo-
tovili, da so celice CAR-T, ki ciljajo na IL13Rα2, HER2 in
EGFRvIII, sposobne odpraviti diferencirane celice gliobla-
stoma in glioblastomske matične celice, kar kaže, da cito-
toksičnost, ki jo posreduje CAR ni odvisna od matičnosti
celic glioblastoma (45, 50–52). Vendar se kljub temu razi-
skave osredotočajo tudi na celice CAR-T, usmerjene proti
antigenom, ki so specifični za glioblastomske matične ce-
lice. Eden izmed takih markerjev je transmembranski gli-
koprotein CD133, pri katerem so CD133-CAR-T pokazale
spodbudne rezultate v predkliničnih raziskavah (49). T-
celice CD133-CAR so pokazale predklinično citotoksičnost
proti glioblastomskim matičnim celicam, pridobljenim iz
bolnikov, pa tudi protitumorski odziv pri bolnikih s tumorji v
jetrih, trebušni slinavki in debelem črevesu. Vendar pa se
CD133 izraža tudi v nevralnih matičnih celicah, s čimer se
porajajo varnostni pomisleki pri uporabi CD133-CAR za
bolnike z glioblastomom (51, 53).
Raziskujejo tudi učinek dodatnih modifikacij celic CAR-T s
sistemom CRISPR/Cas9, kjer bi z delecijo genov, kot je
diacilglicerol-kinaza (DGK), dosegli manjšo občutljivost celic
CAR-T na imunosupresivne učinke tumorskega mikrookolja
(54). Pristopi za izboljšanje učinkovitosti celic CAR-T vklju-
čujejo tudi kombinirane terapije z zaviralci imunskih kon-
trolnih točk (55). Trenutno potekajo prve klinične raziskave,
ki kombinirajo celice EGFRvIII-CAR-T s protitelesom pem-
brolizumab in IL-13Rα2-CAR-T celice s protitelesoma ipi-
limumab ter nivolumab. 
5zakljUček
Pri bolnikih z glioblastomom je zaradi visoke stopnje umr-
ljivosti kljub zdravljenju s standardno terapijo še vedno po-
treba po iznajdbi učinkovitejšega zdravila. Kljub imunosu-
presivnemu mikrookolju glioblastoma in prekomernemu
izražanju nekaterih antigenov je imunoterapija veljala za
obetaven način zdravljenja glioblastoma. Prvi imunotera-
pevtski pristop je temeljil na ciljanju specifičnih tumorskih
antigenov (npr. peptidno cepivo, usmerjeno proti EGFRvIII).
Slabost teh cepiv je predvsem, da tumorske celice pogosto
nehajo izražati tarčni antigen. Poleg tega so se tudi perso-
nalizirana peptidna cepiva, usmerjena proti večjem številu
antigenov, izkazala kot neuspešna. 
Drugi pristop temelji na izboljšanju imunskega odziva na
tumor, saj glioblastom deluje na svoje okolje imunosupre-
sivno. Največji uspeh zaključenih kliničnih preskušanj v tretji
fazi je izboljšanje preživetja bolnikov s primarnim gliobla-
stomom brez napredovanja bolezni pri uporabi celične te-
rapije s s citokini induciranimi citotoksičnimi limfociti T, ven-
dar se celokupno preživetje glede na kontrolno skupino ni
podaljšalo. Na odgovor, kako uspešna so cepiva iz den-
dritičnih celic, je potrebno počakati na zaključek tretje faze
kliničnih preskušanj. 
Pri pregledu imunoterapij, ki so v tretji klinični fazi, zaklju-
čujemo, da trenutno nobena ni uspešno prestala tretje kli-
nične faze in imela dolgotrajnega učinka na preživetje. Zato
je poleg izboljšave obstoječih imunoterapij nujno tudi iskanje
novih pristopov, kot je npr. terapija z modificiranimi celicami
T (CAR-T). Prvi rezultati kažejo, da je terapija uspešna
predvsem pri rakih z visoko stopnjo klonalnosti, kot sta
levkemija in B celični limfom. Pri glioblastomu, za katerega
je značilna visoka stopnja heterogenosti, ciljanje samo
enega antigena ni zadostno, zato je pomembno snovanje
večvalentnih celic CAR-T, ki bi ciljale različne tumorske an-
tigene hkrati. Raziskujejo tudi modifikacije celic CAR-T in
kombinacije terapij, npr. zaviralci imunskih kontrolnih točk
skupaj s celicami CAR-T. Poleg kombiniranja različnih te-
rapij bo v prihodnje potrebno iskanje novih tumorsko spe-
21 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
cifičnih antigenov in napovednih bioloških označevalcev,
kot so mutacijsko breme tumorja in neoantigenski odtis, ki
bi lahko predstavljali učinkovite tarče za imunoterapijo. 
6izjava
Pregledni članek je rezultat sodelovanja Medicinskega cen-
tra za molekularno biologijo, MF UL, v programu Interreg
Volunteer Youth v sklopu projekta Interreg EC 2014-2020,
ref. št. 146, okrajšava: TRANS-GLIOMA, ter raziskovalnega
projekta Z3-2649, programa P1-0390 in programa Mladih
raziskovalcev, financiranih s strani ARRS.
7literatUra
1. Geraldo LHM, Garcia C, da Fonseca ACC, Dubois LGF, de
Sampaio ESTCL, Matias D, et al. Glioblastoma Therapy in the
Age of Molecular Medicine. Trends Cancer. 2019;5(1):46-65.
2. Alexander BM, Cloughesy TF. Adult Glioblastoma. J Clin Oncol.
2017;35(21):2402-9.
3. Weller M, Wick W, Aldape K, Brada M, Berger M, Pfister SM, et
al. Glioma. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15017.
4. Zanders ED, Svensson F, Bailey DS. Therapy for glioblastoma: is
it working? Drug Discov Today. 2019;24(5):1193-201.
5. Fellner S, Bauer B, Miller DS, Schaffrik M, Fankhanel M, Spruss
T, et al. Transport of paclitaxel (Taxol) across the blood-brain
barrier in vitro and in vivo. J Clin Invest. 2002;110(9):1309-18.
6. Seymour T, Nowak A, Kakulas F. Targeting Aggressive Cancer
Stem Cells in Glioblastoma. Front Oncol. 2015;5:159.
7. Ampie L, Woolf EC, Dardis C. Immunotherapeutic
advancements for glioblastoma. Front Oncol. 2015;5:12.
8. Shahid K, Khalife M, Dabney R, Phan AT. Immunotherapy and
targeted therapy-the new roadmap in cancer treatment. Ann
Transl Med. 2019;7(20):595.
9. Huang PW, Chang JW. Immune checkpoint inhibitors win the
2018 Nobel Prize. Biomed J. 2019;42(5):299-306.
10. Cesano A, Warren S. Bringing the next Generation of Immuno-
Oncology Biomarkers to the Clinic. Biomedicines. 2018;6(1).
11. Wilcox JA, Ramakrishna R, Magge R. Immunotherapy in
Glioblastoma. World neurosurgery. 2018;116:518-28.
12. Kong Z, Wang Y, Ma W. Vaccination in the immunotherapy of
glioblastoma. Human vaccines & immunotherapeutics.
2018;14(2):255-68.
13. Candeias SM, Gaipl US. The Immune System in Cancer
Prevention, Development and Therapy. Anti-cancer agents in
medicinal chemistry. 2016;16(1):101-7.
14. Lim M, Xia Y, Bettegowda C, Weller M. Current state of
immunotherapy for glioblastoma. Nature reviews Clinical
oncology. 2018;15(7):422-42.
15. Bloch O, Crane CA, Kaur R, Safaee M, Rutkowski MJ, Parsa AT.
Gliomas promote immunosuppression through induction of B7-
H1 expression in tumor-associated macrophages. Clin Cancer
Res. 2013;19(12):3165-75.
16. De Felice F, Musio D, Cassese R, Gravina GL, Tombolini V. New
Approaches in Glioblastoma Multiforme: The Potential Role of
Immune- check Point Inhibitors. Current cancer drug targets.
2017;17(3):282-9.
17. Kren L, Slaby O, Muckova K, Lzicarova E, Sova M, Vybihal V, et
al. Expression of immune-modulatory molecules HLA-G and
HLA-E by tumor cells in glioblastomas: an unexpected
prognostic significance? Neuropathology : official journal of the
Japanese Society of Neuropathology. 2011;31(2):129-34.
18. Lottaz C, Beier D, Meyer K, Kumar P, Hermann A, Schwarz J, et
al. Transcriptional profiles of CD133+ and CD133- glioblastoma-
derived cancer stem cell lines suggest different cells of origin.
Cancer research. 2010;70(5):2030-40.
19. Wei J, Barr J, Kong LY, Wang Y, Wu A, Sharma AK, et al.
Glioma-associated cancer-initiating cells induce
immunosuppression. Clinical cancer research : an official journal
of the American Association for Cancer Research.
2010;16(2):461-73.
20. Wu A, Wei J, Kong LY, Wang Y, Priebe W, Qiao W, et al. Glioma
cancer stem cells induce immunosuppressive
macrophages/microglia. Neuro-oncology. 2010;12(11):1113-25.
21. Griffiths G. Clinical trials in oncology. Medicine. 2020;48(2):128-
31.
22. Portier WS. Cancer Clinical Trials: Implications for Oncology
Nurses. Semin Oncol Nurs. 2020;36(2):150998.
23. Verweij J, Hendriks HR, Zwierzina H, Cancer Drug Development
F. Innovation in oncology clinical trial design. Cancer Treat Rev.
2019;74:15-20.
24. Gan HK, Cvrljevic AN, Johns TG. The epidermal growth factor
receptor variant III (EGFRvIII): where wild things are altered. The
FEBS journal. 2013;280(21):5350-70.
25. Weller M, Butowski N, Tran DD, Recht LD, Lim M, Hirte H, et al.
Rindopepimut with temozolomide for patients with newly
diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV): a
randomised, double-blind, international phase 3 trial. Lancet
Oncol. 2017;18(10):1373-85.
26. van den Bent MJ, Gao Y, Kerkhof M, Kros JM, Gorlia T, van
Zwieten K, et al. Changes in the EGFR amplification and
EGFRvIII expression between paired primary and recurrent
glioblastomas. Neuro-oncology. 2015;17(7):935-41.
27. Terasaki M, Narita Y, Arakawa Y, Sugiyama K, Aoki T, Kanamori
M, et al. Randomized, double-blind, phase III trial of a
personalized peptide vaccination for human leukocyte antigen-
A24-positive glioblastoma multiforme patients refractory to
temozolomide-based therapy. Journal of Clinical Oncology.
2017;35(15_suppl):2000-.
28. Chandramohan V, Bao X, Yu X, Parker S, McDowall C, Yu YR, et
al. Improved efficacy against malignant brain tumors with
EGFRwt/EGFRvIII targeting immunotoxin and checkpoint
inhibitor combinations. J Immunother Cancer. 2019;7(1):142.
29. Zebertavage L, Bambina S, Shugart J, Alice A, Zens KD, Lauer
P, et al. A microbial-based cancer vaccine for induction of
EGFRvIII-specific CD8+ T cells and anti-tumor immunity. PloS
one. 2019;14(1):e0209153.
30. Palucka K, Banchereau J, Mellman I. Designing vaccines based
on biology of human dendritic cell subsets. NIH Public Access;
2010. p. 464-78.
31. Liau LM, Ashkan K, Tran DD, Campian JL, Trusheim JE, Cobbs
CS, et al. First results on survival from a large Phase 3 clinical
22
IM
U
N
O
TE
R
A
P
IJ
A
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 G
LI
O
B
LA
S
TO
M
A
: K
A
K
O
 D
A
LE
Č
 (Š
E
) D
O
 K
LI
N
IČ
N
E
 U
P
O
R
A
B
E
?
farm vestn 2022; 73
trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed
glioblastoma. Journal of translational medicine. 2018;16(1):1-.
32. Vik-Mo EO, Nyakas M, Mikkelsen BV, Moe MC, Due-Tønnesen
P, Suso EMI, et al. Therapeutic vaccination against autologous
cancer stem cells with mRNA-transfected dendritic cells in
patients with glioblastoma. Cancer Immunology,
Immunotherapy. 2013;62(9):1499-509.
33. Chang CN, Huang YC, Yang DM, Kikuta K, Wei KJ, Kubota T, et
al. A phase I/II clinical trial investigating the adverse and
therapeutic effects of a postoperative autologous dendritic cell
tumor vaccine in patients with malignant glioma. Journal of
Clinical Neuroscience. 2011;18(8):1048-54.
34. Kong DS, Nam DH, Kang SH, Lee JW, Chang JH, Kim JH, et
al. Phase III randomized trial of autologous cytokine-induced
killer cell immunotherapy for newly diagnosed glioblastoma in
Korea. Oncotarget. 2017;8(4):7003-13.
35. Berghoff AS, Kiesel B, Widhalm G, Rajky O, Ricken G, Wöhrer
A, et al. Programmed death ligand 1 expression and tumor-
infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro-oncology.
2015;17(8):1064-75.
36. Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, Mulholland P, Lim M, Wick
A, et al. Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With
Recurrent Glioblastoma: The CheckMate 143 Phase 3
Randomized Clinical Trial. JAMA oncology. 2020.
37. McGranahan T, Therkelsen KE, Ahmad S, Nagpal S. Current
State of Immunotherapy for Treatment of Glioblastoma. Current
treatment options in oncology. 2019;20(3):24.
38. Chang ZL, Chen YY. CARs: Synthetic Immunoreceptors for
Cancer Therapy and Beyond. Trends in molecular medicine.
2017;23(5):430-50.
39. Thaci B, Brown CE, Binello E, Werbaneth K, Sampath P,
Sengupta S. Significance of interleukin-13 receptor alpha 2-
targeted glioblastoma therapy. Neuro-oncology.
2014;16(10):1304-12.
40. Brown CE, Alizadeh D, Starr R, Weng L, Wagner JR, Naranjo A,
et al. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen
Receptor T-Cell Therapy. The New England journal of medicine.
2016;375(26):2561-9.
41. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C,
Locke FL, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy -
assessment and management of toxicities. Nature reviews
Clinical oncology. 2018;15(1):47-62.
42. Brown CE, Badie B, Barish ME, Weng L, Ostberg JR, Chang
WC, et al. Bioactivity and Safety of IL13Ralpha2-Redirected
Chimeric Antigen Receptor CD8+ T Cells in Patients with
Recurrent Glioblastoma. Clinical cancer research : an official
journal of the American Association for Cancer Research.
2015;21(18):4062-72.
43. Rutkowska A, Stoczynska-Fidelus E, Janik K, Wlodarczyk A,
Rieske P. EGFR(vIII): An Oncogene with Ambiguous Role.
Journal of oncology. 2019;2019:1092587.
44. O'Rourke DM, Nasrallah MP, Desai A, Melenhorst JJ, Mansfield
K, Morrissette JJD, et al. A single dose of peripherally infused
EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and
induces adaptive resistance in patients with recurrent
glioblastoma. Sci Transl Med. 2017;9(399).
45. Ahmed N, Salsman VS, Kew Y, Shaffer D, Powell S, Zhang YJ,
et al. HER2-specific T cells target primary glioblastoma stem
cells and induce regression of autologous experimental tumors.
Clin Cancer Res. 2010;16(2):474-85.
46. Ahmed N, Brawley V, Hegde M, Bielamowicz K, Kalra M, Landi
D, et al. HER2-Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified
Virus-Specific T Cells for Progressive Glioblastoma: A Phase 1
Dose-Escalation Trial. JAMA Oncol. 2017;3(8):1094-101.
47. Weenink B, French PJ, Sillevis Smitt PAE, Debets R, Geurts M.
Immunotherapy in Glioblastoma: Current Shortcomings and
Future Perspectives. Cancers. 2020;12(3).
48. Donovan LK, Delaidelli A, Joseph SK, Bielamowicz K, Fousek
K, Holgado BL, et al. Locoregional delivery of CAR T cells to the
cerebrospinal fluid for treatment of metastatic medulloblastoma
and ependymoma. Nature medicine. 2020;26(5):720-31.
49. Vora P, Venugopal C, Salim SK, Tatari N, Bakhshinyan D, Singh
M, et al. The Rational Development of CD133-Targeting
Immunotherapies for Glioblastoma. Cell Stem Cell.
2020;26(6):832-44 e6.
50. Brown CE, Starr R, Aguilar B, Shami AF, Martinez C, D'Apuzzo
M, et al. Stem-like tumor-initiating cells isolated from
IL13Ralpha2 expressing gliomas are targeted and killed by
IL13-zetakine-redirected T Cells. Clin Cancer Res.
2012;18(8):2199-209.
51. Akhavan D, Alizadeh D, Wang D, Weist MR, Shepphird JK,
Brown CE. CAR T cells for brain tumors: Lessons learned and
road ahead. Immunol Rev. 2019;290(1):60-84.
52. Morgan RA, Johnson LA, Davis JL, Zheng Z, Woolard KD,
Reap EA, et al. Recognition of glioma stem cells by genetically
modified T cells targeting EGFRvIII and development of
adoptive cell therapy for glioma. Hum Gene Ther.
2012;23(10):1043-53.
53. Sanai N, Alvarez-Buylla A, Berger MS. Neural stem cells and the
origin of gliomas. N Engl J Med. 2005;353(8):811-22.
54. Jung IY, Kim YY, Yu HS, Lee M, Kim S, Lee J. CRISPR/Cas9-
Mediated Knockout of DGK Improves Antitumor Activities of
Human T Cells. Cancer research. 2018;78(16):4692-703.
55. Morales-Kastresana A, Labiano S, Quetglas JI, Melero I. Better
performance of CARs deprived of the PD-1 brake. Clinical
cancer research : an official journal of the American Association
for Cancer Research. 2013;19(20):5546-8.