Tanja Marinko1 Kombinirano zdravljenje z radioterapijo in sistemsko terapijo Combined Treatment with Radiotherapy and Systemic Therapy IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: radioterapija, sistemska terapija, imunoterapija, tarčna terapija, kemoterapija, radiosenzibilizacija Radioterapija in sistemska terapija sta skupaj s kirurgijo osnovna načina zdravljenja v onko- logiji. Največkrat ju uporabljamo zaporedno, lahko pa ju kombiniramo in s sočasnim zdrav- ljenjem dosežemo boljši učinek na tumor, kot bi ga dosegli, če bi zdravili zaporedno. Pri kombiniranem zdravljenju so toksični učinki lahko izrazitejši, kar je najpogostejša ovira za sočasno zdravljenje. Sistemsko terapijo delimo na kemoterapijo, imunoterapijo in tarčno terapijo.  Najstarejša  in  najbolj  raziskana  je  kombinacija  radioterapije  in  kemoterapije. Kemoterapevtik, ki izboljša citotoksični učinek radioterapije, imenujemo radiosenzibiliza- tor. Radiosenzibilizacija tumorskih celic omogoča boljšo lokalno kontrolo tumorja in posle- dično boljši izid zdravljenja. Radiokemoterapijo v klinični praksi pogosto uporabljamo za zdravljenje lokalno napredovalih solidnih tumorjev. Radioterapijo kombiniramo tudi z imunoterapijo, saj obsevanje okrepi imunski odgovor organizma. Pri kombiniranju tar- čne terapije in radioterapije je potrebna previdnost, saj lahko prepleteni mehanizmi obeh zdravljenj zelo povečajo skupno toksičnost zdravljenja. V trenutnih raziskavah največji izziv in obet za prihodnost predstavlja kombinacija radioterapije in imunoterapije. aBSTRaCT KEY WORDS: radiotherapy, systemic therapy, immunotherapy, target therapy, chemotherapy, radiosensitisation Radiotherapy and systemic therapy are the main treatment modalities in oncology, along- side surgery. They are most often used in sequence, but can also be combined to achie- ve a better effect on the tumour than if they were treated in sequence. Toxic effects may be more pronounced with combination therapy, which is the most common barrier to concurrent treatment. The combination of radiotherapy and chemotherapy is the oldest and most studied. A chemotherapeutic agent that improves the cytotoxic effect of radio - therapy is called a radiosensitiser. Radiosensitisation of tumour cells allows better local control of the tumour and consequently a better treatment outcome. In clinical practice, radiochemotherapy is often used to treat locally advanced solid tumours. Radiotherapy is also combined with immunotherapy, as radiation enhances the body’s immune response. 1 Doc. dr. Tanja Marinko, dr. med., Sektor za radioterapijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; tmarinko@onko-i.si 375Med Razgl. 2023; 62 (3): 375–80 • doi: 10.61300/mr6203012 • Pregledni članek mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 375 Caution should be taken when combining targeted therapy and radiotherapy, as the inter- related mechanisms of both treatments can greatly increase the overall toxicity of the treatment. In current research, the combination of radiotherapy and immunotherapy is the most challenging and promising option for the future. sinergistično protitumorsko delovanje obeh vrst zdravljenj, torej večje protitumorsko delovanje, kot bi ga imela sama radiotera- pija ob enaki dozi obsevanja. S povečanjem citotoksičnih učinkov zdravljenja se pove- čajo  tako  poškodbe  tumorskih  celic  kot zdravih tkiv. V klinični praksi uporabljamo le kombinacije radiokemoterapije, ki tumor- ske celice poškodujejo bolj kot zdrava tkiva in s tem zagotavljajo še sprejemljivo tok- sičnost (1, 3, 4). Delovanje radiokemoterapije opišemo z  dvema  različnima  konceptoma:  s  kon- ceptom  prostorskega  sodelovanja  (angl. spatial cooperation) in konceptom sodelo- vanja  v  polju  (angl.  in-field cooperation). Koncept  prostorskega  sodelovanja  opiše zdravljenje z  radiokemoterapijo, kjer oba načina  zdravljenja  delujeta  neodvisno  in nimata  skupnih  mehanizmov  delovanja, vsako od zdravljenj ima tudi svojo toksi- čnost (1, 3). Radioterapija deluje lokalno in povzroča radiotoksičnost v oz. na obseva- nem  področju,  medtem  ko  kemoterapija deluje sistemsko in ima sistemske nežele- ne učinke (kemotoksičnost). Skupna toksi- čnost je večja, kot če bi s kemoterapijo in radioterapijo zdravili zaporedno. Da lahko obe vrsti  zdravljenja  izpeljemo  s  polnim predpisanim odmerkom in brez prekinitev, je pomembno in zaželeno, da se toksični profil  vsakega  posameznega  zdravljenja ne  prekriva  (1, 3).  Radiokemoterapija,  ki deluje  po  konceptu  prostorskega  sodelo- vanja, lahko učinkovito zmanjša tudi odda- ljene  zasevke,  kar  so  pokazale  številne raziskave (1). S konceptom sodelovanja v polju opi- šemo zdravljenje z radiokemoterapijo, kjer radioterapija in kemoterapija delujeta pove- 376 Tanja Marinko Kombinirano zdravljenje z radioterapijo in sistemsko terapijo UvOD Radioterapija,  sistemsko  zdravljenje  in kirurgija  so  tri  osnovne vrste  zdravljenja raka.  Radioterapija  in  kirurgija  delujeta lokalno, sistemsko zdravljenje pa deluje na celo telo. V grobem sistemsko terapijo deli- mo na kemoterapijo, imunoterapijo in tar- čno terapijo. Zdravljenje s kemoterapijo je nespecifično,  medtem  ko  je  zdravljenje s tarčno terapijo in imunoterapijo usmer- jeno na točno določene tarče na celicah. Z  radioterapijo  največkrat  zdravimo samostojno. Pri nekaterih tumorjih in neka- terih vrstah sistemske terapije se je izka- zalo,  da  je  kombinacija  radioterapije  in sistemske terapije učinkovitejša, kot pa bi bila sama radioterapija, ob tem da se tok- sičnost zdravljenja bistveno ne poveča oz. ostaja  sprejemljiva, kljub  temu da  radio - terapiji dodamo sočasno sistemsko zdrav - ljenje (1). Kombinirano zdravljenje z radioterapijo in sistemsko terapijo ima lahko značilno boljše  preživetje  kot  samostojno  zdrav - ljenje  z  radioterapijo.  Poleg  tega  lahko omogoča boljšo  tumorsko  kontrolo  ter posledično operacije,  ki  povzročajo manj trajnih posledic, če jo uporabimo kot pred - operativno zdravljenje (1–3). KOMBINaCIJa RaDIOTERaPIJE IN KEMOTERaPIJE Sočasno zdravljenje z radioterapijo in kemo- terapijo  imenujemo  radiokemoterapija. Uporabljamo jo kot samostojno zdravljenje ali pa kot pred- ali pooperativno zdravlje- nje.  Z  leti  je  radiokemoterapija  postala standardno  zdravljenje  različnih  lokalno napredovalih solidnih tumorjev (1). Končni cilj  kombiniranega  zdravljenja  je  doseči mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 376 zano, prek skupnih mehanizmov na ravni molekul, celic in/ali tkiv (1). Poznamo pet glavnih mehanizmov,  prek  katerih  lahko kemoterapija poveča učinke radioterapije, in sicer (1): • z  neposrednim  povečanjem  začetne poškodbe  zaradi  sevanja  z  vključitvijo zdravil v DNA, • z zaviranjem popravljanja celic, • s kopičenjem celic v radiosenzitivni fazi ali  odstranjevanjem  radiorezistentnih celic, • z odstranjevanjem hipoksičnih celic ali • z  zaviranjem  pospešene  repopulacije tumorskih celic. Če  kemoterapevtik  izboljša  učinek  radio - terapije, to imenujemo radiosenzibilizacija. Lahko gre za aditiven učinek ali pa supra - aditiven učinek (sinergizem). Aditiven uči- nek pomeni, da je citotoksičnost sočasne- ga kombiniranega zdravljenja taka, kot če bi s kemoterapijo in radioterapijo zdravili zaporedno. Supraaditiven učinek nasprotno pomeni, da je citotoksičnost kombiniranega zdravljenja večja, kot če bi zdravili z obema načinoma zaporedno. Kemoterapevtik lahko tudi zmanjša učinkovitost radioterapije, kar imenujemo radioinhibicija (1, 3). Tak učinek na  tumor pomeni  slabšo  tumorsko kon- trolo in ga v zdravljenju ne uporabljamo. Nasprotno pa lahko s kemoterapevtiki, ki izbirno zmanjšajo radiotoksičnost zdravih tkiv,  ne  vplivajo  pa  na  tumorske  celice, tumor obsevamo z višjim odmerkom seva- nja in s tem omogočimo boljšo tumorsko kontrolo. Pri radiokemoterapiji, ki deluje po načelu  sodelovanja  v  polju,  je  v  klinični praksi pomembno, da je supraaditiven uči- nek na tumorske celice večji kot supraadi- tiven učinek na zdrava tkiva, saj le tako lahko kombinirano zdravljenje v praksi izpeljemo ob še sprejemljivi toksičnosti (1). Radiosenzibilizacija  izboljša  loko - regionalno tumorsko kontrolo, zato radio- kemoterapijo, ki deluje po načelu sodelovanja v polju,  pogosto  uporabljamo  kot  samo- stojno radikalno zdravljenje lokoregional- no  napredovalih  številnih  tumorjev,  kot npr.  rakov prebavil,  glave  in  vratu,  plju- čnega raka, rakov ženskih in moških spo- lovil, sečil ter glioblastoma (1). KOMBINaCIJa RaDIOTERaPIJE IN IMUNOTERaPIJE Cilj imunoterapije je zagnati ali ponovno zagnati samodejno delujoč protitumorski imunski cikel, vendar v takšni meri, da ne povzroča avtoimunosti. Ker ima cikel več kontrolnih točk in zaviralcev na vsaki od le- -teh, je najučinkovitejši pristop selektivno tarčno  delovanje  na  tisti  člen,  ki  je  naj - počasnejši. Najpogosteje se je izkazalo, da je ta člen imunosupresija v sami tumorski stromi. Če bi pomnožili delovanje celotne- ga protitumorskega cikla, bi to povzročilo resne neželene učinke na normalna tkiva (5). Najdlje v razvoju in klinični uporabi so zdra- vila, ki vplivajo na aktivacijo limfocitov T v bezgavkah (protitelesa proti s citotoksi- čnimi limfociti T povezanim antigenom 4 (angl. cytotoxic T-lymphocyte-associated pro- tein 4, CTLA-4)). Prvič so jih za klinično upo- rabo odobrili leta 2011 (6). Njim so sledila protitelesa proti receptorjem na limfocitih T, imenovanih receptor programirane celi- čne smrti 1 (angl. programmed cell death pro- tein 1, PD-1), ali ligandom v tumorski stromi, ki preprečujejo delovanje limfocitov T, ime- novanih ligand 1 receptorja programirane celične smrti 1 (angl. programmed cell death ligand-1, PD-L1). Imunoterapijo se upora- blja v uveljavljenem zdravljenju številnih tumorjev,  kot  npr.  melanoma,  pljučnega raka,  kožnega  raka,  raka  glave  in  vratu, tumorjev ledvic in raka dojk (6). Radioterapija vpliva tako na tumorske celice  kot  na  stromalne  celice  v  okolici tumorja. Poškodbe rakavih celic, ki jih pov- zroči sevanje, izpostavijo za tumor značil- ne antigene in jih naredijo vidne za imun- ski odziv. Prek tega mehanizma obsevanje spodbudi  aktivacijo  citotoksičnih  limfo - citov T in sproži imunski odgovor, ki povzroči 377Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 377 imunogeno celično smrt. Poleg navedene- ga mehanizma sevanje spodbujajoče delu- je na imunski odgovor tudi prek uravna- vanja tumorskega mikrookolja, s katerim olajša  vpoklic  in  vstop  imunskih  celic v okolico tumorja (6–9). Spodbujajoč  vpliv  radioterapije  na imunski odgovor je razlog za kombiniranje obsevanja z zaviralci imunskih kontrolnih točk, saj s to kombinacijo imunski odgovor še bolj okrepimo in s tem omogočimo, da imunski sistem odstrani kar največ tumor- skih celic. Pri kombiniranem zdravljenju z  radioterapijo  in  imunoterapijo  so  razi- skave pokazale tudi redek, t. i. daljnotarčni (abskopalni)  učinek,  ki  pomeni  izrazito zmanjšanje zasevkov tumorja izven obse- vanega področja, ki se pojavi po obsevanju primarnega tumorja (10). V mehanizem so vpleteni limfociti T. Kombinacija imuno- terapije in radioterapije ima torej siner- gistični lokalni  in  sistemski  učinek  (6). Raziskave še proučujejo, na kakšen način bi dosegli kar največjo učinkovitost te obetav - ne  kombinacije.  Proučujejo  npr.  različne odmerke sevanja in različne sheme zdrav - ljenja  z  imunoterapijo;  tako  predstavlja kombinacija radioterapije in imunoterapi- je velik izziv za prihodnost. Prav tako še ni povsem jasno, ali je imunoterapija glede na biološki mehanizem delovanja radiosenzi- bilizator (6). Vsekakor pa je z raziskavami potrjeno,  da  radioterapija  poveča  učinek imunoterapije (6, 10). KOMBINaCIJa RaDIOTERaPIJE IN TaRČNE TERaPIJE Radioterapija  je  najučinkovitejša  cito - toksična terapija, ki jo imamo na voljo za zdravljenje lokaliziranih solidnih tumorjev. V zadnjih 20 letih je doživela izjemen tehno - loški razvoj,  vse  od  tridimenzionalnega konformnega načina obsevanja (angl. three- -dimensional conformal radiation therapy, 3D CRT) pa do tehnično izjemno zahtevnih in natančnih tehnik obsevanja, kot so inten- zitetno modulirajoče obsevanje (angl. inten- sity-modulated radiation therapy,  IMRT), volumetrično ločno obsevanje (angl. volu- metric-modulated arc therapy,  VMAT)  in stereo taktično obsevanje (11). Nove tehnike obsevanja omogočajo, da zdrava tkiva zelo dobro zaščitimo pred sevanjem in povzro- čamo kar najmanj neželenih učinkov zdrav - ljenja z obsevanjem, kar je zelo pomembno tudi, če obsevanju sočasno priključimo še sistemsko  terapijo,  saj  je  tako  prispevek radioterapije zaradi sodobnih načinov obse- vanja k skupni toksičnosti manjši. Sočasno z razvojem radioterapije so v standardne sheme zdravljenj tumorjev v zadnjih dveh desetletjih prihajala nova  in nova  tarčna zdravila.  Tarčno  zdravilo  je  usmerjeno k točno določeni tarči, ki se lahko nahaja tako na tumorskih kot na normalnih celi- cah (12, 13). Po mehanizmu delovanja gre v grobem za dve skupini zdravil: (1) mono- klonska protitelesa in (2) t. i. majhne mole- kule (14). Skupino monoklonskih protiteles sestavljajo  protitelesa,  usmerjena  proti različnim  molekulam,  kot  sta  npr.  žilni endotelni rastni faktor (angl. vascular endo - thelial growth factor, VEGF) (protitelesa proti VEGF) in receptor 2 za humani epidermal- ni  rastni  faktor  (angl.  human epidermal growth factor receptor 2, HER2) (protitelesa proti HER2). Skupino malih molekul sestav- ljajo številni zaviralci, kot npr. zaviralci kinaze  sesalske  tarče  rapamicina  (angl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR),  zaviralci  receptorja  epitelijskega rastnega dejavnika (angl. epidermal growth factor receptor, EGFR), zaviralci anaplasti- čne  limfomske  kinaze  (angl.  anaplastic lymphoma kinase, ALK) in zaviralci encima poli adenozin-5'-difosfat-riboza polimeraza (angl.  poly adenosine-5'-diphosphate-ribose polymerase, PARP). Obe skupini zdravil pose- gata v ključne signalne poti, ki tumorskim celicam omogočajo rast in razmnoževanje, ter na ta način zavirata napredovanje raka- ve bolezni (15). Tarčna zdravila se pogosto vpletajo v mehanizem delovanja radiotera- pije. Tako npr. blokada EGFR-signalne poti 378 Tanja Marinko Kombinirano zdravljenje z radioterapijo in sistemsko terapijo mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 378 deluje radiosenzibilizirajoče in poveča proti - tumorski učinek obsevanja (15).Nasprotno pa se lahko signalna pot in mehanizem delo- vanja radioterapije prepletata, a raziskave povečanega protitumorskega učinka kom- biniranega  zdravljenja  ne  pokažejo  (16). Toksičnost sočasnega zdravljenja s tarčni- mi zdravili in obsevanjem je lahko visoka, v teh primerih zdravimo zaporedno oz. med obsevanjem tarčno zdravljenje začasno pre- kinemo. Sodobne smernice  in priporočila dovoljujejo sočasno obsevanje ob tarčnem zdravljenju z npr. zaviralci EGFR, ALK in mTOR-kinaze, medtem ko zaviralce PARP med zdravljenjem z obsevanjem prekinemo (14, 17). ZaKLJUČKI Sočasno  zdravljenje  z  radioterapijo  in sistemsko terapijo ima zaradi prepletenih mehanizmov delovanja pogosto večji uči- nek na tumor, kot bi ga imelo vsako zdrav- ljenje  posebej,  in  zato  prinaša  boljše rezultate zdravljenja, tako v boljši lokalni tumorski kontroli kot v daljšem preživetju. Med  najnovejšimi  vrstami  sistemskega zdravljenja je v kombinaciji z radioterapi- jo še posebno obetavna imunoterapija, ki v raziskavah s tega področja trenutno pred- stavlja tudi največji izziv. 379Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 379 LITERaTURa 1. Rallis KS, Ho Lai You T, Sideris M. Chemoradiotherapy in cancer treatment: Rationale and clinical applications. Anticancer Res. 2021; 41 (1): 1–7. 2. McRee AJ, Cowherd S, Wang AZ, et al. Chemoradiation therapy in the management of gastrointestinal malignancies. Future Oncol. 2011; 7 (3): 409–26. 3. Seiwert TY, Salama JK, Vokes EE. The concurrent chemoradiation paradigm – General principles. Nat Clin Pract Oncol. 2007; 4 (2): 86–100. 4. Nishimura Y. Rationale for chemoradiotherapy. Int J Clin Oncol. 2004; 9 (6): 414–20. 5. Grašič-Kuhar C. Mesto imunoterapije pri zdravljenju raka. Onkologija. 2017; 21 (2): 6–11. 6. Wang Y, Deng W, Li N, et al. Combining immunotherapy and radiotherapy for cancer treatment: Current challenges and future directions. Front Pharmacol. 2018; 9: 185. 7. Jiang W, Chan CK, Weissman IL, et al. Immune priming of the tumor microenvironment by radiation. Trends Cancer. 2016; 2 (11): 638–45. 8. Frey B, Rückert M, Deloch L, et al. Immunomodulation by ionizing radiation-impact for design of radio-immuno- therapies and for treatment of inflammatory diseases. Immunol Rev. 2017; 280 (1): 231–48. 9. Son CH, Fleming GF, Moroney JW. Potential role of radiation therapy in augmenting the activity of immuno- therapy for gynecologic cancers. Cancer Manag. Res. 2017; 9: 553–63. 10. Demaria S, Formenti SC. Radiation as an immunological adjuvant: Current evidence on dose and fractionation. Front Oncol. 2012; 2: 153. 11. Schaue D, McBride WH. Opportunities and challenges of radiotherapy for treating cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2015; 12 (9): 527–40. 12. Guimond E, Tsai CJ, Hosni A, et al. Safety and tolerability of metastasis-directed radiation therapy in the era of evolving systemic, immune, and targeted therapies. Adv Radiat Oncol. 2022; 7 (6): 101022. 13. Beddok A, Cottu P, Fourquet A, et al. Combination of modern radiotherapy and new targeted treatments for breast cancer management. Cancers. 2021; 13 (24): 6358. 14. Kroeze SGC, Pavic M, Stellamans K, et al. Metastases-directed stereotactic body radiotherapy in combination with targeted therapy or immunotherapy: Systematic review and consensus recommendations by the EORTC-ESTRO OligoCare consortium. Lancet Oncol. 2023; 24 (3): e121–32. 15. Wrona A, Dziadziuszko R, Jassem J. Combining radiotherapy with targeted therapies in non-small cell lung cancer: Focus on anti-EGFR, anti-ALK and anti-angiogenic agents. Transl Lung Cancer Res. 2021; 10 (4): 2032-47. 16. Glorieux M, Dok R, Nuyts S. The influence of PI3K inhibition on the radiotherapy response of head and neck cancer cells. Sci Rep. 2020; 10 (1): 16208. 17. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer [internet]. Plymouth: National Comprehensive Cancer Network; c2023 [citirano 2023 Jul 4]. Dosegljivo na: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail? category=1&id=1419 Prispelo 5. 7. 2023 380 Tanja Marinko Kombinirano zdravljenje z radioterapijo in sistemsko terapijo mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 380