4. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Brdo pri Kranju, 26. april 2013 ZBORNIK PREDAVANJ Založnik: Onkološki inštitut Ljubljana, 2013         4. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Brdo pri Kranju, 26. april 2013       ZBORNIK PREDAVANJ    Založnik:  O n k o l o š k i  i n š t i t u t  Ljubljana, 2013  Onkološki inštitut Ljubljana in Ministrstvo za zdravje republike Slovenije         Onkološki inštitut Ljubljana in Ministrstvo za zdravje republike Slovenije CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 618.146-006(497.4)(083.97) 618.146-076.5(082) IZOBRAŽEVALNI dan programa ZORA (4; 2013; Predoslje) Zbornik predavanj / 4. izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 26. april 2013; [organizatorja] Onkološki inštitut Ljubljana [in] Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije; [uredniki Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj, Alenka Repše Fokter]. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2013 ISBN 978-961-6071-80-2 1. Ivanuš, Urška 2. Onkološki inštitut (Ljubljana) 3. Slovenija. Ministrstvo za zdravje 266599424 Založnik Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana http://zora.onko-i.si 01/58 79 606 zora@onko-i.si Uredniki Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj, Alenka Repše Fokter Znanstveni svet Maja Primic Žakelj, Ana Pogačnik, Alenka Repše Fokter, Margareta Strojan Fležar, Špela Smrkolj, Tatjana Kodrič, Tadeja Štrumbelj Recenzenti Maja Primic Žakelj, Alenka Repše Fokter, Margareta Strojan Fležar, Špela Smrkolj Organizatorja izobraževalnega dne Onkološki inštitut Ljubljana in Ministrstvo za zdravje RS Organizacijski odbor Urška Ivanuš, Mojca Florjančič, Mojca Kuster, Blanka Mikl Mežnar, Mojca Gobec Leto izida: 2013 Število izvodov: 450 Oblikovanje in tisk: FOTA-COP d.o.o. 4. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Brdo pri Kranju, 26. april 2013 ZBORNIK PREDAVANJ Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 3 Kazalo Uvodnik .................................................................................................................................................................................. 5 Maja Primic Žakelj, vodja Državnega programa ZORA Deset let delovanja programa ZORA ....................................................................................................................... 7 Maja Primic Žakelj Zunanja kontrola kakovosti pregledovanja BMV v okviru programa ZORA, petletne izkušnje ............................................................................................................................................................... 12 Ana Pogačnik, Alenka Repše Fokter, Margareta Strojan Fležar, Vivijana Snoj Ponovni pregled brisov pri ženskah, ki so zbolele za RMV, s prikazom primera ................................ 16 Alenka Repše Fokter, Ana Pogačnik, Margareta Strojan Fležar, Vivijana Snoj Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu: rezultati ponovnega svetlobnomikroskopskega pregleda vzorcev materničnega vratu (obdobje 2001–2007) ........... 20 Helena Gutnik, Margareta Strojan Fležar Uporaba triažnega testa HPV v programu ZORA v letu 2012 ...................................................................... 27 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Pomen kakovosti kolposkopije za preprečevanje prekomerne diagnostike in zdravljenja ter preprečevanje spregledanih patoloških sprememb materničnega vratu ........ 35 Špela Smrkolj, Nina Jančar, Urška Ivanuš Pomen kakovosti histološke diagnostike za preprečevanje prekomernega zdravljenja in preprečevanje spregledanih patoloških sprememb materničnega vratu ........................................ 45 Margareta Strojan Fležar , Urška Ivanuš Diagnostični postopki in potek zdravljenja pri bolnici s pozitivnim testom HPV in citološkim izvidom PIL nizke stopnje ................................................................................................................. 51 Tadeja Štrumbelj, Margareta Strojan Fležar, Snježana Frković Grazio Potek zdravljenja bolnice s patološkim brisom in negativnim testom HPV ......................................... 54 Tatjana Kodrič, Kristina Gornik Kramberger, Simona Hutter Čelik, Helena Gutnik, Rajko Kavalar, Alenka Repše Fokter Adenokarcinom in situ .................................................................................................................................................... 57 Urška Ferletič, Sabrina Zajec, Jadranka Vrh Jermančič, Dušan Deisinger Pomen komunikacije v odnosu med zdravstvenim osebjem in ženskami v državnem presejalnem programu ZORA ............................................................................................................ 60 Amela Duratović Potek bolezni pri bolnici s CIN in začetnim karcinomom, ki se ni želela zdraviti ............................... 66 Uršula Salobir Gajšek, Filip Simoniti, Simona Šramek Zatler, Alenka Repše Fokter Spontana regresija CIN 2 pri bolnici, ki se ni želela zdraviti ....................................................................... 69 Urška Gašper Oblak, Helena Gutnik, Snježana Frković Grazio Sodelovanje Registra ZORA in ginekoloških timov v skupni skrbi za ženske s patološkimi izvidi ........................................................................................................................................................... 74 Mojca Florjančič, Mojca Kuster Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 4 Cervical screening in England: the past, present, and future. ..................................................................... 79 Ponatis članka z dovoljenjem avtorjev: Albrow R, Kitchener H, Gupta N, Desai M. Cervical screening in England: the past, present, and future. Cancer Cytopathol. 2012 Apr 25; 120(2): 87–96. Prilogi: 1. Kazalo avtorjev .............................................................................................................................................................. 89 2. Program izobraževalnega dne ............................................................................................................................... 90 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 5 Uvodnik Spoštovane udeleženke in cenjeni udeleženci Četrtega izobraževalnega dne programa ZORA, vesela sem, da ste se – sodelavke in sodelavci programa ZORA različnih strok in vsi, ki vas program kako drugače zanima – v velikem številu odzvali tudi vabilu na naše, že četrto srečanje. Dosedanja srečanja so namreč tudi z rezultati potrdila pravilnost našega izhodiščnega prepričanja, da formalna in neformalna izmenjava izkušenj sodelavcev multidisciplinarnega tima, ki delujejo v programu ZORA, in predstavnikov širše strokovne javnosti pripomore k boljši obravnavi žensk, ki jim je program ZORA namenjen. Uteme- ljeno torej pričakujem, da bo tudi tokratno srečanje imelo enak učinek, in se vam za odziv zahvaljujem, saj dokazujete, da si tudi vi želite program še izboljšati in mu s svojo prizadevnostjo pomagati doseči še boljše rezultate. Veseli me tudi, da naše prizadevanje iskreno podpirajo izkušeni strokovnjaki iz tujine, ki so pripravljeni z nami deliti svoje pozitivne in tudi negativne izkušnje. Letos je to vlogo rada prevzela profesorica Julietta Patnick, direktorica angleških presejalnih programov za raka. Z organiziranjem tovrstnih programov in za- gotavljanjem njihove kakovosti ima bogate izkušnje: pred 25 leti je začela vzpostavljati presejalni program za raka materničnega vratu, deset let zatem za raka dojk, v zadnjih letih pa deluje pri presejalnem progra- mu za raka debelega črevesa in danke. Angleški program velja v Evropi za enega najbolje organiziranih, poleg tega pa izjemno pozornost posveča kakovosti dela. Prav ta je še toliko pomembnejša v presejalnih programih, v katere vstopajo navidezno zdravi ljudje, ki jim program ne sme z nepotrebnimi preiskavami in posegi po eni strani in z napačno negativnimi izvidi po drugi povzročiti več škode kot koristi. Ker bo velik del našega srečanja posvečen kakovosti vseh postopkov, od presejalnih do diagnostičnih in tera- pevtskih, bodo gotovo vsem dobrodošle tudi angleške izkušnje s tega področja. Zato izrekam profesorici Patnick iskreno dobrodošlico. Tudi pri sestavljanju programa letošnjega srečanja smo upoštevali predloge, ki ste nam jih dali na lan- skem srečanju. Tako vas bomo najprej seznanili s kazalci uspešnosti delovanja programa ZORA v prvih desetih letih, potem pa govorili o: - kakovosti dela na področju citopatologije; - triažnem testu HPV v Veliki Britaniji in v Sloveniji; - pomenu kakovosti kolposkopije in histološke diagnostike za preprečevanje čezmerne diagnostike in zdravljenja; - pomenu komunikacije med zdravstvenim osebjem in ženskami za uspeh programa Zora. Predavanja bodo popestrili prikazi zanimivih primerov, ki kažejo, da se prav vseh obravnav ne da ume- stiti v algoritme smernic, ki so le splošna vodila, nikakor pa ne smejo in ne morejo nadomestiti lastne strokovne presoje. Kot vsa dosedanja srečanja sta tudi letošnje finančno omogočila Ministrstvo za zdravje in Onkološki inštitut Ljubljana, ki je sedež DP ZORA. Kljub splošnemu pomanjkanju denarja v državi nam je tako tudi letos uspelo zagotoviti, da je udeležba na tem srečanju lahko brezplačna in je posvet hkrati zaščiten pred očitki, da so v njegovem ozadju komercialni interesi. Vsem, ki so nam omogočili tako organizirati to prireditev, izrekam zahvalo, vam – udeleženkam in ude- ležencem – pa se zahvaljujem za zanimanje, za morebitno aktivno sodelovanje in vam želim, da bi vam srečanje dalo novega znanja in novih moči za nadaljnje sodelovanje v programu. Želim si, da bi vam ta dan ostal tudi v prijetnem spominu. Maja Primic Žakelj, vodja Državnega programa Zora Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 6 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 7 Uvod Državni program zgodnjega odkrivanja predraka- vih sprememb materničnega vratu (ZORA) je orga- nizirani presejalni program, ki smo ga v Sloveniji vzpostavili leta 2003. Od leta 1960 je pri nas sicer teklo priložnostno presejanje v okviru ginekološke dejavnosti, vendar se učinkovitost tako organizira- ne preventive ni več odražala v incidenci raka ma- terničnega vratu. Z uvedbo presejalnega programa je na Onkolo- škem inštitutu Ljubljana začel delovati tudi ko- ordinacijski center s centralnim informacijskim sistemom, Register ZORA. V Registru ZORA se iz citoloških in histoloških laboratorijev mesečno zbi- rajo podatki o izvidih brisov materničnega vratu (BMV) in o izvidih histoloških preiskav zaradi cervi- kalne patologije, od leta 2010 tudi izvidi triažnega testa HPV. Citološki izvidi in izvidi triažnega testa HPV so poenoteni in prihajajo v elektronski obliki, med tem ko za poročanje histoloških izvidov eno- tna shema še ni določena, večino izvidov prispe v Register ZORA v papirni obliki. Še vedno čakamo na nadaljnjo informatizacijo programa, ki bi morala nujno v zaključen krog zbiranja podatkov povezati kolposkopski in histološki izvid, izvid testa HPV ter podatke o zdravljenju. Povezava izvidov BMV s Centralnim registrom prebivalstva (CRP) in Registrom prostorskih enot omogoča spremljanje stopnje pregledanosti ciljne skupine (ženske stare 20 do 64 let) ter identifikacijo tistih, ki v zadnjih štirih letih nimajo zabeleženega izvida BMV. Tem pošljemo na naslov stalnega pre- bivališča vabilo na preventivni ginekološki pregled Deset let delovanja programa ZORA Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana Povzetek V Sloveniji imamo organizirani populacijski presejalni program za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu (DP ZORA) že od leta 2003. Slovenske ženske so presejalni program ZORA dobro sprejele in več kot 70 % se jih redno udeležuje presejalnih pregledov. Slovenija se lah- ko pohvali, da se je v desetih letih delovanja DP ZORA incidenca raka materničnega vratu znižala za skoraj 40 %, kar je tudi v evropskem merilu velik uspeh. Prispevek prikazuje osnovne kazalnike delovanja programa ZORA v letih 2003–2012 in izzive za naslednje desetletje delovanja programa. Ključne besede: presejanje za raka materničnega vratu, organiziran presejalni program, pregleda- nost, izvidi citoloških brisov z odvzemom BMV. Letno tako iz Registra ZORA po- šljemo okrog 60.000 vabil, manj kot en odstotek vabil se zaradi neustreznega podatka o stalnem prebivališču ali vitalnem stanju iz CRP vrne. Zara- di posebnosti primarnega zdravstvenega varstva ženk pri nas (izbrani ginekolog), se ženske namreč na presejalne preglede v določenih intervalih lah- ko naročijo tudi same ali pa jih je po 3 letih od za- dnjega pregleda dolžan povabiti ginekolog. Pomembna naloga koordinacijskega centra od vsega začetka je tudi priprava in izdajanje strokov- nih smernic v sodelovanju s strokovnjaki za posa- mezna področja. V začetku je bilo največ pozor- nosti posvečene ureditvi citopatološke dejavnosti. Področje citologije je tisto področje v programu ZORA, ki ima najbolj dodelan sistem za zagotavlja- nje in nadzor kakovosti. Elementi tega sistema so enotna citološka napotnica in izvid s poenoteno terminologijo, centralna registracija podatkov v Registru ZORA, standardi in navodila za delo v ci- topatoloških laboratorijih, vsakoletna revizija bri- sov materničnega vratu tistih žensk, ki so na novo zbolele za RMV in redna, sistematična izobraževa- nja. Uvedba teh elementov je nujna tudi na drugih področjih delovanja programa ZORA, kot sta npr. kolposkopija in histopatologija, katerih kakovost je skupaj z uvedbo triažnega testa HPV v obravnavo žensk s predrakavimi spremembami pomembna za to, da bo prekomerna invazivna diagnostika čim manjša. Na področju ginekološke citopatologije je bila z le- tom 2006 opuščena stara klasifikacija izvida po Pa- panicolaouu in uvedena nova, ki se je približala kla- sifikaciji Bethesda. Glavna sprememba je bila raz- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 8 delitev izvida v dve kategoriji: negativen bris in pa- tološki bris. Negativen bris vsebuje samo normalne celične elemente, brez neoplastičnih sprememb, ali pa reaktivne spremembe, ki so benigne narave in lahko nastanejo iz različnih vzrokov (pri vnetjih, vstavljenem materničnem vložku, po obsevanjih in kot posledica drugih nespecifičnih povzročiteljev). V letu 2011 je bila v citologiji dokončno sprejeta izvorna klasifikacija po Bethesdi 2002. Tako je po novem uporabnost brisa razdeljena le v dve sku- pini, in sicer na uporabni in neuporabni bris. Med patološkimi spremembami ploščatih celic je nova skupina APC-VS (atipične ploščate celice, pri kate- rih ni mogoče zanesljivo izključiti ploščatocelične intraepitelijske lezije visoke stopnje – PIL-VS). Pri žleznih spremembah je nova delitev atipičnih žle- znih sprememb na AŽC-N (atipične žlezne celice, neopredeljene) in na AŽC-VN (atipične žlezne celi- ce, verjetno neoplastične). Glede na to, da mora posameznim spremembam slediti tudi pravilno ukrepanje ginekologa, so bile v času delovanja programa večkrat posodobljene smernice za obravnavo žensk s predrakavimi spre- membami, zadnjič leta 2011. Prenovljene smerni- ce priporočajo triažni test HPV, ki je z dodatnimi indikacijami v letu 2011 postal del diagnostičnega postopka pri ženskah z neopredeljenimi atipičnimi ploščatimi in žleznimi celicami, s CIN 1 in po zdra- vljenju CIN ter pri ploščatih intraepitelijskih lezijah nizke stopnje pri ženskah, starih 35 let in več. Poleg tega pa nove Smernice že vključujejo dodatne ce- lične spremembe v brisu, kot jih vsebuje klasifika- cija po Bethesdi. Pregledanost žensk po starosti in po regiji stal- nega bivališča Pregledanost ciljne populacije je odstotni delež žensk v starosti 20–64 let, ki so v treh letih, kolikor je priporočeni interval med presejalnimi pregledi, opravile vsaj en pregled brisa materničnega vratu. V zadnjem obdobju (2009–2012) je stopnja pregle- danosti pri nas 71,3-odstotna (slika 1). Pregledanost presega ciljnih 70 % v starostni sku- pini 20–49 let, to je v obdobju ko je število novih bolnic največje. Še vedno je pregledanost manjša od ciljne v starosti 50–64 let; razveseljivo je, da se vsaj v starosti 50–59 let postopno veča. Pregleda- nost v zadnjem triletju dosega 70 % v vseh sloven- skih zdravstvenih regijah, razen v murskosoboški, mariborski in koprski. Po evidenci registra ZORA so bile vse ženske v starosti 20–64 let od začetka programa ZORA bodisi vsaj en- krat na preventivnem pregledu ali pa so vsaj prejele naše vabilo, kar pomeni, da so o programu obveščene. 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 2003-06 2004-07 2005-08 2006-09 2007-10 2008-11 2009-12 Skupaj 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 % Slika 1. Triletna pregledanost ciljne populacije programa ZORA (v %) po starostnih skupinah v sedmih, prekrivajočih se triletnih obdobjih (1.7. do 30.6.). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 9 Izvidi citoloških brisov Od leta 2003 smo v registru ZORA zabeležili več kot 2,5 milijona BMV, letno je imelo vsaj 1 BMV pre- gledano v povprečju po 228.000 žensk. Povprečno število BMV na žensko v enem letu se je v tem ob- dobju postopno manjšalo, iz 1,15 na 1,08. Število vseh registriranih BMV po letih in odstotno porazdelitev po razlogu odvzema prikazuje tabela 1. Od leta 2003 se zmerno veča delež presejalnih BMV, delež BMV zaradi kontrolnih pregledov se je v zadnjih letih nekoliko zmanjšal, zvečal pa se je delež BMV, odvzetih pri kurativnih pregledih. Priča- kujemo, da se bo s širšo rabo triažnega testa HPV število nepotrebnih kontrolnih pregledov BMV še manjšalo. Več kot tri četrtine BMV je pregledanih v ciljni sku- pini programa (starost 20 –64 let). Kljub priporoči- lom, da presejanje ni potrebno pri mlajših od 20 let, pa še vedno registriramo tudi presejalne BMV pri mlajših od 20 let; število teh BMV se sicer manjša, iz 4.669 v letu 2003 na okrog 2.000 v letu 2012. Izvidi presejalnih BMV pri ženskah, starih 20–64 let V starostni skupini 20–64 let, ki je ciljna skupina programa, je bilo v desetletnem obdobju odvzetih in pregledanih blizu 1,8 milijona presejalnih BMV. Na vrsto izvida sta po eni strani vplivali obe spre- membi klasifikacij, pa tudi boljša usposobljenost presejalcev in citopatologov, saj je bila prav kako- vosti dela na temu področju od začetka programa posvečena največja pozornost. Večji kakovosti od- vzema brisa in njegovi fiksaciji pa lahko pripišemo vztrajno večanje deleža uporabnih, kakovostnih BMV. Med patološkimi spremembami, ki jih je od leta 2011 že manj kot 5 %, so vsa leta prevladovale spremembe ploščatih celic, predvsem atipije in le- zije nizke stopnje (tabela 2). Ker je teh sprememb več v primerjavi z ostalimi in ker so prav zaradi teh potrebni pogostejši kontrolni pregledi, manjšanje njihovega deleža pomeni tudi manjšo obremeni- tev ginekologov zaradi kontrolnih pregledov. Pred- videvamo, da bo k temu še dodatno prispevala šir- ša raba triažnega testa HPV v skladu z indikacijami. Rak materničnega vratu v Sloveniji do leta 2011 in pregled zgodovine BMV bolnic, zbolelih v le- tih 2006–2011 Incidenca raka materničnega vratu, kot jo spremlja Register raka RS, se je od uvedbe organiziranega državnega presejalnega programa zmanjšala za dobro tretjino (34 %) z 210 novih primerov leta 2003 na 139 novih primerov leta 2011 (slika 2). To je tudi za evropska merila odličen dosežek. Pregled zgodovine BMV pri bolnicah, zbolelih v le- tih 2006–2008 in 2009–2011 kaže, da je od zbolelih v zadnjem obdobju več kot polovica takih, ki se pre- sejalnih pregledov niso udeleževale. Te bolnice so v povprečju starejše, bolezen pa jim je odkrita v bolj napredovali obliki, zato se ob manjšanju incidence RMV veča delež bolnic, diagnosticiranih s stadijem FIGO 2 ali več. Bolnice, ki so v obdobju 6 do 42 me- secev pred diagnozo imele pregledan vsaj 1 BMV in jih je iz drugega obdobja le dobra tretjina, so izziv stroki; brez natančnega pregleda citoloških izvidov in njihove klinične obravnave je težko ugotoviti, ali in kje je pri njih presejanje zatajilo. Spodbudno pa je, da je pri več kot 80 % bolezen odkrita v stadiju FIGO 1, pri 50 % pa FIGO 1a. Umrljivost za rakom materničnega vratu, ki je do- datni kazalec uspešnosti presejanja, pri nas nikoli ni bila tako velika kot v državah s podobno incidenco; zagotovo tudi na račun večjega deleža rakov, od- kritih v zgodnejših stadijih. Predvsem pa je tako pri nas, kot tudi drugod, opredeljevanje te bolezni kot vzroka smrti zelo problematično. Zaradi te bolezni je v začetku tega tisočletja po uradnih podatkih pri nas letno umrlo med 40 in 50 žensk, v zadnjih letih pa med 30 in 40. Leto Razlog odvzema BMV 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Vsi BMV (100 %) 239.366 269.985 271.170 246.351 260.701 258.304 250.941 249.535 246.850 229.341 Presejanje (preventiva +ZORA) (%) 70,7 77,4 76,6 75,0 76,8 77,3 76,3 76,5 77,5 78,4 Kurativa (%) 5,4 6,4 8,3 9,8 10,0 9,6 9,7 9,6 8,9 8,8 Kontrola (%) 12,7 12,6 12,4 11,4 9,6 9,2 9,3 9,3 9,5 9,1 Drugo (%) 2,4 2,6 2,7 3,8 3,5 4,0 4,8 4,5 4,1 3,6 Ni podatka (%) 8,9 1,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 Tabela 1. Brisi materničnega vratu v Registru ZORA po letih in po razlogu odvzema. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 10 Deset let po začetku delovanja pa nas še vedno čaka vrsta izzivov. Najpomembnejši med njimi so: 1. povečati pregledanost ženskami, starejših od 50 let z boljšo promocijo programa, pa tudi boljšo dostopnostjo presejalnih pregledov; 2. zagotoviti dolgoročno vzdržnost sistema, za kar bo treba pregledati in prenoviti dolgoročno strategijo umeščenosti programa v primarno zdravstveno varstvo žensk; 3. dopolniti in prenoviti informacijski sistem programa ZORA; 4. še povečati kakovost dela na vseh ravneh, od laboratorijske dejavnosti do obravnave žensk na primarni, sekundarni in terciarni ravni. Ne nazadnje tudi kakovost podatkov, ki vstopajo v in- formacijski sistem; če smo v teh letih uspeli zmanjšati delež pomanjkljivih podatkov, pa ostaja problem vsebina, predvsem pri opredelitvi vrste pregleda, saj je še vedno preveč pregledov opredeljenih za preventivne, čeprav gre za kontrole; 5. pridobiti dodatna finančna sredstva za delovanje koordinacijskega centra in za vse aktivnosti, ki smo jih v desetletju delovanja programa dodajali, zanje pa nismo dobili dodatnih sredstev. ₁ = APC, APM, APC-N ₂ = APC-VS ₃ = blaga diskarioza, PIL-NS ₄ = zmerna diskarioza, huda diskarioza, PIL-VS ₅ = ploščatocelični karcinom ₆ = AŽC, AŽC-N ₇ = AŽC-VN Tabela 2. Ocena presejalnih BMV (pri ženskah, starih 20–64 let) in vrsta patoloških sprememb po letih odvzema. ₈ = huda atipija žleznih celic, AIS, adenokarcinom _ = še ni v uporabi * = preliminarni podatki Ocena BMV Leto 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012* Vsi presejalni BMV SKUPAJ (100 %) 155.671 194.398 193.893 172.079 186.724 185.634 178.157 178.762 178.797 168.023 Uporabni BMV (%) 93,1 94,4 94,4 94,1 93,9 93,6 94,8 94,8 96,4 99,8 Normalen BMV 87,7 89,4 88,7 84,6 87,6 87,6 88,3 88,3 89,7 90,3 Reaktivne/ neneoplastične spremembe 2,5 2,2 3,2 7,7 5,4 6,0 5,4 5,6 5,3 4,6 Patološke spremembe 9,5 8,1 7,7 7,3 6,7 6,2 6,1 5,9 4,8 4,9 Brisa ni mogoče oceniti/ Ni podatka 0,3 0,3 0,4 0,4 0,3 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Patološke spremembe ploščatih celic (%) 8,3 7,3 7,0 6,7 6,4 6,0 5,9 5,6 4,6 4,7 APC-N₁ 3,1 3,2 3,5 3,5 3,9 3,9 3,8 3,7 2,8 2,7 APC-VS₂ - - - - - - - - 0,1 0,3 PIL-NS₃ 4,6 3,4 2,8 2,4 1,8 1,4 1,4 1,3 1,2 1,2 PIL-VS₄ 0,7 0,6 0,7 0,8 0,7 0,6 0,7 0,6 0,6 0,5 P-CA₅ 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Patološke spremembe žleznih celic (%) 1,3 0,9 0,8 0,6 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 AŽC-N₆ 1,3 0,9 0,7 0,5 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 AŽC-VN₇ 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 AIS/A-CA₈ 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Drugo (%) 0,00 0,00 0,00 0,01 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Sumljive celice, neopredeljene - - - 0,01 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Druge maligne celice - - - 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 11 Zaključek Pomembna naloga Registra ZORA je tudi povra- tno obveščanje izvajalcev. Enkrat letno na podlagi podatkov v Registru ZORA pripravimo pregled re- zultatov delovanja programa ZORA. Laboratorijem letno pošljemo pregled kazalnikov kakovosti la- stnega dela in primerjavo teh kazalnikov z drugimi laboratoriji. Podoben pregled pošljemo ginekolo- gom, dodatno pa jim pripravimo tudi seznam nji- hovih pacientk, ki so imele v zadnjih devetih mese- cih patološki BMV, a kontrolnega BMV oziroma hi- stološkega izvida v Registru ZORA nismo zabeležili. Zbrani podatki o citoloških izvidih, presejalnih in vseh drugih, histoloških izvidih in izvidih triažnega testa HPV omogočajo tudi številne statistične ana- lize, s katerimi je mogoče ocenjevati kakovost dela na vseh ravneh, od odvzema in odčitavanja BMV do zdravljenja patoloških sprememb. Nekatere od teh bodo prikazali kolegi citologi, patologi in gine- kologi v nadaljevanju. 0 5 10 15 20 25 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Leto Stopnja na 100.000 Incidenca - groba stopnja Umrljivost - groba stopnja Incidenca - SSS Umrljivost - SSS Slika 2. Groba in starostno standardizirana (svetovni standard) incidenčna in umrljivostna stopnja RMV v Sloveniji, 1997– 2011. Viri Objavljeni in še neobjavljeni podatki Registra ZORA, On- kološki inštitutu Ljubljana. Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak. Epide- miologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. www.slora.si (1. 4. 2011). Objavljeni in neobjavljeni podatki Registra raka RS. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 12 Uvod Test Pap je krajše ime za bris materničnega vratu (BMV), barvan po Papanicolaou. Je učinkovit prese- jalni test (z znanimi prednostmi in omejitvami) za odkrivanje predrakavih sprememb na ploščatem epiteliju materničnega vratu. Manj učinkovit in za- nesljiv je pri odkrivanju predrakavih sprememb in karcinoma žleznega epitelija materničnega vratu, neuporaben pa je za odkrivanje žleznega karci- noma endometrija. Kljub temu presejalci in cito- patologi ocenjujemo spremembe tako na plošča- tih kot tudi žleznih celicah, ki so zajete v pravilno odvzetem BMV iz transformacijske cone kot je to opredeljeno v slovenskih in evropskih strokovnih smernicah (1, 2). Občutljivost BMV pri odkrivanju predrakavih in ra- kavih sprememb na materničnem vratu je glede na različne raziskave od 29 do 80 %, povprečno pa okoli 60 % (3, 4). Ocenjevanje BMV je v veliki meri subjektivno in interpretacija ni vedno enostavna. V literaturi opisani vzroki za napačno interpretaci- jo so pogosto drobno-celična diskarioza, krvavi in debeli brisi, napačno ocenjene sincicijske skupine in pri žleznem karcinomu neprepoznane maligne celice dobro-diferenciranega adenokarcinoma (5). Prav zaradi tega smo se v okviru Programskega sve- ta (PS) ZORA odločili, da bomo revidirali BMV tistih Zunanja kontrola kakovosti pregledovanja BMV v okviru programa ZORA, petletne izkušnje Ana Pogačnik 1 , Alenka Repše Fokter 2,3 , Margareta Strojan Fležar 4 , Vivijana Snoj 5 1 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana 2 UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 3 Splošna bolnišnica Celje, Oblakova 5, Celje 4 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 5 Splošna bolnišnica Izola, Polje 40, Izola Povzetek S citološkim pregledom brisa materničnega vratu (BMV, test PAP) uspešno odkrivamo predrakave spremembe na ploščatem epiteliju materničnega vratu, vendar je ocenjevanje BMV v veliki meri subjektivno in interpretacija ni vedno enostavna. Ker občutljivost testa ni 100 % , lahko ženske kljub rednim preventivnim BMV zbolijo za rakom materničnega vratu (RMV). Zato je kontrola kakovosti pregledovanja BMV in analiza postopkov glede na citološki izvid sestavni del vsakega presejalnega programa. Strokovni svet Onkološkega inštituta Ljubljana je v skladu s Pravilnikom za izvajanje pre- ventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni imenoval strokovno komisijo in jo zadolžil, da ponovno pregleda in oceni brise materničnega vratu bolnic, ki so zbolele za RMV in ugotovi, ali so bili BMV pravilno ocenjeni. V prispevku so predstavljeni rezultati revizije BMV in ugotovitve komisije. Ključne besede: test Pap, kontrola kakovosti, revizija BMV, RMV žensk, ki so redno hodile na ginekološke preglede, pa so kljub temu zbolele za rakom materničnega vratu. Strokovni svet Onkološkega inštituta Ljublja- na, ki je zadolžen za vodenje programa ZORA in upravljanje njegove podatkovne zbirke, je imeno- val delovno skupino citopatologinj v sestavi dr. Ana Pogačnik, dr. med., prim. doc. dr. Alenka Repše- Fokter, dr. med., izr. prof. dr. Margareta Strojan-Fle- žar, dr. med. in Vivijana Snoj, dr. med., in jo zadolžil, da ponovno pregleda in oceni brise materničnega vratu bolnic, ki so zbolele za RMV. S tem se je Slove- nija pridružila državam z organiziranimi presejalni- mi programi, ki na ta način izvajajo zunanji nadzor kakovosti dela laboratorijev. S ponovnim pregle- dom brisov ugotavljajo ali je bila prvotna citološka diagnoza postavljena pravilno. Delovna skupina je najprej izdelala protokol in se nato lotila dela. Material in metode Do sedaj je komisija izvedla pet revizij BMV, v ka- tere so bile vključene bolnice, ki so zbolele v letih 2006 do 2010. V revizijo BMV so bile vključene ženske, ki so imele v času 6 do 42 mesecev pred histološko diagnozo RMV negativen bris ali ugoto- vljeno atipijo ploščatih celic, atipijo žleznih celic, ploščatocelično intraepitelisko lezijo nizke stopnje ali Pap II (v letih 2004 in 2005, po stari klasifikaci- ji). Ženske so bile izbrane v revizijo ne glede na to ali je bil zadnji BMV pred histološko diagnozo rak Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 13 ocenjen kot intraepitelijska lezija (ploščatocelična ali žlezna) visoke stopnje ali celo rak materničnega vratu. Izbor žensk je opravilo osebje centralnega Registra ZORA. Za vsak citopatološki laboratorij so posebej pripravili seznam vprašljivih BMV, to je tistih BMV, ki smo jih hoteli revidirati in dodali še dvakratno število naključno izbranih (kontrolnih) BMV žensk enake starosti, odvzetih pri istem gine- kologu v istem letu. Kontrolne BMV so izbrali zato, da bi bil ponoven pregled objektiven in čim bolj podoben primarnemu presejanju, kajti citopatolo- ginje tako ne vedo, kateri BMV so vprašljivi in ka- teri kontrolni. Predsednica PS ZORA je poslala vodjem citoloških laboratorijev dopis, s katerim jih je obvestila o iz- vedbi kontrole kakovosti dela v citoloških labora- torijih. V dopisu je zaprosila, da za revizijo izbrane preparate BMV pošljejo v centralni Register ZORA. Vodje laboratorijev so se brez izjeme odzvali va- bilu. V revizijo nismo vključili BMV žensk, ki so jih pregledovali laboratoriji SIZE in privatni laboratorij Radmile Obradovič, ker ta dva laboratorija od leta 2010 nista več sodelovala v programu ZORA. Prispele preparate so v centralnem Registru ZORA zakodirali in med seboj pomešali vprašljive in kon- trolne BMV iz različnih laboratorijev. Preparate so opremili s seznamom kod in dodali letnice rojstva žensk. Tako so bili izpolnjeni pogoji, da citopato- loginje, ki smo ponovno pregledale BMV, nismo mogle prepoznati vprašljivih BMV in smo lahko vse BMV neobremenjeno ocenile. Vsaka članica delovne skupine je ločeno pregle- dala vse BMV v celoti, izvide ponovnega pregleda je zabeležila na obrazec in svoje ocene poslala v centralni Register ZORA, kjer so jih vnesli v skupen obrazec. BMV, pri katerih so se ocene razlikovale, smo pogledale skupaj na večglavem mikroskopu in se s konsenzom odločile za skupno oceno. Šele potem smo preparate ponovno odkodirale in ločile vprašljive BMV od kontrolnih, nakar je sledila anali- za rezultatov. Namen ponovnega pregleda BMV je bil na čimbolj objektiven način ugotoviti, ali so bili prvotni citološki izvidi pravilno ocenjeni ali podce- njeni. Za pisanje končnega poročila smo podatke revizije povezali s podatki Registra raka RS in Regi- stra ZORA. Rezultati V petletnem obdobju smo skupaj pregledale 1078 BMV, od teh 359 vprašljivih in 719 kontrolnih. Po mnenju delovne skupine citopatologinj v večini preparatov ni sprememb, ki bi zahtevale histopa- tološko preiskavo. V prvem letu revizije (2006) je bil delež podcenjenih BMV največji, v naslednjih letih se je delež zmanjševal in je zadnja 3 leta podoben. Večina podcenjenih BMV (91%) je iz let 2003–2008 in samo 8 % BMV je iz kasnejšega obdobja (2009– 2010). 70 % žensk s podcenjenim BMV je imelo plošča- tocelični karcinom, 28,8 % adenokarcinom in ena adenoskvamoznim karcinom. Pri ženskah s podce- njenimi BMV je bil RMV v 82,2 % odkrit v stadiju IA ali IB, kljub temu, da je bil 1 ali največ 2 BMV pri teh ženskah prenizko ocenjen. V 78 % je bil zadnji BMV ocenjen kot intraepitelijska lezija visoke sto- pnje (ploščatocelična ali žlezna) in zaradi tega je bila ženska poslana na biopsijo, ki je odkrila RMV. Med ploščatoceličnimi karcinomi so glavni razlog za podcenjevanje BMV sincicijske skupine diskario- tičnih celic v atrofičnih brisih, slabo pregledni brisi zaradi vnetja ali krvi, v katerih so skrite neprepo- znane skupine diskariotičnih celic, ali pa spregle- dane posamezne bledo pobarvane diskariotične celice. Med žleznimi karcinomi je glavni razlog za podcenjene brise brez dvoma neprepoznavanje žleznih atipij pri dobro diferenciranih adenokarci- nomih, razen tega so bile v nekaterih BMV skupine celic adenokarcinoma zasušene zaradi česar so se osnovne značilnosti atipičnih celic (kot je hiperkro- mazija) zabrisale. Razpravljanje V Sloveniji smo leta 2003 uvedli državni presejal- ni program za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb na materničnem vratu – ZORA. Analiza primerov RMV pri ženskah, ki so redno hodile na ginekološke preglede in odvzeme BMV mora biti sestavni del vsakega presejalnega programa. Ana- liza mora biti celovita in mora izključiti napake pri odvzemu BMV, ugotoviti mora pravilnost citološke ocene in seveda tudi preveriti pravilnost postop- kov glede na citološki izvid (2). V letih 2008–1012 je strokovna komisija pet let zaporedoma izvajala re- vizijo oz. ponovni pregled negativnih BMV in BMV, ki so bili ocenjeni kot patološke spremembe nizke stopnje, da bi ugotovili ali so bili BMV pri ženskah, ki so zbolele za RMV v letih 2006–2010, prenizko ocenjeni. Zelo je pomembno, da je komisija pregledovala BMV neobremenjeno, kar pomeni, da citopatolo- ginje nismo vedele kateri BMV so vprašljivi in ka- teri kontrolni (6-8). Delež podcenjenih kakor tudi absolutno število podcenjenih BMV po letih pada skladno s padanjem incidence RMV. V letu 2006 je sicer manjše absolutno število podcenjenih BMV, vendar v letu 2006 v revizijo ni bil vključen labo- ratorij SB Celje, ker so sami opravili revizijo na po- doben način še predno je začela z delom komisija, Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 14 zato ponovna revizija s strani delovne skupine cito- patologinj ni bila smiselna. Sorodni podatki iz literature so zelo različni, saj je ugotavljanje napačno negativnih izvidov raz- lično. V meta-analizi 28 objavljenih študij je bilo povprečno 47 % (0–85,7 %) BMV podcenjenih (9). Slovenska komisija je računala podcenjenost glede na število BMV, ki smo jih uvrstili v ponoven pre- gled, kar predstavlja enega od načinov ocenjeva- nja podcenjenosti. Odstotek podcenjenih BMV bi lahko računali na vse brise, ki so jih imele ženske, ki so zbolele za RMV v določenem obdobju, ali pa na vse presejalne BMV v istem letu. Ne glede na to pa so naši rezultati primerljivi ali celo boljši kot jih najdemo v literaturi (9). Namen revizije ni bil samo odkriti napake, po- membno je, da se na napakah učimo in skušamo preprečiti ponovne napačne ocene. Zato komisija vsako leto po opravljeni reviziji BMV obvesti vodje laboratorijev o oceni njihovih BMV, nakar v labora- toriju sami ponovno pregledajo BMV in analizirajo napake. V letu 2009 smo organizirali tudi posebno delavnico, v katero smo vključili vse člane Sekcije za citolopatogijo, na delavnici so presejalci in pato- logi pregledovali in ocenjevali BMV, ki smo jih oce- nile kot podcenjene. Ob analizi vzrokov za podcenjenost BMV pri plo- ščatoceličnem karcinomu so v zadnjem letu na prvem mestu neprepoznane slabo pregledne sincicijske skupine diskariotičnih celic in redkeje posamezne diskariotične celice, ki so skrite med krvjo in vnetnimi elementi. Ostali razlogi za pod- cenjenost, opisani v literaturi (10) – kot so debeli in zaradi vnetja nepregledni brisi, so bili zadnjih letih manj pogosti kot v prejšnjih. Pomembno vlo- go ima tudi število abnormalnih celic v BMV. Po podatkih iz literature je v brisih, ki vsebujejo manj kot 50 patoloških celic, možnost napačno negativ- nega izvida 23,7-krat večja kot v brisih, ki vsebu- jejo več kot 200 patoloških celic (11). Pri žleznem karcinomu pa se rakaste celice težko luščijo, ker so globoko v cervikalnem kanalu, po drugi strani pa so dobro diferencirani žlezni karcinomi težko pre- poznavni v BMV. Vredno je omeniti, da je pri 71 (78,8 %) od skupno 90 žensk, pri katerih smo ugotovili podcenjenost BMV imelo zadnji bris pred diagnozo RMV ocenjen kot zmerna ali huda diskarioza oziroma huda ati- pija žleznih celic, zaradi katerih je bila indicirana histopatološka preiskava. Predvidevamo, da je bil razlog za napotitev na histopatološko preiskavo ci- tološki izvid pri asimptomatskih pacientkah, med- tem ko so bili pri 19 (21%) ženskah razlogi drugi. Zanimivo je spremljati razmerje podcenjenih BMV med ploščatoceličnimi in žleznimi karcinomi. Od- stotek podcenjenih BMV v naši skupini se nekoliko razlikuje od razmerja med incidenco ploščatocelič- nih (74,5%) in žleznih (16,1%) rakov vratu materni- ce za isto obdobje, kar se dobro ujema s podatki iz literature. V literaturi najdemo podatek, da je manj- ši odstotek podcenjenih brisov pri žleznih RMV, ker je adenokarcinom, ki nastane v žlezah visoko v cer- vikalnem kanalu, težje odkriti z običajnim brisom (12, 13). Analizirali smo tudi razporeditev podcenjenih BMV po stadiju obolenja. Ugotovili smo, da je bil RMV pri 74 (82,2%) bolnicah kljub temu, da je bil v preteklo- sti njihov BMV podcenjen, odkrit v stadiju IA ali IB, kar se ujema z nizko umrljivostjo za RMV v Sloveniji. Z analizo smo tudi ugotovili, da je 91 % BMV, ki so bili podcenjeni, iz začetnega obdobja po uvedbi programa ZORA (2003–2008) in samo 8 % BMV iz kasnejših let (2009–2010). Prvo revizijo BMV smo opravili pri ženskah, ki so za RMV zbolele leta 2006, kar pomeni, da smo revidirali BMV odvzete in inter- pretirane v letih 2003–2005. V naslednjih revizijah smo pregledovali BMV vse do leta 2010. V prvem obdobju še nismo imeli organizirane šole za pre- sejalce, prvič smo jo organizirali leta 2006. V šoli smo v letih 2006–2009 izobrazili 15 presejalcev začetnikov. Ti presejalci so nadomestili tiste, ki so se upokojili, oziroma so prenehali delati v privatnih laboratorijih brez nadzora, to je v laboratorijih, ki niso dobili dovoljenja za delo v programu ZORA. V okviru šole za presejalce smo dodatno organizirali 3 enotedenske tečaje z zaključnim izpitom. Tečajev se je udeležilo 14 presejalcev, ki so že delovali na področju presejanja, vendar niso imeli opravljene Šole za presejalce. Tako imamo v Sloveniji po letu 2009 novo generacijo presejalcev z enotno izo- brazbo. Zato smatramo, da bi se morala kakovost presejanja po letu 2009 še izboljšati in odražati tudi na manjšem odstotku podcenjenih izvidov. V drugi izdaji Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vra- tu iz leta 2008, so objavljena posodobljena in raz- širjena navodila o poteku presejalnih programov v državah Evropske unije. Obširno so zajete tudi smernice za delovanje citoloških laboratorijev in opisana navodila za kontrola kakovosti na različnih ravneh citoloških laboratorijev, prav tako pa so opi- sana tudi navodila za kontrolo postopkov pri žen- skah s patološkimi BMV. Citopatologi smo se ve- stno lotili odkrivanja napak pri pregledovanju BMV in ugotovili, da so podobni rezultati objavljeni v li- teraturi. V letu 2009 se je prvič izvajala tudi revizija postopkov pri bolnicah, ki so hodile na preglede in kljub temu zbolele za RMV. Žal ta analiza iz objek- tivnih razlogov ni bila dokončana, zaradi pomanj- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 15 kanja kadra in volje pa začeto delo ni nadaljevano. Zelo pomembno je, da skušamo pomanjkljivosti odkriti, se iz njih učiti in jih nato v čim večji možni meri odpraviti. Literatura 1. Pogačnik A, Stojan Fležar M, Repše-Fokter A, Snoj V, Kirbiš Srebotnik I, Primic-Žakelj M. Navodila za citološke izvide brisov materničnega vratu – kla- sifikacija po Bethesdi. (Instructions for cytological records of cervical smears – the Bethesda classifica- tion). Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 2. Wiener HG, Klinkerkhamer P , Schenck U, et.al. Labo- ratory guidelines and quality assurance practices for cytology. In: Arbyn M,Anttila A, Jordan J et al. Eu- ropean guidelines for qualita assurance in cervical cancer screening. 2 nd ed. International Agency for researchon cancer;2008:153-172. 3. Matsuura Y, Kawagoe T, Toki N, Sufihara K, Kashimu- ra M. Early cervical neoplasia confirmed by conisa- tion: diagnostic accuracy of cytology, colposcopy and punch biopsy. Acta Cytol 1996; 40: 241-246. 4. Tabara S, Saleh AD, Andersen WA, Barber SR, Taylor PT, Crum CP . The Bethesda classification for squa- mous intraepithelial lesions: histologic, cytological and viral correlates. Obstet Gynecol 1992;79:338- 346. 5. Frable WJ. Error reduction and risk management in cytopathology. Semin Diagn Pathol 2007; 24(2):77- 88. 6. Coleman DV, Poznansky JJR. Review of cervical smears from 76 women with invasive cervical can- cer: cytological findings in medicolegal implication. Cytopathology 2006;17:127-136. 7. Renshaw AA, Young ML, Holladay BE.Blinded review of Papanicolaou smears in context of ligitation. Can- cer (Cancer cytopathol) 2004;102:136-141. 8. Austin RM, Holladay BE. Lesson from ligitation. In: The pap Test. deMay RM (ed), Chicago, American Society of Clinical Pathology, 2005:250-252. 9. DeMay RM. Failure of the Pap test.In: The Pap test. DeMay RM, Chicago, American Society of Clinical Pathology, 2005:250-252. 10. Hock YL, Ramaiah S, Wall ES et al.Outcome of wom- en with inadequate cervical smears followed up for five years. J Clin Pathol 2003;56:592-595 11. Davey DD. Quality and liability issues with the Papa- nicolaou smear. The problem of definition of errors and false-negative smears. Arch Pathol Lab Med 1997; 121: 267-269. 12. Renshaw AA, Mody DR, Lozano RL et al. Detection of adenocarcinoma in situ of the cervix in Papani- colaou tests: Comparison of diagnostic accuracy with other high grade lesions. Arch pathol Lab Med 2004;128: 153-157. 13. Kallir T, Simsir A, Dermopoulos HB, Dermopoulos RI. Obstacles to the early detection of endocervi- cal adenocarcinoma. Int J Gynecol pathol 2005; 24: 399-403. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 16 Uvod Množično presejanje žensk s pregledom brisa ma- terničnega vratu (BMV) je najdlje uveljavljen jav- nozdravstveni ukrep v sekundarni preventivi raka, ki smo ga v Sloveniji v obliki neorganiziranega (pri- ložnostnega) presejanja uvedli že leta 1960, nekaj desetletij po revolucionarnem odkritju Georgea Papanicolaoua in komaj dve desetletji po začet- ku presejanja v ZDA (1). Sekundarna preventiva je utemeljena le, če je bolezen pogosta, smrtnost vi- soka, zdravljenje zgodnjih stadijev uspešnejše od zdravljenja napredovale bolezni, in če vemo, kje in kako bomo bolezen iskali. Metoda, ki jo pri tem uporabljamo, mora biti enostavna, sprejemljiva za preiskovance in poceni (2). V prvih dveh desetle- tjih priložnostnega presejanja se je incidenca raka materničnega vratu (RMV) pomembno zmanjšala, nakar se je v drugi polovici devetdesetih let prej- šnjega stoletja ponovno začela večati, zato smo leta 2003 pričeli z organiziranim državnim pre- sejalnim programom za zgodnje odkrivanje pre- drakavih sprememb materničnega vratu ZORA. Uvedba vsakega presejalnega programa zahteva dosledno upoštevanje vseh nacionalnih in med- narodnih strokovnih smernic: od nabora populaci- je, načrtovanja kadra, ustrezne strokovne izvedbe, presejanja in zdravljenja ugotovljenih bolezenskih sprememb, kadar je to potrebno, do učinkovite Analiza primera Ponovni pregled brisov pri ženskah, ki so zbolele za RMV, s prikazom primera Alenka Repše Fokter 1,2 , Ana Pogačnik 3 , Margareta Strojan Fležar 4 , Vivijana Snoj 5 1 UKC Maribor, Ljubljanska 5, Maribor 2 Splošna bolnišnica Celje, Oblakova 5, Celje 3 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana 4 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 5 Splošna bolnišnica Izola, Polje 40, Izola Povzetek Kontrola kakovosti je pomemben sestavni del presejalnega programa za zgodnje odkrivanje pre- drakavih sprememb materničnega vratu ZORA. Vključuje tudi ponovni pregled brisov materničnega vratu (BMV) pri ženskah, ki so zbolele za rakom materničnega vratu. Ponovno se pregledajo pred- hodni BMV z izvidom negativno, atipične ploščate celice – neopredeljene (APC-N) ali ploščatocelič- na intraepitelijska lezija nizke stopnje (PIL-NS) kot tudi neuporabni brisi. Tako kontrolo kakovosti v Sloveniji izvajamo citopatologinje že pet let in v prispevku predstavljamo enega izmed primerov z revizije BMV. Ključne besede: rak materničnega vratu, bris materničnega vratu, zunanja kontrola kakovosti kontrole kakovosti (3–5). V 10 letih izvajanja pre- sejalnega programa smo dosegli zelo dobre re- zultate (6–8). Le-ti se med drugim kažejo v boljši pregledanosti populacije in manjši incidenci RMV. Tri- in petletna pregledanost sta med najvišjimi v državah Evropske Unije, prav tako pa so naši re- zultati revizije BMV pri ženskah, ki so zbolele za RMV, primerljivi ali celo nekoliko boljši od večine doslej objavljenih (9–15). Kljub naporom vseh, ki sodelujemo v presejalnem programu, iz objektiv- nih in subjektivnih razlogov nikoli ne bomo mogli odkriti in pravočasno zdraviti prav vseh invazivnih rakov. Predstavitev primera V prispevku predstavljamo primer 76-letne bolni- ce, ki je v letu 2009 zbolela za invazivnim plošča- toceličnim karcinomom materničnega vratu. Ker je imela v treh letih pred diagnozo dva negativna citološka izvida, smo njena BMV ponovno pregle- dali po ustaljenem protokolu. V istem letu je po po- datkih Registra raka imelo histološko potrjenega RMV 130 žensk, med njimi je bilo pri 44 bolnicah 73 BMV takih, da so izpolnjevali kriterije za ponov- ni pregled. Skupno s kontrolnimi BMV smo torej ponovno pregledale 219 BMV, med njimi tudi dva vprašljiva brisa naše bolnice. Pri ponovnem pre- gledu (razen datuma rojstva) nismo imele nobenih Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 17 drugih podatkov, ki so sicer napisani na napotnici za citološki pregled. Bris, ki je bil odvzet leta 2006, je bil v primarnem presejanju ocenjen kot negativen – neneoplastič- ne spremembe (hiperkeratoza). Komisija, ki je bris ponovno ocenjevala, ga je ocenila kot negativne- ga. Slike 1, 2 in 3 prikazujejo BMV, ki je bil odvzet leta 2006. Leta 2009 je bil pri bolnici ponovno od- vzet bris, ki je bil tokrat v primarnem presejanju ocenjen kot normalen, pri reviziji pa je bil ocenjen kot PIL-NS. Bris, odvzet leta 2009, prikazujejo Slike 4, 5 in 6. Delo naše komisije je bilo glede na protokol revi- zije, sprejet v skladu z evropskimi smernicami (4), s ponovno oceno obeh brisov zaključeno. Vendar pa je potrebno pri vsaki bolnici z RMV temeljito analizirati tudi vse druge postopke v procesu pre- sejanja in šele potem soditi o njihovi ustreznosti. V zgornjem primeru se je ginekolog, ki je bolnico obravnaval, takoj po znani histološki diagnozi po- vezal z laboratorijem, kjer sta bila brisa pregleda- na. Ob tem je povedal, da je bila pri pregledu leta 2006 porcija gladka, nesumljiva, ni pa je mogel v celoti prikazati. Leta 2009 je bolnica navajala kr- vavkast izcedek in razjedo v levem forniksu, ven- dar kolposkopija tudi tokrat ni bila optimalna. Kljub negativnemu citološkemu izvidu je bolnico zato poslal v nadaljnjo diagnostično obdelavo v bolnišnico, kjer je bila na osnovi histološkega pre- gleda bioptičnega vzorca postavljena diagnoza in- vazivnega ploščatoceličnega karcinoma v stadiju IIIB. Kljub obsevanju, ki je sledilo, je bolnica zaradi bolezni umrla. Razprava Za zagotavljanje učinkovitosti presejalnega pro- grama je izjemno pomembna kontrola kakovosti vseh faz v procesu presejanja, med drugim je po- trebno celostno analizirati tudi vse primere RMV (redna udeležba, pravilno spremljanje pri patolo- ških BMV, kakovost dela laboratorijev…). Glede na podatke iz literature je nekatere RMV kljub rednemu in organiziranemu presejanju težko ali celo nemogoče preprečiti. K sreči se ti RMV Slika 1. BMV 2006 (Papanicolau, x10) Slika 2. BMV 2006 (Papanicolau, x20) Slika 3. BMV 2006 (Papanicolau, x40) Slika 4. BMV 2009 (Papanicolau, x10) Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 18 Slika 5. BMV 2009 (Papanicolau, x40) Slika 6. BMV 2009 (Papanicolau, x40) pojavljajo redko, mednje pa sodijo hitro rastoči RMV, nekateri RMV pri mlajših ženskah, žlezni karci- nomi in RMV pri starejših ženskah (16). Slabšo učin- kovitost presejanja pri starejših lahko delno pripi- šemo slabši odzivnosti na vabila, kar opažamo tudi v Sloveniji (8). V pomenopavzalnem obdobju se transformacijska cona fiziološko pomakne globo- ko v endocervikalni kanal in je pravo mesto odvze- ma BMV, pa tudi tkivne biopsije ginekologu včasih zelo težko dostopno ali celo nedostopno. Pogo- stejše so tudi stenoze cervikalnega kanala, zaradi katerih je nemogoče odvzeti optimalen vzorec za citološko ali histološko preiskavo. V teh primerih je zelo pomembna komunikacija med ginekologom in citologom, ne pa podajanje pacientke kot teni- ške žoge (ni endocervikalnih celic (ECC) – bris po- noviti, ni ECC – bris ponoviti…), čeprav leži končna odločitev o nadaljnjih postopkih vedno na plečih ginekologa. Ne nazadnje imamo težave z oce- njevanjem brisov z atipičnimi celicami pri atrofiji ploščatega epitelija tudi citologi, saj je včasih tudi najbolj izkušenim nemogoče ločiti atipijo zaradi atrofije ploščatega epitelija od klinično pomemb- nih patoloških sprememb na materničnem vratu. Ob vsakem primeru RMV smo zaskrbljeni vsi, ki smo udeleženi v presejalnem programu, še poseb- no pa je tak dogodek stresen za ginekologa, ki je bolnico obravnaval in za laboratorij, v katerem so bili predhodni brisi pregledani. Pri večini žensk, ki kljub rednemu presejanju zbolijo za RMV, je kar- cinom odkrit v stadiju I, pri mnogih celo v stadiju IA (9, 10, 17). Žal pa se včasih ne moremo izogniti pojavu RMV v višjih, prognostično manj ugodnih stadijih. Program zgodnjega odkrivanja RMV je presejalni, ne diagnostični in po definiciji imajo vsi presejalni programi določen delež napačno negativnih in napačno pozitivnih rezultatov. Tega dejstva se moramo zavedati in ga sprejeti, vendar- le pa vse primere temeljito analizirati. Kljub vsem težavam in občasnim neuspehom moramo slediti cilju, ki smo ga zastavili z uvedbo DP ZORA, saj vsi kazalniki kažejo, da smo v desetih letih delovanja vendarle dosegli bistven napredek. Zaključek 1. Ponovni pregled negativnih in neuporab- nih BMV ter brisov s prvotno diagnozo APC-N ali PIL-NS so izjemno pomembni za zagotavljanje kakovosti presejalne- ga programa, vendar morajo postati del celovite analize vseh postopkov pri žen- skah, ki so zbolele za RMV. 2. O rezultatih ponovnega pregleda brisov je potrebno obveščati vse laboratorije, morebitne ugotovljene napake pa skupaj analizirati in jih poskušati odpraviti. 3. Kljub organiziranemu presejalnemu pro- gramu ne moremo povsem odpraviti RMV. 4. Posebno ogrožene skupine, pri katerih lahko kljub rednemu presejanju pride do nastanka RMV, so starejše ženske, zelo mlade ženske, ženske z žleznimi atipijami in ženske s hitro rastočimi karcinomi. Literatura 1. Papanicolaou GN, Traut HF. The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus, 1941. Arch Pathol Lab Med 1997; 121:211–24. 2. Us-Krašovec M, Rainer S. Sekundarna preventiva raka materničnega vratu. Zdrav Vestn 1991; 60:419– 21. 3. Pogačnik A, Stojan Fležar M, Repše-Fokter A, Snoj V, Kirbiš Srebotnik I, et.al. Navodila za citološke izvide brisov materničnega vratu – klasifikacija po Bethes- di. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 4. Wiener HG, Klinkhamer P , Schenck U, Bulten J, Bergeron C, Herbert A. Laboratory guidelines and Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 19 quality assurance practices for cytology. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2 nd ed. Office for Official Publications of the European Communities. Luxembourg (Grand- Duchy of Luxembourg); 2008:153–170. 5. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B,Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki institut Ljubljana; 2011. 6. ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb materničnega vratu. Onkološki inštitut Ljubljana. Dostopno na:http:/zora.onko-i.si 7. Primic-Žakelj M. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2006 in 2007. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2008. 8. Primic-Žakelj M, et al. Poročilo o rezultatih državnega programa Zora v letih 2007 in 2008. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2009. 9. Herbert A, Anshu, Gregory M, Gupta SS, Singh N. Screen-detected invasive cervical carcinoma and its clinical significance during the introduction of orga- nized screening. BJOG 2009; 116:854–859. 10. Herbert A, Anshu, Culora G, et al. Invasive cervical cancer audit: why cancers developed in a high- risk population with an organized screening pro- gramme. BJOG 2010; 117:736–745. 11. Bofin AM, Nygard JF, Skare GB, Dybdahi BM, Wester- hagen U, Sauer T. Papanicolaou Smear History in Women With Low-Grade Cytology Before Cervi- cal Cancer Diagnosis. Cancer Cytopathology 2007; 47:504–507. 12. DeMay RM. Failure of the Pap test. In: The Pap Test. DeMay RM, (ed.) Chicago, American Society of Clini- cal Pathology, 2005:203–212. 13. Coleman DV, Poznansky JJR. Review of cervical smears from 76 women with invasive cervical can- cer: cytological findings and medicolegal implica- tions. Cytopathology 2006; 17:127–136. 14. Renshaw AA, Young ML, Blair Holladay E. Blinded re- view of Papanicolaou smears in the context of litiga- tion. Cancer Cytopathol 2004; 102:136–141. 15. Austin RM, Holladay BE. Lessons from litigation. In: The Pap Test. DeMay RM, (ed.) Chicago, American Society of Clinical Pathology, 2005:250–252. 16. Austin RM, Zhao C. Type 1 and type 2 cervical carci- nomas: some cervical cancers are more difficult to prevent with screening. Cytopathology 2012; 23:6– 12. 17. Repše Fokter A, Pogačnik A, Snoj V, Primic Žakelj M, Strojan Fležar . Review of negative and low-grade cervical smears in women with invasive cervical cancer after the first 3 years of the national cervical screening programme in Slovenia. Cytopathology, 2012; 23:23–29. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 20 Uvod Slovenija se je še pred nekaj leti uvrščala med dr- žave z veliko incidenco raka materničnega vratu (RMV). V 90. letih prejšnjega stoletja se je incidenca RMV v Sloveniji začela povečevati in je incidenčna stopnja celo presegla vrednost 20 novih primerov na 100.000 prebivalk. V istem obdobju se je moč- no povečala tudi incidenca najzgodnejšega stadija ploščatoceličnega karcinoma materničnega vratu – mikroinvazivnega ploščatoceličnega karcino- ma (MIPK), ki je v obdobju 2001–2006 v starostni skupini 20–49 let presegala 40 % vseh RMV, ugo- tovljenih v tej starostni skupini (1). Po klasifikaciji kliničnih stadijev RMV Mednarodne zveze za gine- kologijo in porodništvo se MIPK nadalje deli v dva stadija, FIGO-stadij IA1 in IA2. Iz podatkov za obdo- bje 2004–2006, ko je Register raka Republike Slo- venije začel sistematično zbirati vse histopatološke izvide tkivnih vzorcev materničnega vratu, je razvi- dno, da v MIPK izrazito prevladuje FIGO-stadij IA1, delež stadija IA2 pa je zelo majhen (2, 3). Glede na veliko incidenco RMV pa je bila stopnja umrljivosti zaradi RMV nenavadno nizka, kar je najverjetneje Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu: rezultati ponovnega svetlobnomikroskopskega pregleda vzorcev materničnega vratu (obdobje 2001–2007) Helena Gutnik 1 , Margareta Strojan Fležar 1 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana Izvleček Ozadje in namen raziskave: V Sloveniji mikroinvazivni ploščatocelični karcinom (MIPK) predstavlja znaten delež v incidenci raka materničnega vratu (RMV). Zaradi obstoja patoloških sprememb, ki lahko posnemajo morfologijo MIPK, je ocenjevanje zgodnje karcinomske invazije zahtevno. V naši raziskavi smo želeli ugotoviti zanesljivost svetlobnomikroskopske histopatološke ocene MIPK v Slo- veniji v obdobju 2001 do 2007. Materiali in metode: Podatke o bolnicah s histopatološko diagnozo MIPK za obdobje 2001–2007 smo pridobili iz Registra raka Republike Slovenije. Iz laboratorijev za patologijo smo pridobili histološke preparate biopsij materničnega vratu. Za ponovni pregled je bilo primernih 250 biopsij (69 % vseh MIPK v obdobju 2001–2007). Dodali smo 30 kontrolnih vzorcev, histološke preparate anonimizirali in jih znova pregledali. Rezultati: Večino od 250 primerov s primarno diagnozo MIPK smo ponovno ocenili kot MIPK z izra- zito prevladujočim FIGO-stadijem IA1 in velikim deležem zgodnje stromalne invazije znotraj tega stadija. Najpogostejša histopatološka sprememba, ki lahko posnema MIPK v precenjenih vzorcih, pa je obsežen CIN 3 z vraščanjem v kripte endocervikalnih žlez. Ugotovitve: Ponovni pregled biopsij materničnega vratu z diagnozo MIPK (2001–2007) je pokazal, da je delež precenjenih vzorcev primerljiv s podatki drugih raziskav. Izstopa velik delež primerov z zgodnjo stromalno invazijo v sicer ustrezno ocenjenih MIPK. Ključne besede: MIPK, RMV, incidenca RMV, CIN 3 tudi povezano z velikim deležem ploščatocelične- ga karcinoma (PK) materničnega vratu, odkritega v FIGO-stadiju IA1 (4). Od leta 2004 opažamo znatno zmanjšanje inciden- ce RMV, zlasti na račun zmanjšanja incidence MIPK (FIGO-stadij IA1 in IA2) ter ploščatoceličnega kar- cinoma FIGO-stadija IB, medtem ko ni opaznega zmanjšanja incidence višjih stadijev (1, 2, 5). Zmanj- šanje incidence RMV pripisujemo predvsem delo- vanju presejalnega programa zgodnjega odkriva- nja predrakavih sprememb na materničnem vratu (ZORA), ki je bil uveden leta 2003. Termin »mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu« je leta 1947 uvedel Mestwerdt (6). Definiral ga je kot karcinom z maksimalno glo- bino invazije 5 mm in za to kategorijo predlagal tudi manj invazivno zdravljenje. Od tedaj smo priča številnim predlogom klasifikacije MIPK. Mednaro- dna zveza za ginekologijo in porodništvo (FIGO) je leta 1961 vpeljala klinični stadij IA in ga poimeno- vala zgodnja stromalna invazija brez opredelitve globine invazije (7). Leta 1985 je stadij IA razdelila Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 21 na stadija IA1 in IA2, pri čemer je prvi stadij opre- delila kot minimalno mikroskopsko stromalno in- vazijo brez navedene globine invazije, drugi stadij pa kot tumor z globino invazije do 5 mm in širino invazije do 7 mm. Po zadnji klasifikaciji FIGO iz leta 1994 je stadij IA1 prvič jasno opredeljen kot tumor z globino invazije do 3 mm in širino invazije do 7 mm, stadij IA2 pa kot tumor z globino invazije do 5 mm in širino invazije do 7 mm (7). Nekateri avtorji so skušali definirati tudi zgodnjo stromalno invazijo (ZSI), in sicer kot izolirane tu- morske brstiče z globino invazije do 1 mm, v na- sprotju z MIPK, ki naj bi bil konfluenten tumor z globino invazije do 5 mm in širino do 10 mm (8). Klasifikacija FIGO ZSI nikoli ni opredelila kot ločene kategorije (vključena je v FIGO-stadij IA1), kar so nekateri avtorji kritizirali (9, 10). Danes je splošno sprejeta klasifikacija FIGO in večina strokovnjakov se strinja, da je stadij IA1 (ob odsotnosti karcinom- ske limfangioze) prognostično ugodnejši od stadi- ja IA2 in ga je mogoče zdraviti s konizacijo kot CIN 3 (9–14). Poleg globine in širine invazije ter karcinomske limfangioze so številni avtorji vrednotili tudi druge parametre, ki naj bi imeli napovedno vrednost za potek bolezni, npr. obliko invazivnih tumorskih br- stičev, diferenciacijo tumorskih celic, število mitoz v MIPK (11, 12). Po izsledkih številnih drugih študij pa je obveljalo, da imata zanesljivo napovedno vre- dnost za potek bolezni le globina tumorske invazi- je in karcinomska limfangioza (7, 11, 13). Svetlobnomikroskopska ocena MIPK je pogosto te- žavna, kar je posledica posebnosti v anatomski in histološki zgradbi materničnega vratu ter izrazite tendence displastičnega (CIN) epitelija, da vrašča v kripte endocervikalnih žlez. Žarišča MIPK navadno izvirajo iz CIN 3, neoplastične celice začnejo vra- ščati skozi bazalno membrano, pri čemer izgubijo polarnost, spremeni se celična diferenciacija (15, 16). Patolog mora z uporabo morfoloških histo- patoloških meril za oceno invazije ovrednotiti, ali se je pojavila začetna invazija, hkrati pa izključiti histopatološke spremembe, ki invazijo posnemajo. To je posebno težavno v nekaterih primerih ZSI z globino invazije do 1 mm (15, 16, 17). Najpogosteje uporabljena zanesljiva merila za oceno začetne in- vazije so: dozorevanje neoplastičnega epitelija s plo- ščatocelično diferenciacijo in poudarjenimi nukleoli, izguba jedrne polarnosti in značilnega palisadenja jeder CIN 3 na epitelijsko-stromalni meji, nazobčan epitelijski rob in zabrisana epitelijsko-stromalna meja, dezmoplastični odgovor okolne strome (16) (Slika 1). Spremembe, ki posnemajo MIPK je potrebno do- bro poznati in pri vrednotenju biopsij previdno izključiti, kar potrjujejo tudi rezultati ponovnega pregleda večjih serij biopsij, pri katerih avtorji ugotavljajo precenjenost celo tretjine in več vseh primerov MIPK (18, 19). Spremembe, ki invazijo po- snemajo, so: nanos epitelija v tkivo (normalnega ali displastičnega), tangencialno rezan epitelij, spre- membe na mestu predhodne biopsije, reaktivne spremembe v epiteliju, vnetne spremembe, obse- žno vraščanje CIN v žleze, termične poškodbe tkiva pri konizaciji z električno zanko (LLETZ) (16). Nekateri avtorji opisujejo tudi histološke značilnosti CIN 3, ki napovedujejo večjo verjetnost začetne inva- zije (vendar moramo le to dokazati s prej navedeni- mi merili). Te značilnosti so: CIN 3, ki obsežno zajema povrhnji epitelij in žlezne kripte, luminalne nekroze v CIN 3, intraepitelijsko ploščatocelično dozorevanje v CIN 3, poudarjeni nukleoli in celični pleomorfizem, periglandularna fibroplazija ob endocervikalnih žle- Slika 1. Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom z izraženim celičnim dozorevanjem in dezmopla- stično reakcijo okolne vezivne strome (barvanje po hematoksilinsko-eozinski metodi, x200). Slika 2. cervikalna intraepitelijska neoplazija sto- pnje 3 (CIN 3), ki vrašča v kripte endocervikalnih žlez (barvanje po hematoksilinsko-eozinski meto- di, x100). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 22 zah in vnetni infiltrat (20). Opisane spremembe so pomembne tudi zato, ker lahko ob njihovi prisotno- sti v pregledovanem vzorcu intenzivneje iščemo MIPK, nikakor pa jih ne smemo zamenjati z merili za oceno invazije, ki so jasno definirana. Nekaj av- torjev nekatere od zgoraj navedenih značilnosti CIN 3 navaja tudi kot spremembe, ki invazijo lahko po- snemajo. Zlasti to velja za obsežno vraščanje CIN 3 v žlezne kripte (16, 20). Opisana je celo psevdoinva- zija benignega ploščatoceličnega epitelija na mestu predhodne biopsije, ki jo ima avtor za artefakt oz. implantacijo normalnega ploščatoceličnega epite- lija v subepitelijsko vezivno stromo, do česar pride zaradi ponavljajočih se biopsij (21). Materiali in metode Podatke o bolnicah smo pridobili iz Registra raka Republike Slovenije (Onkološki inštitut Ljubljana). Zbrali smo bolnice s histopatološko diagnozo MIPK materničnega vratu (FIGO-stadija IA1 in IA2) za ob- dobje 2001–2007; bolnic oz. biopsijskih vzorcev je bilo 363. Na podlagi podatkov iz Registra raka smo nato iz arhivov različnih patoloških laboratorijev v Sloveniji dobili biopsijske histološke preparate (pre- parati) konusov materničnega vratu (ekscizija s kla- sično metodo ali z LLETZ) in resektatov maternice (histerektomij). Vseh poslanih vzorcev je bilo 285, kar predstavlja 78,5 % vseh MIPK v Sloveniji v obdo- bju 2001–2007. Po pregledu smo 35 vzorcev izločili zaradi manjkajočih ali poškodovanih preparatov. Ostalo je 250 vzorcev, ki smo jih vključili v študijo (69 % vseh MIPK v Sloveniji v obdobju 2001–2007). Originalne diagnoze 250 vzorcev, vključenih v štu- dijo, so bile: 230 MIPK, FIGO-stadij IA1; 16 MIPK, FIGO-stadij IA2; 4 MIPK brez opredeljenega stadija. Da bi preprečili pristransko ocenjevanje MIPK, smo v študijo vključili tudi 30 kontrolnih biopsij, in sicer vzorce konusov materničnega vratu s histopatolo- škima diagnozama CIN 3 (iz arhiva Inštituta za pa- tologijo, Medicinske fakultete, Univerze v Ljubljani) in ploščatocelični karcinom FIGO-stadija IB (iz arhi- va Ginekološke klinike Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani). Preparate smo anonimizirali in opremili z zaporednimi številkami. Preparate so nato neodvisno in slepo, ne vedoč za prvotne diagnoze, ocenili trije patologi z izkušnja- mi pri svetlobnomikroskopski histopatološki dia- gnostiki sprememb na materničnem vratu in po- stavili histopatološke diagnoze. Eden od patologov je bil konzultant iz tujine z dolgoletnimi izkušnjami pri histopatološki diagnostiki sprememb maternič- nega vratu. Histopatološke diagnoze ponovnega pregleda vzorcev vseh treh patologov smo vnesli v datoteko, jih primerjali med seboj (variabilnost med ocenjevalci) in s prvotnimi histopatološkimi diagnozami. Nato smo biopsije razdelili v dve ča- sovni obdobji, in sicer 2001–2003 (skupina 1 – pred uvedbo Presejalnega programa ZORA) in 2004– 2007 (skupina 2 – po uvedbi Presejalnega progra- ma ZORA). Med obema skupinama smo primerjali deleža precenjenih diagnoz. Slika 3. Spremembe na mestu predhodne biopsije (vnetje, zabrisana epitelijsko-stromalna meja, otoč- ki displastičnega epitelija) (barvanje po hematoksi- linsko-eozinski metodi, x100). Slika 4. Nanos drobca ploščatoceličnega epitelija v svetlino krvne žile (barvanje po hematoksilinsko- eozinski metodi, x100). Slika 5. Termične poškodbe tkiva v vzorcu koniza- cije z električno zanko (LLETZ) (barvanje po hema- toksilinsko-eozinski metodi, x100). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 23 Pri ocenjevanju vzorcev smo uporabili uveljavljena svetlobnomikroskopska merila za oceno invazije: ploščatocelična diferenciacija (dozorevanje cito- plazme) in poudarjeni nukleoli, nepravilni robovi epitelijsko-stromalne meje in zabrisana epitelijsko- stromalna meja, dezmoplastični odgovor okolne vezivne strome (15, 16) (Slika 1). Za oceno globine in širine invazije smo uporabili merila klasifikacije FIGO kliničnih stadijev MIPK (17). Posebej smo vre- dnotili spremembe, ki posnemajo invazijo. Statistično analizo smo izvedli na osebnem raču- nalniku s statističnim paketom SPSS (Statistical Pac- kage for Social Sciences), verzija 12. Za prikaz rezul- tatov smo uporabili metode deskriptivne statistike. Za prikaz ujemanja med posameznimi ocenjevalci smo uporabili statistično metodo kapa (Cohenov količnik kapa). Za ugotavljanje razlik med katego- ričnimi značilkami smo uporabili Fisherjev ekzaktni test. Razlike pri p < 0,05 smo označili kot statistično pomembne. Rezultati Povprečna starost bolnic z diagnozo MIPK je bila 41,1 leta (razpon 22–74 let, mediana 40). Povpreč- na starost bolnic kontrolne skupine z diagnozo CIN 3 (15 vzorcev) je bila 35,9  leta (razpon 24–55 let, mediana 40), povprečna starost bolnic kontrol- ne skupine z diagnozo invazivnega ploščatocelič- nega karcinoma, stadija IB (15 vzorcev) pa je bila 39,5  leta (razpon 31–51 let, mediana 40). Izmed vseh 280 pregledanih vzorcev jih je bilo 196 (70 %) odvzetih s klasično konizacijo, 78 (28 %) z LLETZ, 6 (2 %) je bilo vzorcev histerektomije. Končni rezultat ponovnega pregleda vseh treh pa- tologov je pokazal, da so bili vsi kontrolni vzorci z diagnozo CIN 3 in večina kontrolnih vzorcev z di- agnozo ploščatocelični karcinoma, stadij IB znova ocenjeni s prvotno diagnozo. Od 250 vzorcev s pri- marno diagnozo MIPK je bila večina vzorcev znova ocenjenih kot MIPK, z izrazitim prevladovanjem FIGO-stadija IA1 in velikim deležem zgodnje stro- malne invazije znotraj tega stadija. S statistično metodo kapa smo preverili ujemanje med vsemi tremi patologi (patolog A, patolog B, patolog C). Vrednost Cohenovega količnika kapa je bila pri primerjavi ocen patologov A in B 0,80, pri patologih A in C 0,80, pri patologih B in C pa 0,88. Pri končnih rezultatih smo kot potrjeno diagnozo MIPK po ponovnem pregledu upoštevali tiste pri- mere, pri katerih so se glede diagnoze strinjali vsi trije ali vsaj dva patologa. Kot vzorce brez MIPK smo upoštevali ravno tako primere s trojnim ali dvojnim ujemanjem v oceni. Primerjali smo še deleža vzorcev, ki po ponovnem pregledu niso vsebovali MIPK in so bili iz dveh časovnih obdobij: iz obdobja 2001–2003 in iz ob- dobja 2004–2007. V prvem obdobju je bilo prece- njenih več  vzorcev,vendar razlika med deležema precenjenih vzorcev v obeh obdobjih ni bila stati- stično značilna. Invazijo smo vrednotili v vzorcih, ki so bili po po- novnem pregledu ocenjeni kot MIPK. Ploščato- celično diferenciacijo z dozorevanjem citoplaz- me smo ugotovili v vseh vzorcih. Nepravilne ro- bove epitelijsko-stromalne meje smo ugotovili v 85 % vzorcev. Jasno izražen dezmoplastični od- govor vezivne strome (dezmoplastična reakcija) smo ugotovili pri 71 % vzorcev; v ostalih vzorcih zaradi močno izraženega vnetnega infiltrata v stromi dezmoplastične reakcije ni bilo mogoče oceniti. V vzorcih s prvotno diagnozo MIPK, za katere je bilo po ponovnem pregledu ocenjeno, da ne vsebujejo MIPK, smo vrednotili verjetne vzroke za precenjene diagnoze. Vzroke smo razvrstili v osem skupin: nanos ploščatoceličnega epitelija (normalnega ali displastičnega) v subepitelijsko tkivo; tangencialno rezan ploščatocelični epitelij (normalen ali displastičen) in subepitelijski brstiči CIN; spremembe na mestu predhodne biopsije; reaktivne spremembe v ploščatoceličnem epite- liju (psevdoepiteliomatozna hiperplazija, rege- neracija); vnetne spremembe v ploščatoceličnem epiteliju in zabrisana epitelijsko-stromalna meja; kompleksen CIN 3 z vraščanjem v kripte endocer- vikalnih žlez; termične poškodbe tkiva; normalen ploščatocelični epitelij brez CIN ali MIPK. Najpogo- stejši posamezni vzrok je bil kompleksen CIN 3 z vraščanjem v kripte endocervikalnih žlez, sledile so mu vnetne spremembe, na tretjem mestu je bil tangencialno rezan epitelij. V večini vzorcev je bilo hkrati prisotnih več sprememb, ki lahko posne- majo MIPK, najpogostejša kombinacija vzrokov je bila: tangencialno rezan epitelij, spremembe na mestu predhodne biopsije in vnetne spremembe v ploščatoceličnem epiteliju z zabrisano epitelij- sko-stromalno mejo. Razprava Svetlobnomikroskopska ocena MIPK je lahko za patologa zelo zahtevna naloga. Merila za oceno začetne invazije so sicer v literaturi jasno oprede- ljena, v ocenjevanju posameznih primerov MIPK pa jih pogosto težko uporabimo, ker so spremem- be lahko nejasno izražene ali pa posnemajo druge patološke spremembe. Po drugi strani pa obstajajo patološke spremembe, ki lahko posnemajo spre- membe, značilne za MIPK (15, 16). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 24 Epidemiološki podatki o deležu MIPK med vsemi invazivnimi ploščatoceličnimi karcinomi maternič- nega vratu za druge države niso dostopni. Po po- datkih nekaj objavljenih študij, v katerih so znova vrednotili primere RMV, pa večinoma ne dosegajo deleža, ki je značilen za Slovenijo; po eni od študij je bilo MIPK med vsemi karcinomi materničnega vratu 15 %, po podatkih druge študije pa 19 % (22, 23). V naši študiji smo po ponovnem pregledu vzor- cev materničnega vratu s prvotno diagnozo MIPK ugotovili, da je delež precenjenih diagnoz primer- ljiv z rezultati posameznih, sicer redkih podobnih študij (18, 19). V obeh študijah avtorji tudi ugota- vljajo, da je precenjenost diagnoz dosti pogostejša kot podcenjenost (pri ponovnem vrednotenju so pri dosti manj primerih ocenili, da gre za karcino- me, ki so višjega stadija kot IA) (18,19). V literaturi pa nismo zasledili podatkov o ujemanju med pato- logi pri ponovnem ocenjevanju MIPK. V nekaj štu- dijah smo našli podatke o ujemanju med patologi pri ponovnem ocenjevanju različnih patoloških sprememb na materničnem vratu, ki zajemajo re- aktivne spremembe ploščatoceličnega epitelija, vse stopnje CIN in invazivne karcinome. Avtorji ugotavljajo, da je ujemanje med patologi najslabše pri razločevanju med reaktivnimi spremembami in CIN 1 ter med CIN 1 in 2, zmerno pa pri ocenjevanju CIN 3 in invazivnih karcinomih, pri čemer pa MIPK ni izpostavljen kot ločena kategorija (24, 25, 26, 27). Naši rezultati glede deleža precenjenih primerov so primerljivi z rezultati drugih študij, kar kaže, da so se patologi pri nejasno izraženih merilih za oceno invazije raje odločili za višjo oceno, kar pa vpliva na incidenco MIPK in pri bolnikih povzroča nepotrebne psihološke in socialne obremenitve (18, 19, 28). Po podatkih Registra raka se je inciden- ca RMV in MIPK po letu 2004 začela zmanjševati, zato smo primerjali deleža precenjenih vzorcev v dveh ločenih obdobjih, ki ju zajema naša študi- ja: 2001–2003 in 2004–2007. Zanimalo nas je, ali lahko zmanjševanje incidence MIPK po letu 2004 pripišemo zanesljivejšemu ocenjevanju patologov ali večjemu deležu odkritih in zdravljenih CIN 3. Pri primerjavi precenjenih vzorcev v obeh obdobjih (2001–2003 in 2004–2007) smo ugotovili razliko, ki pa ni bila statistično značilna. Upadanje inciden- ce RMV in znotraj te tudi incidence MIPK po letu 2004 tako pripisujemo predvsem uspešnemu delo- vanju presejalnega programa ZORA in posledično večjega števila odkritih in zdravljenih predrakavih sprememb. V manjši meri pa to pripisujemo zane- sljivejšemu ocenjevanju patologov, kar potrjujejo tudi epidemiološki podatki (2, 3). Med primeri, ki smo jih v naši študiji ponovno oce- nili kot MIPK, smo ugotovili velik delež ZSI (63,6 % znotraj stadija FIGO-IA1), ki pa po klasifikaciji FIGO ni opredeljena kot posebna kategorija (17). Posta- vlja se vprašanje, ali bi bilo treba primere ZSI glede na njihov velik delež šteti kot ločeno kategorijo. Glede na dostopne podatke nismo uspeli ugotoviti, ali je po katerem od registrov v Evropski uniji ZSI lo- čena kategorija, ali te primere štejejo k invazivnim karcinomom. Kljub številnim revizijam klasifikacije FIGO, ki so večinoma spreminjale ravno opredelitev stadija IA, pa ZSI nikoli ni bila vključena kot ločena kategorija znotraj stadija IA (7, 13, 14, 29). Histopa- tološko vrednotenje ZSI kot najzgodnejše oblike MIPK je nasploh težavno. Po naših izkušnjah v ZSI nekatere spremembe, ki kažejo na invazijo, lahko niso izražene – npr. nepravilni robovi epitelijsko- stromalne meje, dezmoplastična reakcija. Po drugi strani pa se nekateri avtorji sprašujejo, ali je prime- re z ZSI sploh smiselno obravnavati kot MIPK, saj je napoved poteka bolezni enaka kot pri CIN 3 (9). V vzorcih, ki smo jih po ponovni oceni opredelili kot precenjene (ne vsebujejo MIPK) smo vredno- tili spremembe, ki posnemajo MIPK in se ujemajo s spremembami navedenimi v literaturi (15, 16). Dodali smo še skupino z normalnim ploščato- celičnim epitelijem brez CIN ali MIPK, ker v nekaj primerih patoloških sprememb v vzorcih nismo našli. V literaturi smo zasledili opise sprememb, ki lahko posnemajo invazijo, ni pa podatkov o tem, katere spremembe so v precenjenih vzorcih naj- pogostejše (15, 16). Po izsledkih naše študije je naj- pogostejša posamezna sprememba, ki posnema invazijo, obsežno vraščanje CIN 3 v žlezne kripte. Te so lahko povsem izpolnjene s CIN 3, ki se vriva med žlezni epitelij in bazalno membrano, vendar nikjer ni jasnih sprememb, ki kažejo na invazi- jo. Obsežno vraščanje CIN 3 v žlezne kripte je po drugi strani opisano tudi kot napovedni dejavnik za večjo verjetnost prisotnosti MIPK v vzorcu (20) (Slika 2). Po naših izsledkih nas ta sprememba to- rej opozarja, da je potrebna previdna in natančna ocena vzorca, hkrati pa je ne smemo zamenjati z jasno definiranimi spremembami prave invazije, kot so celično dozorevanje, nazobčanost invazij- skih robov, dezmoplastična reakcija (15, 16). Iz- med drugih sprememb, ki posnemajo invazijo, so najpogostejše vnetne spremembe, tangencialno rezan epitelij in spremembe na mestu predhodne biopsije. Te so tudi najpogosteje hkrati prisotne v istem vzorcu, njihove morfološke značilnosti pa se prepletajo. Na mestu predhodne biopsije je vedno prisotna določena stopnja vnetja, pogost pa je tudi nepravilno orientiran tangencialno rezan epitelij ali otočki epitelija v globini, kar vse lahko posnema MIPK (Slika 3). Tudi reaktivne in vnetne spremembe v ploščatoceličnem epiteliju se pogosto prekrivajo oz. so prisotne istočasno; v konusih jih najdemo na mestu predhodne biopsije – odščipov sluznice. Te spremembe zajemajo regenerativne spremembe z Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 25 atipijami v epiteliju, zabrisano epitelijsko-stromal- no mejo z vnetnim infiltratom v epiteliju in pod njim, kar lahko posnema začetno invazijo. Nanos ploščatoceličnega epitelija v tkivo (v svetlino krvne žile) smo našli le v enem primeru, pri katerem po- leg CIN 3 ni bilo drugih patoloških sprememb (Slika 4). Nanos ploščatoceličnega epitelija lahko posne- ma videz žarišč MIPK, ki so ločeni od osnovnega ža- rišča, ki izvira iz CIN, in jih nekateri avtorji opisujejo kot kapljičasto invazijo; nanos v svetlino krvne žile pa lahko posnema karcinomsko limfangiozo (12, 15, 16). Tangencialno rezan ploščatocelični epitelij lahko posnema MIPK, še posebno, če je hkrati pri- sotno tudi vnetje z zabrisano epitelijsko-stromalno mejo . Pri tangencialnih rezih je bazalni sloj epiteli- ja poudarjen, epitelij je videti neenakomerno zade- beljen, včasih pa so prisotni tudi brstiči bazalnega sloja, ki so ločeni od epitelija. Termične poškodbe tkiva pri LLETZ povzročijo celične poškodbe, otočki CIN 3 postanejo razvlečeni, nepravilno oblikovani, zabriše se epitelijsko-stromalna meja, kar tudi lah- ko vodi v precenjeno diagnozo MIPK (Slika 5). Zaključki Histopatološka ocena MIPK je pogosto težavna, ker obstaja mnogo histopatoloških sprememb, ki invazijo lahko posnemajo, zato je ocena MIPK za patologe zahteven izziv. Število primerov MIPK na patologa je v večini slovenskih laboratorijev majh- no. Izsledki naše študije kažejo, da v Sloveniji potre- bujemo uvedbo postopkov za kontrolo kakovosti dela pri obdelavi tkivnih vzorcev in diagnostičnih morfoloških sprememb, značilnih za MIPK. Pripo- ročljivo bi bilo tudi dvojno pregledovanje vzorcev z diagnostično zahtevnejšimi primeri MIPK. Smisel- na bi bila priprava nacionalnih smernic za obdela- vo biopsij materničnega vratu in njihova uskladitev z Evropskimi smernicami za zagotavljanje kakovo- sti v presejalnih programih za RMV (30). Literatura 1. Primic Žakelj M, Kirar Fazarinc I, Zadnik V. Epidemi- ologija raka materničnega vratu v Sloveniji v letih 1990–2003 [internet]. Dosegljivo na: http://www. onko-i.si/zora/epidemiologija.html. 2. Primic Žakelj M, Pogačnik A, Uršič Vrščaj M. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2006 in 2007. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2008. 3. Primic Žakelj M, Ivanuš U, Pogačnik A, Uršič Vrščaj M. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2007 in 2008. Ljubljana: Onkološki inštitut 2009. 4. Arbin M, Raifu AO, Autier P , Ferlay J. Burden of cervi- cal cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007;18:1718–1715. 5. SLORA (Register raka Republike Slovenije): Podatki o incidenci RMV [internet]. Dosegljivo na: http://www. slora.si. 6. Mestwerdt G. Die Frühdiagnose des Collumcarzi- noms (The early diagnosis of cervical carcinomas). Zentralbl Gynakol 1947;69:198–202. 7. Sevin BU. Management of Microinvasive Cervical Cancers. Semin Surg Oncol 1999; 16:228—231. 8. Lohe KJ. Early squamous cell carcinoma of the uter- ine cervix. I. Definition and histology. Gynecol Oncol 1978;6:10–30. 9. Burghardt E, Ostör A, et al. The new FIGO definition of cervical cancer stage IA: a critique. Gynecol Oncol 1997;65:1–5. 10. Östor AG. Studies on 200 Cases of Early Squamous Cell Carcinoma of the Cervix. Intern J Gynecol Pathol 1993;12:193–207. 11. Kristensen GB, Abeler VM, Risberg B, et al. Tumor size, depth of invasion and grading of the invasive tumor front are the main prognostic factors in early squamous cell cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1999;74:245–251. 12. Eržen M, Rakar S. Prognostic factors in microin- vasive cervical carcinoma. CME J Gynecol Oncol 2001;6:307–323. 13. Mota F. Microinvasive squamous carcinoma of the cervix: treatment modalities. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:505–509. 14. Burghardt E, Girardi F, et al. Microinvasive carcinoma of the uterine cervix. Cancer 1991;67:1037–45. 15. Wright TC, Ferenczy A, Kurman RJ. Carcinoma and Other Tumors of the Cervix. In: Kurman RJ, TeLinde RW. Blausteins Pathology of the Female Genital Tract. 5th ed. New York: Springer Verlag;2002.p.326–331. 16. Crum CP , Rose PG. Cervical squamous neoplasia. In:Crum CP , Lee KR. Diagnostic and Obstetric Pathol- ogy. 1st ed. Elsevier Inc.;2006 p.320–334. 17. Tavassoli FA, Devilee P . Tumors of the Breast and Female Genital Organs.World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Sci Publ;2003. 18. Morgan PR, Anderson MC, Buckley CH, et al. The Royal College of Obstetricians and Gynecologists micro-invasive carcinoma of cervix study: results. Br J Obstet Gynecol 1993;100:664–668. 19. Ebeling K, Bilek K, Johannsmeyer D, et al. Microin- vasive stage IA cancer of the uterine cervix-results of a multicenter clinic based analysis. Geburtshilfe Frauenheilkd 1989; 49:776–781. 20. Nafussi A, Hughes DE. Histological features of CIN 3 and their value in predicting invasive microinvasive squamous carcinoma. J Clin Pathol 1994; 47:799–804. 21. Boyle DP , McCluggage WG. Pseudoinvasion of be- nign squamous epithelium following cervical bi- opsy: a pseudoneoplastic phenomenon mimick- ing invasive squamous carcinoma. J Clin Pathol 2011;64:1093–1096. 22. Raspagliesi F, Ditto A, Solima E, et al. Microinvasive squamous cell cervical carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2003;48:251–261. 23. Hasumi K, Sakamoto A, Sugano H. Microinvasive Car- cinoma of the Uterine Cervix. Cancer 1980;45:928– 931. 24. Ismail SM, Colclough AB, Dinnen JS, et al. Observ- er variation in histopathological diagnosis and grading of cervicalintraepithelial neoplasia. BMJ 1989;298:707–710. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 26 25. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproduc- ibility of cervical cytologic and histologic interpreta- tions: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500–1505. 26. Malpica A, Matisic JP , Niekerk DV, et al. Kappa statis- tics to measure interrater and intrarater agreement for 1790 cervical biopsy specimens among twelve pathologists: qualitative histopathologic analysis and methodologic issues. Gynecol Oncol 2005; 99:38–52. 27. Cai B, Ronnett BM, Stoler M, Stoler M, et al. Longitu- dinal Evaluation of Interobserver and Intraobserver Agreement of Cervical Intraepithelial Neoplasia Di- agnosis Among an Experienced Panel of Gyneco- logic Pathologists. Am J Surg Pathol 2007;31:1854– 1860. 28. Cairns M, Gray NM, Cruickshank ME. The impact of microinvasive cancer of the cervix on women dur- ing follow – up. Int J Gynecol Cancer 2008;18:1289– 1293. 29. Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO stag- ing for carcinoma of the cervix. Int J Gynecol Obstet 2009;105:107–108. 30. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. European guide- lines for guality assurance in cervical cancer screen- ing. 2nd ed. International Agency for Research on Cancer;2008. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 27 1 Uvod Leto 2012 je bilo prvo leto, ko so bile v Sloveniji vse leto v uporabi posodobljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu (1). Posodobljeni algoritmi smernic upoštevajo klasifikacijo izvidov citoloških brisov materničnega vratu (BMV) po Bethesdi in uporabo triažnega testa za določanje okužb s hu- manimi virusi papiloma (test HPV). V skladu s smer- nicami se kot dopolnilo za ocenjevanje tveganja cervikalne intraepitelijske neoplazije visoke sto- pnje ali hujših patoloških sprememb materničnega vratu (CIN 2+) uporablja triažo s testom HPV (Hy- brid Capture 2) pri naslednjih indikacijah: • atipične ploščate celice, neopredeljene (APC- N); • ploščatocelična intraepitelijska neoplazija nizke stopnje (PIL-NS), pri ženskah starih 35 let ali več; Uporaba triažnega testa HPV v programu ZORA v letu 2012 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana Povzetek Leto 2012 je bilo prvo leto, ko so bile v Sloveniji vse leto v uporabi posodobljene Smernice za celo- stno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Zanimalo nas je, ali upora- ba testa HPV v Sloveniji sledi posodobljenim smernicam in ali so slovenski rezultati testiranja skladni s tujimi. Analiza podatkov iz Registra ZORA je pokazala, da so izvidi triažnega testa HPV pri posa- meznih indikacijah podobni kot v preteklih letih. Ženske z indikacijo APC-N, PIL-NS≥35 let, CIN 1 in po zdravljenju CIN, ki so imele test HPV opravljen v ustreznem časovnem intervalu (+/- 2 meseca), so imele pozitiven izvid prvega triažnega testa HPV v 32 %, 51 %, 40 % in 17 %. Triažni test HPV je imelo opravljen le 48 % žensk z indikacijo, najpogosteje ženske z indikacijo PIL-NS≥35 let (55 %), najmanj pa ženske po zdravljenju CIN (38 %). Kljub priporočilu, da se testa HPV ne dela pri ženskah s presejalnim izvidom PIL-NS, ki so mlajše od 35 let, je 15 % teh žensk imelo test narejen, pri njih je bil delež pozitivnih izvidov pomembno večji kot pri starejših ženskah (72 % in 53 %). Podobno kot v tujih raziskavah se je tudi pri nas izkazalo, da triažni test HPV odkrije več CIN 2+ kot kontrolni BMV; pri ženskah z APC-N je bil CIN 2+ odkrit v 3,9 in 2,3 %, pri ženskah s PIL-NS≥35 let pa v 10,2 in 6,9 %. Ženska z negativnim izvidom testa HPV ima majhno tveganje za CIN 2+, povprečen delež HPV-ne- gativnih izvidov s CIN 2+ je okoli 0,3 % (3 ženske na 1000 žensk z negativnim testom), pri čemer po negativnem izvidu testa HPV nismo zasledili nobenega RMV. Kljub prednostim, ki jih ima triažni test pred kontrolnim BMV in kljub vključitvi testa v smernice ter urejenemu plačilu testiranja iz obve- znega zdravstvenega zavarovanja, se test HPV v Sloveniji premalo uporablja. Kadar pa se uporabi, se pogosto uporabi prehitro po postavljeni indikaciji, zaradi česar zazna več prehodnih okužb, ki bi spontano izzvenele. Nekritična uporaba testa HPV, ki prinaša ženskam več škode kot koristi, je naj- verjetneje povezana z neznanjem ali nezaupanjem v sodobna dognanja o etiološki povezavi okužbe s HPV in nastankom RMV ali v nove tehnologije na področju dokazovanja okužb s HPV. Vsebine, ve- zane na naravni potek okužbe s HPV in razvoja RMV ter uporabe testa HPV v presejalnih programih, je treba vključiti v redna izobraževanja vseh strokovnih sodelavcev programa ZORA, prav tako pa je na tem področju treba osveščati ženske. Čim prej je treba raziskati vzroke tako za premajhno kot prehitro uporabo triažnega testa HPV v programu ZORA ter nato ciljno ukrepati. Ključne besede: presejalni program ZORA, triažni test HPV, upoštevanje smernic • atipične žlezne celice, neopredeljene (AŽC-N), • spremljanje žensk s CIN 1; • CIN - po zdravljenju. V zadnjih letih so številne velike raziskave in metaanalize potrdile, da ima uporaba triažnega testa HPV (ob navedenih indikacijah in ob upo- števanju priporočenih časovnih intervalov za testiranje) naslednje prednosti pred kontrolnim BMV (2–5): • je bolj občutljiv, saj z njim prepoznamo več žen- sk, ki rabijo zdravljenje zaradi CIN 2+ kot s pre- gledom BMV; • ima večjo negativno napovedno vrednost (ver- jetnost, da ženska z negativnim izvidom nima bolezni ali, da ne bo zbolela v kratkem) kot BMV (ženske z negativnim testom HPV se lahko bolj varno vrnejo v presejanje kot ženske z negativ- nim BMV); Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 28 • ima primerljivo specifičnost (z njim je mogoče prepoznati enak delež žensk, ki ne potrebujejo zdravljenja) kot BMV; • izvid testa HPV je bolj ponovljiv (primerljiv med različnimi laboratoriji), ker ne gre za subjektiv- no oceno vzorca kot pri BMV; • delež neuporabnih vzorcev je manjši. Uporaba testa HPV v presejalnih programih prinaša spremembe v obravnavi žensk – tudi glede na iz- vid BMV. To lahko v vsakdanje delo v ginekoloških ambulantah vnaša veliko nezaupanja in dvoma, saj je bilo odločanje za nadaljnjo obravnavo ženske na podlagi izvida BMV več desetletij temelj števil- nih dobro organiziranih presejalnih programov v različnih delih sveta. Rezultati tovrstne obravna- ve žensk so bili zelo dobri, incidenca RMV se je v teh državah (tudi Sloveniji) pomembno zmanjšala. Vendar podatki iz raziskav in tujih presejalnih pro- gramov kažejo, da prinaša test HPV v obravnavo žensk pomembne prednosti. Bolje opredeli ženske, ki rabijo zdravljenje, v določenih primerih pa tudi tiste, ki se kljub začetnim patološkim spremem- bam v BMV lahko varno vrnejo v presejanje. Žen- ske z negativnim BMV ali APC-N imajo namreč po- membno različno tveganje CIN 3+ glede na to, ali je pri njih test HPV pozitiven ali negativen: • Petletno tveganje CIN 3+ pri ženski z APC-N in negativnim testom HPV (hc2) je okoli 0,5 % in je primerljivo tveganju ženske, ki ima negativen izvid presejalnega BMV (0,4 %) ali dvojno negati- ven izvid (negativen BMV in test HPV, 0,2 %). Zato je žensko z APC-N ob negativnem testu HPV var- no vrniti v presejanje (6). • Čeprav imajo HPV-pozitivne ženske z negativnim BMV veliko manjše tveganje, da imajo ali bodo v prihodnjih nekaj letih zbolele za RMV kot ženske z obema pozitivnima testoma (5-letno kumula- tivno tveganje CIN 3+ je okoli 6 % in 12 %), je to tveganje še vedno preveliko, da bi te ženske lahko varno vrnili v presejanje (6). Zato ženske s pozitivnim testom HPV kljub negativnemu BMV ni varno vrniti v redno presejanje. Pogosto so to ženske v rodni dobi, informacija o tem, da so okužene s HPV in da imajo zato povečano tve- ganje CIN v naslednjih nekaj letih, pa je za njih obremenjujoča. Še posebej, ker jim zaenkrat ne moremo ponuditi drugega kot spremljanje in čakanje, ali se bo okužba očistila ali postala pro- duktivna. Strokovnjaki zato iščejo nove možnosti za triažo HPV-pozitivnih žensk z negativnim BMV na tiste z večjim (dolgotrajna okužba) in manjšim tveganjem (prehodna okužba). Najbolj raziskana metoda je triaža z genotipizacijo, ki je namenje- na prepoznavi žensk, okuženih s HPV 16 in 18 in bolj intenzivni obravnavi v tem primeru (7). Ven- dar tudi genotipizacija ne reši problema v celoti, saj se ženske, ki imajo negativni izvid BMV in so okužene z drugimi onkogenimi genotipi HPV kot 16 in 18, ne morejo varno vrniti v presejanje, ker je tveganje pri njih kljub vsemu povečano. Med- narodna stroka še ni dosegla soglasja o najbolj optimalni obravnavi teh žensk. Večja prevalenca okužb s HPV v primerjavi s preva- lenco patoloških izvidov presejalnih BMV (in zato večji delež žensk, ki po presejanju rabijo dodatno diagnostiko) ter nejasnosti glede optimalne obrav- nave HPV-pozitivnih žensk z negativnim BMV sta (zaenkrat) dva izmed najbolj pomembnih zadrž- kov pred uvedbo primarnega presejanja s testom HPV v državah z dobro organiziranim presejalnim programom, kot je tudi Slovenija. V zadnjem času se je razmahnil razvoj novih metod, ki naj bi med vsemi HPV-pozitivnimi ženskami prepoznale tiste z dolgotrajno in/ali transformirajočo okužbo. Kot najbolj obetavne tovrstne metode se kažejo ana- liza metilacije virusne ali človeške DNK in imunohi- stokemično barvanje p16 INK4a (7). Ena izmed pomembnih omejitev triažnega testa HPV je nizka specifičnost, če s testom odkrijemo preveč prehodnih okužb – bodisi klinično nemih (brez prisotnega CIN) ali produktivnih (s prisotnim CIN). Prekomerno odkrivanje klinično nemih okužb poveča število kontrolnih pregledov in po nepo- trebnem spravlja ženske v duševno stisko, tako za- radi skrbi za lastno zdravje kot zavedanja, da imajo spolno prenosno okužbo. Pojavijo se lahko dvomi o partnerjevi zvestobi, kar lahko razdiralno vpliva na partnersko zvezo. Prekomerno odkrivanje pre- hodnih produktivnih okužb poveča število kolpo- skopij, biopsij in zdravljenj pri ženskah, pri katerih bi CIN (če ga ne bi zdravili) nazadoval in ženski ni- koli ne bi povzročal težav (8). Dodatno zdravljenje pomeni tudi več zapletov po zdravljenju (9). Da ne bi odkrivali preveč CIN, ki bi nazadovali, se testira- nja na okužbo s HPV ne sme izvajati prepogosto ali brez indikacij, pri katerih uporaba testa HPV doka- zano prinese ženskam več koristi kot škode. Prav tako se ne sme uporabljati testov, ki niso klinično preverjeni za namen uporabe. V prekomerno od- krivanje prehodnih okužb vodi nekritična uporaba testa, še posebej pri mladih ženskah, pri katerih je prevalenca okužb in spontano nazadovanje CIN največje. Prav tako v nizko specifičnost vodi upo- raba analitično visoko občutljivih metod. Z njimi sicer odkrijemo v populaciji več klinično nemih in produktivnih okužb (v primerjavi z analitično sre- dnje občutljivimi metodami, kot je npr. hc2), ki pa so povečini prehodne in ne doprinesejo k večjemu preprečevanju RMV (10). Samo večje odkrivanje žensk, okuženih s HPV in zdravljenje CIN 2+ ne zadostujeta za uspešno zmanjševanje incidence RMV. Povečano odkrivanje CIN 2+ gre lahko na račun odkrivanja tistih CIN, ki bi brez zdravljenja Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 29 spontano nazadovali in nikoli ne bi privedli do RMV (2). Zato je nujno, da se poleg večjega odkrivanja in zdravljenja CIN 2+ ob prvi uporabi testa HPV v po- pulaciji, ob naslednjih pregledih zmanjša incidenca RMV. Čeprav imamo danes na razpolago več klinič- no preverjenih testov za ugotavljanje okužbe s HPV (primerljiva klinična občutljivost in specifičnost novega testa s hc2 za detekcijo CIN 2+), poznamo trenutno le dva testa, ki v primarnem presejanju dokazano bolje zmanjšujeta incidenco CIN 3+ in celo RMV pri naslednjih presejalnih pregledih kot citologija, to sta hc2 in GP5+/6+ PCR-EIA (11–13). Prekomernemu odkrivanju prehodnih okužb se je mogoče izogniti : • z uporabo ustrezne metode testiranja, ki ima dobro klinično občutljivostjo in specifičnostjo (hc2); • s časovnim zamikom prvega triažnega testira- nja (ki se opravi 6–12 mesecev po diagnozi, ki je indikacija za testiranje); • s ponavljanjem testa HPV v primernih časovnih intervalih (ne prehitro); • z uvedbo starostne omejitve za triažni test HPV pri ženskah s PIL-NS. Ta priporočila upoštevajo tudi navodila slovenskih smernic. Zanimalo nas je, ali uporaba testa HPV v Sloveniji sledi posodobljenim smernicam in ali so slovenski rezultati testiranja skladni s tujimi. Z ana- lizo podatkov Registra ZORA smo želeli ugotoviti (a) kakšni so izvidi triažnega testa HPV pri posame- znih indikacijah, (b) kolikšen delež žensk z indikaci- jo za triažni test HPV je imel test v resnici opravljen v priporočenem intervalu, (c) ali je bilo pri ženskah, ki so imele opravljen triažni test HPV, odkritih več CIN kot pri ženskah, ki so imele samo kontrolni BMV in (d) kako pogosto se zgodi, da ima ženska z negativnim izvidom triažnega testa HPV prisoten CIN 2+. Preverili smo tudi, kako je z upoštevanjem starostne meje pri uporabi triažnega testa HPV pri ženskah s PIL-NS. 2 Metode V analizo smo vključili podatke iz Registra ZORA (register), v katerega v e-obliki podatke mesečno posredujeta tudi oba laboratorija, ki sodelujeta v programu ZORA z analizo testov HPV, to sta labo- ratorij Inštituta za mikrobiologijo Medicinske fakul- tete v Ljubljani in laboratorij Onkološkega inštituta Ljubljana. Nabor podatkov predpisujejo Metodolo- ška navodila za informacijski sistem triažnih testov HPV (14). Podatki o triažnih testih HPV in drugih presejalnih, diagnostičnih in terapevtskih pregle- dih in postopkih, ki se izvajajo v programu ZORA, se v registru zbirajo personalizirano, zato jih lahko povežemo med seboj. V analizo števila in izvidov triažnih testov HPV ter analizo upoštevanja starostne meje pri PIL-NS smo vključili vse triažne teste HPV, ki so bili opravljeni v letu 2012. Kot indikacija je bila upoštevana tista, ki jo je na napotnico za triažni test HPV napisal gine- kolog in je zabeležena tudi v registru ZORA. V analizo izvidov prvih triažnih testov HPV po indi- kaciji, analizo deleža žensk z indikacijo, pri katerih je bil opravljen test HPV ter analizo detekcije CIN 2+ in deleža žensk s CIN 2+ ob z negativnem izvidu testa HPV smo vključili le tiste ženske, pri katerih je bila iz Registra ZORA razvidno, da so imele indikaci- jo za test HPV, to je presejalni izvid APC-N ali PIL-NS (pri ženskah starih 35 let in več), CIN 1 ali konizacija z izvidom CIN. Datumi odvzema presejalnega BMV oz. diagnoze CIN 1 ali konizacije se med analizami razlikujejo, odvisno od priporočenega časovnega intervala za triažni test pri posamezni indikaciji. Datumi so prilagojeni tako, da omogočajo zajem priporočenih triažnih testov HPV in morebitnih kasnejših histopatoloških izvidov, ki so posledi- ca pozitivnega izvida triažnega testa HPV. Žensk z AŽC-N zaradi majhnega števila nismo vključili v podrobnejše analize. Prav tako v analize, kjer izvide testov HPV povezujemo s histopatološko diagno- zo, nismo vključili žensk s CIN 1 in konizacijo zaradi CIN, saj je število CIN pri teh indikacijah (zaradi pri- poročenega 12-mesečnega zamika od indikacije do testa HPV) še premajhno za analizo. 3 Rezultati 3.1 Število in izvidi triažnih testov HPV v letu 2012 V letu 2012 je bilo opravljenih 12.218 triažnih te- stov HPV pri 12.014 ženskah. Več kot 80 % vseh te- stov je bilo opravljenih zaradi indikacije CIN − po zdravljenju (48,9 %; 5.977/12.228) in APC-N (34,4 %; 4.204/12.228). Pri 1,4 % (166/12.228) izvidov ni za- beleženega podatka o indikaciji za test. Največji delež triažnih testov HPV je imelo negativen izvid (72,7 %), pozitivnih je bilo 24,9 % vseh testov. Ne- uporabnih je bilo manj kot 0,1 % vzorcev, pri 2,3 % testov pa ni bilo podane privolitve za zapis izvida v Register ZORA (Tabela 1). V Tabelo 1 so zajeti vsi triažni testi HPV, ne glede na to, koliko časa po indikaciji so bili opravljeni, zajeti so tako prvi kot kontrolni triažni testi HPV, za indi- kacijo pa je upoštevan podatek, ki ga je na napotni- co napisal ginekolog. Ker zaradi naravnega poteka okužbe s HPV priča- kujemo, da bodo testi, opravljeni dlje časa po po- stavljeni indikaciji, v večji meri negativni in ker ča- sovni interval opravljenega testa v praksi ne ustre- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 30 za vedno priporočilom smernic, pričakujemo, da se bodo izvidi prvih triažnih testov HPV razlikovali od vseh izvidov v enem letu. Zato smo opravili doda- tno še analizo prvih triažnih testov, glede na časov- ni zamik od postavljene indikacije (Tabela 2). Dele- ži posameznih izvidov triažnega testa HPV se med obema analizama pričakovano razlikujejo (Slika 1). Ženske z indikacijo APC-N, PIL-NS≥35 let, CIN 1 in po zdravljenju CIN, ki so imele test HPV opravljen v ustreznem časovnem intervalu (+/- 2 meseca od priporočenega časovnega intervala), so imele pozi- tiven izvid prvega triažnega testa HPV v 32 %, 51 %, 40 % in 17 %. Tabela 1: Izvidi in število testov HPV po indikacijah kot jih zabeleži ginekolog, vsi testi HPV, leto 2012. Vir: Register ZORA, marec 2013. Indikacija HPV+ HPV – Neuporaben Ni privolitve Skupaj Št. % Št. % Št. % Št. % Št. % APC-N 1.544 36,7 2.587 61,5 2 0,0 71 1,7 4.204 100,0 PIL-NS>35 let 414 55,6 323 43,4 1 0,1 6 0,8 744 100,0 CIN 1 265 27,0 692 70,5 0 0,0 24 2,4 981 100,0 AŽC - N 44 28,2 112 71,8 0 0,0 0 0,0 156 100,0 CIN - po zdravljenju 724 12,1 5.077 84,9 3 0,1 173 2,9 5.977 100,0 Ni podatka 58 34,9 98 59,0 0 0,0 10 6,0 166 100,0 Skupaj 3.049 24,9 8.889 72,7 6 0,0 284 2,3 12.228 100,0 Izvid APC-N PIL-NS>35 let CIN 1 CIN - po zdravljenju Skupaj Št. % Št. % Št. % Št. % Št. % Triažni test HPV v skladu z navodili Povprečen zamik (meseci) 6,2 6,1 12,0 11,8 / HPV+ 434 31,9 118 51,3 33 39,8 31 17,0 616 33,2 HPV – 925 68,1 112 48,7 50 60,2 151 83,0 1238 66,8 Skupaj 1359 100,0 230 100,0 83 100,0 182 100,0 1854 100,0 Triažni test več kot 2 meseca pred priporočenim intervalom Povprečen zamik (meseci) 1,7 1,5 4,5 6,6 / HPV+ 92 38,8 34 60,7 73 48,3 27 21,8 226 39,8 HPV – 145 61,2 22 39,3 78 51,7 97 78,2 342 60,2 Skupaj 237 100,0 56 100,0 151 100,0 124 100,0 568 100,0 Triažni test več kot 2 meseca po priporočenem intervalu Povprečen zamik (meseci) 9,7 9,8 16,1 16,1 / HPV+ 63 32,0 21 51,2 5 20,8 16 21,6 105 31,3 HPV – 134 68,0 20 48,8 19 79,2 58 78,4 231 68,8 Skupaj 197 100,0 41 100,0 24 100,0 74 100,0 336 100,0 SKUPAJ S triažnim testom HPV* 1820 50,1 331 55,1 268 43,4 387 38,2 2806 47,8 Brez triažnega testa HPV 1814 49,9 270 44,9 359 58,2 625 61,8 3068 52,2 brez kontrolnega BMV** 485 26,7 81 30,0 52 14,5 66 10,6 684 22,3 s kontrolnim BMV 1329 73,3 189 70,0 307 85,5 559 89,4 2384 77,7 Skupaj 3634 100,0 601 100,0 627 101,6 1012 100,0 5874 100,0 * število žensk s triažnim testom HPV je večje kot v tabeli zgoraj, ker so šteti tudi neuporabni testi in testi brez privolitve ** vsaj 1 BMV po indikaciji za triažni test HPV / ni bilo vključeno v analizo Tabela 2: Izvidi in število testov HPV po indikacijah iz Registra ZORA, prvi testi HPV po postavljeni indi- kaciji, datum odvzema BMV (pri indikaciji APC-N in PIL-NS≥35 let) od 1. 10. 2011 do 30. 6. 2012, datum histološke diagnoze (CIN 1 in konizacija) 1. 4. 2011 do 31. 12. 2011. Ustrezen časovni interval je priporočen interval v smernicah +/- 2 meseca (4−8 mesecev pri APC-N in PIL-NS ≥35 let , 10−14 mesecev pri CIN 1 in konizaciji zaradi CIN). Vir podatkov: Register ZORA, marec 2013. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 31 0 10 20 30 40 50 60 APC-N PIL-NS>35 let CIN 1 CIN - po zdravljenju Skupaj Indikacija za triažni test HPV (ttHPV) % HPV+ izvidov Vsi ttHPV v 2012 Prvi ttHPV v ustreznem časovnem intervalu Slika 1: Delež HPV-pozitivnih izvidov triažnih te- stov HPV. Primerjava vseh testov v letu 2012 (mo- dra) in prvih triažnih testov pri posamezni indika- ciji, ki so odvzeti v ustreznem časovnem intervalu (priporočen interval +/- 2 meseca) (rdeča). Vir po- datkov: Register ZORA, marec 2013. 3.2 Skladnost uporabe triažnega testa HPV v praksi s priporočili smernic V analizo kako ginekologi uporabljajo triažni test HPV, smo vključili 5.874 žensk, ki so v obdobju 1. 10. 2011 do 30. 6. 2012 imele v registru ZORA zabe- ležen presejalni izvid APC-N (ne glede na starost) ali PIL-NS (in so bile starejše od 35 let), ali pa so v obdobju 1. 4. 2011 do 31. 12. 2011 imele diagnozo CIN 1 oz. so bile zdravljene zaradi CIN (Tabela 2). Do konca februarja 2013 je imelo triažni test HPV 48 % v analizo vključenih žensk. Najpogosteje so imele triažni test HPV opravljen ženske z indikacijo PIL- NS≥35 let (55 %), najmanj pa ženske po zdravljenju CIN (38 %). Pri tistih ženskah, ki so imele triažni test HPV, je bil test opravljen v ustreznem časovnem in- tervalu v okoli 67 % (1854/2758). Okoli 21 % (568/2758) žensk je imelo test HPV opravljen pre- hitro, okoli 12 % (336/2758) pa prepozno glede na priporočila smernic. Testi, opravljeni pred pri- poročenim intervalom, so bili pri vseh indikaci- jah v večjem deležu pozitivni kot testi, opravljeni kasneje (Tabela 2). Največ testov je bilo opra- vljenih v priporočenem intervalu pri indikacijah APC-N in PIL-NS≥35 let (76 % in 70 %, 1359/1793 in 230/327), najmanj pa pri CIN 1, kjer je bilo kar 59 % (151/258) vseh testov opravljenih prehitro glede na priporočila. Brez triažnega testa je bilo 52 % žensk z indika- cijo. Od tega jih je imelo okoli 78 % vsaj en kon- trolni BMV, kar pomeni, da so bile na kontrolnem pregledu pri ginekologu, ki pa jim ni opravil tri- ažnega testa HPV (Tabela 2). Ker se po zdravlje- nju CIN triažni test praviloma opravi na drugem kontrolnem pregledu je možno, da se del žensk, ki so opravile prvi kontrolni pregled, na drugega ni vrnil, vendar tudi to ne more v celoti pojasniti velikega deleža žensk brez triažnega testa HPV pri tej indikaciji. Z dodatno analizo smo preverili, v kolikšni meri je bila upoštevana starostna meja pri indikaciji PIL-NS in kakšni so bili izvidi triažnega testa HPV pri tej in- dikaciji glede na starost ženske. Triažni test HPV je imelo opravljenih 15 % žensk, mlajših od 35 let s presejalnim izvidom PIL-NS, pri njih je bil delež po- zitivnih izvidov okoli 72 % (Slika 2). Od žensk, starih 35 let ali več, jih je imelo test HPV 55 %, pri njih je bil delež pozitivnih izvidov pomembno nižji in je znašal okoli 53 % (Slika 2). 3.3 Primerjava učinkovitosti triažnega testa HPV in kontrolnega BMV pri odkrivanju CIN 2+ S posebno analizo smo primerjali detekcijo CIN 2+ pri ženskah z indikacijo za triažni test HPV, ki so ta test imele, in ženskami, ki kljub indikaciji triažne- ga testa HPV niso imele, imele pa so kontrolni BMV (Slika 3). Pri ženskah, ki so imele triažni test HPV, je bilo v obdobju sledenja (7−12 mesecev po patolo- škem presejalnem izvidu) v povprečju odkritih več CIN 2+ kot pri ženskah, ki so bile spremljane samo s kontrolnim BMV. Pri ženskah z APC-N je bil CIN 2+ odkrit v 3,9 in 2,3 %, pri ženskah s PIL-NS, ki so bile stare 35 let in več, pa v 10,2 in 6,9 %. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 20–34 35–64 Skupaj 20-64 Starostna skupina Izvid testa HPV pri PIL-NS (%) HPV- HPV+ Slika 2: Delež pozitivnih in negativnih izvidov tria- žnih testov HPV pri indikaciji PIL-NS ≥ 35 let glede na starost ženske ob testiranju, leto 2012. Indikaci- jo zabeleži ginekolog ob odvzemu testa. Zajeti so vsi testi, ne glede na to ali je šlo za prvi ali ponovni test HPV. Vir: Register ZORA, marec 2013. 3.4 Pogostost CIN 2+ po negativnem izvidu tria- žnega testa HPV S posebno analizo smo želeli ugotoviti, kako pogo- sto se zgodi, da je izvid triažnega testa HPV nega- tiven, histopatološka diagnoza pa je CIN 2 ali več. Povprečen delež HPV-negativnih izvidov s CIN 2+ je bil v letih 2011 in 2012 okoli 0,3 % (3 ženske na Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 32 1000 žensk z negativnim testom HPV) (Tabela 3), pri čemer po negativnem izvidu testa HPV ni bilo nobenega RMV. Deleži so bili pri različnih indika- cijah nekoliko razlikovali (razpon od 0,1−1,6 %), vendar je ta razlika lahko tudi posledica majhnega števila odkritih CIN 2+, saj že en CIN 2+ več ali manj pomembno vpliva na rezultat. Tabela 3: Delež žensk s CIN 2+ po negativnem izvi- du triažnega testa HPV. V analizo so vključene vse ženske, ki so imele presejalni izvid BMV APC-N ali PIL-NS≥35 let (datum odvzema 1. 10. 2011 do 30. 6. 2012) ter CIN 1 ali konizacijo zaradi CIN (datum di- agnoze/posega 1. 4. 2011 do 30. 6. 2012) in triažni test HPV. Vir: Register ZORA, marec 2013. Indikacija Št. HPV – CIN2+ (št.) CIN 2+ (%) APC-N 1301 1 0,1 PIL-NS 206 2 1,0 CIN 1 129 2 1,6 CIN - po zdravljenju 430 2 0,5 Skupaj 2066 7 0,3 4 Razprava Izvidi triažnih testov HPV so bili v letu 2012 primer- ljivi rezultatom v preteklem letu. Izvidi vseh triažnih testov (tako prvih kot kontrolnih) se nekoliko raz- likujejo od rezultatov prvih triažnih testov HPV, ki so opravljeni v ustreznem časovnem intervalu. Pri indikacijah, kjer je po negativnem izvidu triažnega testa HPV priporočen še vsaj en kontrolni test HPV (CIN 1 in po konizaciji zaradi CIN), je delež HPV-po- zitivnih izvidov vseh testov v letu 2012 pričakova- no manjši kot pri prvih triažnih testih, opravljenih v ustreznem časovnem intervalu po indikaciji (Sli- ka 1). Pri indikacijah, kjer se v skladu s smernicami ženska z negativnim izvidom triažnega testa HPV (in kontrolnega BMV) lahko takoj vrne v presejanje (APC-N in PIL-NS≥35 let), pa je v povprečju delež vseh HPV-pozitivnih izvidov v letu 2012 večji kot pri samo prvih testih, ki so opravljeni v ustreznem časovnem intervalu (Slika 1). To je najverjetneje po- sledica tega, da se okoli 13−17 % teh testov naredi prej kot v štirih mesecih po presejalnem pregledu. Prej kot se opravi test, večji je delež HPV-pozitivnih izvidov (Tabela 2), kar lahko pojasnimo z narav- nim potekom (očiščenjem) okužbe s HPV v času. Predčasna uporaba triažnega testa HPV (razen v izjemnih situacijah) ni smiselna, saj ne poveča po- membno detekcije CIN 2+, ki bi napredovali v RMV, po nepotrebnem pa obremenjuje pomembno več žensk, ki prebolevajo prehodno okužbo s HPV (1). Analiza slovenskih podatkov je ponovno potrdila, da uporaba triažnega testa HPV pri mlajših ženskah s PIL-NS ni smiselna, ker je večina mlajših žensk s to citološko diagnozo HPV-pozitivna (Slika 2). V skla- du s smernicami pri teh ženskah privzamemo, da so HPV-pozitivne in jih napotimo v kolposkopsko ambulanto brez testa HPV, le glede na izvid kon- trolnega BMV (1). Kljub temu je imelo v letu 2012 0 2 4 6 8 10 12 APC-N PIL-NS≥35 let Presejalni izvid Detekcija CIN 2+ (%) ttHPV kontrolni BMV Slika 3: Delež žensk s presejalnim izvidom APC-N in PIL-NS≥35 let (datum odvzema 1. 10. 2011 do 29. 2. 2012), pri katerih je bil v obdobju 7−12 mesecev po presejalnem testu odkrit CIN 2+. Primerjava dveh skupin žensk: pri eni skupini je bil v poteku spremljanja opravljen triažni test HPV s pozitivnim izvidom (modra, N APC-N =985, N PIL-NS≥35 let =147), druga pa samo kontrolni BMV s patološkim izvidom (APC-N ali več) (rdeča, APC-N =741, N PIL-NS≥35 let=101). Vir: Register ZORA, marec 2013. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 33 test HPV opravljen okoli 15 % žensk s presejalnim izvidom PIL-NS, ki so bile mlajše od 35 let. Naša analiza potrjuje ugotovitve iz tujih raziskav, da je v primeru negativnega izvida triažnega te- sta HPV verjetnost, da ima ženska CIN 2+, izje- mno majhna (3 ženske na 1000 žensk z negativ- nim testom HPV) (15). Prav tako smo potrdil, da je s triažnim testom HPV mogoče prepoznati več žensk s CIN 2+ kot s kontrolnim BMV. Pri ženskah z APC-N je bil CIN 2+ odkrit v 3,9 in 2,3 %, pri žen- skah s PIL-NS, ki so bile stare 35 let in več, pa v 10,2 in 6,9 %. Kljub temu, da tako tuji kot tudi slovenski rezultati kažejo, da s triažnim testom HPV v primerjavi s kon- trolnim BMV prepoznamo več žensk, ki potrebujejo zdravljenje in da je vrnitev HPV-negativne ženske v presejanje varna, je bil v letu 2012 triažni test HPV uporabljen le pri slabi polovici žensk, ki so imele in- dikacijo za test. Najpogosteje je bil triažni test HPV opravljen pri ženskah z indikacijo PIL-NS≥35 let (55 %), najbolj poredko pa pri ženskah po zdravljenju CIN (38 %). Razlogi za premajhno uporabo testa HPV v pro- gramu ZORA so najverjetneje večplastni. Koncept RMV kot spolno prenosne bolezni (SPB) je v te- meljih zamajal dosedanje dojemanje raka kot ene izmed kroničnih nenalezljivih bolezni – tako pri strokovnjakih kot laični javnosti. HPV je prvi mi- krobiološki dejavnik, ki je nujen za razvoj določene vrste raka (16). Odkritje vzročne povezave okužbe s HPV in RMV ter posledičen hiter razvoj nove teh- nologije za preprečevanje RMV sta odprla številna vprašanja, na katera še ne poznamo vseh odgovo- rov. Neznanega je še veliko, tako na področju epi- demiologije in etiopatogeneze, kot na področju varnosti in učinkovitosti uporabe novih tehnologij za preprečevanje, odkrivanje in zdravljenje predra- kavih sprememb in RMV v vsakodnevni praksi. Šte- vilo raziskav in spoznanj na tem področju se veča iz dneva v dan. Učbenikov s tega področja skoraj- da še ni, študentje se o novostih učijo na fakulte- ti, starejši zdravniki pa se seznanjajo z novostmi samoiniciativno ali v okviru obveznega sprotnega strokovnega izobraževanja. V strokovnih revijah in na strokovnih konferencah skušajo slediti novim raziskavam, ki pa imajo včasih tudi nasprotujoče si rezultate, kar v prakso lahko vnese veliko zmede, še posebej če se zdravnik zanese na rezultate le ene raziskave in pri tem nima pregleda nad drugimi, sorodnimi raziskavami in njihovimi rezultati. Šele z natančnimi sistematičnimi pregledi posameznih raziskav (ko je le teh dovolj) in metaanalizami lahko znanstveniki raziščejo razloge za te razlike in obli- kujejo nova znanstvena spoznanja. Vse to lahko vnaša med strokovno in laično javnost nezaupanje do novih spoznanj in novih tehnologij. Nezaupanje je najverjetneje prisotno tudi v Sloveniji in se kaže s tem, da je (kljub dobri dostopnosti do cepljenja in testiranja na HPV) precepljenost slovenskih de- klic le okoli 50 % (17), prav tako pa je tudi test HPV uporabljen le pri okoli 50 % žensk z indikacijo. In to ob tem, da sta tako cepivo kot test HPV za uporab- nika brezplačna. Nezaupanje je lahko med drugim posledica dvoma v pravilnost spoznanja o etiološki povezavi okužbe s HPV in nastanka RMV ali dvoma v varnosti in učinkovitosti novih tehnologij. Zaključki • V Sloveniji se test HPV preredko uporablja v skladu s priporočili smernic. V letu 2012 je bil triažni test HPV uporabljen le pri oko- li 50 % žensk z indikacijo, od tega v okoli 67 % v priporočenem časovnem intervalu, v 21 % pa več kot dva meseca prej. • Nekritična uporaba testa HPV prinaša žen- skam več škode kot koristi. Sem sodi tako prepogosta uporaba kot neuporaba tria- žnega testa HPV. • Vsebine, vezane na naravni potek okužbe s HPV in RMV ter uporabe testa HPV v prese- jalnih programih, je treba vključiti v redna izobraževanja vseh strokovnih sodelavcev programa ZORA, prav tako pa je na tem področju treba osveščati ženske. • Čim prej je treba raziskati vzroke tako za premajhno kot prehitro uporabo triažnega testa HPV v programu ZORA ter nato ciljno ukrepati. Literatura 1. Uršič Vrščaj M RS, Možina A, Kobal B, Takač I, Deis- inger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 2. Arbyn M, Ronco G, Anttila A, Meijer CJ, Poljak M, Ogilvie G, et al. Evidence regarding human papillo- mavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F88 –99. 3. Moss S, Kelly R, Legood R, Sadique Z, Canfell C, Lew J, et al. Evaluation od sentinel sites for HPV triage and test of cure. Report to the NHS Cancer Screen- ing Programmes. http://www.cancerscreening.nhs. uk/cervical/sentinelfinalreport.pdf: NHS Cancer Screening Programmes; 2011. 4. Cuzick J, Thomas Cox J, Zhang G, Einstein MH, Stoler M, Trupin S, et al. Human papillomavirus testing for triage of women with low-grade squamous in- traepithelial lesions. International journal of cancer Journal international du cancer. 2012;17(10):2775. Arbyn M, Roelens J, Simoens C, Buntinx F, Paraskev- aidis E, Martin-Hirsch PP , et al. Human papillomavi- rus testing versus repeat cytology for triage of mi- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 34 nor cytological cervical lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2013;3: CD008054. 6. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, Lorey T, Poitras NE, Cheung L, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillo- mavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice. The lancet oncol- ogy. 2011;12(7):663–72. 7. Cuzick J, Bergeron C, von Knebel Doeberitz M, Gravitt P , Jeronimo J, Lorincz AT, et al. New technolo- gies and procedures for cervical cancer screening. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F107–16. 8. Ronco G, Giorgi-Rossi P , Carozzi F, Confortini M, Dalla Palma P , Del Mistro A, et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neopla- sia: a randomised controlled trial. The lancet oncol- ogy. 2010;11(3):24–57. 9. Bevis KS, Biggio JR. Cervical conization and the risk of preterm delivery. American journal of obstetrics and gynecology. 2011;205(1):19–27. 10. Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, Sherman ME, et al. Longitudinal study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(5):315–24. 11. Arbyn M, de Sanjose S, Saraiya M, Sideri M, Palefsky J, Lacey C, et al. EUROGIN 2011 roadmap on preven- tion and treatment of HPV-related disease. Inter- national journal of cancer Journal international du cancer. 2012;131(9):1969–82. 12. Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G, et al. Guidelines for human papilloma- virus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. In- ternational journal of cancer Journal international du cancer. 2009;124(3):516–20. 13. Poljak M, Cuzick J, Kocjan BJ, Iftner T, Dillner J, Ar- byn M. Nucleic acid tests for the detection of alpha human papillomaviruses. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F100 –6. 14. Florjančič M, Noč G, Primic Žakelj M, Ivanuš U. In- formacijski sistem izvidov triažnih testov HPV. Metodološka navodila 2011: Onkološki inštitut Lju- bljana; 2011. 15. Moscicki AB, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Giu- liano AR, Goodman MT, et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F24–33. 16. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. Journal of clinical pathology. 2002;55(4):244–65. 17. Inštitut za varovanje zdravja RS [29.3.2013]; Dostop- no na: http://www.ivz.si/cepljenje/strokovna_ja- vnost/cepljenje_proti_hpv. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 35 1 Uvod Kolposkopija in ciljana biopsija imata pomembno vlogo pri obravnavanju žensk s predrakavimi spre- membami materničnega vratu. Skladno s Smerni- cami za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu iz leta 2011 se kolposkopija pri nas uporablja kot sekundarni dia- gnostični postopek pri patoloških citoloških izvidih ter pri ženskah s predrakavimi spremembami nizke stopnje ali po zdravljenju predrakavih sprememb, pri katerih je bila s triažnim testom na okužbo z onkogenimi humanimi papiloma virusi (HPV) ugo- tovljena okužba s HPV (1). V presejalnih programih za raka materničnega vratu (RMV) je kolposkopija pomemben sestavni del diagnostičnih postopkov Pomen kakovosti kolposkopije za preprečevanje prekomerne diagnostike in zdravljenja ter preprečevanje spregledanih patoloških sprememb materničnega vratu Špela Smrkolj 1 , Nina Jančar 1 , Urška Ivanuš 2 1 Ginekološka klinika Ljubljana, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, Ljubljana 2 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Kolposkopija je vizualna diagnostična preiskava, ki omogoča prepoznavanje sicer nevidnih predra- kavih sprememb materničnega vratu, nožnice in zunanjega spolovila. Pod njenim imenom danes ne pojmujemo zgolj preiskave kot take, pač pa celovitost znanj na področju zgodnjega odkrivanja in zdravljenja predstopenj raka materničnega vratu. Kolposkopija je sestavni del državnega prese- jalnega programa za odkrivanje in zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu (ZORA), zato zahteva temeljito poznavanje citologije, patohistologije in epidemiologije. Medsebojna odvi- snost in usklajenost teh medicinskih znanj je sinonim za uspešnost presejalnega programa. Ključne besede: Kolposkopija, kakovost, prekomerno zdravljenje, spregledani patološki primeri pri ženskah s patološkimi spremembami visoke stopnje v brisu materničnega vratu (BMV), pozitiv- nim triažnim testom HPV in v obdobju sledenja po zdravljenju predrakavih sprememb. Podatki kaže- jo, da tudi do 10 % RMV nastane po predhodnem zdravljenju predrakavih sprememb (8,9). Kolpo- skopijo uporabimo tudi pri makroskopsko sumljivi leziji materničnega vratu ali nožnice, pri postkoital- nih in izvencikličnih krvavitvah, ponavljajočih kol- pitisih ter pruritusu ali makroskopsko vidnih spre- membah zunanjega spolovila (7). Kolposkopija je subjektivna metoda, s katero ugo- tavljamo s prostim očesom nevidne, zgodnje spre- membe na materničnem vratu (2). Pri kolposkopiji s posebnim binokularnim mikroskopom (kolpo- Slika 1 prikazuje kolposkopijo in kolposkop. Vir: internet. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 36 skopom) opazujemo maternični vrat z delom cer- vikalnega kanala, nožnico in zunanje spolovilo (Slika 1). V kolposkop je vgrajen sistem leč s 3 do 15-kratno povečavo, izvor svetlobe, zelen in moder svetlobni filter, lahko pa tudi kamera. Maternični vrat med preiskavo najprej tuširamo s 3 % ocetno kislino, ki obarva patološke spremembe belo, nato z razredčeno jodovo raztopino, ki pobarva norma- len epitelij rjavo, in opazujemo značilnosti epitela. Po pregledu ocenimo transformacijsko cono za normalno ali atipično (Slika 2). S pojmom atipič- na transformacijska cona opredelimo spremembe epitelija (levkoplakija, bel epitelij) in spremem- be žilja (punktacije, mozaik, atipično žilje), kar še podrobneje opišemo z Reidovim kolposkopskim indeksom (3,4). Kolposkopija skupaj s citologijo omogoča v idealnih razmerah do 90 % zanesljivost pri detekciji predrakavih sprememb materničnega vratu. Če pri kolposkopiji ugotovimo sumljive lezi- je, potem na teh delih materničnega vratu z biop- sijskimi kleščicami odvzamemo košček tkiva in ga pošljemo na histološko preiskavo (2,5,6). 2 Zanesljivost in pogoji za kakovostno kolpo- skopijo Občutljivost in specifičnost kolposkopije, kot sa- mostojne preiskave, sta okoli 80 % in 60 %. Zaradi napačno pozitivnih izvidov lahko kolposkopski pre- gled pri ženski povzroči nepotreben strah in vodi v nepotrebne ter velikokrat škodljive operativne pose- ge. Prav zaradi tega se kolposkopija ne uporablja pri vsakem ginekološkem pregledu, temveč le v skladu s Smernicami za celostno obravnavo žensk s predra- kavimi spremembami materničnega vratu (1). Tako za citologijo, kolposkopijo in patologijo velja, da so zaradi subjektivnosti podvržene razlikam v ocenjevanju enakih morfoloških sprememb v celi- cah ali tkivu: • Zavedanje, da je citologija subjektivna meto- da in da je izvid lahko tudi napačno negativen ali patološki, nas vodi v previdnost pri kako- vostnem odvzemu brisa materničnega vratu (BMV) in v upoštevanje opredeljenih interva- lov za odvzem brisa. Ženske ne obravnavamo samo na podlagi enega izvida, ampak celo- stno, glede na izvide, klinično sliko in težave, ki jih ženska navaja. • Zavedanje, da je tudi kolposkopija subjektivna metoda, in kot taka podvržena napačno pozi- tivnim in negativnim izvidom, nas svari tako pred nepotrebnimi invazivnimi diagnostičnimi posegi in zdravljenjem, ki lahko usodno zazna- muje izhod nosečnosti, kot tudi pred spregle- danimi spremembami in vzorčenjem z napač- nih mest. • Čeprav je tudi histopatologija subjektivna metoda, predstavlja zlati standard, na podlagi katerega se ginekolog odloči za zdravljenje. V skladu s smernicami je zdravljenje priporoče- no pri vseh ženskah, pri katerih je potrjen CIN 2 ali več in to ne glede na ostale izvide. Tako citologija kakor patologija se v ključnih tre- nutkih podrejata koordinatorju procesa – kolpo- skopistu oz. ginekologu, ki nosi najtežje breme odločitev, saj se prav on glede na različne izvide, klinični sliko in težave ženske odloči za ukrepanje. Kolposkopist mora razumeti ter ustrezno vredno- titi izsledke tako citologije kot kolposkopije in hi- stologije. V začaranem krogu pravilno in napačno negativnih in pozitivnih izvidov subjektivnih pre- iskav mora priti z največjo mero zanesljivosti do končnega cilja t.j. postaviti pravilno diagnozo. To je še posebej težko, kadar se različni izvidi med seboj ne ujemajo. Kolposkopist nosi največjo odgovor- nost za končni izhod diagnostike in zdravljenja, saj je v neposrednem stiku z bolnico. Slika 2 prikazuje normalno (Tz, levo) in atipično transformacijsko cono (Atz, desno). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 37 Kolposkopist mora biti seznanjen z osnovami ci- topatologije in tveganji, ki jih opredeljujejo po- samezne citopatološke diagnoze. Vedeti mora, da patološke spremembe v BMV nizke stopnje v 20−30 % predstavljajo tveganje za CIN 3, ka- kor tudi, da patološke spremembe v BMV visoke stopnje le v 70 % predstavljajo CIN 3 (5). Bolj kot podatki mednarodnih študij, so za vsakega kol- poskopista pomembni lastni podatki in podatki njegovega laboratorija ter interdisciplinarnih ka- zalcev kakovosti. Ker imamo v presejalnih programih opraviti prete- žno z zdravo populacijo, je ob uporabi subjektivnih metod še posebej pomembno, da so v programu vzpostavljeni ukrepi za zagotavljanje in nadzor kakovosti na vseh ravneh. Pomemben del nadzo- ra kakovosti so tudi revizije preparatov in postop- kov obravnave ženske, ki so več kot dobrodošli pri zagotavljanju optimalne diagnostike in terapije (5,10–18). Vsi v presejalnem programu RMV se moramo zave- dati, da je vsaka zbolela ženska naš poraz, a hkrati tudi, da z danes znanimi metodami za prepreče- vanje RMV nikoli ne bomo mogli preprečiti vseh rakov. Nekatere ženske se na vabilo na presejalni ali kontrolni pregled ne odzovejo, nekatere uspe- mo privabiti s ponovnimi vabili ali osebnim pogo- vorom, vendar ne vseh. Tudi v dobro organiziranih presejalnih programih se kljub dodatnim naporom okoli 20–30 % žensk presejanja ne udeležuje (re- dno) in te ženske so bolj ogrožene za RMV kot žen- ske, ki se presejanja udeležujejo redno, podobno je tudi v Sloveniji. Pri ženskah, ki so zbolele kljub temu, da so se redno udeleževale presejalnih pre- gledov, pa lahko rečemo, da je zatajil vsaj en člen v presejalnem procesu. Pomembno omejitev pri tem predstavljajo tudi metode, ki jih uporabljamo tako v presejanju in diagnostiki – ker so povečini su- bjektivne, imajo svojo zgornjo mejo občutljivosti, ki je ne preseže tudi najbolj izkušen strokovnjak. V želji, da bi čim bolj uspešno preprečili zbolevanje za RMV pri ženskah, ki se redno udeležujejo pregle- dov, nastajajo v bolnišnicah konziliji za predrakave spremembe, kjer vsi strokovnjaki, ki sodelujejo pri obravnavi iste ženske, po načelu kliničnih konfe- renc soočajo stališča pri obravnavi zapletenih pri- merov (5). Zaradi subjektivne narave kolposkopije so za za- gotavljanje kakovosti obravnave ženske zelo po- membna tudi redna izobraževanje kolposkopistov. Poleg izobrazbe je pomembno tudi kontinuirano delo na tem področju, kar potrjuje tudi praksa me- dicinsko razvitih držav, kjer kolposkopijo opravljajo tudi sestre in splošni zdravniki. Napovedne vredno- sti kolposkopije se bistveno povečujejo tudi s števi- lom opravljenih preiskav in vrednotenjem kazalcev kakovosti lastnega dela. Tudi najbolj izkušeni kol- poskopisti v idealnih razmerah dosegajo do 90 % skladnost kolposkopije s histološkimi izvidi in še to pri prepoznavanju visokorizičnih displazij (VRD). V nekaterih državah to dejavnost licencirajo, v dru- gih stavijo na redno izobraževanje in priporočila, v vseh pa poudarjajo pomen spremljanja in analizira- nja kazalcev kakovosti pri zdravljenju in odkrivanju predrakavih sprememb (10,11,13,17). Razširjeni strokovni kolegij za ginekologijo in peri- natologijo je v letih 2003−2004 potrdil priporočila Združenja za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo pri Slovenskem zdravni- škem združenju (ZGO-SZD), ki opredeljujejo opti- malne pogoje za kakovostne postopke pri obrav- navi bolnic s patološkimi brisi materničnega vratu (10). V Sloveniji smo že pred leti začutili potrebo po re- dnem zbiranju, spremljanju in posredovanju po- datkov o kolposkopskih preiskavah. Pod okriljem ZGO-SZD je bil leta 2001 vzpostavljen Register cervikalne patologije. Vanj so se stekali izvidi iz raz- ličnih kolposkopskih ambulant po Sloveniji, zato je register omogočal spremljanje zastavljenih ciljev na področju odkrivanja in zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu. Register je v pre- teklosti pomembno doprinesel k zagotavljanju in nadzoru nad kakovostjo kolposkopije in postavil prve usmeritve na tem področju (5). Ob uvedbi or- ganiziranega, populacijskega presejalnega progra- ma ZORA je bil kasneje na Onkološkem inštitutu Ljubljana poleg registra raka Republike Slovenije vzpostavljen še centralni presejalni register ZORA, ki v skladu z Zakonom o zbirkah podatkov s podro- čja zdravstvenega varstva (Ur. l. RS, št. 65/2000) od leta 1998 (za ljubljansko in koprsko regijo) oz. od leta 2003 (za področje cele Slovenije) beleži vse citološke in tiste kolposkopske izvide (normalna, atipična kolposkopska slika), ki so opravljeni ob od- vzemu BMV. Od leta 2004 se v Registru ZORA zbira- jo tudi histološki izvidi s podatki o posegih na ma- terničnem vratu, od leta 2010 pa tudi izvidi triažnih testov HPV. V skladu z zakonom podatke v Register ZORA pošiljajo vsi citološki in histološki laborato- riji, ki sodelujejo v programu ZORA. Del podatkov v laboratorijih pridobijo iz napotnice ginekologa, podatke za izvid pa generirajo sami. Glavni izziv za celostno in kakovostno spremljanje kakovosti de- lovanja programa ZORA je pomanjkljiva registraci- ja kolposkopskih izvidov pri kolposkopijah, ki jim ni pridružen odvzem BMV, in pomanjkljiva registra- cija destruktivnih posegov na materničnem vratu, pri katerih ni odvzet vzorec za histološko preiskavo. Prav tako predstavlja poseben izziv nestandardizi- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 38 ran zapis kolposkopskega in histološkega izvida, zaradi česar se izvidi med seboj razlikujejo tako po naboru informacij, ki jih vsebujejo, kot po termino- logiji. Zato se, v skladu z evropskimi priporočili in slovensko zakonodajo, v okviru programa ZORA in v sodelovanju s strokovnimi združenji, pripravljajo standardizirani obrazci, ki bodo omogočali popol- no in enotno registracijo izvidov tudi na področju kolposkopije in histopatologije. Dodatno beleženje kolposkopskih preiskav bo omogočilo realen in celovit vpogled v kakovost postopkov diagnostike in zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu, kar bo omogočilo nadgrajevanje in izboljševanje procesa. Beleženje kolposkopske preiskave v kolposkopski karton je potrebno tako v okviru dobre klinične prakse in iz raziskovalnega vidika, kot tudi iz pravnega vidika. V ta namen je Razširjena delovna skupina za pripra- vo pilotnega preverjanja standardiziranega kolpo- skopskega obrazca v sodelovanju programa ZORA in ZGO-SZD pripravila kolposkopski karton, ki je bil v letu 2012 pilotno preizkušen v treh specialistič- nih kolposkopskih ambulantah v Ljubljani, Kranju in Mariboru (2). Kolposkopski karton vsebuje podatke bolnice, vključno z EMŠO, pomembne podatke iz gine- kološke anamneze, napotno diagnozo, rezultate predhodnih citoloških, HPV in histoloških izvidov. Opredeljena je zadovoljivost kolposkopije, vrsta transformacijske cone in morebitne patološke spremembe kot nizkorizična ali visokorizična dis- plazija (NTD ali VTD). Spremembe se tudi grafično zabeležijo v slikovni diagram. S križcem se na sliki označi mesto morebitne biopsije z biopsijskimi kle- ščicami in vpiše končni histološki izvid. Na koncu kolposkopist poda še mnenje in priporočila za na- daljnjo obravnavo (Slika 3) (2). Smernice za celostno obravnavo žensk s predra- kavami spremembami materničnega vratu so popotnica vsem, ki se podajajo na pota zahtevne in pogostokrat nezanesljive diagnostike RMV oz. njegovih predstopenj. Temeljijo na spoznanjih naj- varnejše poti do končnega cilja, kar pa še vedno ne pomeni, da ne bomo v določenih trenutkih ravnali po svoji presoji in mimo njih. Novelirane smernice 2011 prinašajo v prakso najnovejša spoznanja upo- rabe učinkovitega HPV testa v sekundarni diagno- stiki (1). 3 Nekateri kazalci kakovosti slovenske kolpo- skopije Z namenom, da bi ocenili kakovost slovenske kol- poskopske diagnostike na področju materničnega vratu, smo si za cilj zadali analizirati histološke izvi- de konizacij, zbrane v Registru ZORA v letu 2012. Izvidi se zbirajo v registru od leta 2004 in zajemajo vse diagnostične in terapevtske posege na mater- ničnem vratu ter vse histerektomije, ne glede na razlog za odstranitev maternice. Histološki labo- ratoriji v Register ZORA pošiljajo papirnate kopije izvidov. Osebje registra izvide šifrira in ročno vnese podatke v informacijski sistem. V analizo smo vključili vse konizacije (s skalpelom, električno zanko (LLETZ) in rekonizacije), ki so bile opravljene v letu 2008 in 2012 in registrirane v Re- gistru ZORA do marca 2013. Konizacije iz leta 2012 smo pri vsaki ženski dodatno povezali s predhodni- mi histološkimi izvidi v obdobju 0−6 mesecev pred konizacijo. Zanimalo nas je v kolikšnem deležu ko- nusov ni bilo CIN 2+ in kaj so bili glavni vzroki za negativne konizacije ter v kolikšnem deležu se izvi- di predhodne histologije in konizacije niso ujemali in zakaj. Skladno z navodili za zdravljenje predra- kavih sprememb materničnega vratu, smo za po- zitiven histološki izvid konizacije ali predhodnega posega šteli CIN 2, CIN 3, CGIN, adenokarcinome in ploščatocelične karcinome (CIN 2+). Za negativ- ni izvid konizacije smo šteli vse normalne izvide, patološke spremembe druge kot CIN (koilocitoza, polipi, kondilomi, cervicitisi…) in CIN 1. Kakovost kolposkopske diagnostike je iz rutinsko zbranih podatkov histoloških izvidov težko ocenje- vati, saj so rezultati histopatologije odvisni tako od kakovosti kolposkopske (pravilno vzorčenje med kolposkopijo in pravilna fiksacija) kot histopatolo- ške diagnostike (pravilna ocena morfoloških spre- memb v vzorcu), kot tudi od smernic za zdravljenje predrakavih sprememb in upoštevanja teh smernic s strani ginekologa (pravilna izbira žensk, ki rabijo kolposkopsko in histopatološko diagnostiko ter zdravljenje) ter od postopkov obdelave vzorcev v histopatološkem laboratoriju. Zaradi načina poši- ljanja in vnosa histoloških izvidov v Register Zora podatki v času analize za leto 2012 še niso bili po- polni. Število histoloških izvidov se bo še poveča- lo, predvsem na račun dodatnih izvidov iz meseca novembra in decembra 2012. Kljub temu ocenju- jemo, da je vzorec izvidov, ki so vključeni v analizo, reprezentativen za leto 2012 in da dodatni izvidi ne bodo bistveno spremenili rezultatov analize. V letu 2012 je imelo po podatkih Registra ZORA konizacijo 1711 žensk. Ker ginekolog obravnava žensko kot celoto, smo podatke analizirali po žen- skah; če je imela ženska več konizacij, smo v analizo vključili konizacijo, pri kateri je bil izvid najbolj pa- tološki. 25 žensk smo iz analize naknadno izključili zaradi nejasne histološke diagnoze konizacije ali predhodnega posega (ocena vzorca ni bila mogo- ča ali pa je ni bilo mogoče razbrati iz izvida), v ana- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 39 Slika 3: Kolposkopski karton, pripravljen s strani DP ZORA in ZGO–SZD, pilotno preizkušen v letu 2012. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 40 lizo je bilo tako vključenih 1686 žensk. Povprečna starost žensk ob konizaciji je bila 38 let, polovica žensk pa je bila mlajša od 36 let. Histološke prepa- rate so pregledovali v devetih različnih histopato- loških laboratorijih. 3.1 Pomen potrditve histološke diagnoze pred konizacijo CIN 2+ je bil prisoten pri 74 % (1241/1686) ženskah. Če je bila pred konizacijo opravljena predhodna histološka diagnostika (59 % vseh konizacij) je bil delež CIN 2+ v konizaciji 81 %, če pa je bila predho- dna histološka diagnoza pozitivna, je ta delež zna- šal 87 % (Slika 4). Analiza je pokazala, da predho- dna histološka diagnostika klinično pomembno in statistično značilno poveča verjetnost, da bo izvid konizacije pozitiven (χ2; p<0,05). 3.2 Konizacije brez CIN 2+ Dobra četrtina vseh konizacij je bila negativna oz. brez prisotnega CIN 2+ (26 %). Povprečna starost žensk z negativno konizacijo je bila 41 let (razpon od 19 do 84 let). Sliki 5 in 6 prikazujeta značilnosti teh konizacij glede na predhodno histologijo: • Pri večini negativnih konizacijah predhodna hi- stološka diagnostika ni bila opravljena (58 %), povprečna starost teh žensk je bila 43 let (raz- pon od 19 do 84 let). • Pri slabi petini negativnih konizacij je bila pred- hodna histološka diagnoza negativna (18 %), od tega je bila predhodna histološka diagnoza v 69 % CIN 1. Povprečna starost teh žensk je bila 42 let (razpon od 21 do 75 let). • Redko se zgodi, da v konusu ni prisotnega CIN 2+, čeprav je nanj kazal predhodni histološki izvid. V letu 2012 je bilo takih 13 % vseh koni- zacij po predhodno pozitivni histologiji, kar predstavlja 24 % vseh negativnih konizacij. Najpogostejši predhodni histološki izvid v tem primeru je bil CIN 2 (65 %), nato je sledil CIN 3 (34 %) in CGIN (1 %). Negativnega izvida koniza- cije po predhodno histološko potrjenem RMV v letu 2012 ni bilo. Povprečna starost teh žensk je bila 38 let (razpon od 19 do 64 let). Povprečna razlika med datumom konizacije in predhodne histologije je bila 70 dni. Več kot polovico žensk brez CIN 2+ v konusu torej ni imela predhodne histološke diagnoze, kar se ujema z ugotovitvijo o pomenu predhodne histo- logije v prejšnji analizi. Slaba petina vseh žensk, pri katerih v konusu ni bilo CIN 2+, je imela predho- dno histologijo brez CIN 2+, od tega je bil v okoli 70 % prisoten CIN 1. To ni presenetljivo, saj (čeprav CIN 1 praviloma opazujemo) smernice narekujejo zdravljenje, če CIN 1 vztraja, če ima ženska težave ipd. Slaba četrtina žensk je imela pred konizacijo potrjen CIN 2+, vendar v konusu le ta ni bil (več) Slika 4: Izvid konizacij glede na predhoden histološki izvid, konizacije v letu 2012, predhoden histološki izvid 0−6 mesecev pred konizacijo, N = 1686. Vir: Register ZORA, 2013. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 41 prisoten. Možno je, da je ginekolog med predho- dnim posegom v celoti odstranil lezijo ali pa je le ta nazadovala, kar pa je zaradi kratke časovne razlike med konizacijo in predhodno biopsijo sicer manj verjetno. Ker je bil največji delež teh predhodnih izvidov CIN 2, ki je dokaj slabo ponovljiva histolo- ška diagnoza, je možno tudi, da je bila predhodna histološka diagnoza precenjena. Ženske z negativno konizacijo, ki niso imele pred- hodnega histološkega izvida, so bile v povprečju stare okoli 43 let in so bile v povprečju za 5 let starejše kot ženske s predhodno diagnozo CIN 2+ (Slika 5). To najverjetneje kaže na bolj konzervati- ven pristop ginekologov pri mlajših ženskah, ki so še v rodni dobi, v primerjavi s starejšimi – najver- jetneje zaradi zapletov po konizaciji, ki so vezane na reproduktivno funkcijo žensk. Vprašanje pa je, ali starejšim ženskam manj konzervativen pristop prinaša dodatne koristi, ali pa bi bilo tudi pri njih tako s strokovnega kot etičnega vidika pred koni- zacijo bolje potrditi histološko diagnozo s predho- dnim, diagnostičnim posegom. Dodatna analiza je pokazala, da je pri starejših ženskah skoraj enak delež konizacij brez CIN kot s CIN 3 (Slika 6). Ver- jetno je razlog tudi v tem, da pri starejših ženskah zdravljenje ni tako konzervativno kot pri mlajših. Pri starejših tudi hitreje indiciramo histerektomijo, kar pa v analizo ni zajeto. Še vedno pa je bilo okoli 20 % konizacij brez CIN 2+ tudi v najmlajši starostni skupini (ženskah starih 20–29 let). 0 10 20 30 40 50 60 20-29 30-39 40-49 50-64 Total Starostna skupina Histološki izvid (%) brez CIN CIN 1 CIN 2 CIN 3 RMV Slika 6: Histološki izvidi konizacij, po starostnih skupinah žensk, leto konizacije 2012. Vir: Register ZORA, 2013. 3.3 Konizacije s CIN 2+ Ženske s CIN 2+ oz. s pozitivno konizacijo so bile v povprečju štiri leta mlajše kot ženske z negativno konizacijo, stare so bile povprečno 37 let (razpon od 19 do 85 let): • Največ jih je imelo predhodno pozitiven histo- loški izvid (60 %). Povprečna starost teh žensk je bila 35 let, polovica jih je bila mlajša od 33 let (razpon od 19 do 79 let). • V 5 % je bila predhodna histologija negativna; najpogostejši predhodni histološki izvid je bil v 24 % 18 % 58 % 0 10 20 30 40 50 60 70 brez CIN 2+ CIN 2+ brez predhodne his tologije P redhodna his tologija % 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Povprečna starost žensk ko n iza cije b re z C IN 2 + P o vp re čn a s ta ro s t že n s k Slika 5: Značilnosti negativnih konizacij (brez CIN 2+) glede na predhodno histologijo in starost žensk, leto konizacije 2012, predhoden histološki izvid 0−6 mesecev pred konizacijo, N = 445. Vir: Register ZORA, 2013. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 42 tem primeru CIN 1 (53 %). Povprečna starost teh žensk je bila 38 let (razpon od 21 do 74 let). • Brez predhodne histologije je bilo 35 % žensk, povprečna starost teh žensk je bila 39 let (raz- pon od 20 do 85 let). Okoli dve tretjini žensk, ki so v konusu imele CIN 2+, je imelo predhodno histološko diagnozo. Žen- ske brez predhodne histologije so bile v povprečju ponovno starejše (za štiri leta) kot ženske s predho- dno histološko diagnozo (Slika 7). 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Skupaj brez CIN 2+ Skupaj CIN 2+ Skupaj vse konizacije* Izvid konizacije Povprečna starost žensk 2008 2012 Slika 8. Povprečna starost žensk glede na histolo- ški izvid, 2008–2012. Vir: Register ZORA, 2013. 3.4 Razlika v konizacijah med leti 2008 in 2012 V letu 2008 je bilo v registru ZORA zabeleženih najmanj negativnih konizacij od leta 2004 naprej. V primerjavi s tem letom je bilo v letu 2012 nega- tivnih konizacij za 6,6 % več (27,2 % v letu 2012 v primerjavi z 20,6 % v letu 2008). Analiza izvidov konizacij po starosti žensk je pokazala, da je bila povprečna starost žensk ob konizaciji pri pozitiv- nih konizacijah v obeh letih okoli 36,5 let, medtem ko je bila starost žensk pri negativnih konizacijah v letu 2012 za povprečno 2,5 let večja kot leta 2008. Ti rezultati, skupaj z velikim deležem žensk z ne- gativno konizacijo brez predhodne histološke dia- gnoze in večjo povprečno starostjo teh žensk (Slika 8) nakazujejo, da je bil delež negativnih konizacij v letu 2012 v primerjavi z letom 2008 z vidika gi- nekologije večji predvsem na račun konizacij brez predhodne biopsije pri starejših ženskah. Zaključki Kolposkopska preiskava se večinoma uporablja skladno z indikacijami, redkeje po presoji oz. zaradi kliničnih simptomov. Število presejanih žensk, ki potrebujejo kolposkopsko preiskavo se giblje od 1 % (Finska) do 3–4 % (Anglija, Italija, Nizozemska) (19). V Sloveniji se je delež žensk, ki po presejalnem pregledu rabijo takojšnjo kolposkopijo (ženske s presejalno diagnozo APC-VS, PIL-VS, ploščatocelič- nim ali žleznim karcinomom in patološkimi spre- membami žleznih celic) v zadnjih letih pomembno zmanjšal in je bil v letu 2012 nekaj manj kot 1 % (20). Prav tako se je v zadnjih letih zmanjšal delež žensk, ki po presejalnem testu rabijo dodatno di- agnostiko (kontrolni BMV, triažni test HPV ali kol- poskopijo) in se ne vrnejo takoj nazaj v presejanje; v letu 2012 je nadaljnjo diagnostiko zaradi patolo- 60 % 5 % 35 % 0 10 20 30 40 50 60 70 brez CIN 2+ CIN 2+ brez predhodne histologije Predhodna histologija % 33 34 35 36 37 38 39 40 Povprečna starost žensk Konizacije s CIN 2+ Povprečna starost Slika 7: Značilnosti pozitivnih konizacij (CIN 2+) glede na predhodno histologijo in starost. Leto konizacije 2012, predhoden histološki izvid 0−6 mesecev pred konizacijo, N = 1241. Vir: Register ZORA, 2013. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 43 škega izvida presejalnega BMV rabilo nekaj manj kot 5 % žensk (20). Kolposkopija ni le vizualna metoda, pač pa pod imenom moderna kolposkopija razumemo celo- vitost znanj s področja citologije, kolposkopije, patologije in epidemiologije. Za vse discipline je značilna omejena zanesljivost, kar utrjuje pomen medsebojne komunikacije in rednih revizij. Ta se izvaja v bolnišnicah v sklopu kliničnih konferenc oz. konzilijev za predrakave spremembe MV. Kolposkopist je praviloma seznanjen s tveganji oz. z verjetnostjo, da se pri določenih kategorijah BMV pojavljajo NRD/VRD oz. invazivni procesi maternič- nega vratu v bistveno različnih deležih. Kolposkopija je subjektivna preiskava in kot osta- le subjektivne preiskave (citologija in histologija) podvržena razlikam v ocenjevanju enakih morfolo- ških sprememb med različnimi ocenjevalci. Meto- da je na splošno 80 % občutljiva, njena specifičnost je le okoli 60 %. Bolj ko je lezija napredovala, večja je napovedna vrednost kolposkopske diagnoze. Zanesljivost kolposkopije narašča z velikostjo spre- memb, številom opravljenih preiskav in rednim izobraževanjem. Skladnost med kolposkopisti pri napovedi VRD je dobra (angl. fair), pri napovedi NRD je nizka. Zanesljivost kolposkopije pri ločeva- nju NRD : VRD je 80—97 %, zanesljivost kolposko- pije pri izključitvi invazivne bolezni pa teoretičnih 100 %. Uvedba kolposkopskega kartona bo še dodatno prispevala k izboljšanju kakovosti obravnave žensk s predrakavimi spremembami materničnega vra- tu, predvsem pa nam bo pomagala uvesti enotne standarde za kolposkopsko preiskavo in njeno do- kumentiranje. Pogoji za izvajanje kakovostne kolposkopije so opredeljeni v Standardih in kazalcih kakovosti pri odkrivanju in zdravljenju predrakavih sprememb MV, potrjeni s sklepi RSK za ginekologijo in poro- dništvo, Priporočilih ZGO-SZD za kolposkopsko iz- obraževanje in Priporočilih EFC v katalogu znanj, ki jih mora kolposkopist preverljivo obvladati. Smernice za celostno obravnavo žensk z predraka- vimi spremembami materničnega vratu nakazuje- jo najvarnejšo pot in tako tudi podlago za dosega- nje postavljenih standardov in kazalcev kakovosti (1,5). Prav tako je za zagotavljanje kakovosti v presejal- nem programu pomembna revizija vseh prepa- ratov žensk, ki so zbolele za RMV in tudi pregled postopka obravnave teh žensk, preden so zbolele. Namen presoje kakovosti obravnave je odkriti šib- ke točke v sistemu in jih nato z ukrepi popraviti ter s tem zagotoviti še boljše rezultate v prihodnje. Tako Priporočilo Evropske komisije o presejanjih za raka iz leta 2003 kot Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu iz leta 2008 presojo kakovosti obravnave bolnic z RMV prepoznavajo kot obvezen element organi- ziranih, populacijskih presejalnih programov, v Sloveniji pa ji zakonsko podlago daje Pravilnik za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni (Ur. l. RS, št. 19/1998 z dopolnitvami, zakonska osnova za presojo kakovosti pri bolnicah z RMV je v dopolnitvi 22/2009). Ker so v presejalne programe vključene pretežno zdrave ženske, ki jim s pregledom predvsem ne smemo škodovati (lahko pa jim koristimo), je še posebej v presejalnih programih treba natančno spremljati in analizirati tudi morebitno prekomer- no diagnostiko in zdravljenje. Udeležba v presejal- nem programu ženskam ne sme preveč povečati tveganja, da bodo podvržene nepotrebni dodatni diagnostiki ali zdravljenju. Analiza podatkov regi- stra Zora je pokazala, da je bilo v Sloveniji v letu 2012 okoli 27 % vseh konizacij negativnih (brez prisotnega CIN 2+). Največji del teh konizacij je bil narejen pri starejših ženskah, brez predhodne hi- stološke diagnoze. Predhodna histološka diagno- stika klinično pomembno in statistično značilno poveča verjetnost, da bo izvid konizacije pozitiven (χ2; p<0,05). S strokovnega vidika je predhodna hi- stološka diagnoza pomembna zato, ker zmanjšuje verjetnost konizacije pri ženski brez CIN 2+ in s tem nepotrebne zaplete po zdravljenju. Z etičnega vidi- ka je predhodna histološka diagnostika pomemb- na predvsem zato, da zagotovimo enako kakovo- stno obravnavo vseh žensk v presejalnem progra- mu, ne glede na starost ali druge razlike med njimi. Standardizacija kolposkopskega izvida, enotna terminologija, redna izobraževanja, beleženje kolposkopskih izvidov v centralnem presejalnem Registru Zora in redno spremljanje postopkov in rezultatov bodo omogočili slovenskim ženskam bolj kakovostno obravnavo, zdravstvenemu ose- bju, ki v tej obravnavi sodeluje, pa boljši vpogled v lastno delo in še večje uspehe pri preprečevanju tako RMV kot nepotrebne prekomerne diagnostike in zdravljenja. Literatura 1. Uršič-Vrščaj M., et al. Smernice za celostno ob- ravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana:2011. Dostopno na: http://zora.onko-i.si/. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 44 2. Smrkolj Š, Jančar N, Možina A. Kolposkopski kar- ton. In: Smrkolj Š. Obnovitveni kolposkopski tečaj. Zbornik. 2012, Ljubljana, Slovenija. 3. Kodrič T. Terminologija in indikacije za kolposkopski pregled. In: Smrkolj Š. Obnovitveni kolposkopski tečaj. Zbornik. 2013, Ljubljana, Slovenija. 4. Reid R, Campion MJ. HPV – associated lesions of the cervix: Biology and colposcopic features. Clin Obstet Gynecol 1989; 32: 157–79. 5. Smrkolj Š, Možina A. Zanesljivost in pogoji za ka- kovostno opravljeno kolposkopijo. In: Smrkolj Š. Obnovitveni kolposkopski tečaj. Zbornik. 2013, Lju- bljana, Slovenija. 6. Smrkolj Š. Citološke in biopsijske tehnike in kolpos- kopija v ginekologiji. Med Razgl 2011; 50(2) 45–54. 7. Marčec M. Kolposkopija zunanjega spolovila. In: Smrkolj Š. Obnovitveni kolposkopski tečaj. Zbornik. 2013, Ljubljana, Slovenija. 8. Takač I. Sodobno zdravljenje predrakavih spre- memb materničnega vratu in sledenje. In: Smrkolj Š. Obnovitveni kolposkopski tečaj. Zbornik. 2013, Ljubljana, Slovenija. 9. Ferris DG, Hainer BL, Pfenninger JL, Zuber TJ. See and treat electrosurgical loop excision of cervical transformation zone. J Fam Pract, 1996. 10. Možina A, Uršič-Vrščaj M, Rakar S, et al. Kazalniki kakovosti in standardi na področju odkrivanja in zdravljenja prekanceroz materničnega vratu. Zdravn Vestn 2003;72:49–53. 11. Benedet JL, Anderson GH, Matisic JP , Miller DM. A quality control program for colposcopic practice. Obstet Gynecol, 1991. 12. Davey DD, Woodhouse S, Styer P , Mody D. Atypi- cal epithelial cells and specimen adequacy: recent laboratory practices of participants in the college of American pathologists interlaboratory comparision. Arch Pathol Lab Med 2000; 12. 13. Ferris DG, Miller MD. Colposcopic accurancy in a residency traninig program: Defining competency and proficiency. J Fam Pract 1993; 36: 515–20. 14. Fina BA, Feinstein GI, Sabella V. The pre- and post- operative value of endocervical curretage in the detection of cervical neoplasia and invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1998; 71: 46–9. 15. Genest DR, Stein L, Cibas E, Sheets E, Fitz JC, Crum CP . A binary system for classifying cervical cancer precursors: criteria, reproducibility, and viral core- lates. Hum Pathol 1993;24:730–6. 16. Lenart M, Simerl J, Košorok I, Puhan N, Zabukovnik P , M Koželj. Zanesljivost diagnostičnih postopkov pri žleznih spremembah. I. Slovenski kongres o cervi- kalni patologiji s kolposkopskim tečajem, Zbornik, 2006, 106–108. 17. Možina A, Meglič L, Šinkovec J, Lenart M. Zaneslji- vost diagnostičnih postopkov. I. Slovenski kongres o cervikalni patologiji s kolposkopskim tečajem, Zbornik, 2006. 18. Možina A, Rakar S, Vrščaj Uršič M. Katalog znanj in izobraževanje iz kolposkopije. I. Slovenski kongres o cervikalni patologiji s kolposkopskim tečajem, Zbornik, 2006, 68–70. 19. Talaat A, Brinkmann D, Dhundee J, Hana Y, Bevan J, Irvine R, Bailey S, Woolas R. Risk of significant gyn- aecological pathology in women with glandular neoplasia on cervical cytology. Cytopathology. 2012 Dec;23(6):371-7. 20. Primic-Žakelj M, Ivanuš U. Deset let delovanja pro- grama Zora. In Ivanuš U, Primic Žakelj M, Repše Fok- ter A, editors. 4. izobraževalni dan programa Zora. Zbornik; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljublja- na; 2013 (v tisku). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 45 1 Uvod V zadnjih letih se na področju odkrivanja predraka- vih sprememb in raka materničnega vratu (RMV) z uporabo komercialno dostopnih testov za humane papiloma viruse (HPV) odpirajo nove možnosti v postopkih presejanja (1, 2). Nadaljnji postopki po odkritju sprememb v brisu materničnega vratu bo- disi s svetlobno mikroskopsko preiskavo celic ali s pozitivnim testom HPV so predvideni v algoritmih Smernic za celostno obravnavo žensk s predraka- vimi spremembami materničnega vratu (2). Me- tode diagnostičnih postopkov ostajajo enake in predvidevajo kolposkopijo in histopatološko pre- iskavo tkivnih vzorcev, odvzetih iz materničnega vratu. Histopatološka diagnoza ostaja ključna za odločitev o morebitnem zdravljenju oziroma »zla- ti standard«, kar pomeni, da je histopatološki izvid referenca za primerjavo s citološkimi in/ali kolpo- skopskimi izvidi in ocenjevanje kontrole kakovosti obeh postopkov (3). Histopatološki izvidi vseh bi- opsij materničnega vratu (MV) se zbirajo in beleži- jo v Registru ZORA (za vse patološke spremembe in tudi normalno tkivo MV) in Registru raka RS (za CIN3 in RMV), kar omogoča spremljanje pojavnosti Pomen kakovosti histološke diagnostike za preprečevanje prekomernega zdravljenja in preprečevanje spregledanih patoloških sprememb materničnega vratu Margareta Strojan Fležar 1 , Urška Ivanuš 2 1 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana 2 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana Povzetek Histopatološka diagnoza patoloških sprememb materničnega vratu ostaja ključna za odločitev o morebitnem zdravljenju in tudi »zlati standard« za primerjavo s citološkimi in/ali kolposkopskimi izvidi in za ocenjevanje kontrole kakovosti obeh postopkov. Histopatološke izvide vseh biopsij ma- terničnega vratu zbirajo in beležijo v registru ZORA, kar omogoča spremljanje pojavnosti raka ma- terničnega vratu (RMV) in predrakavih sprememb v Sloveniji. To je tudi pomemben kazalnik kako- vosti in uspešnosti presejalnega programa ZORA. Analiza histopatoloških izvidov iz registra ZORA in primerjava med letoma 2008 in 2012 je pokazala, da se je povečalo tako absolutno število kot delež konizacij brez cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN), kar pomeni, da se je v tem obdobju po- večalo prekomerno zdravljenje sprememb na materničnem vratu za okoli 5 odstotnih točk. V istem času se je najbolj zmanjšal delež CIN 2 (za okoli 5 odstotnih točk), za katerega podatki iz tuje literatu- re navajajo, da je najbolj variabilna diagnoza med vsemi CIN. Izsledki naše analize kažejo, da je pri tej histopatološki diagnozi največja variabilnost v njenem deležu med laboratoriji. Zaradi pomembne vloge histopatološke diagnoze v postopkih obravnave bolnic s spremembami materničnega vratu, moramo stremeti za zagotovljanjem kakovosti tudi na področju histopatološke diagnostike, ki zaje- ma vse postopke od odvzema tkivne biopsije do končne histopatološke diagnoze. Ključne besede: ZORA, histopatološki izvid, maternični vrat, CIN. RMV in predrakavih sprememb v Sloveniji in omo- goča nadzor nad kakovostjo presejalnega progra- ma ZORA (1). Zaradi pomembne vloge histopatološke diagnoze v postopkih obravnave bolnic s spremembami ma- terničnega vratu, moramo stremeti za zagotovlja- njem kakovosti tudi na področju histopatološke diagnostike, ki zajema vse postopke od odvzema tkivne biopsije do končne histopatološke diagno- ze. 2 Zagotavljanje kakovosti dela na področju hi- stopatološke diagnostike neoplastičnih spre- memb materničnega vratu 2.1 Odvzem biopsije – ginekolog Zanesljivost histopatološke diagnoze je najprej odvisna od reprezentativnosti in kakovosti kolpo- skopsko odvzetih odščipov MV ali ekscizije trans- formacijske cone ali konizacije. Vzorčenje je ključ- nega pomena; če lezija v tkivni biopsiji ni zajeta ob odvzemu, je s histopatološkim pregledom ne mo- remo diagnosticirati. Za odščipe je nujna takojšnja Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 46 fiksacija v kakovostnem formalinu (4 % pufranem formalinu), ki ohrani tkivo za nadaljnjo obdelavo (3, 4). Z drobnimi vzorci (velikosti nekaj mm), ki so pre- kriti s tankim epitelijem, moramo ravnati previdno, da preprečimo odluščenje in mehansko poškodbo epitelija s potencialnimi diagnostičnimi spremem- bami že med odvzemom. Večje tkivne vzorce ek- scizije transformacijske cone ali konizacije lahko pošljemo v laboratorij sveže ali ustrezno fiksirane, odvisno od dogovora z laboratorijem (3, 4). 2.2 Postopki obdelave tkivnih vzorcev mater- ničnega vratu – laboratorij Ob sprejemu tkivnega vzorca v laboratorij za pato- logijo sledimo standardnim operativnim postop- kom. Preverjamo podatke o naročniku in ujemanje identifikacijskih podatkov bolnice in oznak na na- potnici z oznakami na posodah s tkivnimi vzorci. Sledi makroskopski opis in izmera vzorcev, nato pa standardni postopki obdelave tkiva (3, 4). Pri majh- nih tkivnih vzorcih kot so odščipi MV je ključnega pomena pravilna orientacija tkivnega vzorca pri vklapljanju v parafin, saj le-ta zagotavlja, da bo pri kasnejšem rezanju na mikrotomu v 5 mikronov de- beli tkivni rezini zajet epitelij na površini odvzem- ka, kjer pričakujemo patološke spremembe. Tkivne vzorce MV režemo na več (npr. 5) različnih globi- nah v razmaku vsaj 50 mikronov, kar zagotavlja, da pregledamo več nivojev globine odvzetega tkiva. Dodatno rezanje globljih nivojev je še posebej nuj- no v primerih, če stopnja bolezenskih sprememb v bioptičnem vzorcu ni skladna s kolposkopskim ali citološkim izvidom (5, 6). Tkivne rezine standardno obarvamo s hematoksilinom in eozinom. 2.3 Histopatološka diagnoza – patolog Po evropskih priporočilih za zagotavljanje kako- vosti v presejalnih programih za RMV priporočajo, da predrakave spremembe in RMV ocenjujemo skladno s klasifikacijo Svetovne zdravstvene orga- nizacije (SZO), kar je praksa tudi v Sloveniji (3, 7). Kriteriji za ocenjevanje treh stopenj cervikalne in- traepitelijske neoplazije (CIN) in različnih histolo- ških tipov RMV so opisani in slikovno predstavljeni v knjigi SZO in mnogih strokovnih knjigah s podro- čja ginekološke patologije in so uveljavljeni tudi v uspešnih presejalnih programih v Evropi (7, 8, 9, 10). Patologi usvojijo ocenjevanje teh sprememb v programu specializacije. Vendar vsakodnevna pra- ksa kakor tudi izsledki objavljenih študij kažejo, da je ocenjevanje različnih stopenj CIN slabo ponovlji- vo (3, 9, 11). Zadnja obsežna multicentrična študija, v kateri so ponovno ocenili več kot 1000 primerov različnih stopenj CIN, je potrdila prej objavljene izsledke, da je najslabše ponovljiva diagnoza CIN 2 (strinja- nje samo v 50 % primerov), navajajo tudi visoko variabilnost v deležu CIN2 med različnimi (centri) laboratoriji, ki so bili vključeni v študijo (11). CIN 2 morfološko lahko posnema nekatere reaktivne ali reparativne atipije ploščatega metaplastičnega epitelija, nezrelo ploščatocelično metaplazijo, te- žavno je tudi ocenjevanje atipij v atrofičnem plo- ščatem epiteliju (9). Zanimivo je, da so se patologi v tej študiji slabo ujemali tudi glede razlikovanja med CIN 1 in nega- tivnimi primeri (brez CIN ali RMV), podobno kot v drugi znani študiji ALTS (12). Najbolj ponovljivi dia- gnozi sta bili sicer CIN 1 in CIN 3, variabilnost pa je bila spet večja pri mikroinvazivnem ploščatocelič- nem karcinomu (11). 3 Analiza histopatoloških izvidov vzorcev ma- terničnega vratu, zbranih v registru ZORA Kakovost histopatoloških izvidov, ki so končni re- zultat ne le histopatološke preiskave, ampak tudi drugih, zgoraj navedenih, diagnostičnih in labora- torijskih postopkov, lahko ocenjujemo s ponovnim pregledovanjem histopatoloških vzorcev po vna- prej dogovorjenem protokolu, ki zagotavlja objek- tivnost ponovnega ocenjevanja, in omogoča pri- merjavo histopatoloških diagnoz istih preparatov med različnimi patologi ali laboratoriji. V Sloveniji je bila nedavno v okviru doktorske naloge opravlje- na raziskava, v kateri so bili ponovno ocenjeni mi- kroinvazivni ploščatocelični karcinomi maternične- ga vratu, drugih podobnih raziskav pa na področju patologije materničnega vratu ni bilo (13). Nekatere kazalce kakovosti histopatološke diagno- stike CIN in RMV v Sloveniji lahko ocenimo na pod- lagi podatkov zbranih v registru ZORA. Zakonska osnova za zbiranje histopatoloških izvidov v Regi- stru ZORA je Zakon o zbirkah podatkov s področja zdravstvenega varstva (Ur. l. RS, št. 65/2000). Izvidi se zbirajo v registru od leta 2004 in zajemajo izvi- de vseh diagnostičnih in terapevtskih posegov na materničnem vratu ter vse histerektomije, ne gle- de na razlog za odstranitev maternice. Kakovost histopatološke diagnostike je iz rutinsko zbranih podatkov težko ocenjevati, saj so končni rezultati histopatološke preiskave odvisni tako od kakovo- sti kolposkopske (pravilno vzorčenje med kolpo- skopijo in pravilna fiksacija) kot histopatološke di- agnostike (pravilna ocena morfoloških sprememb v vzorcu), kot tudi od smernic za zdravljenje pre- drakavih sprememb in upoštevanja teh smernic s strani ginekologa (pravilna izbira žensk, ki potrebu- jejo kolposkopsko in histopatološko diagnostiko ter zdravljenje) ter od postopkov obdelave vzorcev v histopatološkem laboratoriju. Poleg tega oceno Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 47 otežuje tudi dejstvo, da histopatološki laboratoriji v Register ZORA večinoma pošiljajo papirnate ko- pije izvidov, nabor podatkov in terminologija na izvidih pa se med laboratoriji razlikujejo, zato je popolnost in kakovost podatkov slabša kot pri ci- toloških izvidih, kjer je nabor podatkov standardi- ziran, terminologija enotna, izvidi pa se stekajo v register v elektronski obliki. Histopatološke izvide šifrira osebje registra in ročno vnese podatke v in- formacijski sistem. 3.1 Razlike v histopatoloških izvidih konizacij med letoma 2008 in 2012 Za oceno stabilnosti celotnega sistema, ki vpliva na histopatološke izvide in je opisan zgoraj, smo pri- merjali deleže histopatoloških izvidov konizacij (s skalpelom, LLETZ, rekonizacije) v letih 2008 in 2012. V letih 2008 in 2012 (januar do oktober) je bilo po podatkih Registra ZORA v Sloveniji opravljenih 2057 in 1783 konizacij pri 1982 in 1711 ženskah. V analizi smo vsak histopatološki izvid konizacije upoštevali kot en primer, ne glede na to, če je imela ena ženska več izvidov konizacij oziroma rekoniza- cije. Po izločitvi konizacij z nejasno histopatološko diagnozo (ocena vzorca ni bila mogoča ali pa je ni bilo mogoče razbrati iz izvida) (19 in 10 konizacij), je bilo v analizo vključenih 2038 in 1773 konizacij. Povprečna starost žensk je bila 37 in 38 let. Zaradi načina pošiljanja in vnosa histopatoloških izvidov v Register ZORA podatki v času analize za leto 2012 še niso bili popolni, število histopatoloških izvidov se bo še povečalo, predvsem na račun dodatnih izvidov iz meseca novembra in decembra 2012. Kljub temu ocenjujemo, da je vzorec izvidov iz leta 2012, ki so vključeni v analizo, reprezentativen in da dodatni izvidi ne bodo bistveno spremenili re- zultatov pričujoče analize. Skladno z navodili za zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu, smo kot pozitiven histopatološki izvid (po- zitivna konizacija, CIN 2+) šteli CIN 2, CIN 3, CGIN, adenokarcinome in ploščatocelične karcinome. Za negativni izvid (negativna konizacija, brez CIN 2+) pa smo šteli vse normalne izvide, patološke spre- membe, ki niso CIN (koilocitoza, polipi, kondilomi, cervicitisi…) in CIN 1. -10 -5 0 5 10 brez CIN CIN 1 CIN 2 CIN 3 RMV Izvid konizacije Razlika 2012-2008 (odstotne točke) Slika 2: Razlika v izvidih konizacije med leti 2008 in 2012 (odstotne točke). Vir: Register ZORA, marec 2013. V letu 2012 je bil delež konizacij z izvidom CIN 2+ za 6,6 % manjši kot v letu 2008 (79,4 %; 1618/2038 in 72,8 %; 1290/1773) (Slika 1). Podobno, neugodno razliko je opaziti tudi pri diagnostičnih posegih na materničnem vratu (biopsije, ekscizije), kjer se je delež pozitivnih izvidov zmanjšal za 3 %, in sicer s 33 % na 30 % (podatki niso prikazani). Podrobnejša analiza je pokazala, da se je delež pozitivnih konizacij zmanjšal predvsem na račun manjšega deleža CIN 2 (676/2038 in 494/1773), delež negativnih konizacij pa se je povečal tako na račun konizacij brez CIN (127/2038 in 198/1773) kot konizacij s CIN 1 (293/2003 in 285/1773) (Slika 2). Podobno sliko, čeprav nekoliko manj izrazito, je opaziti tudi pri diagnostičnih posegih (podatki niso prikazani). Povečanje deleža in absolutnega števila konizacij brez CIN (kljub temu, da leto 2012 še ni zaključeno) je neugodno, ker pomeni, da je bilo v letu 2012 po nepotrebnem narejenih več konizacij kot štiri leta poprej. Iz prikazanih podatkov ni jasno, ali je razlika posledica sprememb na področju kakovosti kol- poskopije, histopatologije, subjektivne obravnave žensk s strani ginekologa, ali pa gre za sistematičen premik deleža posameznih histopatoloških izvi- dov zaradi sprememb, ki smo jih uvedli v program ZORA v letu 2010 in 2011 (triažni test HPV, prehod citološke klasifikacije na Bethesdo, dodatna uspo- sabljanja citologov in presejalcev, posodobljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predra- kavimi spremembami). Zmanjšanje deleža CIN 2 v letu 2012, ki je najslabše ponovljiva histopato- loška diagnoza, nakazuje možnost, da je razlika v izvidih med obema letoma lahko med drugim tudi posledica sprememb v kakovosti histopatološke Slika 1: Izvidi konizacij v letih 2008 in 2012. Vir: Re- gister ZORA, marec 2013. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 48 diagnostike. Če bi šlo za sistemske spremembe, potem bi pričakovali, da bodo razlike v posame- znih diagnozah med laboratoriji podobne. Zato smo v nadaljevanju analizirali med-laboratorijske razlike v deležih posameznih histopatoloških izvi- dov konizacij 2012 in razlike v deležih posameznih histopatoloških diagnoz v letih 2008 in 2012 med posameznimi histopatološkimi laboratoriji. 3.2 Razlike v histopatoloških izvidih konizacij med histopatološkimi laboratoriji Analiza histopatoloških izvidov konizacij opravlje- nih leta 2012 po histopatoloških laboratorijih je po- kazala variabilnost v deležih posameznih izvidov konizacij med laboratoriji (Slika 3). Razpon deležev posameznih histopatoloških izvidov brez CIN, CIN 0 10 20 30 40 50 60 70 brez CIN CIN 1 CIN 2 CIN 3+ Izvid konizacije po histoloških laboratorijih % min max povpreèje -60 -40 -20 0 20 40 60 a b c f g h i j Skupaj Histološki laboratorij Razlika med 2012 in 2008 (odstotne toè ke) brez CIN CIN 1 CIN 2 CIN 3+ Slika 3: Deleži posameznih izvidov konizacij v letu 2012 po histopatoloških laboratorijih. Prikazan je le iz- vid iz laboratorija z najmanjšim, največjim in povprečnim deležem posameznega histopatološkega izvida. V analizo so bili vključeni le laboratoriji, ki so v letu 2012 pregledali več kot 50 konizacij. Vir: Register ZORA, marec 2013. Slika 4: Razlika v izvidih konizacije med leti 2008 in 2012 (odstotne točke) znotraj posameznih histopato- loških laboratorijev (a–j). V analizo so vključeni le histopatološki laboratoriji, v katerih so v posameznem letu pregledali več kot 50 konizacij. Vir: Register ZORA, 2013. povprečje točke) Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 49 1, CIN 2 in CIN 3+ je bil med laboratoriji 0,8−23,9 %; 2,3−29,2 %; 7,7−54,2 % in 27,2−66,7 %. Največja med-laboratorijska razlika med največjim in naj- manjšim deležem je pri histopatološki diagnozi CIN 2. Ni jasno, koliko te razlike je posledica različnega ocenjevanja enakih morfoloških sprememb med laboratoriji (subjektivnost histopatološke ocene) in koliko posledica različnega dela ginekologa (su- bjektivna obravnava bolnic pri ginekologu). Analiza razlik v deležu posameznih izvidov koniza- cij med leti 2012 in 2008 v posameznem histopa- tološkem laboratoriju je prav tako pokazala veliko variabilnost v vseh histopatoloških diagnozah (Sli- ka 4). Nekateri laboratoriji kažejo bolj ugodne pre- mike (npr. zmanjšanje deleža konizacij brez CIN in povečanje deleža konizacij s CIN 3 – laboratorij c), drugi manj (npr. zmanjšanje deleža konizacij s CIN 3 na račun povečanja drugih diagnoz – laboratoriji a, i, f, h). Nekateri laboratoriji so dokaj stabilni, pri njih ni opaziti večjih razlik v histopatoloških dia- gnozah med obemi leti (npr. laboratorija g in j). Velika med-laboratorijska variabilnost v razliki de- ležev posameznih histopatoloških diagnoz med leti 2008 in 2012 nakazuje, da razlog za te razlike ni enoten v vseh laboratorijih, in ni nujno posledi- ca novosti v programu ZORA, ki so bile uvedene v letih 2010 in 2011. Po letu 2008 so nekateri labo- ratoriji začeli uvajati dodatne diagnostične meto- de (imunohistokemično določanje nadomestnih bioloških označevalcev okužbe s HPV z visokim tveganjem, predvsem p16 ) za ocenjevanje CIN v dvomljivih primerih, vendar zaenkrat vpliva novih bioloških označevalcev na spremembe ocenje- vanja ne moramo analizirati. V tem obdobju se je spremenila tudi kadrovska zasedba patologov, ki pregledujejo tkivne vzorca materničenga vratu, kar zaradi znane variabilnosti zlasti pri ocenjevanju CIN 2 prav tako lahko vpliva na rezultate, ki smo jih dobili v tej analizi. Ugotovljena razlika v histopatoloških diagnozah je torej lahko posledica sprememb v ocenjevanju morfoloških sprememb znotraj laboratorijev in/ali razlik v obravnavi bolnic s strani ginekologov, naj- verjetneje pa je vzrokov še več oziroma je ugoto- vljeni problem večplasten. 4 Povzetek ugotovitev in razprava V primerjavi z letom 2008 se je v letu 2012 pove- čalo tako absolutno število kot delež konizacij brez CIN, kar pomeni, da se je v tem obdobju povečalo prekomerno zdravljenje sprememb na maternič- nem vratu za okoli 5 odstotnih točk. V istem času se je najbolj zmanjšal delež CIN 2 (za okoli 5 odstotnih točk), za katero podatki iz tuje literature kažejo, da je najmanj ponovljiva diagnoza med vsemi CIN. Tudi izsledki naše analize potrjujejo, da je pri tej histopatološki diagnozi največja variabilnost v nje- nem deležu med laboratoriji. Ker med histopatolo- škimi laboratoriji ni opaziti sistematičnega vzorca v razlikah pri posameznih histopatoloških diagno- zah, jih ne moremo v celoti pojasniti s sistemskimi novostmi, ki smo jih v program Zora uvedli v letih 2010 in 2011. Z analizo nismo mogli dokončno do- ločiti vzroka za spremembe v deležu posameznih histopatoloških izvidov med leti 2008 in 2012 ali med histopatološkimi laboratoriji, smo pa doka- zali, da obstajajo pomembne razlike v obravnavi in zdravljenju žensk z enakimi patološkimi spre- membami. Te razlike v obravnavi žensk je treba vzeti resno ter v prihodnosti vzpostaviti mehaniz- me (nadgradnja programa ZORA) za zagotavljanje in nadzor kakovosti tako na področju ginekološke obravnave in kolposkopske diagnostike kot histo- patološke preiskave. Literatura 1. ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb materničnega vratu [internet]. Onkološki inštitut Ljubljana. Dosegljivo na: http:// zora.onko-i.si/ 2. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremem- bami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inšti- tut Ljubljana; 2011. 3. Horvat R, Herbert A, Jordan J, Bulten J, Wiener HG. Techniques and quality assurance guidelines for hi- stopathology. In: Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener HG, Herbert A, Da- niel J, von Karsa L,eds.. European guidelines for qua- lity assurance in cervical cancer screening. 2 nd ed. International Agency for research on Cancer; 2008. p. 173–189. 4. Hirschowitz L, Ganesan R, Singh N, McCluggage WG. Dataset for histological reporting of cervical neo- plasia [RCPATH Web site] April 2011. Dosegljivo na: http://www.rcpath.org/publications-media/publi- cations/datasets/dataset-for-histological-reporting- of-cervical-neoplasia-3rd-edition.htm 5. Salman W, Al-Dawoud A, Twaij Z, Howat A. Are le- vels on cervical specimens necessary? J Clin Pathol 2008;61:1230. 6. Heatley MK. How many histological levels should be examined from tissue blocks originating in cone biopsy and large loop excision of the transformati- on zone specimens of cervix? J Clin Pathol 2001; 54: 650–651. 7. Wells M, Östor AG, Crum CP . Tumors of the uterine cervix. In: Tavassoli FA, Devilee P . Eds. WHO Classifi- cation of Tumors, Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2003. p. 260–289. 8. Wright TC, Ferenczy A, Kurman RJ. Carcinoma and Other Tumors of the Cervix. In: Kurman RJ, TeLin- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 50 de RW. Blausteins Pathology of the Female Genital Tract. 5th ed. New York: Springer Verlag; 2002. p. 326–331. 9. Crum CP , Rose PG. Cervical squamous neoplasia. In: Crum CP , Lee KR. Diagnostic Gynecologic and Obste- tric Pathology. 1st ed. Elsevier Inc; 2006. p.267–354. 10. Histopathology reporting in cervical screening – an integrated approach. 2 nd edition. NHSCSP Publicati- on No 10. Sept 2012. 11. Palma PD, Rossi PG, Collina G, Buccoliero AM, Ghi- ringhello B, Gilioli E et al. The reproducibility of CIN diagnoses among different pathologists. Data from histology reviews from multicenter randomized stu- dy. Am J Clin Pathol 2009; 132:125–132. 12. Stoler MH, Schiffman M, ALTS Group. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS- LSIL triage study. JAMA 2001; 21:1500–5. 13. Gutnik H. Morfološke, epidemiološke in antigenske značilnosti mikroinvazivnega ploščatoceličnega car- cinoma materničnega vratu v Sloveniji v obdobju 2001–2007 [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2012. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 51 Uvod Namen konizacije je zdravljenje predrakavih spre- memb z visokim tveganjem za nastanek raka ma- terničnega vratu (RMV) in izjemoma tudi začetnih oblik RMV. S skalpelom ali termično zanko (LLETZ) odstranimo transformacijsko cono porcije mater- ničnega vratu, kjer najdemo neoplastične spre- membe. Glede na Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu naj bi večina konizacij sledila histopatološko potrjeni cervikalni intraepitelijski neoplaziji sto- pnje 2 (CIN 2) ali hujšim neoplastičnim spremem- bam, izjemoma v drugih primerih (1, 2). Po podat- kih Registra ZORA se je od leta 2008 do 2012 delež konizacij z izvidom CIN 2+ (kategorija zajema vse histopatološke izvide z diagnozami CIN2, CIN3, kar- cinoma materničnega vratu) zmanjšal za 6 %, in si- cer z 79 % (1618/2038) na 73 % (1290/1773). Vzroki, ki bi pojasnili to razliko so verjetno večplastni in jih iz analize histopatoloških izvidov, zbranih v Regi- stru ZORA, težko pojasnimo. Vpleteni so lahko vsi, ki sodelujejo v obravnavi predrakavih sprememb: ginekolog (sledenje novim Smernicam, kakovost kolposkopije), patolog (kakovost histopatološke Analiza primera Diagnostični postopki in potek zdravljenja pri bolnici s pozitivnim testom HPV in citološkim izvidom PIL nizke stopnje Tadeja Štrumbelj 1 , Margareta Strojan Fležar 2 , Snježana Frković Grazio 3 1 Zdravstveni dom Ljubljana, Metelkova 9, Ljubljana 2 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 3 Ginekološka klinika Ljubljana, Univezitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Po podatkih Registra ZORA se od leta 2008 do 2012 delež konizacij z izvidom cervikalna intraepi- telijska neoplazija (CIN) stopnje 2 ali več (CIN 2+; kategorija zajema vse histopatološke izvide z dia- gnozami CIN 2, CIN 3, karcinoma materničnega vratu) zmanjšal za 6 %. Vzroki, ki bi pojasnili to raz- liko so verjetno večplastni. Vpleteni so lahko vsi, ki sodelujejo v obravnavi predrakavih sprememb: ginekolog (sledenje novim Smernicam, kakovost kolposkopije), patolog (kakovost histopatološke diagnostike, novi biološki označevalci CIN) in ne nazadnje ženska z odločitvijo o svojem zdravljenju. V prispevku prikazujemo primer ženske, pri kateri so nadaljnji diagnostični postopki in zdravljenje sledili ponavljajočim citološkim izvidom ploščatocelične intraepitelijske lezije nizke stopnje (PIL-NS) in pozitivnemu testu HPV v brisu materničnega vratu (BMV). V diagnostičnih odščipih s porcije ma- terničnega vratu so potrdili CIN 1, v vzorcu konizacije materničnega vratu CIN ni bil prisoten. Ključne besede: cervikalna intraepitelna neoplazija, zdravljenje, spontana regresija, prikaz primera diagnostike, novi biološki označevalci CIN) in ne nazadnje ženska z odločitvijo o svojem zdravljenju. V prispevku prikazujemo primer ženske, pri kateri so nadaljnji diagnostični postopki in zdravljenje sledili ponavljajočim citološkim izvidom ploščato- celične intraepitelijske lezije nizke stopnje (PIL-NS) in pozitivnemu testu HPV v brisu materničnega vratu (BMV). Predstavitev primera z vidika ginekologa 36-letna poročena pacientka je štirikrat rodila, na- zadnje julija 2010. V tretji in četrti nosečnosti je imela težave z depresijo, zaskrbljena je bila za svoje zdravje in zdravje svojih otrok. Ves čas je bila brez ginekoloških težav. Od septembra 2010 je imela vstavljen maternični vložek Mirena. Citološki bris materničnega vratu (BMV) aprila 2009 je bil nega- tiven – normalen. Ob rednem preventivnem pregledu aprila 2012 je bil citološki BMV označen kot PIL-NS (blago diska- riotične ploščate celice). Po smernicah je bil citolo- ški BMV ponovljen oktobra 2012 in hkrati odvzet Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 52 bris materničnega vratu na visokorizične humane papiloma viruse (HPV). Citološka ocena je bila po- novno PIL-NS, HPV je bil pozitiven. Pacientka je bila novembra 2012 povabljena na kolposkopski pregled, a je bil ob pregledu ugotovljen kolpitis, ki je bil zdravljen z vaginalno kremo s klindami- cinom. Ob kontroli decembra 2012 je bilo vnetje pozdravljeno in opravljena je bila kolposkopija. Vidna je bila eritroplakična porcija, po tuširanju z ocetno kislino pa na zgornji ustni na 11. uri blag mozaik in punktacije, na spodnji ustni pa med 4. in 6. uro nežen bel epitel. Biopsiji sta bili odvzeti na 11. in 5. uri. Histološki izvid je pokazal drobce cervikalne sluznice, področja transformacijske cone z nezrelo in zrelo ploščatocelično metapla- zijo povrhnjega epitelija, ki je kazala reaktivne in vnetne spremembe ter blago displazijo (CIN 1) s koilocitnimi atipijami. Pacientka je bila januarja 2013 povabljena na po- svet. Pojasnjena ji je bila narava sprememb, pomen pozitivnega izvida HPV. Razložena je bila potreba po rednem spremljanju ter možnost napredovanja ali spontanega izginotja sprememb. Pacientka se je odločila za kirurško zdravljenje, že- lela ni nikakršnega tveganja za morebitno napre- dovanje bolezni, nobene negotovosti in ponavlja- jočih preiskav. Zato je bila januarja 2012 narejena LLETZ konizacija. Histološki izvid ni pokazal prepričljivih histoloških značilnosti za cervikalno epitelijsko neoplazijo, temveč folikularni cervicitis, mikroglandularno hi- perplazijo in ploščatocelično metaplazijo z reaktiv- nimi atipijami. Pacientka je zadovoljna, ker je zdrava. Skrbi jo le še, ali je z zdravljenjem izzvenel tudi HPV. Predstavitev primera z vidika patologa Pri ponovnem pregledu obeh brisov iz leta 2012 smo ugotovili, da so bili v obeh vzorcih le malošte- vilni, posamični koilociti, vendar to zadošča za ci- tološko oceno PIL-NS. V brisih pred letom 2012 pri bolnici nismo našli morebitnih spremenjenih celic in so bili ocenjeni negativno – normalen bris. Tudi ponovna ocena bioptičnih vzorcev s porcije materničnega vratu je potrdila prvotno diagnozo CIN 1 s koilocitozo ob reaktivnih in vnetnih spre- membah ploščatega metaplastičnega epitelija. V histopatološko preiskavo je bil poslan ovalen, na- kazano stožčasto oblikovan izrez porcije maternič- nega vratu. Zunanji izrez je meril 19x11 mm, višina konusa je bila 13 mm. Napravili smo vzporedne serijske reze in tkivo v celoti obdelali za svetlobno- mikroskopsko preiskavo. Ponovni pregled s hema- toksilinom in eosinom obarvanih tkivnih rezin ni potrdil CIN, potrdili pa smo benigne spremembe (mikroglandularno hiperplazijo) in reaktivne ati- pije v ploščatem metaplastičnem epiteliju ob foli- kularnem cervicitisu, ki so bile deloma zajete že v odščipih. Razprava Glede na maloštevilne koilocite v dveh zaporednih BMV v razmaku 6 mesecev lahko morda sklepamo, da je bila PIL-NS prisotna na zelo majhnem predelu transformacijske cone, ki pa je bil pravilno zajet v odščipu s porcije materničnega vratu in potrjen s histopatološko preiskavo kot CIN 1 s koilocitozo. V prvem delu diagnostične obravnave sta citološki in histopatološki izvid torej skladna. V kasnejšem vzorcu konizacije histoloških sprememb, ki bi bile skladne s CIN 1 nismo našli. Različne študije so po- kazale določeno variabilnost v citološkem ocenje- vanju BMV kot tudi v histopatološkem ocenjevanju različnih stopenj CIN, zato smo vse vzorce ponovno pregledali in se posvetovali s kolegi (3, 4). Diagno- za je pri vseh vzorcih ostala enaka prvotni, kar je skladno z navedbami v literaturi, da je diagnoza ko- ilocitov v BMV ali CIN1 v bioptičnih vzorcih dovolj dobro ponovljiva (3, 4). V primeru predstavljene bolnice je CIN 1 s koilo- citozo, ki odraža razmeroma svežo okužbo s HPV, morda dokončno izzvenel v času pred konizacijo, saj je znano, da večina svežih okužb spontano iz- zveni v 6 do 12 mesecih (5). Ker pa je bila konizacija opravljena v manj kot 2 mesecih po diagnozi CIN 1, je bolj verjetno, da je bil CIN 1 v celoti odstranjen z odščipom porcije materničnega vratu. Zdravljenje CIN 1 zaradi visokega odstotka sponta- ne regresije ni potrebno. Potrebno je sodelovanje bolnice in kakovostno sledenje. Pa vendar lahko ginekologi pacientkam s postavljeno diagnozo CIN 1 (ob zadovoljivi in kakovostni kolposkopiji z ustre- zno odvzeto biopsijo) ponudimo zdravljenje, kadar si ga le te ob polnem razumevanju bolezni in vseh postopkov želijo ter tistim, pri katerih, ne glede na vzrok ne moremo zagotoviti ustreznega sledenja. Morda bi delež teh dveh skupin po nepotrebnem zdravljenih žensk lahko zmanjšali z ustreznejšimi oblikami komunikacije. Literatura 1. ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb materničnega vratu [internet]. Onkološki inštitut Ljubljana [dostop 23. marec, 2013]. Dosegljivo na: http://zora.onko-i.si/ Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 53 2. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremem- bami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inšti- tut Ljubljana; 2011. 3. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibi- lity of cervical cytologic and histologic interpretati- ons: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001; 285: 1500–5. 4. Cai B, Ronnett BM, Stoler M, Stoler M, et al. Longitu- dinal evaluation of interobserver and intraobserver agreement of cervical intraepithelial neoplasia dia- gnosis among an experienced panel of gynecologic pathologists. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1854–60. 5. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, et al. Human pa- pillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007; 370 (9590): 890–907. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 54 Uvod Rak materničnega vratu preprečujemo s pravo- časnim odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb. Cervikalno intraepitelijsko neoplazijo (CIN) v brisih materničnega vratu (BMV) odkriva- mo z dobro organiziranim presejalnim programom ZORA (1). Incidenca CIN je večja v reproduktivnem obdobju (2). Po Bethesda klasifikaciji BMV razvr- ščamo v negativne in patološke (3) . Preiskovanke s patološkimi brisi, ki so opredeljeni kot atipične ploščate celice neopredeljene (APC-N), spremlja- mo konzervativno s citologijo in triažnim testom za dokaz onkogenih genotipov humanih papiloma virusov (HPV), Hybrid Capture 2 (hc2). Pri BMV, kjer ugotavljamo ploščatocelično intraepitelijsko lezijo visoke stopnje (PIL-VS), je priporočena kolposko- pija in ciljana biopsija (4). Z biopsijo potrjene CIN zdravimo z uporabo ablativne ali ekscizijske meto- de. V prispevku je predstavljeno zdravljenje bolni- ce s patološkim brisom ob negativnem triažnem testu HPV. Prikaz primera Sedeminštiridesetletna bolnica je redno opravljala triletne preventivne preglede z odvzemom brisa materničnega vratu (BMV). Rodila je dvakrat, spla- vila ni. Menstruacije so bile redne, kontracepcije ni uporabljala. Ob rednem ginekološkem pregledu je Analiza primera Potek zdravljenja bolnice s patološkim brisom in negativnim testom HPV Tatjana Kodrič 1 , Kristina Gornik Kramberger 2 , Simona Hutter Čelik 2 , Helena Gutnik 3 , Rajko Kava- lar 2 , Alenka Repše Fokter 2,4 1 Zdravstveni dom Lenart, Maistrova ulica 22, Lenart v Slovenskih goricah 2 UKC Maribor, Ljubljanska 5, Maribor 3 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 4 Splošna bolnišnica Celje, Oblakova 5, Celje Povzetek Presejalni program zgodnjega odkrivanja raka materničnega vratu temelji v Sloveniji na citološkem pregledu brisov materničnega vratu. V primeru patološkega citološkega izvida je potrebno opraviti tudi dodatne diagnostične preiskave in načrtovati ustrezno zdravljenje. Čeprav je velika večina pre- drakavih in rakavih bolezenskih sprememb na materničnem vratu pogojena s HPV-okužbo, pa se je potrebno zavedati, da obstoja možnost bolezni redko tudi pri populaciji z negativnim izvidom testa HPV. Ključne besede: patološki bris BMV, negativni test HPV, VTD-CIN3, AIS, LLETZ bil odvzet BMV. V brisu so bile vidne atipične celice, ki smo jih opredelili kot APC-N. Ponovni kontrol- ni bris, odvzet po dveh mesecih, je bil patološki z zmerno diskariozo celic ploščatega epitela. Bolnica je bila povabljena na ponovni odvzem brisa in kol- poskopsko preiskavo. Ob odvzemu tretjega BMV je bila opravljena kolposkopija, ki ni potrdila visoko- tvegane displazije (VTD). V tretjem odvzetem BMV so bile prisotne hudo diskariotične celice, citolog je priporočal ciljano biopsijo (Slika 1). Bolnica je bila ponovno povabljena na kolposkop- sko preiskavo, ki je bila opravljena devet mesecev po prvem patološkem citološkem izvidu. Ob po- novni kolposkopski preiskavi so bile vidne patolo- ške spremembe na materničnem vratu. Kolposko- pija je bila ustrezna, transformacijska cona vidna v celoti (TZ tip 1). Lezija je bila na ektocerviksu, viden je bil grob mozaik, z jodom se sprememba ni obar- vala. Ocenjena je bila kot VTD (Slika 2). Opravili smo biopsijo, histološka preiskava tkivne- ga vzorca pa je potrdila CIN 2 in CIN3, koilocitozo, opisane so bile tudi celice z znaki izrazite celične in jedrne atipije. Pri bolnici je bil odvzet tudi bris za dokaz onkogenih HPV, ki pa je bil negativen. Bol- nica je bila napotena na operativno zdravljenje. Iz- vršena je bila konizacija po Scottu. V konusu je pa- tolog v področju transformacijske cone (TZ) opisal CIN 2 in CIN 3 ter adenokarcinom in situ – AIS (Slika Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 55 3, Slika 4). Imunohistokemična reakcija na p16, ki smo jo opravili naknadno, je bila pozitivna na dis- plastičnem ploščatem in žleznem epiteliju (Slika 5). Slika 1. Hudo diskariotične ploščate celice (Papa- nicolaou, x40) Slika 2. Kolposkopska slika VTD (grob mozaik) Slika 3. CIN 2 in CIN 3 (HE, x20) Konus ni bil izrezan v zdravo, zato je bila bolnica ponovno operirana. Opravljena je bila vaginalna histerektomija z levostransko odstranitvijo adne- ksov. Histološka preiskava je na materničnem vratu v področju TZ pokazala večslojni epitel z znaki CIN 2, endocervikalno pa materničnem vratu v podro- čju TZ pokazala večslojni epitel z znaki CIN 2, endo- cervikalno pa je bila na žleznem epitelu vidna dis- plazija. Po operaciji ni bilo zapletov, kontrolne pre- glede opravlja bolnica pri izbranem ginekologu. Slika 4. CIN 3 v žlezi in displazija žleznega epitelija visoke stopnje (HE, x 40) Slika 5. Pozitivna reakcija na p16 pri displastičnih spremembah, normalen endocervikalni epitel je p16 negativen (p16, x40) Razprava Rak materničnega vratu se razvija postopoma iz predrakavih sprememb. Citološka preiskava je temeljna presejalna metoda. Njena napovedna vrednost za CIN 2+ je okoli 53% . V primeru pato- loškega citološkega izvida dokazujemo še okužbo z onkogenimi genotipi HPV. V »Smernicah za ce- lostno obravnavo žensk s predrakavimi spremem- bami materničnega vratu« so navedene indikacije za uporabo triažnega test HPV (4). S testom HPV ocenjujemo tveganje za CIN2+. Test HPV je bolj ob- čutljiv, njegova negativna napovedna vrednost je 99%. Tudi ASCCP (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology) priporoča test HPV (5). Tve- ganje za pojav visoko tvegane displazije je pri HPV negativnih ženskah enako kot pri negativni citolo- giji (6, 7). Ženske z negativnim testom HPV lahko varno vrnemo v presejanje. Pri tem pa je potrebno upoštevati dejstvo, da obstoja tudi redka možnost Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 56 HPV-negativnega izvida pri ženski s citološkim iz- vidom PIL-VS (8), zato je seveda potrebno pri na- črtovanju zdravljenja upoštevati vse algoritme in zdravo kmečko logiko. Zaključki 1. Strokovne smernice so izjemno pomemb- ne in jih je potrebno upoštevati, vendar nikoli ne morejo odgovoriti na vse dileme, s katerimi se srečuje lečeči zdravnik/gine- kolog, ki je odgovoren za vse diagnostične in terapevtske postopke. 2. Pri odkrivanju in zdravljenju pacientk s CIN je potrebno upoštevati vse klinične znake in vse diagnostične metode, ki so na razpo- lago. 3. Zavedati se moramo, da obstoja možnost bolezni tudi pri HPV negativnih ženskah in ukrepati v skladu s patološkim citološkim izvidom. Kolposkopija je subjektivna diagnostična meto- da, njena občutljivost je 80%. Zelo je pomembna pri načrtovanju in izbiri zdravljenja. Uporabljamo jo v skladu s strokovnimi smernicami (4). S kolpo- skopsko preiskavo ocenjujemo stopnjo predraka- ve spremembe, velikost, lokalizacijo in izberemo mesto za odvzem tkivnega vzorca (9, 10). ASSCP priporoča odvzem dveh ali več vzorcev tkiva za histološko preiskavo in endocervikalno kiretažo, če transformacijska cona TZ ni vidna v celoti (5) . Za opis sprememb in ločevanje različnih stopenj displazij uporabljamo terminologijo IFCPC (Inter- national Federation for Cervical Pathology and Col- poscopy)(11). Dokončno diagnozo CIN potrdimo z ekscizijo celotne površine materničnega vratu in histološko preiskavo (12). Izbira načina zdravljenja in tehnike je individualna. Pri višji stopnji CIN upo- rabljamo ekscizijsko metodo (LLETZ, konizacija), pri nižjih stopnjah CIN pa ablacijsko. Patolog oceni velikost vzorca, robove konusa in določi stopnjo displazije. Če je po zdravljenju CIN3 in AIS konus izrezan v zdravo, opravljamo preglede v razmiku 6 mesecev z odvzemom BMV in testa HPV. Histerek- tomija je priporočena pri bolnicah z AIS, ki niso več v rodnem obdobju. Pri konusih, kjer robovi niso iz- rezani v zdravo, je priporočena histerektomija (13, 14, 15). Literatura 1. ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb materničnega vratu. Onkološki inštitut Ljubljana. Dostopno na: 2. Wright TC Jr., Massad LS, Dunton CJ et al. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology- sponsored Consensus Conference:2006 consensus guidelines for the management of women with ab- normal cervical cancer screening test. Am J Obstet- Gynecol 2077; 1974(4): 346–355. 3. Solomon D, Nayar R. The Bethesda system for re- porting cervical cytology. Definitions, criteria and explanatory notes.2 nd ed. New York: Springer Verlag 2004. 4. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B,Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki institut Ljubljana; 2011. 5. American Society for Colposcopy and Cervical Pa- thology 6. Arbyn H, Ronco G,Antilla A, Meier CJ, Poljak M,Ogilvie G et al. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine. 2012; 30 suppl.5: 88–99. 7. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J et al. Human papilloma virus and cervical cancer. Lancet. 2077; 370 (9590): 890–907. 8. Tarkkanen J, Auvinen E, Nieminen P , et al. HPV DNA testing as an adjunct in the management of patients with low grade cytological lesions in Finland. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2007; 86: 367–72. 9. Girardi F. Treatment of preinvasive cancer lesions. Recent Advances in Cervical Cancer. 2012: 153–165; Transworld Research Network. 10. Wright TC Jr., Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. American Society for Col- poscopy and Cervical Pathology-sponsored consen- sus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcino- ma in situ. Am J ObstetGynecol 2077; 197: 340–345. 11. Bornstein J, Bentley J, Bosze P , Girardi F, Haefner H, Menton M, Perrotta M,Prendville M, Russell P , Sideri M, Strander B, Torne A, Walker P . 2011. I.F.C.P No- menclature Committee. World Congress of Cervical Pathology and Colposcopy Rio de Janeiro, July 5 th 2011. 12. American College of Obstetricians and Gynecolo- gist, ACOG Practice Bulletin No. 99: Management of abnormal Cytology and histology. Obstet. Gynecol. 2008; 112 (6): 1419–1444. 13. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ et al. 2006 consen- sus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcino- ma in situ. J Low Genit. Tract Dis 2008. Jan; 12 (1): 63. 14. Bentley J. Colposcopic management of abnormal cervical cytology and histology. J Obstet. Gynaecol. Can. 2012 Dec; 34 (12): 1188–202. 15. Takač I. Sodobno zdravljenje predrakavih spre- memb materničnega vratu in sledenje. Obnovitveni kolposkopski tečaj (2012; Ljubljana), marec 2012: Ljubljana. Združenje za ginekološko onkologijo, kol- poskopijo in cervikalno patologijo SZD, 2012. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 57 Uvod V prispevku obravnavamo primer 36-letne ženske, obolele za adenokarcinomom in situ (AIS). AIS je predrakava sprememba na žleznih celicah, ki lah- ko, če ni ustrezno zdravljena, vodi v invazivni ade- nokarcinom (1). Kljub temu, da je bila gospa letno spremljana z BMV (zadnji je bil 6 mesecev pred hi- stopatološko diagnozo), so bili ti vedno negativni. Zaradi dvakrat pozitivnega testa na humani papi- loma virus (HPV) in atipične kolposkopske slike je bila narejena ekscizija transformacijske cone z ele- ktrično zanko (LLETZ), kjer je bil ugotovljen adeno- karcinom in situ (AIS). Predstavitev primera Žensko smo začeli spremljati leta 2004, v njeni prvi nosečnosti. V letih 2004–2012 ji je bilo odvzetih 9 BMV. Šest brisov je bilo ocenjenih kot normalni, tri- je od teh so bili brez endocervikalnih celic in/ali z malo celicami (2008, 2011 in 2012). Ostali trije brisi so bili ocenjeni kot reaktivno spremenjene žlezne celice (Slika 1), vnetje in tubarna metaplazija (Slika 2). Leta 2010 in 2012 je bil opravljen test HPV, ki je bil obakrat pozitiven. Pri kolposkopskem pregledu so bile na porciji vidne spremembe – vnetje, kondi- lom in izrazita transformacijska cona. Zaradi tega se je ginekolog odločil za diagnostični LLETZ. Su- bjektivno je bila sicer pacientka brez težav. Analiza primera Adenokarcinom in situ Urška Ferletič 1 , Sabrina Zajec 1 , Jadranka Vrh Jermančič 1 , Dušan Deisinger 2 1 Splošna bolnišnica Izola, Dejavnost patologije in citologije, Polje 40, Izola 2 Splošna bolnišnica Izola, Oddelek za ginekologijo in porodništvo, Polje 40, Izola Povzetek Adenokarcinom in situ pri 36-letni ženski, redno spremljani z brisi materničnega vratu (BMV), ki so bili vedno negativni. Zaradi dvakrat pozitivnega testa HPV je bila opravljena kolposkopija, kjer so bile odkrite spremembe na transformacijski coni. Narejen je bil diagnostični LLETZ, v katerem je bil ugotovljen adenokarcinom in situ na površini porcije v predelu ektopičnega cerviksa. Adenokarci- nom in situ je segal do perifernega resekcijskega roba, zato bo sledila rekonizacija. Ključne besede: cerviks, adenokarcinom in situ, ektopija, kolposkopija, atipična, bris materničnega vratu. Slika 1: Reaktivno spremenjene žlezne celice Slika 2: Tubarna metaplazija Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 58 Slika 3: Adenokarcinom in situ na površini cervi- ksa, konus Slika 4: Adenokarcimom in situ, histološka slika Pri makroskopskem pregledu konusa je patologi- nja opazila spremembe na površini porcije, skladne z diagnozo kondiloma. Histološki pregled serije tkivnih vzorcev pa je pokazal AIS na eni od usten in ob periferiji ter na drugi ustni evertiran endocer- viks (cervikalna ektopija) z obsežnim vnetjem in re- aktivnimi spremembami žleznega epitela (Sliki 3 in 4). AIS ni bil odstranjen v zdravo, zato je indicirana rekonizacija. Razprava Kriteriji za določitev AIS v BMV (1) so: – arhitektura:  urejanje celic v krpe, tridimenzionalne skupke, tračke ali rozete;  posamezne celice izrazito visokoprizmatske;  grmadenje in prekrivanje jeder, izguba struk- ture satovja, žlezne odprtine; psevdostratifika- cija, perjenje jeder; – jedra:  povečana, različno velika, ovalna ali podolgo- vata, hiperkromna;  kromatin je fino zrnat, enakomerno razpore- jen;  neopazni ali majhni nukleoli;  povečano jedrno-citoplazemsko razmerje, zmanjšana količina citoplazme in mucina; – lahko prisotne mitoze, apoptotska telesca; – ozadje čisto, brez tumorske diateze in znakov vnetja. Pri ponovnem pregledu BMV, ocenjenih kot neneo- plastične spremembe (reaktivne žlezne spremem- be in tubarna metaplazija), nismo našli zanesljivih kriterijev za AIS. Pri prvem je bila delno ohranjena struktura satovja, prekrivanje jeder je bilo minimal- no, žleznih odprtin in perjenja ni bilo, jedra so bila približno enako velika, hipokromna, nukleoli so bili izraziti (Slika 1). V drugem brisu je bila prisotna tubarna metapla- zija, ki je najpogostejša benigna diferencialna di- agnoza za AIS (2). Najbolj zanesljiv pokazatelj tu- barne metaplazije so cilije ali terminalne plošče na celicah, oboje smo v brisu tudi potrdili. Če jih ne bi bilo, bi lahko celice opredelili kot atipične (Slika 2). Onkogeni HPV so prisotni pri večini adenokarcino- mov (3). V našem primeru je bila ženska dvakrat te- stirana, obakrat je bil test pozitiven. Čeprav je bila sprememba na porciji klinično in kolposkopsko značilna za kondilom, so bile spremembe žlezne narave. Zadnjih nekaj brisov je bilo brez endocervikalnih celic, čeprav se je pri histološkem pregledu izka- zalo, da je bil cerviks ektopičen in je žlezni epitelij prekrival velik del površine porcije. Različne študije različno poudarjajo pomembnost prisotnosti en- docervikalnih celic v BMV za detekcijo ploščatoce- ličnih lezij na transformacijski coni (4), nujna pa je za zgodnje odkrivanje žleznih lezij, kar se je potrdi- lo tudi v tem primeru. Kaj smo se naučili 1. Citološki kriteriji med benignimi in mali- gnimi spremembami na žleznih celicah so lahko zabrisani. 2. Pomembna je uporabnost brisa z vidika prisotnosti endocervikalnih celic. 3. Ob pogosto prisotni ektopiji cerviksa moramo pričakovati citološke, klinične in kolposkopske dileme povezane z žleznem epitelijem, kot tudi primere adenokarci- noma na površini cerviksa. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 59 Literatura 1. Jimenez-Ayala M, Jimenez-Alaya Portillo B. Cyto- pathology of the glandular lesions of the female genital tract. Madrid: Karger; 2011. 2. Kindelberger DW, Krane JF, Lee KR. Glandular neo- plasia of the cervix. In: Crum CP , Nucci MR, Lee KR. Diagnostic gynecologic and obstetric pathology. 2nd edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. p.328–378. 3. DeMay RM. The Pap test. Chicago: American Society for Clinical Pathology; 2005. 4. Birdsong GG, Davey DD, Darragh TM, Elgert PA, He- nry M. Specimen adequacy. In: Solomon D, Nayar R. The Bethesda system for reporting cervical cytolo- gy. New York: Springer Science+Business media; 2004. p.1–20. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 60 1 Uvod V zadnjih desetletjih so se v naši družbi in v sami medicini zgodile številne spremembe, ki so vpli- vale tudi na odnos med zdravstvenim osebjem, še posebej zdravnikom, in bolnikom. Razmah sodob- ne informacijske tehnologije je bolnikom omogo- čili lahek in hiter dostop do številnih zdravstvenih informacij, tudi strokovnih, kar je posledično vodi- lo k večji informiranosti in ozaveščenosti bolnikov. Skladno s tem bolniki od zdravstvenega osebja po- leg strokovnega znanja pričakujejo tudi korekten odnos in dobro komunikacijo. Na ta način želijo zvišati nivo aktivnega sodelovanja pri odločitvah o zdravljenju in poznejši rehabilitaciji. Zdravstve- no osebje pa se na drugi strani mora zavedati, da z ustrezno komunikacijo in vzpostavitvijo medse- bojnega zaupanja z bolnikom bistveno vpliva na bolnikovo sodelovanje in končni uspeh zdravljenja. 2 Pomen komuniciranja v zdravstvu Predstava o dobrem zdravniku zelo močno temelji na predstavi o zaupanju, občutku, da lahko sprego- voriš o intimnem počutju in strahovih, da ti zdravnik razloži problem na razumljiv način, da si vzame čas za pogovor in te posluša, da te spoštuje in komunici- ra s teboj kot osebo [1, 2, 3, 4]. Zaupanje se po mne- nju bolnikov zgradi na komuniciranju in pristnem odnosu, ki ne zadeva samo obravnavo simptomov, Pomen komunikacije v odnosu med zdravstvenim osebjem in ženskami v državnem presejalnem programu ZORA Amela Duratović Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Komunikacija je poleg diagnostike in zdravljenja temeljni element v procesu zdravstvene obravnave bolnika, zato je bila v zadnjih desetletjih predmet številnih razprav in raziskav. Rezultati teh študij so omejeni, saj je odnos med bolnikom in zdravnikom eden najbolj kompleksnih med vsemi medoseb- nimi odnosi. Kljub temu pa danes vemo, da dobra komunikacija vpliva na ugodnejši izid zdravljenja, zato je neizogibno, da ima zdravstveno osebje znanje tudi s tega področja. V članku bomo razpravljali o pomenu komunikacije med zdravstvenim osebjem in ženskami v državnem presejalnem programu ZORA. Na osnovnem modelu komuniciranja bomo prikazali potek komuniciranja v zdravstvu in de- javnike vpliva. Pri tem bomo izpostavili pomen znanja psihologije pri učenju komunikacijskih veščin. Zagovarjamo stališče, da zaradi kompleksnosti odnosa med zdravstvenim osebjem in bolnikom ni enoznačnega odgovora na vprašanje, kaj je dobra komunikacija. Če pa naj bo komunikacija uspešna, se mora prilagajati individualnim potrebam bolnika. Predstavili bomo tudi specifične komunikacijske veščine, katerih uporaba lahko pripomore k temu, da bosta odnos in posledično komunikacija boljša. To vodi k zadovoljnejšemu bolniku, boljšemu poteku zdravljenja in posledično k boljšemu zdravstve- nemu izidu, kar je tudi skupni in glavni cilj tako bolnika kot zdravstvenega osebja. Ključne besede: komunikacija v zdravstvu, odnos zdravstveni delavec-bolnik, presejalni program ampak upošteva in nudi podporo tudi psihični stiski bolnika (in svojcev) ob fizični bolezni [1, 4, 5]. Koristi dobrega odnosa in komuniciranja med bol- nikom in zdravnikom oz. drugim zdravstvenim ose- bjem so za oba številne, naj jih naštejemo le nekaj: večje zadovoljstvo bolnika in zdravnika s posvetom in potekom obravnave, bolnikovo boljše razume- vanje podanih informacij in predlaganih načinov zdravljenja, večje upoštevanje in sprejemanje zdrav- nikovih priporočil in, najpomembneje, boljši izid zdravstvene obravnave, pa tudi manj stresno sode- lovanje in manj možnosti za (pri)tožbe [1, 5, 6, 7, 8, 9]. Velik pritok novih znanj na področju medicine je to kompleksno področje naredil še težje za razu- mevanje in obvladovanje. Medicinska obravnava bolnika se je poglobljeno osredotočila na obrav- navo posameznih specifičnih sprememb na nivoju organov ali celo celic. Pri takšni obravnavi so in še vedno prevladujejo z objektivnimi meritvami potr- jena dejstva, ki so nesporna in na osnovi katerih se poskuša bolnikom čim bolj prilagoditi zdravljenje, ki je zato tudi uspešnejše. Manj pozitivna posledi- ca takega pristopa je potreba po zelo specializira- nem znanju posameznega zdravnika ter potreba po vključitvi več različnih profilov zdravstvenega osebja v zdravljenje bolnika, kar velikokrat pripe- lje do razosebljenih odnosov med zdravstvenimi delavci in bolnikom. Če ob tem upoštevamo, da so Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 61 tudi bolniki zaradi lažje dostopnosti do strokovnih informacij in uzakonjenih bolnikovih pravic postali mnogo bolj zahtevni, pridemo do jasne ugotovitve, kako pomembna je ustrezna komunikacija med zdravstvenim osebjem in bolnikom [1, 3, 10, 11]. Da je dobra komunikacija med zdravnikom in bol- nikom brez dvoma temelj dobre, celostne oskrbe bolnika, so potrdile številne študije [1, 5, 6, 7, 12]. Prav tako so številne študije pokazale jasno pove- zavo med kakovostno komunikacijo zdravstvene- ga osebja in bolnikovim zadovoljstvom, razume- vanjem ter upoštevanjem priporočil in rezultati zdravstvene oskrbe [2, 6, 7, 8]. Posledično se je ko- munikacija uveljavila kot bistven vidik medicinske izobrazbe in postaja sestavni del učnih načrtov na področju zdravstva [6, 12, 13]. Pred štirimi leti (v študijskem letu 2009/2010) je tudi Medicinska fa- kulteta v Ljubljani uvedla v študijski program nov predmet ''Sporazumevanje'' . Cilj predmeta je bo- dočim zdravnikom pomagati razumeti, da je dober medsebojni odnos med bolnikom in zdravnikom ključnega pomena za uspešno obravnavo bolni- ka, za vzpostavitev dobrega odnosa pa je ključno ustrezno sporazumevanje [10]. 3 Komuniciranje v (zdravstveni) praksi Kljub naraščajočemu zavedanju o pomenu dobre komunikacije v zdravstvu in učenju komunikacij- skih in medosebnih veščin pri zdravstvenem ose- bju pa so težave v komuniciranju še vedno eden najpogostejših vzrokov za pritožbe bolnikov [8, 9, 10, 14], tudi v Sloveniji [1, 4]. Razloge za takšno sta- nje, ki so številni in različni, skušamo združiti v tri skupine: • kompleksnost odnosa in komunikacije med bolnikom in zdravstvenimi delavci; • neustrezno razumevanje komunikacije in ko- munikacijskih veščin; • organizacijske in sistemske ovire. 3.1 Kompleksnost odnosa in komunikacije med bolnikom in zdravstvenim osebjem O komuniciranju med ljudmi govorimo, ko med partnerji v socialnem odnosu teče nepretrgan tok sporočil. Partnerji morajo pri tem imeti enak ali vsaj podoben znakovni sistem sporočanja, ki omogoča prenašanje pomena sporočila (npr. obvladati mo- rajo isti jezik ali določenim gestam podeljevati ena- ke socialne pomene). Komuniciramo na jezikovni ravni in tudi s celim telesom (neverbalno), ter tudi s samim odnosom in socialno situacijo [1, 15]. Pri tem je odnos med zdravnikom ter bolnikom eden od najbolj kompleksnih med vsemi medosebnimi odnosi. Pomeni odnos med dvema osebama v ne- enakopravnem položaju, ki je največkrat neprosto- voljen in zadeva življenjsko pomembna vprašanja. Je torej čustveno obremenjen odnos, ki zahteva tesno sodelovanje [7], če naštejemo le nekaj izmed pomembnih značilnosti tega odnosa. Na komuni- kacijo med zdravstvenim delavcem in bolnikom poleg dejavnikov bolezni, značilnosti bolnika in zdravstvenega osebja in konteksta komunikacije vplivajo tudi številni širši socialni dejavniki (Slika 1) [5, 7, 15, 16]. 3.2 Neustrezno razumevanje komunikacije in komunikacijskih veščin - pomen psihologije za uspešno komunikacijo Vedno bolj se v medicini govori o komuniciranju med bolnikom in zdravstvenim osebjem, vendar se komuniciranje pogosto razume napačno in, kar je še bolj problematično, tudi učenje komuniciranja temelji na teh napačnih predpostavkah. Komuni- ciranje med bolnikom in zdravstvenim osebjem mnogi še vedno vidijo kot neke vrste mazilo za laž- ji potek medicinskih postopkov. Komuniciranje je v učnih načrtih omejeno zgolj na komunikacijske veščine, ki poudarjajo predvsem spretnost poda- janja informacij, brez upoštevanja psihologije. Ta pa je temelj medosebnih spretnosti komunikacije [1, 12]. Te ugotovitve podpira tudi poročilo Sloven- skega zdravniškega društva (SZD), kjer poudarjajo, da osnovna pravila psihologije zdravnikom ne bi smela biti tuja, njihova uporaba pa bi morala biti osnova za vse ostale postopke zdravljenja. Pri tem izpostavljajo pomen korektnega odnosa, ki upo- števa psihično stisko zaradi bolezni [4]. Glede na zgoraj opisano stanje bomo v nadaljeva- nju pojasnili nekaj osnovnih psiholoških pojmov, vezanih na uporabo psihologije v procesu komu- niciranja. Intrapsihični elementi in samozavedanje Kot je razvidno tudi iz slike 1, je komunikacija širok pojem, ki zajema tako procese med ljudmi (zuna- njo komunikacijo) kot procese v nas samih (no- tranjo komunikacijo) [15]. In ravno ti intrapsihični elementi so gonilna sila medosebne komunikacije. Dejanja posameznika postanejo bolj razumljiva, če raziščemo njihov pomen. Da bi lahko razumeli druge ter resnično komunicirali z njimi, pa moramo najprej razumeti sebe. Začetna točka tega procesa je samozavedanje. Ljudje namreč lahko izboljšamo svoje vedenje le, če smo sposobni samozavedanja in samorefleksije [8, 13]. To je še posebej pomemb- no pri nudenju zdravstvene oskrbe [12]. Zato mno- gi predlagajo, da se v komunikacijsko izobraževa- nje vključi samoocenjevanje in ocenjevanje znotraj zdravstvenega tima o odnosu in zaupanju v lastne komunikacijske veščine [8, 10, 17]. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 62 Subjektivno dojemanje komunikacije Komunikacija vedno poteka v nekem socialnem kontekstu in je določena z njim [15], svoj pomen pa dobi šele s subjektivno interpretacijo posameznika [13]. Pomen subjektivnega dojemanja je pogosto podcenjen [17], vendar je ravno to vzrok, da imajo iste komunikacijske veščine različne učinke. Kaj bo prejemnik slišal, ni odvisno le od tega, kaj govorec govori, ampak tudi od poslušalčevih subjektivnih procesov, družbenih kontekstov in od njunih dose- danjih izkušenj (Slika 1) [13]. Kompleksne komuni- kacije, kakršna poteka npr. med obiskom bolnika v ambulanti, zato ne moremo razdeliti na objektivne komunikacijske veščine. Zato je tudi težko definira- ti splošne principe za dobro vodenje komunikacije - enega pristopa komunikacije ne moremo upora- biti pri vseh bolnikih, pa tudi ne v vseh situacijah pri enem bolniku [13]. Vodilo zdravstvenemu osebju za dobro komuni- ciranje bi zato morala biti originalnost, ki naj se prilagaja bolnikovi individualnosti in njegovemu trenutnemu psihofizičnemu stanju. S tem name- nom bi šolanje zdravstvenih strokovnjakov mo- ralo omogočati sledeče: da znajo dobro presojati posameznega bolnika in njegove (trenutne) po- trebe ter da se zavedajo lastnih prednosti in po- manjkljivosti in to upoštevajo pri komuniciranju z bolnikom [13]. Pomen takšnih fleksibilnih pri- stopov, ki temeljijo na uporabi specifičnih komu- nikacijskih veščin, potrjujejo tudi želje bolnikov, da bi jih zdravstveni strokovnjaki obravnavali kot osebe in ne kot »primer« ali številko… Pričakujejo, da bodo zdravstveni delavci prepoznali njihovo individualnost in ustvarjali občutek partnerstva [2]. Za vzpostavitev takšne komunikacije bo treba v prihodnosti uskladiti izobraževanje in klinično prakso komuniciranja. S tem bi izkoristili psiho- loške teorije komuniciranja in orodja komunika- cijskih veščin, vendar na način, ki daje poudarek kreativnosti zdravstvenega osebja pri oblikovanju izvirnih rešitev za edinstvene komunikacijske po- trebe [13]. Vzporedno s prav tako vedno bolj individualizira- nim medicinskim zdravljenjem lahko zdravstveno osebje na tak način uspešno sledi potrebam in zahtevam današnjega bolnika po celostni obrav- navi, s čimer večajo tudi lastno zadovoljstvo na delovnem mestu. Če povzamemo, prilagojeno izobraževanje, ki omogoča individualen pristop komuniciranja z bolnikom, predstavlja nadgra- dnjo znanja zdravstvenega osebja in nesporno pomeni dodano vrednost za kvaliteto obravnave bolnikov. Slika 1: prilagojen osnovni model procesa komuniciranja po Schrammu Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 63 3.3 Organizacijske in sistemske ovire za uspe- šno komunikacijo Poleg zgoraj naštetih možnih ovir za uspešno ko- munikacijo v zdravstvenem okolju so ovire lahko tudi sistemske in organizacijske narave. Kot sis- temsko oviro vidimo sedanjo prakso umeščenosti učenja komunikacijskih veščin, ki je večinoma (in v omejenem obsegu) del dodiplomskega medicin- skega izobraževanja. Le redko so tovrstne vsebi- ne del podiplomskega študija, kjer se zdravstveni delavci izobražujejo neposredno v kliničnem oko- lju. Našo tezo potrjujejo raziskave, ki so pokazale močno potrebo samih strokovnjakov po komuni- kacijskem izobraževanju na podiplomskem nivoju, saj menijo, da so nepripravljeni na velike čustvene zahteve bolnikov [14]. Da bi naučeno komunikacij- sko znanje uspešno postalo del rutinskega vedenja zdravstvenih delavcev, pa bi se morale zgoditi tudi spremembe na nivoju oddelka ali cele organizaci- je. Te spremembe so pogoj za pozitiven vpliv ko- munikacijskih izobraževanj. V nasprotnem pa ob številnih delovnih obveznostih in pomanjkanju časa zdravstvenih delavcev težko pričakujemo pre- poznano dodano vrednost komunikacije kot osre- dnje klinične veščine [14]. Zato mnogi menijo, da bi moralo biti učenje komunikacijskih veščin kon- tinuirano in sestavni del medicinske ter nadaljnje izobrazbe, tudi v samih zdravstvenih organizacijah [14, 16] in ob sodelovanju tudi s strokovnjaki dru- gih strok [4]. Kljub razširjenemu prepričanju, da učinkovito ko- municiranje ni možno predvsem zaradi pomanjka- nja časa [17], pa so nekatere študije pokazale, da ustrezno zastavljena komunikacija ni podaljšala posveta [6]. Pri tem ne smemo pozabiti na zelo pomemben dejavnik, ki lahko vodi v neučinkovito komunikacijo, to je čustvena obremenitev zdra- vstvenega osebja. Zdravstveni delavec se veliko- krat znajde v situaciji, ko mora podati slabo novico, ko se srečuje z bolnikovimi strahovi, jezo… pa tudi s svojo nemočjo. Zato je zelo pomembna možnost razreševanja tudi teh čustvenih stisk na delovnem mestu in podpora sodelavcev ter organizacije [5]. 4 Komuniciranje v presejalnem programu Z vidika komuniciranja so organizirani presejalni programi poseben primer. Tu je naloga sodelujočih v programu (tako medicinskega kot administra- tivnega podpornega osebja), da pristopijo k na- videzno zdravi populaciji brez vidnih simptomov bolezni in posameznike prepričajo, da se udeležijo preventivnega pregleda. V primeru presejalnega programa za rak materničnega (RMV) vratu ZORA je to ginekološki pregled z odvzemom brisa ma- terničnega vratu na vsake tri leta. Prvi cilj takšne- ga programa je, da prepriča vsaj 70 % povabljenih žensk, da se povabilu odzove. Pri tem bo le nekaj med njimi v svojem življenju zbolelo za RMV, prav vsaka pa se bo soočila s stresno situacijo pregleda in čakanja na rezultat testa. Presejalni program je tako izrazit primer, kjer je neposredno od nači- na komuniciranja odvisna kakovost zdravstvenih storitev. Na primeru presejalnega programa lahko vidimo, kako pomembno komuniciranje vpliva na kakovost zdravstvenih storitev. Številne raziskave so namreč potrdile, da je način komuniciranja ena- ko pomemben kot sama vsebina sporočanja in da vpliva na to, kako ženske upoštevajo priporočila glede presejanja [9, 18, 19, 20, 21]. Zato je izjemne- ga pomena točno, razumljivo in celostno informi- ranje žensk: o bolezni, tveganjih za nastanek bole- zni, presejalnem testu (prednosti, slabosti) in o po- stopkih v morebitni nadaljnji obravnavi [9, 18, 21]. 4.1 Kaj ženske pričakujejo od zdravstvenega osebja v presejalnem programu? Raziskave v tujini so pokazale, da ženske od izva- jalcev v presejalnem programu pričakujejo, da se bodo z njimi pogovarjali z občutkom empatije in izkazano skrbjo, brez medicinskih izrazov in pre- velikega obsega tehničnih informacij [21, 23]. Ko- munikacija bo imela večji vpliv, če ženska občuti, da zdravstveno osebje nedvoumno podpira pre- sejanje, in če ženska natančno pozna bolezen in delovanje programa [9, 22]. Ravno zmote o RMV in namenu presejalnega testa, ki v ženskah vzbujajo strah in nelagodje, so največje ovire, da se ženske ne udeležujejo pregledov ali se ne odzivajo na po- vabila na dodatne preiskave. Večina žensk navaja strah pred postopki v obravnavi, rakom, nezmo- žnostjo zanositve v prihodnje, stigmatizacijo in ob- čutek krivde in sramu zaradi spolno prenosljivega virusa. Vsi ti strahovi izhajajo iz napačnih prepri- čanj: v presejanje so vključene le ženske s simptomi bolezni; presejanje je namenjeno le (zgodnjemu) iskanju raka (nepoznavanje pomena presejanja za odkrivanje predrakavih sprememb); nepoznavanje tveganj v presejanju (vključno s psihološko obre- menitvijo ob napačno pozitivnih/negativnih rezul- tatih, ob čakanju na rezultat, ob dodatnih diagno- stičnih postopkih), nepoznavanje povezave med okužbo s humanimi papiloma virusi (HPV) in RMV in na splošno slabo poznavanje HPV. Ta vprašanja je treba pojasniti vsaki udeleženki na način, ki ga bo razumela [18, 23, 24, 25]. 4.2 Učinkovita komunikacija zdravstvenega osebja v presejalnem programu S primernim komuniciranjem lahko zmanjšamo ovire za udeležbo v presejanju, zmanjšamo psi- hično obremenjenost žensk in izboljšamo spopri- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 64 jemanje z negotovostjo zaradi bolezni [9, 21, 22, 23, 24]. Ženske že samo informiranje razumejo kot podporo s strani zdravstvenega osebja [23]. Zdra- vstveno osebje pa lahko ženskam nudi podporo tudi z uporabo specifičnih komunikacijskih veščin, kot so: i) pozorno poslušanje, ii) postavljanje odpr- tih vprašanj, iii) spodbujanje izražanja čustev in iv) izražanje empatije [5, 23, 26, 27, 28, 29]. Priporočlji- vo je, da zdravstveno osebje upošteva tudi druga načela dobre komunikacije: izogibanje uporabi strokovnih izrazov, uporaba preprostega in razu- mljivega jezika, strokovna dejstva naj bodo opre- mljena z razumljivimi in pomirjujočimi razlagami, količina informacij v enem obisku naj bo omejena in prilagojena zmožnostim ženske za razumevanje povedanega, vseskozi je treba ohranjati spoštljiv in skrben odnos [18, 23]. 4.3 Drugi pomembni dejavniki pri komunicira- nju v presejalnem programu Pri uspešnem komuniciranju z ženskami v prese- jalnem programu je izvajalcem lahko v veliko po- moč tudi sodelovanje z nevladnimi organizacijami (NVO) in mediji. NVO pomagajo osveščati laično populacijo o pomenu presejalnega programa in RMV in nudijo podporo ženskam med obravnavo v programu ali med zdravljenjem in po njem. Mno- žični mediji imajo prav tako velik vpliv na mnenje javnosti o sodelovanju v presejalnem programu. Izvajalci bi zato morali sodelovati z njimi in jim redno zagotavljati aktualne, točne in razumljive informacije [18]. Na učinkovito izvajanje presejal- nega programa vpliva tudi komunikacija med iz- vajalci – tako v posamezni ginekološki ambulanti kot tudi s citologi, presejalci in drugimi specialisti, ki so vključeni v nadaljnjo obravnavo. Pomembno je tudi zagotavljanje povratnih informacij s strani centralnega registra (v Sloveniji Registra ZORA) iz- vajalcem in odločevalcem o delovanju programa. Register predstavlja most, ki lahko izboljša komu- nikacijo med izvajalci in ženskami, saj ženske po- drobnejše informacije lahko dobijo tudi tam, kar lahko nekoliko razbremeni izvajalce v presejalnem programu [18, 19, 21]. 5 Namesto zaključka Na odločitve žensk glede sodelovanja v presejal- nem programu vplivajo med drugim individualne značilnosti, družina in širše družbeno okolje, nara- va in stopnja bolezni, vrsta zdravstvene obravnave ter odnos in komunikacija z zdravstvenim osebjem. Večina žensk ob prvem soočenju z boleznijo ali pa- tološkim izvidom ne razume v celoti svoje bolezni. Nekatere potrebujejo več mesecev ali celo let, da se ob podpori svojcev in ustrezni komunikaciji zdra- vstvenega osebja soočijo z vsemi dejstvi in svojimi občutki in da popolnoma sprejmejo bolezen. Ne- katere pa zaradi različnih razlogov, ki se skrivajo v zgoraj omenjenih dejavnikih, tega ne zmorejo ni- koli. To se pogosto kaže v odklanjanju zdravnikovih priporočil ali iskanju rešitev v komplementarnem ali alternativnem zdravljenju. Za zdravstveno ose- bje je pomembno, da se teh izjem zaveda in da nji- hove odločitve spoštuje, saj je tudi to sestavni del uspešne komunikacije [20, 23, 30]. Literatura 1. Ule M. Spregledana razmerja: o družbenih vidikih sodobne medicine. Maribor: Aristej; 2009. 2. Deledda G, Moretti F, Rimondini M, Zimmermann C. How patients want their doctor to communicate. A literature review on primary care patients' per- spective. Patient Education and Counseling 2013; 90:297-306. 3. Butalid L, Verhaak M F P , Boeije R H, Bensing M J. Pa- tients' views on changes in doctor-patient commu- nication between 1982 and 2001: a mixed-methods study. BMC Family Practice 2012; 13:80. 4. Poročilo o posvetu ''Zakaj se bolniki pritožujejo nad zdravnikovim delom'' (Delo SZD). Zdrav Vestn 2003; 194; 3-5: 312-325. 5. Škufca Smrdel A. C. Veščine komunikacije v odno- su zdravstveni delavec – bolnik. In Matković M, Petrijevčanin B, eds. Komunikacija in njene vrzeli pri delu z onkološkim pacientom. Maribor: Sek- cija medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov v onkologiji pri Zbornici zdravstvene in babiške neg – Zvezi strokovnih društev medicinskih sester, babic in zdravstvenih tehnikov Slovenije; 2011. p. 7-16. 6. Harrington J, Noble M. L, Newman P . S. Improving patients' communication with doctor: a systematic review of interventions studies. Patient Education and Counseling 2004; 52:7-16. 7. Ong L. M. L, de Haes M. J. C. J, Hoos M. A, Lammes B. F. Doctor-Patient Communication: A review of the Literature. Soc. Sci. Med. 1995; 40:903-918. 8. Ammentorp J, Sabroe S, Kofoed P , Mainz J. The effect of training in communication skills on medical doc- tors' and nurses' self-efficacy. A randomized con- trolled trial. Patient Education and Counseling 2007; 66:270-277. 9. Fox A. S, Heritage J, Stockdale E. S, Asch M. Steven, Duan N, Reise P . S. Cancer screening adherence: Does physician-patient communication matter? Pa- tient Education and Counseling 2009; 75:178-184. 10. Šter Petek M, Švab I, Zalar B, Tomori M. Spora- zumevanje – nov predmet na Medicinski fakulteti v Ljubljani. Zdrav Vestn 2011; 80: 865-72. 11. Reddy K M C. The Doctor:patient Relations & Art of Practice of Medicine. Indian J Surg 2011; 73:321-323. 12. Rungapadiachy M. D. Medosebna komunikacija v zdravstvu. Ljubljana: Educy; 2003. 13. Salmon, P , Young B. Creativity in cninical communi- cation: from communication skills to skilled com- munication. Medical Education 2011; 45:217-226. 14. van den Eertwegh, van Dulmen S, van Dalen J, Scherpbier A. J. J. A, van der Vleuten P . M. C. Learn- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 65 ing in context: Identyfying gaps in research on the transfer of medical communication skills to the clini- cal workplace. Patient Education and Counseling 2013; 90:184-192. 15. Ule M, Kline M. Psihologija tržnega komuniciranja. Ljubljana: Fakulteta za družbene vede; 1996. 16. Street R L JR, Gordon H, Haidet P . Physician' commu- nication and perception of patients: Is it how they look, how they talk, or is it just the doctor? Social Science and Medicine 2007; 65:586-598. 17. Ferrario S R, Cremona G. Communication in a medi- cal settingg: can standards be improved? Multidisci- plinary Respiratory Medicine 2013; 8:1. 18. Giordano L, Webster P , Anthony C, Szarewski A, Da- vies P , Arbyn M e tal. Improving the quality of com- munication in organised cervical cancer screening programmes. Patient and Education Counseling 2008; 72:130-136. 19. www.zora.onko-i.si 20. Coker LA, Eggleston SK, Meyer TE, Luchok K, Das Prabhu I. What predicts adherence to follow-up rec- ommendations for abnormal Pap test among odler women? Gynecology Oncology 2007; 105:74-80. 21. Simon MA, Cofta-Woerpel L, Randhawa V, John P , Makoul G, Spring B. Using the word 'cancer' in com- munication about an abnormal pap test: finding common ground with patient-provider commu- nication. Patient Education and Counseling 2010; 81:106-112. 22. Denberg DT, Wong, S, Beattie A. Woimen+s miscon- ceptions about cancer screening: implications for informed decision-making. Patient Education and Counseling 2005; 57:280-285. 23. Bertram C. C., Magnussen L. Informational needs and experiences of women with abnormal papani- colau smears. Journal of the American Academy of Nurse Practitioners 2008; 20:455-462. 24. Waller J, McCaffery K, Nazroo J, Wardle J. Making sense of information about HPV in cervical screen- ing: a qualitative study. Brtisih Journal of Cancer 2005; 92:265-270. 25. Goldsmith M R, Bankhead C R, Kehoe S T, Marsh G, Austoker J. Information and cervical screenig: a qualitative study of women's awareness, under- standing and information needs abouth HPV. Jour- nal of Medical Screening 2007; 14:29-33. 26. Turan S, Elcin M, Odabasi O, Sayek I, Senemoglu N. The impact of clinical visits on communication skills training. Patient Education and Counseling 2009; 77:42-47. 27. Benedik J, Červek J. Komunikacija na prehodu v paliativno zdravljenje. In Matković M, Petrijevčanin B, eds. Komunikacija in njene vrzeli pri delu z onkološkim pacientom. Maribor: Sekcija medicin- skih sester in zdravstvenih tehnikov v onkologiji pri Zbornici zdravstvene in babiške nege – Zvezi stro- kovnih društev medicinskih sester, babic in zdravst- venih tehnikov Slovenije; 2011. p. 50-59. 28. Rosenberg S, Gallo-SIlver L. Therapeutic communi- cation skills and student nurses in the clinical stting. Teaching and Learning in Nursing 2011; 6;2-8. 29. Maguire P , Pitceathy C. Key communication skills and how to acuire them. BMJ 2002; 325:697-700. 30. Verhoef M.J., Boon H.S., Page S.A. Talking to cancer patient about complementary therapies: is it the phy- sician's responsibility? Curr Oncolo.2008; 15:88-93. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 66 Uvod Pravočasno odkrivanje in zdravljenje predrakavih in začetnih rakavih obolenj materničnega vratu (RMV) je tako pri nas kot v svetu prineslo zmanjša- no obolevnost in umrljivost za RMV. V te namene so bili uvedeni številni presejalni programi, v Sloveniji je bil pred desetimi leti uveden organiziran prese- jalni program ZORA. Pravilno zdravljenje, ki danes pomeni standardne postopke zdravljenja glede na stadij bolezni, lahko prepreči razvoj cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) visoke stopnje in napredovanje CIN 3 v RMV, ter s tem pomembno vpliva na zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti za- radi RMV. Redko se zgodi, da se bolnica ne odloči za standarden način zdravljenja, se ne zdravi ali se celo odloči za alternativno zdravljenje. Naš namen je prikazati potek bolezni CIN 3 in začetnega RMV pri bolnici, ki se je odločila za alternativni način zdravljenja. Prikaz primera Štiriinpetdesetletna bolnica se je po desetih letih 6. julija 2005 zglasila na ginekološki pregled zaradi vabila ZORA. Odvzet PAP bris je bil patološki: PAP IV do V. Do takrat je bila zdrava, dvakrat je rodila in dvakrat splavila, zadnje perilo je imela pred dvema Analiza primera Potek bolezni pri bolnici s CIN in začetnim karcinomom, ki se ni želela zdraviti Uršula Salobir Gajšek 1 , Filip Simoniti 2 , Simona Šramek Zatler 1 , Alenka Repše Fokter 1,3 1 Splošna bolnišnica Celje, Oblakova 5, Celje 2 Zasebna ginekološka ordinacija Simmed, Ul. Dušana Kvedra 27, Šentjur 3 UKC Maribor, Ljubljanska 5, Maribor Povzetek Biologija predrakavih in začetnih rakavih bolezni materničnega vratu (MV) in preprosta metoda od- vzema brisa materničnega vratu (BMV) je omogočila razvoj organiziranih presejalnih programov z namenom zgodnjega odkrivanja in zmanjšanja obolevnosti in umrljivosti za rakom materničnega vratu (RMV). Letos mineva 10. leto od uvedbe organiziranega presejalnega programa ZORA v Slove- niji. Na to so se nadgradili standardni postopki onkološkega zdravljenja. Redko se bolnice odločajo za ne-zdravljenje ali alternativno zdravljenje. Z odločitvijo za ne-zdravljenje in poseganje po alter- nativnem zdravljenju, ki ne temelji na z raziskavami podprtimi dejstvi in zdravljenju, bo bolezen šla svojo pot in končala v metastatsko razširjeni bolezni in smrti. Primer alternativnega zdravljenja pre- drakave in začetne rakave bolezni MV nas opozarja, da je nujno standardno onkološko zdravljenje, da je nujno izobraževanje žensk in da alternativni načini zdravljenja niso na mestu. Ključne besede: patološki bris materničnega vratu, rak materničnega vratu, odklanjanje zdravljenja letoma, v družinski anamnezi ni bilo rakavih obo- lenj. Izbrani ginekolog jo je poslal v bolnišnico na odščip in abrazijo endocervikalnega kanala. Kolposkopsko so bile vidne punktacije in mozaik. Histološki izvid je pokazal CIN 3 površine porcije (Sliki 1 in 2), v endocervikalnem kanalu pa je bil v fragmentu strome infiltrat zmerno diferenciranega skvamoznega karcinoma (Sliki 3 in 4). Ginekolo- ško onkološki konzilij UGK v Ljubljani je predvidel zdravljenje. Pri izbranem ginekologu se je oglasila z izvidom in odločitvijo, da se ne bo zdravila, odločila se je za alternativno zdravljenje. Izbrani ginekolog ji je po telefonu ponovno svetoval zdravljenje, a ga je zavrnila. Čez eno leto ji je ponovno poslal dopis o potrebnem zdravljenju. Po skoraj sedmih letih, dne 26. 5. 2012, je bila bolni- ca sprejeta v bolnišnico. Ugotovljen je bil razširjen tumor v mali medenici, ki je infiltriral steno vagi- ne in mehurja, obojestranska hidronefroza III do IV stopnje s postrenalno ledvično insuficienco, pove- čane metastatske bezgavke periferno in retroperi- tonealno, generaliziran edem telesa, plevralni izliv in metastaze v obeh dojkah. Želela se je zdraviti! Onkološki konzilij je pri bolnici ugotovil terminalno fazo raka materničnega vratu, ki je zaradi zavrnitve standardnega zdravljenja po sedmih letih napre- Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 67 doval kljub alternativnem zdravljenju. Specifič- no onkološko zdravljenje ni bilo več mogoče! Ob simptomatski terapiji je umrla tri tedne po spreje- mu v bolnišnico. S primeri, ki so podobni zgornjemu, se srečujemo v naši vsakdanji praksi, čeprav so k sreči redki, še bolj redki pa so dokumentirani zapisi o njih (1). Razprava Z napredkom medicine se spreminjajo načini zdra- vljenja, mnogi malignomi, ki so še pred kratkim ve- ljali za neozdravljive, pa so bodisi zaradi sodobnih zdravil bodisi zaradi zgodnjega odkrivanja postali v veliki meri ozdravljivi. Slednje še posebno velja za RMV, ki ga z organiziranim presejanjem in citološkim pregledom brisa materničnega vratu vse pogosteje ozdravimo, večinoma pa z zdravljenjem predraka- vih sprememb celo preprečimo. Znano je namreč, da je tveganje za razvoj invazivnega karcinoma pri ženskah z nezdravljenim CIN 3 pomembno večje kot pri tistih, ki so bile zaradi CIN 3 ustrezno zdra- vljene (2, 3). Onkologija sodi med medicinske vede, ki so v zadnjih letih najbolj napredovale. Najbolj op- timalen način zdravljenja predlaga zdravnik, vendar je končna odločitev o tem, ali se bo za zdravljenje odločil, bolnikova. Večina študij se še vedno osredo- toča na najboljše možne načine onkološkega zdra- vljenja in paliativne oskrbe (4), manjša pozornost pa je namenjena razumevanju kdaj in zakaj nekateri bolniki zavračajo zdravljenje. Zdi se, da se bolniki najpogosteje bojijo stranskih učinkov zdravljenja, slabe kakovosti življenja ob zdravljenju ali pa imajo negativne izkušnje v krogu svoje družine, prijateljev ali znancev (5–7). Pri odločitvi za zdravljenje imajo odločilno vlogo tudi različni politični in ekonomski sistemi v svetu ter dostop do zdravstvene oskrbe, ki je najslabša v nerazvitih državah, po drugi strani pa je tudi v nekaterih najbolj razvitih državah bolj privilegij kot pravica (8). Mnoge raziskave navajajo, da je pomemben neodvisni dejavnik tveganja za izid zdravstvenega stanja zdravstvena pismenost (»health literacy«), ki je neodvisna od rase in celo izobrazbene strukture (9–13). V našem zdravstvenem sistemu imajo vsi bolniki enake možnosti, kar še posebno velja za tiste iz pre- sejalnih programov. Razlogi za odklanjanje zdra- vljenja so, poleg nekaterih zgoraj naštetih, morda povsem osebne narave, s katerimi se strokovnjaki premalo ukvarjamo predvsem iz objektivnih razlo- gov. V skopo odmerjenem času, ki ga ima zdravnik na voljo za eno bolnico, ji težko razloži že samo di- Slika 3. Kiretaža (HE, x40) Slika 4. Kiretaža (HE, x20) Slika 1. Porcija, ekscizija (HE, x10) Slika 2. Porcija, ekscizija (HE, x20) Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 68 agnozo in primeren način zdravljenja, dodatne raz- lage in prepričevanje pa bi šle v škodo naslednjih pacientk, ki jih mora isti dan pregledati. DP ZORA ima spletno stran, ki je dostopna tako izvajalcem programa kot uporabnicam (http:/zora.onko-i.si), vendar se ga ženske v zvezi z dilemami glede zdra- vljenja redko poslužujejo, čeprav zaposleni kljub iz- raziti kadrovski podhranjenosti vestno odgovarjajo na zastavljena vprašanja. Tako so bolnice pogosto prepuščene same sebi. Bolj osveščene se morda za- tekajo k raznim spletnim klepetalnicam, kjer pa ne- redko dobivajo informacije o negativnih izkušnjah in nasvete za različna alternativna zdravljenja. Literatura 1. Braun S, Reimer D, Strobl I, Wieland U, Wiesbauer P , Müller-Holzner E, et al. Fatal invasive cervical cancer secondary to untreated cervical dysplasia: a case re- port. Pathologe. 2009 ; 30 Suppl 2: 128–35. 2. McCredie MRE, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Med- ley G, Jones RW, Skegg DCG. Natural history of cervi- cal neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospec- tive cohort study. Lancet Oncol 2008; 9: 425–34. 3. Schiffman M, Wentzensen N, Wacholder S, Kinney W, Gage JC, Castle PE.Human Papillomavirus Testing in the Prevention of Cervical Cancer. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 368–383. 4. Weeks JC, Cook EF, O’Day SJ, Peterson LM, Wenger N, Reding D, e tal. Relationship between cancer pa- tients’ predictions of prognosis and their treatment preferences. Journal of the american Medical Asso- ciation 1998; 279: 1709–14. 5. Brock DW, Wartman SA. Sounding board. When competent patients make irrational choices. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1595–9. Zaključki 1. Tudi v našem okolju nekatere bolnice še vedno odklanjajo zdravljenje zgodnjih oblik RMV in predrakavih sprememb, ki jih odkrijemo v presejalnem programu. 2. Vzroki za odklanjanje terapije so različni in jih ni mogoče vedno argumentirano ovre- či. 3. Zdravniki in ostalo zdravstveno osebje zaradi normativov in drugih objektivnih okoliščin ne more posvečati dovolj časa tej populaciji bolnic. 4. Kljub objektivnim preprekam je potrebno iskati načine, da bomo te bolnice prepričali o potrebnosti ustreznega zdravljenja. 5. Še vedno ostaja naša naloga in naloga ce- lotne družbe vzgajati in naučiti ženske o bolezni materničnega vratu, da bodo po- stale prosvetljene! 6. McKenna RJ. Clinical aspects of cancer in the elderly. Treatment, decisions, treatment choices and follow- up. Cancer suppl. 1994; 74: 2107–16. 7. Jolley MG. Ethics of cancer management from the patient’s perspective. Journal of medical ethics, 1988; 14: 188–90. 8. Westin SN, et al. Social factors affecting treatment of cervical cancer: ethical issues and policy implica- tions. Obstet Gynecol 2008; 111: 747–51. 9. Nielsen-Bohlman L, Panzer AM, Kindig DA. Health Literacy: a prescription to end confusion. Washing- ton, DC: National Academy Press; 2004. 10. Baker DW, Parker RM, Williams MV, Clark WS. Health literacy and the risk of hospital submission. J Gen Intern Med 1998; 13: 791–8. 11. Baker DW, Gazmararian JA, Williams MV, Scott T, Parker RM, Green D, e tal. Functional health literacy and the risk of hospital admission among Medicare managed care enrollees. Am J Public Health 2002; 92: 1278–83. 12. Paasche-Orlow MK, Jacob DM, Powell JN. Notices of Privacy Practices: a survey of the Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 docu- ments presented to patients at US hospitals. Med Care 2005; 43: 558–64. 13. Sudore RL, Yaffe K, Satterfield S, Harris TB, Mehta KM, Simonsick EM, e tal. Limited literacy and mortal- ity in the elderly: the health, aging, and body com- position study. J Gen Intern Med 2006; 21: 806–12. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 69 Uvod Večina bolnic se odziva na vabila svojega ginekolo- ga in sledi njegovim priporočilom glede spremlja- nja oziroma zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu. Pri ugotovljeni cervikalni intraepiteljiski neoplaziji druge stopnje (CIN 2) ali tretje stopnje (CIN 3) so bolnice zdravljene pravilo- ma s konizacijo. Včasih pa se bolnice bodisi ne odzi- vajo na vabila ginekologa, ne sledijo priporočilom glede zdravljenja oziroma zdravljenje displastičnih sprememb materničnega vratu celo zavrnejo. Po podatkih iz literature je spontana regresija cer- vikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) pogosta. Delež spontane regresije CIN je dosti večji pri nižjih stopnjah CIN (90-odstoten pri CIN 1 in 60 do 70- odstoten pri CIN 2) (1, 2). V starostni skupini pod 25 let je spontana regresija CIN 2 še večja in avtorji študije se sprašujejo, ali je zdravljenje CIN 2 s ko- nizacijo pri mladih ženskah sploh smiselno (1). Po drugi strani pa je potrebna previdna interpretacija spontane regresije CIN glede na dobro znane po- datke o variabilnosti histopatološkega vrednotenja CIN, še posebej pa v razločevanju med CIN 1 in 2 in reaktivnimi spremembami (3–7). Analiza primera Spontana regresija CIN 2 pri bolnici, ki se ni želela zdraviti Urška Gašper Oblak 1 , Helena Gutnik 2 , Snježana Frković Grazio 3 1 Zdravstveni dom Ljubljana, Metelkova 9, Ljubljana 2 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 3 Ginekološka klinika Ljubljana, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Prikazan je primer 49-letne bolnice s patološkim brisom materničnega vratu (BMV) in histološkim izvidom z oceno cervikalna intraepiteljiska neoplazija stopnje 1 do 2 (CIN 1 do 2), ki se ni želela zdraviti, ampak je obiskala zdravilca. Ob nadaljnjem spremljanju so se v naslednjih letih citološki brisi materničnega vratu normalizirali, kar nakazuje možnost spontane regresije CIN, bolnica pa je menila, da gre za uspeh alternativnega zdravljenja. Spontana regresija cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) je, po podatkih iz literature, pogosta. Delež spontane regresije CIN je večji pri nižjih stopnjah CIN. Potrebna pa je previdnost pri interpretaciji spontane regresije glede na podatke o va- riabilnosti histopatološkega vrednotenja CIN in razločevanja med CIN in reaktivnimi spremembami ploščatega epitelija. V članku poudarjamo potrebo po ustrezni komunikaciji z bolnicami, ki jim je potrebno predstaviti možen razvoj patoloških sprememb bodisi v težje stopnje displazije ali invaziv- ni rak oziroma možnost regresije sprememb. V primeru odklanjanja zdravljenja ali slabe odzivnosti bolnice bi morali ponovno pregledati vse citološke in histološke vzorce ter v dvomljivih primerih diagnoze potrditi tudi z uporabo dodatnih metod (p16, triažni test HPV). Ključne besede: BMV, CIN, spontana regresija CIN, p16 Predstavitev primera z vidika ginekologa 49-letna bolnica je bila v začetku septembra 2004 prvič pregledana v naši ambulanti. Po njenih be- sedah je od predhodnega pregleda minilo okoli deset let. Bolnica ni nikoli rodila, trikrat je splavila. Razlog pregleda so bile neredne krvavitve, na 15 do 60 dni, ki so se pojavljale že nekaj mesecev in jih je povezovala s predhodnim padcem na ledu. V ginekološkem statusu je bila vidna gladka, bolj trda porcija, ultrazvočno (UZ) pa so bile v cerviksu vidne številne cistične votlinice in 1 cm velika ehogena lisa, v steni normalno velikega uterusa pa posamezni drobni miomi. Endometrij je bil tanek, v levem jajčni- ku sta bili dve anehogeni cisti premera po 27 mm. Odvzet je bil bris materničnega vratu (BMV). Ci- tološka ocena je bila PAP III, zmerno diskariotične ploščate celice, v posameznih huda diskarioza, obsežna atipična metaplazija, EC celice so bile nor- malne; priporočena histopatološka preiskava (Sliki 1 in 2). Ob koncu septembra 2004 smo opravili kol- poskopijo in biopsijo porcije. Vidna je bila gladka porcija z liso belega, jod negativnega epitelija na 5. uri; biopsiji porcije sta bili odvzeti na 5. in 12. uri. Histološka diagnoza je bila blaga do zmerna displazija ploščatega epitelija (CIN 1 do CIN 2) in Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 70 bolnica je bila napotena v kolposkopsko ambu- lanto. Obravnava v kolposkopski ambulanti obsega pregled, poseg in nato še kontrolni pregled pri ope- raterju. Na kontrolnem pregledu bolnice praviloma osebno prejmejo tudi histopatološki izvid konizacije, če je le ta bila narejena. V napotni ambulanti dobimo izvid konizacije, ko ga bolnica sama prinese k nam. V naslednjem letu smo ugotovili, da bolnice ni bilo na kontrolni pregled po obravnavi na kliniki. Poleg tega se je preselila. A ker je imela nespremenjeno telefonsko številko, smo jo uspeli telefonsko pova- biti na obisk. Že v telefonskem pogovoru je omeni- la, da v kolposkopsko ambulanto ni šla, a je vseeno ozdravljena. Ker se je spet pojavila izvenciklična kr- vavitev, je pristala na ponovni pregled. Pri pregledu septembra 2005 razen blage krvavitve iz cervikalne- ga kanala ni bilo posebnosti, UZ je bil endometrij spet povsem tanek, jajčnika pa brez foliklov. Bolnica je razložila, da hodi k zdravil- cu na Kurešček, da si je nabrala novo energijo in uredila mnoge neurejene stvari s svojem življenju. Povedala je, kako čuti, da je ozdravljena. Nikakor ni želela na zdravljenje na kliniko in je tudi podpisa- la izjavo, da razume pomen možnih sprememb na materničnem vratu ob citološki oceni PAP III. Pristala je, bolj nam na ljubo, na ponovni odvzem BMV, ki je bil odvzet ločeno iz ekto in endocerviksa v dveh ločenih preparatih. Citološka ocena obeh BMV je bila PAP II, blago diskariotične ploščate ce- lice, s pripisom, da je vidna obsežna atipična meta- plazija, hujše stopnje diskarioze pa v teh brisih ni vidne. Priporočena je bila kontrola BMV po 3 mese- cih. Bolnica ni prišla na pregled ob dogovorjenem datumu, odzvala pa se je na ponovno vabilo. Slika 1. Bris materničnega vratu iz leta 2004, oce- njen kot PAP III: zmerno diskariotične ploščate ce- lice (barvanje po Papanicolaou, x400). Slika 2. Bris materničnega vratu iz leta 2004, oce- njen kot PAP III: številne metaplastične celice (bar- vanje po Papanicolaou, x200). Slika 3. Biopsija – odščip porcije iz leta 2004, oce- njen kot cervikalna intraepitelijska neoplazija sto- pnje 1 do 2 (CIN 1 do 2) (barvanje po hematoksilin- sko eozinski metodi, x200). Slika 4. Biopsija – odščip porcije iz leta 2006, oce- njen kot cervikalna intraepitelijska neoplazija sto- pnje 1 (CIN 1) (barvanje po hematoksilinsko eozin- ski metodi, x200). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 71 Sledili so pregledi: • Marca 2006, odvzem BMV v dveh ločenih pre- paratih, patološki bris z blago diskariozo plo- ščatih celic, priporočena kontrola čez 6 mese- cev. • Septembra 2006, odvzem BMV v dveh ločenih preparatih, patološki bris z atipično ploščato- celično metaplazijo, kontrola čez 6 mesecev. • Kolposkopija: obsežnejše področje nežnega belega epitela, ki sega do cervikalnega kanala, biopsija porcije na treh mestih in abrazija cer- vikalnega kanala. Histološka diagnoza je bila v odščipih porcije blaga displazija s koilocitni- mi atipijami in fokalno parakeratozo (CIN 1), v abradatu cervikalnega kanala pa epidermizi- ran fibroadenomatozni cervikalni polip. • Aprila 2007, odvzem BMV, citološka ocena bris negativen, uporaben. Bolnica tudi na preven- tivni pregled v ambulanto za bolezni dojk ni želela; svetovane so bile redne, vsaj letne kon- trole BMV. • Oktobra 2009, odvzem BMV, citološka ocena bris patološki, atipične ploščate celice, sve- tovana ponovitev po estrogenskem testu. • Sledila je vrsta vabil, telefonska številka je bila spremenjena. • Junija 2010, odvzem BMV, citološka ocena bris negativen, manj uporaben, brez EC ce- lic, tudi v kliničnem zapisu je omenjena steno- za cervikalnega kanala. • Decembra 2010 odvzem BMV, citološka ocena bris negativen, uporaben. • Januarja 2012 odvzem BMV, citološka ocena bris negativen, uporaben. HPV test je nega- tiven. Predstavitev primera z vidika patologa Ob pripravi primera za prikaz na srečanju smo po- novno pregledali vse BMV in pridobili histološke preparate obeh tkivnih biopsij (iz leta 2004 in 2006). Prvi odvzeti BMV, ki je bil ocenjen kot PAP III, bi ponovno ocenili kot zmerno diaskariozo ploščatih celic (po novi klasifikaciji ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje (PIL-VS)) (Sli- ka1). V BMV je prisotna tudi zelo obsežna ploščato- celična metaplazija, ki smo jo v izvidu omenili že ob prvem pregledu (Slika 2). Ob ponovnem pregledu obeh tkivnih biopsij (od- ščipov porcije) pa smo ugotovili, da v histopatolo- ški sliki ni jasno izraženih kriterijev za CIN 1 ali CIN 2, pač pa je izraženo hudo kronično vnetje z reaktivno atipijo ploščatega epitelija (Sliki 3 in 4). Za zanesljivo izključitev CIN smo na obeh vzor- cih izvedli še imunohistokemični reakciji na biolo- ška označevalca p16 in Ki-67. V obeh vzorcih sta bili reakciji na p16 v ploščatem epiteliju negativni, s proliferacijskim označevalcem Ki-67 pa so se pozi- Slika 5. Biopsija – odščip porcije iz leta 2004: ne- gativna imunohistokemična reakcija na p16 (x200). Slika 6. Biopsija – odščip porcije iz leta 2004: imuno- histokemična reakcija na Ki-67, pozitivna v spodnji tretjini epitelija (x200). Slika 7. Biopsija – odščip porcije iz leta 2006: ne- gativna imunohistokemična reakcija na p16 (x200). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 72 tivno obarvala le jedra parabazalnega sloja oz. spo- dnje tretjine ploščatega epitelija (Slike 5–8). Razprava Bolnica je vsekakor prepričana, da je izbrala pravo pot zdravljenja in izboljšanje citoloških in histopa- toloških izvidov pripisuje uspešnemu zdravilcu s Kureščka. V resnici pa si ginekologi in citopatologi lahko zastavimo ob takem primeru več vprašanj. Kaj bi pričakovali, če bi bila opravljena koniza- cija? Ob patološkem citološkem izvidu pričakujemo v večini primerov patološki histološki izvid. Pri histo- loškem izvidu CIN 2 je bila v Sloveniji že pred uved- bo posodobljenih smernic večina bolnic zdravlje- na, vsekakor pa ob oceni citološkega brisa PAP III, kjer bi bila tudi ob nižji histološki oceni v biopsiji indicirana diagnostična konizacija. Le-ta bi tudi z večjo verjetnostjo kot biopsija prikazala naravo in obsežnost patoloških sprememb. Slika 8. Biopsija – odščip porcije iz leta 2006: imu- nohistokemična reakcija na Ki-67, pozitivna v spo- dnji tretjini epitelija (x200). Kaj lahko pričakujemo, če spremembe niso zdravljene? Praviloma bi pričakovali vztrajanje ali napredova- nje patoloških sprememb, še posebej , ker je bila bolnica starejša in nismo imeli podatka o izvidih predhodnih ginekoloških pregledov. Manj verjetno bi lahko pričakovali izboljšanje. Pa vendar, novejše študije kažejo, da je regresija CIN 2 pri mladih žen- skah (mlajših od 25 let) visoka, kar 70-odstotna; celo ob prisotnosti HPV 16 je regresija skoraj 50% - odstotna (1,2,8,9). Pri starejših ženskah je regre- sija redkejša, okoli 30 do 50-odstotna v dveh letih (10,11). Za vse starostne skupine je regresija CIN 2 redkejša kot regresija CIN 1, kjer je blizu 90-odsto- tna in pogostejša kot pri CIN 3 , kjer je bliže 20 do 30-odstotna (1,2). Kakšne so ob tem primeru ugotovitve in dileme patologa? Ob histopatološki oceni CIN 2 v odščipih sluznice porcije bi pričakovali potrditev diagnoze v koniza- cijskem vzorcu materničnega vratu. Po naših izku- šnjah v takih primerih v konusu neredko najdemo ob CIN 2 tudi CIN 3, ki pogosto leži globlje v endo- cervikalnem delu materničnega vratu in ni nujno zajet v predhodnih odščipih sluznice. Zelo redko pa se zgodi, da v konusu ne ugotovimo CIN. V takih primerih, če je le mogoče, ponovno pregledamo BMV in vzorce predhodnih biopsij. V primeru pred- stavljene bolnice, ki je odklonila konizacijo, potre- be po reviziji BMV in biopsij ni bilo, ker sta se citolo- ška in histopatološka slika ujemali, normaliziranje citološke slike v številnih kasneje odvzetih BMV pa bi upravičeno lahko pripisali spontani regresiji CIN. Ob ponovnem pregledu biopsij pa smo presene- čeni ugotovili, da histopatološka slika ne izpolnju- je kriterijev CIN, kar smo potrdili tudi z dodatnimi imunohistokemičnimi preiskavami (Slike 3–8). Po podatkih iz literature je variabilnost v histopa- tološkem ocenjevanju sprememb na materničnem vratu največja pri nižjih stopnjah CIN in v razlo- čevanju med CIN in reaktivnimi spremembami ploščatega epitelija (3–7). V zadnjem času nam je v dvomljivih primerih v pomoč imunohistokemič- na preiskava z biološkim označevalcem p16, ki ga v večini primerov kombiniramo s proliferacijskim označevalcem Ki-67. Pozitivna reakcija na p16 v večini primerov zanesljivo potrdi CIN, negativna reakcija pa izključi primere z reaktivnimi atipijami ploščatega epitela, ki morfološko lahko posnemajo spremembe značilne za CIN (12–14). V času odvze- ma obeh biopsij preiskave p16 v slovenskih patolo- ških laboratorijih še nismo izvajali. Zaključki – kako spremljati takšno bolnico? Smernic za takšne primere ni. Vsekakor je smiselna revizija izvidov predhodnih preiskav in pogostej- ši odvzemi BMV. Dobro bi bilo tudi, če bi lahko v nejasnih primerih opravili triažni test HPV. Ob tem pa je pomembno, da bolnici, ki se za zdravljenje ne odloči, razložimo naravo bolezenskih sprememb ter tveganje za razvoj invazivnega raka maternič- nega vratu. Razložiti moramo, kakšna so slovenska priporočila za zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu ter kolikšna je zanesljivost iz- vidov. Pojasnimo lahko tudi možnost spontane regresije sprememb, a ob tem poudarimo potrebo po pogostejših odvzemih BMV oziroma rednem spremljanju bolnice. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 73 Kaj smo se naučili? 1. Kljub našemu trudu ne moremo v zdravlje- nje pritegniti vseh žensk s sumom na re- sne predrakave spremembe materničnega vratu. 2. Bolnica, ki se ne želi zdraviti, potrebuje raz- lago o naravnem poteku predrakavih spre- memb materničnega vratu in spremljanje s pogostejšimi odvzemi BMV. 3. V primeru izboljševanja izvidov je smiselna revizija izvidov predhodnih preiskav. Literatura 1. McAllum B, Sykes PHH, Sadler L, et al. Is the treat- ment of CIN 2 always necessary in women under 25 years old? Am J Obstet Gynecol 2011;205:478.e1–7. 2. Discacciati MG, de Souza CA, d,Otavianno MG, et al. Outcome of expectant management of cervical in- traepithelial neoplasia grade 2 in women followerd for 12 month. Eur J Obstet Gyn R B 2011;155:204–8. 3. Ismail SM, Colclough AB, Dinnen JS, et al. Observ- er variation in histopathological diagnosis and grading of cervicalintraepithelial neoplasia. BMJ 1989;298:707–10. 4. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproduc- ibility of cervical cytologic and histologic interpreta- tions: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500–5. 5. Malpica A, Matisic JP , Niekerk DV, et al. Kappa statis- tics to measure interrater and intrarater agreement for 1790 cervical biopsy specimens among twelve pathologists: qualitative histopathologic analy- sis and methodologic issues. Gynecol Oncol 2005; 99:38–52. 6. Cai B, Ronnett BM, Stoler M, Stoler M, et al. Longitu- dinal Evaluation of Interobserver and Intraobserver Agreement of Cervical Intraepithelial Neoplasia Di- agnosis Among an Experienced Panel of Gynecolog- ic Pathologists. Am J Surg Pathol 2007;31:1854–60. 7. Robertson AJ, Anderson JM, Beck JS, et al. Observer variability in histopathological reporting of cervical biopsy specimens. J Clin Pathol 1989;42:231–8. 8. Moscicki AB, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Guiliano AR, Goodman MT, et al.Updating the natural hystory og Human papillomaviruses and anogenital cancers. Vaccine 2012; 30 Supplement 5: 24–33. 9. Moscicki AB, Ma Y, Wibbelsman C, Darragh TM, Pow- ers A, Farhat S, et al. Rate of and risks for regression of cervical intraepitelial neoplasia 2 in adolescents and young women. Obstet Gynecol 2010; 116(6):1373–80. 10. Castle PE, Schiffman M, Wheeler CM, Solomon D. Evidence for frequent regression of cervical intraep- itelial neoplasia – grade 2. Obstet Gynecol 2009; 113:18–25. 11. Matsumoto K,Oki A, Furuta R, Maeda N, Yasugi T, Takatsuka N, et al. Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping: a prospective cohort study: In J Cancer 2011; 128(12):2898–90. 12. Shi J, Liu H, Wilkerson M, et al. Evaluation of p16INK4a, minichromosome maintenance protein 2, DNA topoisomerase IIα, ProEx C, and p16INK4a/ ProEx C in cervical squamous intraepithelial lesions. Hum Pathol 2007;38:1335–44. 13. Pinto AP , Schlecht NF, Woo TYC, et al. Biomarker (Pro- Ex TM C, p16 INK4A and MIB–1) distinction of high grade squamous intraepithelial lesions from its mimics. Mod Pathol 2008;21:1067–74. 14. Van Niekerk D, Guillaud M, Matisic J, et al. p16 and MIB1 improve the sensitivity and specificity of the diagnosis of high grade squamous intraepithelial le- sions: Methodological issues in a report of 447 biop- sies with consensus diagnosis and HPV HCII testing. Gynecol Oncol 2007;107:233–40. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 74 1 Uvod Register ZORA (RZ) na Onkološkem inštitutu Lju- bljana od leta 2003 evidentira vse citološke izvide brisov materničnega vratu (BMV), od leta 2004 vse histopatološke izvide, od leta 2010 pa tudi izvide triažnih testov HPV, opravljenih pri ženskah v Slo- veniji. Podatki RZ kažejo na to, da se je zmanjšalo število BMV z neneoplastičnimi in patološkimi spremembami (1), zaradi česar vedno manj žensk potrebuje kontrolne preglede. Ženske z neneopla- stičnimi in patološkimi spremembami v BMV po- trebujejo strokovno obravnavo, skladno s Smerni- Sodelovanje Registra ZORA in ginekoloških timov v skupni skrbi za ženske s patološkimi izvidi Mojca Florjančič, Mojca Kuster Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Pravočasna kakovostna obravnava žensk s patološkimi izvidi je pravica vseh žensk v Sloveniji in hkra- ti dolžnost izvajalcev zdravstvenega varstva na primarni, sekundarni in terciarni ravni, saj lahko le ustrezno obravnavanim ženskam nudimo najboljše možnosti za spremljanje, obravnavo in obvla- dovanje predrakavih in rakavih sprememb na materničnem vratu. V Registru ZORA je zabeleženo veliko število podatkov o izvidih BMV, histopatoloških izvidih in izvidih triažnih testov HPV, ki so lahko v pomoč pri obravnavi žensk. Register ZORA od leta 2007 izvajalcem zdravstvenega varstva žensk pošilja poizvedbe oziroma sezname žensk, pri katerih eno leto po patološkem izvidu brisa materničnega vratu še ni evidentiran kontrolni izvid. Večini izvajalcev (90 %) so seznami v pomoč, saj je skoraj tretjina žensk vabljena na kontrolni pregled po prejemu tega seznama. Glede na rezul- tate ankete bi bil izvajalcem zdravstvenega varstva žensk v pomoč tudi enoten obrazec »Vabilo na kontrolni pregled«, ki je trenutno še v pripravi. Ključne besede: Register ZORA, patološki izvidi, poizvedbe o manjkajočih kontrolnih izvidih, ko- munikacija cami za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu, ki priporočajo ponovni odvzem BMV, triažni test HPV ali pa kol- poskopski pregled z odvzemom tkiva za histopa- tološko preiskavo (3, 4). Obveščanje in vabljenje teh žensk na ustrezno obravnavo je delno prepu- ščeno tudi iznajdljivosti ginekoloških timov, ki so že večkrat izpostavili težave pri naročanju žensk na ginekološke preglede. Predvsem so težave vezane na nepopolne sezname žensk za preventivne ali kontrolne preglede, ki jih dobijo iz obstoječih infor- macijskih sistemov. RZ zato v pomoč ginekološkim timom pošilja poizvedbe o ženskah, pri katerih Slika 1: Komunikacijski kanal med Registrom ZORA in izvajalci zdravstvenega varstva žensk. OSEBJE REGISTRA ZORA (pregled in izbor žensk z manjkajočimi kontrolnimi BMV) Seznam žensk brez kontrolnega BMV VEČJI DELEŽ ŽENSK S KONTROLNIM BMV po predhodno patološkem izvidu KOMUNIKACIJSKI KANAL GINEKOLOŠKI TIM (pregled zdravstvene dokumentacije in povabilo ženski na pregled) Razlog za manjkajoči izvid / izvid KOMUNIKACIJSKI UČINEK OSEBJE REGISTRA ZORA (pregled in izbor žensk z manjkajočimi kontrolnimi BMV) Seznam žensk brez kontrolnega BMV VEČJI DELEŽ ŽENSK S KONTROLNIM BMV po predhodno patološkem izvidu KOMUNIKACIJSKI KANAL GINEKOLOŠKI TIM (pregled zdravstvene dokumentacije in povabilo ženski na pregled) Razlog za manjkajoči izvid / izvid KOMUNIKACIJSKI UČINEK Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 75 eno leto po patološkem izvidu BMV ni evidentiran kontrolni izvid. V skladu z Evropskimi priporočili za zagotavljanje kakovosti v presejalnih programih za RMV (4) RZ skupaj z ginekološkimi timi preko vzpo- stavljenega komunikacijskega kanala skrbi za žen- ske s patološkimi izvidi (Slika 1). V prispevku so prikazani rezultati poizvedb o žen- skah, za katere RZ eno leto po patološkem izvidu BMV nima evidentiranega kontrolnega izvida. Predstavljeni so tudi rezultati ankete, s katero smo želeli oceniti odziv izvajalcev na poizvedbe in iden- tificirati težave, ki jih imajo pri naročanju žensk na kontrolne in preventivne ginekološke preglede. 2 Poizvedbe o manjkajočih kontrolnih izvidih Zaposleni v RZ smo leta 2007 zaznali potrebo po boljši komunikaciji z ginekološkimi timi, saj je v registru že bilo zbranih dovolj podatkov za po- vratno informacijo. Od leta 2007 RZ zato gineko- loškim ambulantam pošilja poizvedbe o ženskah, za katere eno leto po patološkem izvidu BMV nima evidentiranega kontrolnega izvida (2, 5). Seznam poizvedb vsebuje identifikacijske podatke gine- kologa (ime in priimek ginekologa, naziv napotne ambulante), identifikacijske podatke ženske (ime in priimek ženske, datum rojstva, naslov prebivali- šča), podatke o zadnjem patološkem BMV (datum odvzema, ocena, priporočilo citopatologa) in pro- stor za odgovor ginekologa. Ginekologi, ki delajo v več različnih ambulantah, za vsako ambulanto prejmejo poseben seznam. Vse vrnjene odgovore v RZ ustrezno kodiramo in vnesemo v podatkovno bazo registra. Število poslanih poizvedb in odziv nanje za BMV, odvzete v letih 2006 do 2010, sta pri- kazana v Tabeli 1. Na prvo poizvedbo (BMV v letu 2006) se je odzvalo 42,6 % vseh ginekoloških timov, na zadnjo poizved- bo pa že dvakrat toliko (84,3 %). Iz odgovorov na poizvedbe je razvidno, da je bil kontrolni pregled z odvzemom BMV že opravljen v 31,6 % (najpogo- steje v obdobju tik pred pošiljanjem poizvedbe ali po njem), v 18,7 % je bila opravljena histopatološka preiskava, kar 27,8 % žensk pa je bilo povabljenih po prejemu seznama. Razveseljiv je tudi podatek, da se je v petih letih odstotek žensk, ki se ne od- zivajo na povabilo na kontrolni pregled, zmanjšal za 8,9 odstotnih točk, in sicer s 15,7 % na 6,8 %. To kaže, da je tovrstno sodelovanje RZ in izvajalcev zdravstvenega varstva žensk učinkovito in da pri- speva k zmanjšanju deleža žensk, ki po patološkem izvidu nimajo kontrolnega pregleda. 3 Anketa za izvajalce zdravstvenega varstva žensk V marcu 2013 smo iz RZ vsem ginekološkim ambu- lantam v zdravstvenih domovih, zasebnih ambu- lantah in bolnišnicah poslali dopis z anketo (Priloga 1), s katero smo želeli oceniti mnenje ginekoloških timov o koristnosti poizvedb in ustreznosti obsto- ječih praks komunikacije ginekoloških ambulant z ženskami. Na anketo se je odzvalo 65 % ambulant, največjo odzivnost smo zabeležili v ambulantah zdravstvenih domov (80,4 %) (Slika 2). 3.1 Poizvedbe o ženskah brez kontrolnega pre- gleda v enem letu po patološkem BMV Ginekološki timi poizvedbe dobro sprejemajo. Se- znam poizvedb je v pomoč preko 90 % ambulan- tam v zdravstvenih domovih in zasebnim ambu- lantam, nekaj manj pa ginekološkim ambulantam v bolnišnicah (Slika 3). Najpogosteje na poizvedbe odgovori zdravnik (75 %), odgovarjajo pa tudi medicinske sestre in drugo zdravstveno osebje. V zasebnih ambulantah odgo- vori na poizvedbe zdravnik v 84 %, v zdravstvenih domovih v 73 % in v bolnišnicah v 64 %. Sklepa- mo lahko, da tako zdravniki kot ostalo zdravstveno osebje poizvedbe ocenjuje kot pomembne in jim zato namenja ustrezno pozornost. 0 20 40 60 80 100 V POMOČ DRUGO V BREME % ZDRA V S T V E NI DO M B O L NIŠ NICA ZA S E B NA A M B UL A NT A S ku p a j Slika 3: Uporabnost seznama žensk s patološkim BMV brez kontrolnega izvida v enem letu. Vir: An- keta Registra ZORA, marec 2013. 0 20 40 60 80 100 ZDRAVSTVENI DOM BOLNIŠNICA ZASEBNA AMBULANTA % Slika 2: Odstotek ginekoloških ambulant, ki so vr- nile izpolnjeno anketo Registra ZORA, marec 2013. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 76 3.2 Vabljenje na ginekološke preglede V 80 % ginekološkim ambulantam na različnih rav- neh informacijsko podporo pri vodenju evidenc nudijo trije večji izvajalci. Več kot polovico ambu- lant v zdravstvenih domovih in bolnišnicah pokriva isti izvajalec. Osebje lahko pripravi sezname žensk, ustreznih za vabljenje, s pomočjo računalniškega programa (elektronski seznam) ali ročnih evidenc (v zvezkih). Rezultati ankete kažejo, da se izvajalci na infor- macijsko podporo ne morejo popolnoma zanesti, zato polovico vabil na ginekološke preglede še vedno pripravijo na podlagi ročnih evidenc. Va- bljenje žensk na ginekološke preglede le v 40 % poteka povsem s pomočjo informacijskega siste- ma, v 24 % ročno in v 36 % kombinirano. Najbolj je z informacijskim sistemom podprto vabljenje na preventivne preglede v zasebnih ambulantah (64 %), najmanj pa vabljenje na kontrolne preglede v zdravstvenih domovih (22 %). Zasebne gineko- loške ambulante se lahko veliko bolj zanesejo na popolnost elektronskih seznamov kot ambulante v bolnišnicah in zdravstvenih domovih (Slika 4). 60,0 27,3 17,8 32,1 20,0 36,4 64,4 46,9 0% 20% 40% 60% 80% 100% Z A SEBNA A MBULA NTA BOLNIŠNICA Z DRA V STV ENI DOM Skupaj Ustanova P O P O L N NE P O P O L N NE UP O RA B E N Slika 4: Zanesljivost elektronskih seznamov za vabljenje žensk. Vir: Anketa Registra ZORA, marec 2013. Iz rezultatov ankete in pogostih telefonskih in osebnih pogovorov z ginekološkimi ambulantami in informacijskimi hišami sklepamo, da bi bilo nuj- no, da informacijske hiše ambulantam posredujejo pisna navodila za uporabo programa za vabljenje in izvajajo dodatna izobraževanja za uporabo pro- gramske opreme. Na ginekološke preglede večina izvajalcev vabi pisno (78 %), 9 % telefonsko, ostali pa kombinira- no. Opazna je razlika pri vabljenju na preventivne preglede, kjer v 84 % vabijo pisno, medtem ko na kontrolne preglede vabijo pisno v 73 %. Kar 21 % žensk je na kontrolne preglede vabljenih pisno in telefonsko, kar kaže na skrbno delo ginekoloških timov pri obravnavi žensk s patološkimi izvidi. 4 Zaključki 1. Komunikacijski kanal med Registrom ZORA in izvajalci zdravstvenega varstva žensk je zelo dobro vzpostavljen. 2. Poizvedbe o ženskah brez kontrolnega iz- vida v enem letu po patološkem BMV so izvajalci dobro sprejeli. 3. Enoten informacijski sistem bi najverje- tneje omogočil bolj zanesljivo in uporab- nikom prijaznejše spremljanje in vabljenje žensk tako na preventivne kot kontrolne ginekološke preglede v okviru programa ZORA. 4. Varna povezava med registrom ZORA, la- boratoriji in izvajalci zdravstvenega varstva žensk bi optimizirala postopke pri obrav- navi žensk. 3.3 Obrazec »Vabilo na kontrolni pregled« V letu 2012 smo iz RZ vsem izvajalcem zdravstve- nega varstva žensk v oceno in dopolnitev poslali osnutek enotnega obrazca »Vabilo na kontrolni pregled«, ki naj bi ga uporabljali ginekološki timi za sporočanje izvidov ženskam in naročanje na kon- trolni pregled. Obrazec je bil predstavljen tudi na 3. izobraževalnem dnevu programa ZORA in na sple- tnem mestu programa. Na poizvedbo o vsebini in primernosti vabila RZ ni prejel nobenega dodatne- ga predloga, glede na podatke, ki smo jih prejeli z anketo, pa obrazec pozna 62 % anketiranih usta- nov, v največjem odstotku ginekološke ambulante v zdravstvenih domovih. Večina se je seznanila z obrazcem na 3. izobraževalnem dnevu programa ZORA (Slika 5). 0 10 20 30 40 50 3. Z ORIN DA N W EB Z ORA Drugje Ne poz na % Z DRA V STV ENI DOM BOLNIŠNICA Z A SEBNA A MBULA NTA Slika 5: Kje so se izvajalci seznanili z obrazcem »Vabilo na kontrolni pregled«, ki je še v pripravi. Vir: Anketa Registra ZORA, marec 2013. Enoten obrazec »Vabilo na kontrolni pregled« bi bil glede na rezultate ankete v pomoč 88 % ambulan- tam v zdravstvenih domovih, v zasebnih ambulan- tah pa je ta odstotek nižji (60 %). Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 77 Literatura 1. Primic-Žakelj M, Ivanuš U. Deset let delovanja pro- grama Zora. In Ivanuš U, Primic Žakelj M, Repše Fok- ter A, editors. 4. izobraževalni dan programa Zora. Zbornik; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljublja- na; 2013 (v tisku). 2. Primic Žakelj M, Ivanuš U, Pogačnik A, Uršič Vrščaj M. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2007 in 2008. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2009. 3. Uršič Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravna- vo žensk s predrakavimi spremembami maternič- nega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 4. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, et al., editors. European guideliness for quality assurance in cervical cancer screening. 2 ed. Luxembourg: Office of Official Publications of the European Union, European Communities; 2008. 5. Florjančič M, Kuster M. Delo medicinske sestre v re- gistru ZORA. In: Ivanuš U, Primic Žakelj M, Florjančič M, Kuster M, editors. 3. izobraževalni dan programa ZORA. Zbornik; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana; 2012. p. 73-84, 139-142. Tabela 1: Število poslanih poizvedb in odziv nanje za BMV, odvzetih v letih 2006 do 2010. Vir: Register ZORA, marec 2013. Leto 2006 2007 2008 2009 2010 Število Število % Število Število % Število Število % Število Število % Število Število % poizvedb odgovorov   poizvedb odgovorov   poizvedb odgovorov   poizvedb odgovorov   poizvedb odgovorov   Število ginekologov 249 106 42,6 252 135 53,6 268 169 63,1 283 210 74,2 239 186 77,8 Število napotnih ambulant 125 69 55,2 122 66 54,1 125 83 66,4 128 110 85,9 127 107 84,3 Število poizvedb za posamezno žensko 2.291 1.058 46,2 2.471 1.359 55,0 3.723 2.711 72,8 4.278 3.023 70,7 2.394 1.834 76,6 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 78 Priloga 1 ANKETA    Pri vsakem vprašanju  o b k r o ž i t e en odgovor.    1. Ustanova, kjer ste zaposleni:  1.  zdravstven i dom    2. bolnišnica    3. zasebna  ambulanta s koncesijo    2. Seznam  ž e n s k za preventivne preglede pripravite s pomočjo:  1. računalniškega programa  2. ročnih evidenc   3. kombinirano   4. drugo __________    3. Seznam  ž e n s k za kontrolne preglede pripravite s pomočjo:  1. računalniškega programa  2. ročnih evidenc   3. kombinirano   4. drugo __________    4. Računalniški program, ki ga uporabljate pri svojem delu, je pripravila programerska hiša:  1.  Infone t      2.  L i s t      3. Marand    4. drugi ___________    5. Če uporabljate računalniški program, je elektronski seznam  ž e n s k za vabljenje:  1. popoln    2. nepopoln    3. neuporaben    4. drugo_________________    6.  Žen s ke na preventivne preglede vabite:  1. pisno      2.  tel efonsko    3. drugo___________________ __________________    7.  Žen s ke na kontrolne preglede vabite:  1. pisno      2.  tel efonsko    3. drugo_____________________________________    8. Naslove  ž e n s k na ovojnico:  1.  p i š e t e ročno         2.  n a t i s n e t e na nalepke  3.  natisne t e na ovojnico  4. drugo___________    9. Seznam  ž e n s k brez kontrolnega BMV po patološkem izvidu BMV, ki vam ga posreduje Register  ZORA, vam je:  1. v pomoč    2. v breme    3. drugo ____________________________________    10. Seznam  ž e n s k brez kontrolnega BMV po patološkem izvidu BMV pregleda in dopolni:  1. zdravnik    2. medicinska  s e s t r a    3. drugi ______________________________    11. Kje ste se seznanili z obrazcem 'Vabilo na kontrolni pregled', ki je še v pripravi:  1. na 3. Zorinem dnevu   2. na  s p l e t n i  strani DP ZORA    3. ne poznam obrazca    12. Ali bi vam bil enoten obrazec 'Vabilo na kontrolni pregled' (še v pripravi):  1. v pomoč      2. v breme      3. drugo  _______________________       Dodatni predlogi in komentarji:    __________________________________________________________________________________  __________________________________________________________________________________                      Hvala za sodelovanje!  Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 79 Cervical Screening in England: The Past, Present, and Future Rebecca Albrow, MPH 1 ; Henry Kitchener, MD, FRCOG 1 ; Nalini Gupta, MD, DNB 2 ; and Mina Desai, CBE, FRCPath 3 * Cervical screening in England commenced in a disorganized fashion in 1964. The flaws of this approach became apparent in the mid-1980s and led to the inception of the National Health Service Cervical Screen- ing Programme (NHSCSP).The main features of this program are its population-based registry, accessibility to all women within the screening age range, its systematic process of call and recall, national coordination, and quality assurance. Its success is in part based on its ability to evolve as evidence necessitates, and throughout the period of 2000-2010, it embarked upon a series of developments involving liquid-based cytology, which also provided the means to conduct reflex high-risk human papillomavirus (HR-HPV) testing and the potential to automate the screening process. As a result of evidence acquired since 2000, the NHSCSP is currently based on a system of primary cytology with HPV triage for low-grade abnormal- ities combined with cytology plus a HR-HPV ‘‘test of cure’’ for women who have received treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Future challenges for the program will involve finding solutions to increasing screening uptake among women <30 years of age—a problem that may be exacerbated when vaccinated women reach the screening age, while making plans to accommodate HPV primary screening. Cancer (Cancer Cytopathol) 2012;120:87–96.V C 2012 American Cancer Society. KEYWORDS: cervical intraepithelial neoplasia, mass screening,vaginal smears, papillomavirus infections. 1964-1999 Cervical screeningwasintroducedin1964inEnglandinahaphazardway.Cervicalsmearsweretaken from many women, with most taken opportunistically; however, the women at greatest risk and women with positive results were frequently inadequately followed up. 1 There was inadequate policy regarding which women ought to be screened, poor evidence for how often women should be screened, and a tend- ency to treat cervical intraepithelial neoplasia (CIN) with either a cone biopsy or hysterectomy. 2 These treatment modalities, coupled with the lack of a classification system for cellular changes, increased the Received: May 19, 2011; Revised: July 29, 2011; Accepted: August 5, 2011 Published online February 24, 2012 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/cncy.20203, wileyonlinelibrary.com Corresponding author: Mina Desai, CBE, FRCPath, Consultant Cytopathologist, Manchester Cytology Centre, Clinical Sciences Building 2, Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust, Manchester Royal Infirmary, Oxford Road, Manchester, M13 9WL, United Kingdom; mina. desai@cmft.nhs.uk 1 School of Cancer and Enabling Sciences, The University of Manchester, Manchester Academic Health Sciences Centre, Manchester, United Kingdom; 2 Department of Cytology and Gynaecologic Pathology, Postgraduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh, India; 3 Manchester Cytology Centre, Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom. See accompanying commentaries on pages 97-101, 102-104, and 105-107, this issue. The views expressed in this article are those of the authors and in no way represent the views of the Advisory Committee in Cervical Screening or the Department of Health. Cancer Cytopathology April 25, 2012 87 Review Article Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 80 likelihood of women being overdiagnosed and over- treated, creating a situation where screening was poten- tiallycausingmoreharmthangood. Analarmingriseinmortalityfromcervicalcancerin women<35yearsofageledtoincreasedawarenessofthe shortcomings of cervical screening among women as well as medical professionals. By the mid-1980s, there was a major increase in cytological abnormalities, which resulted in backlogs of unreported smears in cytology laboratories, exacerbating public dissatisfaction with the screening service. The situation was brought to wider attention in 1985, when The Lancet ran an editorial on the problems that were being encountered by the screen- ing service. It noted that Aberdeenshire had successfully reduced mortality from cervical cancer by running an organized,publichealth–centeredscreeningprogramthat usedapopulation-basedregistryto recallwomendeemed to beatgreatest riskat regularintervals,andmostimpor- tantly had a named individual who was responsible for overseeingthedeliveryoftheservice. 3 The UK government decided to act, and a centrally organizedNationalHealthService(NHS)cervicalscreen- ingprogramwaslaunchedin1988, 4 centraltowhichwas anagreed-uponpolicyregardingwhotoscreenandtreat. 5 TheDepartmentofHealthissuedacircularrequiringdis- trict health authorities to start a computerized call/recall system.Womenaged20-64yearsareinvitedbyacompu- terized call/recall process to participate in cervical cancer screeningevery3-5years. 6 Thecervicalcytologycall/recall system is operated at a local level by health authorities in compliancewithnationalpolicy.Thesystemreliesoncall andrecallnotificationstoguaranteethatallwomeninthe screening age range are offered cervical screening. Prior notification of the women due to receive an invitation is given to general practitioners to ensure that their details are correct and they are currently eligible for screening. Thesystemalsocontainsanelectronicletterlibrarywithin thedatabasethatallowscall/recallofficestoproduceinvi- tation and results letters that are compliant with national standards. The system also facilitates the production of a reminder letter for women who fail to respond to their invitation letter and allows them to be marked as nonres- ponders 6 months after their test due date, prompting their general practitioner to send at least 1 further reminder for their overdue test. Nonresponders are then not contacted again by the screening agencies until the nextscreeningcyclecommences(ie,in3or5years).Once atestresulthasbeenenteredintothesystem,thenexttest duedateisrecorded,andtherecallprocesscontinuesuntil the women can safely cease participation in the cervical screeningprogram. 7 The 1988 health circular and all subsequent guide- lines emphasized the importance of quality assurance at all stages of the cervical screening program, such as cytol- ogysmeartaking,interpretationinthelaboratory,follow- up,andorganizationofthescreeningprogram.Anational coordinating team was appointed that continued to pro- duce documents on all aspects of the screening program. Cervical screening at that time was based on the conven- tionalPapanicolaousmeartest. By1991,39%ofhealthauthoritieswereoperatinga 3-year cervical cancer screening interval that rose to 60% in1996-1997. 9,10 Generalpractitionersweregivenfinan- cialincentivestoachieve80%coveragefrom1990, 11 with a resultant increase in coverage from approximately 40% in the 1980s to more than 80% between 1991 and 1999. 12,13 Inadequate samples comprised approximately 7%-9% of all the smears, and these required immediate repeatsamples.After3consecutiveinadequatesmears,the woman was referred to a colposcopist. Between 5% and 10% of all smears were categorized as borderline nuclear changes or mild dyskaryosis, approximately 1% showed moderate dyskaryosis, and 0.6% had severe dyskaryosis. Although the treatment options for moderate and severe dyskaryosistoidentifycervicalpathologywereclear(using colposcopy), the treatment options for low-grade abnor- mality was less clear (whether to keep women under sur- veillanceorreferthemforcolposcopy). By the mid-1990s, the screening program had become embedded into routine public health practice. Professionalsbegantoacknowledgetheprogram’slimita- tions as well as its benefits. Raffle et al 14 suggested that population screening for a cancer could engender harm alongside the benefits. The main drawbacks to the National Health Service Cervical Screening Programme (NHSCSP) included too many low-grade abnormalities, interobserver variability in interpreting the cervical smears, and large numbers of women undergoing colpo- scopy. 14 Acknowledging the limitations of the screening program was coupled with the need to improve its effec- tivenesswhileacceptingthatscreeningmaynotbeableto preventallcasesofcervicalcancer. Review Article 88 Cancer Cytopathology April 25, 2012 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 81 The NHSCSP introduced an information leaflet to explain the benefits and limitations of cervical screening. This leaflet was sent to all women in England with their invitationforcervicalscreening. The need for external quality assurance and profi- ciency testing had arisen because of the need for uniform standards of good practice, as a direct result of a series of errors within the cervical screening program. 18-20 One of the widely publicized failures was the case of Kent and Canterbury Hospitals NHS Trust, where concerns over the inadequate training provided for cytoscreeners and poor supervision had been raised and ignored on several occasions. These concerns were eventually acknowledged in 1996 and led to 90,000 women having samples reex- amined, of which 47 received compensation for misdiag- noses. A public inquiry into these failings, chaired by Sir William Wells,took place in 1997 andincluded a review of all local cervical screening programs in England and Wales. The findings of this inquiry led to recommenda- tions for strengthening the quality assurance procedures withintheNHSCSPandplacedresponsibilityforscreen- ing with the Regional Directors of Public Health across England. 2 TheseinturnledtotheGovernmentrequiring mandatoryaccreditationofallcervicalscreeninglaborato- riesintheUK.Ithasbeenestimatedthattheincidenceof cervicalcancerhasfallendramaticallyduetotheorganized cervical screening program since its inception, 21,22 and the significantimpactofthe UK’sscreeningprogramson cervicalcancermortalityratesisdepictedinFigure1. An accelerated reduction in mortality in 1993 and 1994 was duelargelytothestrikingincreaseincoverageachievedby the organized national screening program between 1988 and 1992. 1,15,16 It was estimated that in 1992, there would have been 57% more cases of cervical cancer had womennotbeenscreenedpreviously. 17 Cervical Cytology Terminology Terminologyofcervicalcytologyvariesindifferentcoun- tries. The British Society of Clinical Cytology (BSCC) terminologywas originally published in 1986 for cervical cytology and was endorsed by the NHSCSP. 23 Dyskary- otic cells were classified as mild, moderate, or severe accordingtothediversityofabnormalnuclearcharacteris- tics andthe degree of morphological abnormality, as well as the cytoplasmic characteristics, which included quan- tity,density,shape,andstainingquality. 23 The BSCC terminology was further revised after a Terminology Consensus Conference in 2002, 24 but this wasnotapprovedfornationalusebecauseoftheneedfor major IT changes and complicating clinical algorithms. Therevisiontookaccountofdevelopmentsandimprove- ments in understanding of morphology and disease process and was compatible with other terminologies in use elsewhere. The main differences between the Bethesda 2001System,theBSCC1986terminology,andthechanges proposedbytheBSCCin2002areshowninTable1. According to a recent BSCC code of practice, cytoscreeners can safely undertake primary and rapid screeningforupto5hoursinany24-hourperiodwithat least 1 break from continuous screening of at least 20 minutes duration. The code also suggests that a suitable target would be 1000 slides per annum for each day worked. 25 2000-2010 Duringthedecadeof2000-2010,theNHSCSPentereda period of sustained service development as the advent of liquid-based cytology (LBC) presented opportunities to evaluateboththeroleofHR-HPVtestingandthepoten- tial to automate the screening process. Any tests intro- duced into the NHSCSP are identified as candidate interventions using evidence gained from randomized controlled trials and are subjected to rigorous evaluation within the program before they can be considered for nationalrollout. FIGURE 1. Age-standardized (European) mortality rates for cervical cancer in the United Kingdom are shown for the period 1971-2008. Reprinted from Cancer Research UK. Cervi- cal Cancer—UK mortality statistics. Available at: http://info. cancerresearchuk.org/cancerstats/types/cervix/mortality/ The NHSCSP’s Past, Present, and Future/Albrow et al Cancer Cytopathology April 25, 2012 89 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 82 Introduction of LBC and the Pilot Sites A systematic review, published in 2000, had concluded that there was some evidence to suggest that LBC may reduce the proportion of inadequate specimens, improve sensitivity,andreducethetimetakentoscreenasample. 26 With this evidence in mind, the Liquid Based Cytology/ HumanPapillomavirus CervicalPilot StudiesGroup was formed to oversee the evaluation of both LBC and HPV triage of low-grade abnormalities within 3 designated pilotsitesinEngland.Thegroupinvolvedrepresentatives from different disciplines within the screening program and comprised pathologists, biomedical scientists, colpo- scopists, virologists, epidemiologists, service managers, and health economists. The pilot sites ran for 12 months between 2001 and 2002. The independent evaluation of the project concluded that LBC was of comparable sensi- tivity and specificity to conventional cytology, led to far fewer samples receiving an inadequate or unsatisfactory result with the need for fewer repeat samples, and was cost-effective. 27 The Advisory Committee for Cervical Screening recommended rollout, and this was endorsed by the National Institute for Health and Clinical Excel- lence (NICE) in 2003. 28 Rollout of LBC across the pro- graminEnglandwascompletedby2008. LBC provided the means for reflex tests for HR- HPV and facilitated the evaluation of HPV triage as a means of identifying women with low-grade abnormal- ities who warranted referral to colposcopy. During the LBC pilot project, triaging low-grade abnormalities by HR-HPV status was found to reduce rates of repeat smears, but it increased colposcopy referral rates, 29 as women with underlying disease were identified and referred earlier in the screening process compared with standard practice. Women had been referred previously only after 3 consecutive borderline results or after 1 or 2 milddyskaryosisresults,butintheHPVtriagepilotstud- ies,womenwithborderlinechangeswhowereHR-HPV– positive (45.6%) and women with mild dyskaryosis who were HR-HPV–positive (82.6%) were referred for colposcopy. This led to rates of repeat smears decreasing by70%and87%forborderlinechangesandmilddyskar- yosis,respectively,withcorrespondingincreasesin colpo- scopyreferralratesof29%and43%. 29 Lifetimemodeling of the results predicted that HPV triage of low-grade abnormalities would cost £3735 per life year saved for women>35yearsofageandanadditional£4233perlife yearsavedforwomen25-34yearsofage,comparedwitha strategy involving repeat LBC testing. Although slightly more expensive, HPV triage is more effective in terms of thenumberoflivessaved. 27 Further Evaluation of HPV Triage and the Introduction of HPV as a Test of Cure ThesuccessofthePilotSiteprojectledtoanexpansionof the triage protocol to the NHSCSP Sentinel Sites Imple- mentation Project, in which HPV triage was further Table 1. Comparison of the Bethesda (2001) System, the BSCC (1986) Terminology, and the Proposed BSCC (2002) Terminology Bethesda 2001 BSCC 1986 Proposed BSCC Changes Unsatisfactory for evaluation Inadequate Inadequate Negative for intraepithelial lesion or malignancy Negative Negative 1. Atypical squamous cells of undetermined significance (cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion) Borderline nuclear changes (includes koilocytosis) Borderline change: 1. Endocervical cells 2. Squamous, but not otherwise specified 2. Atypical endocervical/endometrial/glandular cells: not otherwise specified or favor neoplastic Low-grade squamous intraepithelial lesion Mild dyskaryosis Low-grade dyskaryosis (to include borderline nuclear changes with koilocytosis) High-grade squamous intraepithelial lesion Moderate to severe dyskaryosis High-grade dyskaryosis Squamous cell carcinoma Severe dyskaryosis? invasive High-grade dyskaryosis? invasive 1. Endocervical carcinoma in situ Glandular neoplasia Glandular neoplasia 2. Adenocarcinoma: endocervical, endometrial, extrauterine, not otherwise specified 1. Endocervical 2. Noncervical BSCC, British Society for Clinical Cytology. Review Article 90 Cancer Cytopathology April 25, 2012 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 83 evaluated at 6 sites across the country, between January 2008andApril2009,usingarefinedprotocoltoinforma decision on national rollout. The principles of the proto- col were 1) that both borderline and mild dyskaryosis shouldbeincluded,2)thatthesameprotocolapplytothe entirescreeningagerange,and3)thatHR-HPV–negative women be returned to routine recall. The reports of this evaluation are currently in press, but based upon the results, the Advisory Committee for Cervical Screening recommended to the government that triage and test of cure be rolledout nationallybeginning inAutumn2011. ThisdecisionwasconfirmedintheImprovingOutcomes cancerstrategy, 30 andthetriageprotocolhasbeenrecom- mended in the Operating Framework for the NHS in England 2011/2012 31 as triage leads to a ‘‘more patient centredserviceandmajorcostsaving’’. 30 Thetriageproto- colincludes all women ofscreening agewitha borderline or mild dyskaryosis cytology result. Although approxi- mately 80% of women with mild dyskaryosis are HR-HPV–positive, in older women the proportion is smaller, and being HR-HPV–negative allows avoidance of colposcopy with associated anxiety and physical dis- comfort. It also includes HR-HPV as a test of cure for posttreatment follow-up to identify HR-HPV–negative women who can safely be returned to routine recall, negating the need for 10 years of annual cytological follow- up. The rationale of using HR-HPV as a test of cure is to utilizethehighnegativepredictivevalueofHR-HPVtesting to identify women at negligible risk of CIN2 or worse. A large prospective study had found that treated women who were cytologically negative and HR-HPV–negative at 6 months posttreatment can be safely rescreened in 3 years time. 32 TheNHSCSPtestofcureprotocolwillreferwomen who have high-grade cytology or negative/low grade cytol- ogy combined with a positive HR-HPV test back to colpo- scopytoidentifythosewithresidualabnormalitiesrequiring furthertreatmentorsurveillance,whereasthelargemajority of those who are cytologically and HR-HPV–negative at 6 monthsarereturnedtoroutinerecall. Independent Assessment of the Role of Automation-Assisted Cytology Screening With the advent of LBC also came the potential to improve the efficiency of laboratories by incorporating automationinthescreeningprocessusingtechnologythat hadbeendevelopedtoassistprimaryscreenersinidentify- ing abnormal cells. Similar technologies had been devel- oped in the 1990s but had not been considered for widespread use in the NHSCSP until the early 2000s. Several companies had marketed machines in the 1990s, including the PapNet system and the AutoPap 300QC, but they quickly lost popularity due to liquidation or mergers of manufacturers. A systematic review commis- sioned by the UK’s Health Technology Assessment pro- gramtoassessthepotentialroleofautomationincervical screening concluded that there was a lack of high-quality evidence in the published literature to determine either the effectiveness or cost-effectiveness of the technique. 33 Due to rapid developments in the field, the review included only studies using technology that was obsolete or no longer being marketed. The review criticized many of the studies for not employing prospective randomized designsorverifyingabnormalcytologyresultswithagold standard of histological reporting of colposcopically directed biopsies. An earlier review on a similar topic by the New Zealand Health Technology Assessment pro- gramalsodiscoveredsimilarproblemsandreachedsimilar conclusions. 34 In response to the inconclusive evidence, the Health Technology Assessment commissioned researchtoevaluatetheeffectivenessandcost-effectiveness of primary automated screening with regard to the UK andtheNHSCSP. The MAVARIC trial was designed with the aim of conductinganunbiasedevaluationofautomation-assisted cytology screening compared with current manual practice in an unbiased fashion. Beginning in 2006, this prospective randomized controlled trial involved cervical cytology samples from primary care across Greater Man- chester, England. Both LBC systems in use in the NHSCSP(ThinPrepandSurePath)wereevaluatedusing their respective automated location-guided screening systems:theThinPrepImagingSystemandtheBDFocal- PointGSImagingSystem. The study utilized a randomized design that com- prisedapairedreadingarm(automatedplusmanual)and amanual-onlyarmtoconcealtheallocationofslidesfrom laboratory staff. Slides were randomized at a ratio of 2:1 in favor of the paired reading arm. In total, 72,837 slides were included in the study, with 24,566 randomized to the manual-only arm and 48,271 randomized to the pairedreadingarm. 35 HPVtriageoflow-gradeabnormal- ities(borderlineandmilddyskaryosis)wasincludedinthe The NHSCSP’s Past, Present, and Future/Albrow et al Cancer Cytopathology April 25, 2012 91 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 84 trial protocol to expedite the colposcopy referral process and ensure maximum ascertainment of underlying CIN2þ in womenwithabnormalcytologyresults.Over- all,automatedcytologyscreeningwasfoundtobe8%less sensitive relative to manual reading for the detection of CIN2þ and 5% less sensitive relative to manual for the detection of CIN3þ. In terms of specificity, automated cytology screening was 0.6% more specific relative to manual-only screening for the detection of CIN1 or less and 0.7% for CIN2 or less. 35 The economic evaluation concludedthatmanualscreeningwasslightlymoreexpen- sive and effective than automation-assisted screening and could be considered cost-effective at a willingness-to-pay threshold of £5000 for each additional case of CIN2þ detected.Costsavingsweremadewithautomation-assisted screening due to a 60%-80% increase in the number of slides primary screened per day. The overall conclusion of the study was that the reduced sensitivity of automation assisted reading relative to manual did not warrant the investmentneededtointroduceautomatedprimaryscreen- ing to the program. 36 A Scottish cluster randomized study that randomly allocated automation-assisted and manual readingtocreate2cohortsforcomparisonineachof6lab- oratories found that automation identified similar propor- tions of high-grade cytology and achieved higher throughput; on this basis, implementation of automation- assistedreadingwasrecommendedinScotland. 37 Key Policy Changes In addition to activity relating to the rollout of LBC and evaluating HPV triage, several decisions were made that affected the organization of the program. The decision to raise the age at which screening commences to 25 was madein2003.Thiswasbasedonnewevidencesuggesting thatscreeningisnotaseffectiveatpreventingcervicalcan- cerinwomen<25yearsofage,becauseinvasivecanceris rare, but the risk of detecting cytological abnormalities that would otherwise have regressed is high. 38 This decision was reviewed by the Advisory Committee for CervicalScreeninginMay2009,inresponsetoincreasing publicpressuretolowertheagebackto20.Thecommit- tee reached a unanimous decision not to lower the age based on updated evidence that supported and expanded uponpreviousdatashowingthatscreeningwasoflittleor no benefit in women <25 years of age. 39 The evidence heard at this meeting included a paper analyzing English cervicalcancerratesaswellasscreeningprogramdataindi- cating that there was no evidence to suggest that women whoare screened at age22-24havea reduced incidenceof cervical cancer at age 25-29 (odds ratio, 1.11; 95% CI, 0.83-1.50) 40 (Figure 2). The committee also considered evidence that excisional treatment is associated with an increased risk of premature birth in subsequent pregnan- cies. 41 Taken together, the overall view was that screening undertheageof25yearsmaydomoreharmthangood. In 2003, it was also decided that the frequency of screeningshouldbestandardizedacrosstheprogramwith women aged 25-49 years invited every 3 years, and women aged 50-64 years invited every 5 years. This deci- sion was based on an audit of the effectiveness of the fre- quencyofscreeningconductedin2003,whichconcluded that 5-year screening provided considerable protection from cervical cancer in women aged 55-69, whereas 3-year screening provided additional protection com- pared with 5-year screening among younger women 38 (Figure 3). This policy brought an end to the practice of allowingareastosettheirroutinerecallintervalaseither3 or 5 years across the age range, reducing inequalities in availabilityofscreeningacrossEngland. In 2007, it was announced in the Cancer Reform Strategy 42 that all women should receive the results of their cervical screening test within 2 weeks of the sample being taken by 2010, and this was consequently included FIGURE 2. Chart shows odds ratios for developing invasive cervical cancer stage 1A or worse (in the next 5-year interval) in those screened in a given (3-year) age band compared with those not screened in that age band (or in previous 2 years). Reprinted from Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effec- tiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ. 2009;339:b2968. Review Article 92 Cancer Cytopathology April 25, 2012 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 85 as a vital sign in the operating framework for the NHS in England 2010/2011. 43 To achieve this goal, laboratory reconfiguration was recommended to create larger and moreefficientlaboratoriesalongsidelargercall/recalloffices. These recommendations were mirrored in Lord Carter of Coles’ independent review of NHS pathology services, which recommended more centralized laboratories and faster turnaround times for sample reporting. 44 For tests taken in 2009/2010, 44.6% of samples were reported within2weeksand71.7%werereportedwithin4weeks 45 ; however, work performed with NHS Improvement using leanmethodologyin10pilotsitesacrossEnglandhasshown thatmeetingthe2-weekturnaroundtimeisachievable. 46 LOOKING TOTHE FUTURE Asof2011,thecurrentstatusoftheNHSCSPinEngland is thatofa verywell-established programunderpinned by high-quality LBC and colposcopy. The full implementa- tion of HPV triage and test of cure is to be completed by 2012. The next 5 years will be a time of further develop- mentsthatwillbedrivenbythefollowingconsiderations: 1. In approximately 5 years in England, teenage girls who were vaccinated in the national catch-up cam- paign will have reached 25 years of age and will receive their first screening invitation. 2. There is an expectation of adopting HPV primary screening by the time the vaccinated population reaches screening. 3. During the past 5 years, 5-year coverage has fallen from just over 80% to just under 80%, and more so in 25- to 30-year-olds. 47 Over the next 5 years there will be a need to embed HPV triage and test of cure and to develop proposals for FIGURE 3. Relative risk of cervical cancer as a function of time since the last operationally negative smear is shown.The risks are calculated in 6-month intervals.The horizontal dotted lines mark the 95% confidence interval bands on the relative risks for 0-3, 3-5, and 5þ years. All estimates are relative to the risk in women who never had a negative smear. Reprinted from Sasieni P, Adams J, Cuzick J. Benefit of cervical screening at different ages: evidence from the UK audit of screening histories. Br J Cancer. 2003;89:88-93. The NHSCSP’s Past, Present, and Future/Albrow et al Cancer Cytopathology April 25, 2012 93 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 86 HPVprimaryscreeningthatwillbeeffectiveandaccepta- bletowomen,willbecost-effective,andwillmanageadif- ficult transition from a cytology-based program to one in which cytology volumes would drop by at least 80%. There had been some anticipation that cytology automa- tion could play a role; however, as previously described, the recently published MAVARIC trial indicated that automation-assisted reading of cytology was almost 9% less sensitive than manual reading for routine screening, whichdoesnotsuggestthatinvestmentinthistechnology would either be effective or cost-effective. The exception from MAVARIC is that the BD FocalPoint ‘‘no further review’’ category had a very reliable negative predictive value,whichwillmeritconsideration, 35 andfurtherevalu- ation will occur once young women who have been offered the HPV vaccination begin to enter the screening programin2015. There is a need to increase uptake of screening in younger women, in particular. 48 There appears to be a view among young women that screening is not particu- larlyimportanttothem, 49 andthismaybeaccentuatedin vaccinatedwomenwhofeeltheyareadequatelyprotected and do not need to be screened. Initiatives to increase uptakewillneedtoberesearch-led,becausetherehavenot been convincingly effective strategies identified to date. Candidate initiatives include self-sampling for HR-HPV, text messaging, and other forms of help for women. The problemisthatwomenwhohavenottakenupinvitations for screening constitute a difficult-to-reach group, and it would seem that there is no ‘‘one size fits all’’ solution to thisproblem.Differentwomenrequiredifferentstrategies toencourageincreaseduptake. As far as triage and test of cure is concerned, imple- mentation should not present any significant difficulties. The protocols have been road-tested in the sentinel sites frameworkandhavebeenfoundtoberesilient.Thereare refinements to be made with respect to which HR-HPV tests may be best suited to triage and test of cure, and the NHSCSP is currently evaluating newly marketed tests in comparison with HC2 (Digene Hybrid Capture 2 High- Risk HPV DNA Test, Qiagen Corporation) to identify teststhatwillbesuitableforuseintheprogram. ThemajorissuesinconsideringatransitiontoHPV primary screening include the following: defining the potential benefits for women by HPV replacing cytology inaprogramthatisalreadyfunctioningwell(eg,increased screeningintervals), 50 demonstratingthataswitchtoHR- HPV testing would be cost-effective and cost-saving, and addressing the significant manpower issues in such a transition. Over the past 20 years, the NHSCSP has acquired severalmajorstrengths;itistrustedbywomen,itisacces- siblefreeofchargebyallwomenwhoareofscreeningage, it involves nationally adhered-to quality assurance, and it evolves when scientific evidence requires it to undergo change. These characteristics combined with the national programofvaccinationshouldhopefullyresultincervical cancer becoming a thing of the past, but we are not thereyet. FUNDING SOURCES Henry Kitchener is supported by the Manchester Biomedical Research Centre, National Institute for Health Research. CONFLICTOF INTEREST Henry Kitchener is Chair of the Advisory Committee in Cervical Screening. The views expressed in this article are those of the author(s) and in no way represent the views of the ACCS or the Department of Health. REFERENCES 1. Farmery E, Gray JAM. Report of the First Five Years of the NHS Cervical Screening Programme. Oxford, United Kingdom: National Co-ordinating Network; 1994. 2. Raffle A, Gray M. Screening: Evidence and Practice. Oxford, United Kingdom: Oxford University Press; 2007. 3. Anonymous. Cancer of the cervix: death by incompetence. Lancet. 1985;326:363-364. 4. Herbert A. Is cervical screening working? A cytopathologist’s view from the United Kingdom. Hum Pathol. 1997;28: 120- 126. 5. Wilson JMG, Jungner G. The Principles and Practice of Screening for Disease. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1968. 6. Department of Health and Social Services. Health Services Management: Cervical Cancer Screening in Health Circular HC (88) 1. London, United Kingdom: Department of Health and Social Services; 1988. 7. National Health Service. NHS Connecting for Health. The Cervical Screening Call/Recall System. Available at: http:// www.connectingforhealth.nhs.uk/systemsandservices/ssd/ downloads/cervical/contents/1–1intro#callrecall. Accessed March 3, 2011. 8. Denton KJ, Desai M. Cervical screening programmes. In: Gray W, Kocjan G, eds. Diagnostic Cytopathology. 3rd ed. London, United Kingdom: Churchill Livingstone Elsevier; 2010. Review Article 94 Cancer Cytopathology April 25, 2012 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 87 9. National Audit Office. Cervical and Breast Screening in England: A Report by the Controller and Auditor General. London, United Kingdom: National Audit Office; 1992. 10. National Audit Office. The performance of the NHS cervical screening programme in England: a report by the Controller and Auditor General. London, United Kingdom: National Audit Office; 1998. 11. Anderson CM, Nottingham J. Bridging the knowledge gap and communicating uncertainties for informed consent in cervical cytology screening; we need unbiased information and a culture change. Cytopathology. 1999;10:221-228. 12. Department of Health. Cervical Cytology (1989-90, 1994- 95): Summary Information From Form KC53, England. London, United Kingdom: Department of Health Statistics Division 2B; 1995. 13. Cancer Research Campaign. Cervical Cancer Screening. Factsheet No. 13. London, United Kingdom: Cancer Research Campaign; 1994. 14. Raffle AE, Alden B, Mackenzie EFD. Detection rates for abnormal cervical smears: what are we screening for? Lancet. 1995;345:1469-1473. 15. Department of Health. Cervical Cytology 1992-93: Sum- mary Information From Form KC53, England. London, United Kingdom: Department of Health Statistics Division 2B; 1994. 16. Feichtinger W, Obrura A, Brunner M. Accelerated decline in cervical cancer mortality in England and Wales. Lancet. 1995;346:1566-1567. 17. Sasieni PD, Cuzick J, Lynch-Farmery E, The National Co- ordinating Network for Cervical Screening Working Group. Estimating the efficacy of screening by auditing smear histories of women with and without cervical cancer. Br J Cancer. 1996;73:1001-1005. 18. Scottish Office. Report of the Inquiry Into Cervical Cyto- pathology at Inverclyde Royal Hospital, Greenock. Edin- burgh, United Kingdom: HMSO; 1993. 19. Patnick J. NHS Cervical Screening Programme Position Statement on the Findings of the Inquiry Into Cervical Cy- tology Services at the James Paget Hospital NHS Trust, Gorleston: NHSCSP; 1997. 20. Wells W. Review of Cervical Screening Services at Kent and Canterbury Hospitals NHS Trust. London, United Kingdom: NHS Executive South Thames; 1997. 21. Herbert A, Bryant TN, Campbell MJ, Smith J. Investiga- tion of the effect of occult invasive cancer on progress towards successful cervical screening. J Med Screen. 1998;5:92-98. 22. Peto J, Gilham C, Fletcher O, Matthews FE. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK. Lancet. 2004;364:249-256. 23. Evans DMD, Hudson EA, Brown CL, et al. Terminology in gynaecological cytopathology: report of the Working Party of the British Society for Clinical Cytology. J Clin Pathol. 1986;39:933-944. 24. Denton KJ, Herbert A, Turnbull LS, et al. The revised BSCC terminology for abnormal cervical cytology. Cytopa- thol. 2008;19:137-157. 25. British Society for Clinical Cytology. Recommended Code of Practice for Laboratories Participating in the UK Cervical Screening Programmes 2010. Available at: http://www.clini- calcytology.co.uk/resources/cop/BSCC_COP_2010.pdf. Accessed July 27, 2011. 26. Payne N, Chilcott J, McGoogan E. Liquid-based cytology in cervical screening: a rapid and systematic review. Health Technol Assess. 2000;4:1-73. 27. Moss SM, Gray A, Marteau T, Legood R, Henstock E, Maissi E. Evaluation of HPV/LBC Cervical Screening Pilot Studies—Report to the Department of Health. Sutton, United Kingdom: Institute of Cancer Research; 2004. 28. National Institute for Clinical Excellence. Technology Appraisal Guidance 69: Guidance on the Use of Liquid- Based Cytology for Cervical Screening. London, United Kingdom: National Insitute for Clinical Excellence; 2003. 29. Moss S, Gray A, Legood R, Vessey M, Patnick J, Kitchener H. Effect of testing for human papillomavirus as a triage during screening for cervical cancer: observational before and after study. BMJ. 2006;332:83-85. 30. Department of Health. Improving Outcomes: A Strategy for Cancer. London, United Kingdom: Department of Health; 2011. 31. Department of Health. The Operating Framework for the NHS in England 2011/2012. London, United Kingdom: Department of Health; 2011. 32. Kitchener HC, Walker PG, Nelson L, et al. HPV testing as an adjunct to cytology in the follow up of women treated for cervical intraepithelial neoplasia. BJOG. 2008;115:1 001-1007. 33. Willis BH, Barton P, Pearmain P, Bryan S, Hyde C. Cervi- cal screening programmes: can automation help? Evidence from systematic reviews, an economic analysis and a simula- tion modelling exercise applied to the UK. Health Technol Assess. 2005;9(13). 34. Broadstock M. Effectiveness and cost effectiveness of auto- mated and semi-automated cervical screening devices: a sys- tematic review of the literature. New Zealand Health Technology Assessment Report. 2000;3(1). 35. Kitchener H, Blanks R, Dunn G, et al. Automation-assisted versus manual reading of cervical cytology (MAVARIC): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011;12:56-64. 36. Kitchener HC, Blanks R, Cubie H, et al. MAVARIC—a comparison of automation-assisted and manual cervical screening: a randomised controlled trial. Health Technol Assess. 2011;15:1-176. 37. Scottish Cervical Review Group Feasibility Sub Group. Cervical Cytology ThinPrep Imager (TIS) Feasibility Study-Report from the Feasibility Sub Group to Cervical Cytology Review Group. Edinburgh: Scottish Pathology Network; 2004. The NHSCSP’s Past, Present, and Future/Albrow et al Cancer Cytopathology April 25, 2012 95 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 88 38. Sasieni P, Adams J, Cuzick J. Benefit of cervical screening at different ages: evidence from the UK audit of screening histories. Br J Cancer. 2003;89:88-93. 39. Advisory Committee on Cervical Screening. Extraordinary Meeting to Re-examine Current Policy on Cervical Screen- ing for Women Aged 20-24 Years Taking Account of Any New Evidence and Make Recommendations to the National Cancer Director and Ministers held on 19th May 2009. Advisory Committee on Cervical Screening; 2009. 40. Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ. 2009;339:b2968. 41. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006;367:489-498. 42. Department of Health. Cancer Reform Strategy. London, United Kingdom: Department of Health; 2007. 43. Department of Health. The Operating Framework for the NHS in England 2010/11. London, United Kingdom: Department of Health; 2009. 44. Lord Carter of Coles. Report of the Review of NHS Pa- thology Services in England. London, United Kingdom: Department of Health; 2006. 45. The Health and Social Care Information Centre. Cervical Screening Programme England 2009-10. London, United Kingdom: The Health and Social Care Information Centre; 2010. 46. NHS Improvement. NHS Cervical Screening Programme (NHSCSP) Cytology Improvement Guide—Achieving a 14 Day Turnaround Time in Cytology. Leicester, United Kingdom: NHS Improvement; 2009. 47. NHS Health and Social Care Information Centre. Cervical Screening Programme England, 2009-10. London, United Kingdom: NHS Health and Social Care Information Centre; 2010. 48. Lancucki L, Fender M, Koukari A, et al. A fall-off in cervical screening coverage of younger women in developed coun- tries. J Med Screen. 2010;17:91-96. 49. Blomberg K, Widmark C, Ternestedt B-M, Tornberg S, Tishelman C. Between youth and adulthood: focus group discussions with 30-year old women about cervical cancer and its prevention in Sweden. Cancer Nurs. 2011;34:E11- E20. 50. Kitchener HC, Gilham C, Sargent A, et al. A comparison of HPV DNA testing and liquid based cytology over three rounds of primary cervical screening: extended fol- low up in the ARTISTIC trial. Eur J Cancer. 2011;47: 864-871. Review Article 96 Cancer Cytopathology April 25, 2012 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 89 Priloga 1 Kazalo avtorjev (po abecednem vrstnem redu) Dušan Deisinger Amela Duratović Urška Ferletič Mojca Florjančič Snježana Frković Grazio Urška Gašper Oblak Kristina Gornik Kramberger Helena Gutnik Simona Hutter Čelik Urška Ivanuš Nina Jančar Rajko Kavalar Tatjana Kodrič Mojca Kuster Ana Pogačnik Maja Primic Žakelj Alenka Repše Fokter Uršula Salobir Gajšek Filip Simoniti Špela Smrkolj Vivijana Snoj Margareta Strojan Fležar Simona Šramek Zatler Tadeja Štrumbelj Jadranka Vrh Jermančič Sabrina Zajec Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 90 Priloga 2 Program 4. izobraževalnega dne programa ZORA Brdo pri Kranju, 26. april 2013 8.00 –9.00 Registracija udeležencev 9.00 – 9.20 Pozdravni nagovori UVODNO PREDAVANJE 9.20 – 10.10 Deset let delovanja programa ZORA Maja Primic Žakelj, vodja Državnega programa ZORA 1. SKLOP Moderatorice: Maja Primic Žakelj, Margareta Strojan Fležar, Tatjana Kodrič 10.10 – 11.00 Zagotavljanje in nadzor kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu v Veliki Britaniji Julietta Patnick, direktorica angleških presejalnih programov za raka pri NHS UK 11.00 – 11.15 Zunanja kontrola kakovosti pregledovanja BMV v programu ZORA, petletne izkušnje Ana Pogačnik, Alenka Repše Fokter, Margareta Strojan Fležar, Vivijana Snoj 11.15 – 11.25 Ponovni pregled brisov pri ženskah, ki so zbolele za RMV s prikazom primera Alenka Repše Fokter, Ana Pogačnik, Margareta Strojan Fležar, Vivijana Snoj 11.25 – 11.40 Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu: rezultati ponovnega svetlobnomikroskopskega pregleda vzorcev materničnega vratu (obdobje 2001-2007) Helena Gutnik 11.40 – 11.50 Razprava 11.50 – 12.45 Odmor s kosilom 2. SKLOP Moderatorice: Alenka Repše Fokter, Špela Smrkolj, Veronika Kloboves Prevodnik 12.45 – 13.10 Uvedba triažnega testa HPV v državnem programu za presejanje za raka materničnega vratu v Veliki Britaniji Julietta Patnick 13.10 – 13.25 Uporaba triažnega testa HPV v programu ZORA v letu 2012 Urška Ivanuš 13.25 – 13.40 Pomen kakovosti kolposkopije za preprečevanje prekomerne diagnostike in zdravljenja ter preprečevanje spregledanih patoloških sprememb materničnega vratu Špela Smrkolj 13.40 – 13.55 Pomen kakovosti histološke diagnostike za preprečevanje prekomernega zdravljenja in preprečevanje spregledanih patoloških sprememb materničnega vratu Margareta Strojan Fležar Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 91 Pomen celostne obravnave žensk v presejalnem programu ZORA 13.55 – 14.05 Diagnostični postopki in potek zdravljenja pri bolnici s pozitivnim testom HPV in citološkim izvidom PIL nizke stopnje Tadeja Štrumbelj, Margareta Strojan Fležar, Snježana Frković Grazio 14.05 – 14.15 Potek zdravljenja bolnice s patološkim brisom in negativnim testom HPV Tatjana Kodrič, Kristina Gornik Kramberger, Simona Hutter Čelik, Helena Gutnik, Rajko Kavalar, Alenka Repše Fokter 14.15 – 14.25 In situ adenokarcinom materničnega vratu – prikaz primera Dušan Deisinger, Jadranka Vrh Jermančič, Sabrina Zajec, Urška Ferletič 14.25 – 14.35 Razprava 14.35 – 15.00 Odmor 3. SKLOP Moderatorice: Amela Duratović, Urška Ivanuš, Alenka Repše Fokter 15.00 – 15.30 Pomen komunikacije med zdravstvenim osebjem in ženskami za uspeh programa ZORA Amela Duratović, svetovalka za odnose z javnostmi na Onkološkem inštitutu Ljubljana Delavnica: problemi v komunikaciji, s katerimi se srečujejo sodelavci programa ZORA 15.30 – 15.40 Potek bolezni pri bolnici s CIN in začetnim karcinomom materničnega vratu, ki se ni želela zdraviti Uršula Salobir Gajšek, Filip Simoniti, Simona Šramek Zatler, Alenka Repše Fokter 15.40 – 15.50 Spontano nazadovanje CIN 2 pri bolnici, ki se ni želela zdraviti Urška Gašper Oblak, Helena Gutnik, Snježana Frković Grazio 15.50 – 16.00 Sodelovanje Registra ZORA in ginekoloških timov v skupni skrbi za ženske s patološkimi izvidi Mojca Florjančič, Mojca Kuster 16.00 – 16.55 Razprava Amela Duratović 16.55 – 17.00 Zaključek Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 92