Strokovni œlanki - Professional Articles
Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov
Drug interactions: calcium channel blockers
Mojca Kerec
POVZETEK: Zaviralci kalcijevih kanalœkov so uœinkovine, ki se uporabljajo za zdravljenje bolezni srca in oæilja. Amlodipin, diltiazem, nifedipin in verapamil so najpogosteje ambulantno predpisani zaviralci kalcijevih kanalœkov v Sloveniji. V literaturi je opisanih kar nekaj interakcij teh uœinkovin z drugimi uœinkovinami, pri œemer so interakcije glede na mehanizem lahko farmakokinetiœne ali farmakodinamiœne. Prevladujejo farmakokinetiœne interakcije na osnovi metabolizma. Amlodipin, diltiazem, nifedipin in verapamil se metabolizirajo s pomoœjo citokroma CYP3A4, katerega aktivnost inhibirajo ali inducirajo øtevilne druge uœinkovine. Ker je za diltiazem, nifedipin in verapamil znaœilen izrazit predsistemski metabolizem, lahko spremenjena aktivnost CYP3A4 moœno spremeni plazemske koncentracije teh uœinkovin in s tem tudi njihove terapevtske uœinke ter pojav neæelenih uœinkov. Poleg tega sta verapamil in diltiazem tudi inhibitorja CYP3A4, kar vpliva na plazemske koncentracije uœinkovin, ki se metabolizirajo s tem encimom. V prispevku so poleg mehanizmov in kliniœnih uœinkov posameznih interakcij opisane tudi moænosti za ukrepanje.
Kljuœne besede: zaviralci kalcijevih kanalœkov, interakcije zdravil, citokromi
ABSTRACT: Calcium channel blockers are used in the treatment of cardiovascular disorders. Amlodipine, diltiazem, nifedipine in verapamil are the most often prescribed calcium channel blockers in outpatients´ settings in Slovenia. Several interactions are described in the literature between calcium channel blockers and other drugs. The mechanism of these interactions can be either pharmacokinetic or pharmacodynamic. However, pharmacokinetic interactions based on drug metabolism occur most often. Amlodipine, diltiazem, nifedipine in verapamil are all metabolized by cytochrome CYP3A4, whose activity can be inhibited or induced by several other drugs. Diltiazem, nifedipine in verapamil have marked first-pass metabolism. Therefore, altered activity of CYP3A4 can strongly influence their plasma concentrations and consequently also their therapeutic effects and occurrence of adverse effects. Moreover, verapamil in diltiazem are known inhibitors of CYP3A4, which influences the drugs metabolized by this enzyme. The mechanism and the clinical outcomes of drug interactions as well as the management possibilities are described in this article.
Key words: calcium channel blockers, drug interactions, cytochromes
1 Uvod
Pri preventivi in zdravljenju mnogih bolezni se pogosto uporablja veœ zdravil hkrati, ki jih bolniki velikokrat jemljejo tudi daljøe œasovno obdobje. Poleg teh zdravil imajo bolniki veœkrat predpisana øe zdravila za zdravljenje drugih bolezni, uporabljajo pa lahko tudi zdravila brez recepta. Posamezne uœinkovine teh zdravil lahko vstopajo v medsebojne interakcije pa tudi v interakcije s sestavinami hrane, kar lahko privede do teæav povezanih z zdravili. Øtevilnim bolnikom predpisuje zdravila veœ kot en zdravnik in jih tudi dobijo v veœ kot eni lekarni, kar ovira nadzor nad vsemi zdravili, ki jih bolnik jemlje. Øe manjøi je nadzor pri zeliøœnih pripravkih, kjer pogosto ni znana niti natanœna sestava teh pripravkov.
Interakcije med uœinkovinami definiramo kot pojav, ko se farmakoloøki uœinek neke uœinkovine spremeni zaradi predhodne ali soœasne aplikacije druge uœinkovine. Kliniœno imajo interakcije lahko tako
negativne kot pozitivne posledice, saj se lahko izrazijo kot antagonizem (1+1 < 2), sinergizem (1+1 > 2) ali idiosinkrazija (glede na znane uœinke obeh uœinkovin je reakcija nepriœakovana). Interakcije med uœinkovinami delimo na farmakokinetiœne in farmakodinamiœne (1, 2, 3).
2 Farmakokinetiœne interakcije
Pri farmakokinetiœnih interakcijah ena uœinkovina spremeni absorpcijo, distribucijo, metabolizem ali eliminacijo druge uœinkovine. Te interakcije merimo s spremembami enega ali veœ farmakokinetiœnih parametrov (AUC, cmax, tmax) (1, 2).
2.1 Spremenjena absorpcija
Deleæ absorbirane uœinkovine iz lumna prebavnega trakta v centralni krvni obtok je odvisen od sproøœanja uœinkovine iz farmacevtske
dr. Mojca Kerec, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija
farm vestn 2005; 56 3
Strokovni œlanki - Professional Articles
oblike, njenega prehoda skozi steno prebavnega trakta ter od predsistemskega metabolizma uœinkovine, ki lahko poteka v steni in lumnu prebavnega trakta ter v jetrih (4). Poleg interakcij med uœinkovinami na osnovi predsistemskega metabolizma v jetrih in steni prebavnega trakta, ki so obravnavane v poglavju 2.3, lahko nekatere uœinkovine spremenijo pretok krvi ali gibljivost prebavnega trakta, vplivajo na bakterijsko floro œrevesa ali na pH v lumnu prebavnega trakta, zlasti v æelodcu. To lahko spremeni topnost drugih uœinkovin, prisotnih v œrevesu, in njihov predsistemski metabolizem v lumnu prebavnega trakta ter poslediœno obseg in hitrost absorpcije uœinkovin. Veœina kliniœno pomembnih interakcij na osnovi spremenjene absorpcije vkljuœuje tvorbo netopnega kompleksa s keliranjem uœinkovine ali adsorpcijo uœinkovine. Pri absorpciji uœinkovin imajo pomembno vlogo tudi ekskretorni prenaøalci, ki se nahajajo na membranah enterocitov tankega œrevesa in so namenjene ksenobiotikom in celiœnim metabolitom. Med temi prenaøalci ima zelo pomembno vlogo P-glikoprotein (P-GP), ki se nahaja na apikalni membrani enterocitov, kjer izloœa uœinkovine nazaj v lumen prebavnega trakta in s tem zmanjøa njihovo bioloøko uporabnost. P-GP se razen v tankem œrevesu nahaja øe v debelem œrevesu, na membranah hepatocitov (izloœanje uœinkovin v æolœ), membranah endotelijskih celic krvno-moæganske bariere (zaviranje prehoda uœinkovin v CÆS) ter membranah epitelijskih celic renalnih proksimalnih tubulov (izloœanje uœinkovin v lumen tubulov). Snovi, ki inhibirajo ali inducirajo aktivnost P-GP, lahko spremenijo plazemske koncentracije njegovih substratov (1-8).
Œe pride do interakcij med uœinkovinami v lumnu prebavnega trakta, lahko med uœinkovinami zamaknemo œas doziranja, teæko pa je doloœiti kakøen je optimalni zamik med njimi. Posebej problematiœne so uœinkovine, ki zapadejo enterohepatiœni cirkulaciji (5).
2.2  Spremenjena distribucija
Uœinkovine se v doloœeni meri veæejo na plazemske proteine. Aplikacija neke druge uœinkovine lahko izpodrine prvotno uœinkovino iz vezavnih mest na plazemskih proteinih, kar poveœa plazemsko koncentracijo proste uœinkovine, ki je nosilka terapevtskega uœinka. Tem interakcijam so najbolj izpostavljene uœinkovine, ki so vezane na plazemske proteine v zelo visokih odstotkih, imajo majhen navidezni volumen porazdelitve ter ozek terapevtski indeks. Vendar so te vrste interakcij zaradi hitre vzpostavitve novega ravnoteænega stanja med prosto in vezano uœinkovino redkeje kliniœno pomembne (1, 2, 8).
2.3  Spremenjen metabolizem
Pri metabolizmu uœinkovin sodelujejo øtevilni encimi, zelo pomembno vlogo pa ima citokrom P450. Gre za naddruæino encimov, sestavljeno iz pribliæno 30 druæin. V metabolizem uœinkovin so najpogosteje vkljuœene druæine CYP1, CYP2 in CYP3, vendar za øtevilne uœinkovine øe ni znan specifiœen izoencim, odgovoren za njihovo oksidacijo. CYP3A predstavlja najveœji deleæ citokroma P450, izraæenega v hepatocitih ter v enterocitih tankega œrevesa in ima zato pomembno vlogo pri predsistemskem in sistemskem metabolizmu velikega øtevila uœinkovin. Interakcije na osnovi metabolizma se lahko pojavijo pri kateremkoli encimu, ki metabolizira uœinkovine, a veœina metabolnih interakcij je povezanih prav z druæino encimov citokrom P450. Razliœne  substance  lahko  reverzibilno  ali  ireverzibilno  inhibirajo
4 farm vestn 2005; 56
encime. Poslediœno se zmanjøa metabolizem uœinkovin, ki se s temi encimi metabolizirajo in poveœajo se plazemske koncentracije uœinkovin. Pri encimski indukcije je stvar ravno obratna. Indukcija encima je v kliniœni praksi manj pogosta kot inhibicija. Pomeni poveœano encimsko aktivnost zaradi poveœane sinteze encima (1, 2, 4, 8).
Œe poznamo vplive uœinkovin na aktivnosti posameznih encimov, smo lahko na farmakokinetiœne interakcije na osnovi metabolizma bolj pozorni. Problem pa predstavlja razliœna afiniteta posameznih uœinkovin do encimov ter variabilnost v aktivnosti metabolizma med bolniki.
2.4 Spremenjena eliminacija
Nekatere uœinkovine lahko preko sprememb pH urina vplivajo na pasivno reabsorpcijo drugih uœinkovin v ledviœnih tubulih. Prav tako lahko uœinkovine tekmujejo za iste aktivne transportne sisteme v ledviœnih tubulih in s tem spremenijo aktivno sekrecijo uœinkovin (pomembna vloga P-GP v renalnih proksimalnih tubulih). To poslediœno vpliva na plazemske koncentracije teh uœinkovin (1, 2, 8).
3  Farmakodinamiœne interakcije
Pri farmakodinamiœnih interakcijah ena uœinkovina vpliva na kliniœni odziv bolnika na drugo uœinkovino brez sprememb v farmakokinetiki te uœinkovine. Do farmakodinamiœnih interakcij lahko pride pri soœas-ni uporabi dveh uœinkovin z enakim ali nasprotujoœim terapevtskim uœinkom, kar lahko vodi npr. v aditivno srœno depresijo, potenciranje nevromuskularne blokade, izniœenja antiholinergiœnega uœinka. Zelo pogosto pa je mehanizem farmakodinamiœnih interakcij bolj indirekten in je posledica spremenjenih fizioloøkih procesov (1, 2, 8).
4  Zaviralci kalcijevih kanalœkov
Koncentracija kalcija v celici je normalno regulirana s kalcijevimi kanalœki, kalcijevimi œrpalkami ter s pomoœjo intracelularnih zalog kalcija. Zaviralci kalcijevih kanalœkov sodijo med zdravila za zdravljenje bolezni srca in oæilja. Blokirajo poœasne kalcijeve kanale v perifernih æilah in/ali srcu ter s tem zmanjøajo koncentracijo prostega intracelularnega kalcija v srœnih in æilnih celicah. Tako direktno zman-jøajo kontraktilnost srca (negativni inotropni uœinek) ter potrebo miokarda po kisiku, ovirajo prevajanje impulzov v prevodnem sistemu srca (negativni dromotropni uœinek) in zmanjøajo vaskularni tonus gladkih miøic æil, s œimer povzroœijo periferno vazodilatacijo. Loœimo zaviralce kalcijevih kanalœkov, ki delujejo preteæno na æile (derivati 1,4-dihidropiridina: amlodipin, isradipin, lacidipin, lerkanidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin in nitrendipin) ter uœinkovine, ki delujejo direktno na prevodni sistem srca (verapamil in diltiazem) in imajo tudi negativni kronotropni in dromotropni uœinek (zmanjøajo srœni utrip ter hitrost prevajanja srœnih impulzov). Gre torej za kemijsko in far-makoloøko heterogeno skupino uœinkovin. Obe skupini zaviralcev kalcijevih kanalœkov se uporabljata pri zdravljenju hipertenzije in angine pektoris, verapamil in diltiazem pa se uporabljata øe pri zdravljenju nekaterih motenj srœnega ritma. Veœino teh uœinkovin je na voljo v farmacevtskih oblikah, ki se jemljejo enkrat dnevno. Najpogostejøi neæeleni uœinki zaviralcev kalcijevih kanalœkov so edemi, glavoboli, vrtoglavica, hipotenzija in prebavne motnje (9-16).
Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov
Zaviralci kalcijevih kanalœkov so v Sloveniji relativno pogosto predpisana zdravila. V letu 2002 so zdravniki ambulantno predpisali 289417 receptov z zaviralci kalcijevih kanalœkov, od tega 76,2 % receptov z uœinkovinami, ki delujejo preteæno na æile (od tega 55,3 % amlodipin, 29,5 % nifedipin), in 23,8 % z uœinkovinami z direktnim delovanjem na prevodni sistem srca (84 % verapamil) (17).
5  Interakcije zaviralcev kalcijevih kanalœkov
V  preglednici 1 so podane farmakokinetiœne lastnosti amlodipina, nifedipina, verapamila in diltiazema. Gre za uœinkovine, ki se dobro absorbirajo iz prebavnega trakta, a imajo z izjemo amlodipina izrazit predsistemski metabolizem, kar moœno zmanjøa njihovo bioloøko uporabnost. Metabolizem vseh teh uœinkovin poteka vsaj deloma z encimom CYP3A4, hkrati pa nekatere izmed njih vplivajo na aktivnosti citokroma P450 oz P-GP.
V preglednicah 2, 3 in 4 so podane interakcije amlodipina, nifedipina, verapamila in diltiazema z drugimi uœinkovinami. Pri posameznih interakcijah so podane kliniœne posledice interakcij, njihov mehanizem ter moænosti za ukrepanje. Zaradi interakcij med uœinkovinami se lahko spremenijo kliniœni uœinki zaviralcev kalcijevih kanalœkov (preglednici 2 in 3) ali pa kliniœni uœinki uœinkovin, s katerimi zaviralci kalcijevih kanalœkov vstopajo v interakcije (preglednica 4). Veœina opisanih interakcij je farmakokinetiœnih in pri teh ima pomembno vlogo citokrom P450. Za amlodipin zaradi majhnega obsega predsis-temskega metabolizma skoraj ni poroœil o kliniœno pomembnih interakcijah na osnovi metabolizma.
Zaviralci kalcijevih kanalœkov vstopajo tudi v medsebojne interakcije. Diltiazem in verapamil vstopata v farmakokinetiœne in farmakodi-namiœne interakcije z derivati 1,4-dihidropiridina (amlodipin, nifedipin). Osnova farmakokinetiœnih interakcij je dejstvo, da sta dilti-azem in verapamil inhibitorja CYP3A4, s katerim se metabolizirata amlodipin in nifedipin. To poveœa koncentracije amlodipina in nifedip-ina v plazmi in s tem poslediœno njune terapevtske uœinke ter verjetnost pojava neæelenih uœinkov (1, 2, 5).
6  Zakljuœek
Zaviralci kalcijevih kanalœkov vstopajo v interakcije z mnogimi uœinkovinami. To lahko spremeni njihove terapevtske uœinke in verjetnost pojava neæelenih uœinkov oz. vpliva na delovanje uœinkovin, s katerimi interagirajo. Potrebno se je zavedati, da se navedene interakcije kliniœno ne izrazijo pri vsakem bolniku oz. œe se izrazijo, je njihova intenzivnost zelo razliœna. Odvisna je od samega naœina zdravljenja (npr. vrste farmacevtske oblike, naœina aplikacije, odmerka, reæima odmerjanja, …) ter od individualnih karakteristik bolnika: starosti (zaradi spremenjene farmakokinetike in farmakodinamike so bolj izpostavljeni otroci in starostniki), stopnje bolezni (veœji problem pri akutnih boleznih in nestabilnih stanjih, pri oslabljeni jetrni ali led-viœni funkciji), vplivajo pa tudi uæivanje alkohola, kajenje (etanol in sestavine cigaretnega dima vplivajo na aktivnost nekaterih jetrnih encimov), prehrana in genetski polimorfizem. Pojav interakcij je bolj verjeten pri uœinkovinah z oæjim terapevtskim indeksom (npr. digoksin, teofilin) (1, 2, 5).
V praksi je vedno potrebno pretehtati nevarnost interakcij glede na korist kombinacije. Vœasih je smiselna uporaba alternativnega zdravila, saj znotraj doloœene skupine zdravil vse uœinkovine ne vstopajo v interakcije v isti meri. Œe se kljub vsemu odloœimo za uœinkovino, ki vstopa v interakcije, je potrebno spremljati odziv na terapijo (npr. merjenje nivojev glukoze, krvnega tlaka …) ter prilagoditi odmerke uœinkovin glede na odziv in ne profilaktiœno, saj zaradi velikih razlik med bolniki lahko doseæemo subterapevtske ali toksiœne koncentracije (1, 5).
Dodaten problem pri vrednotenju kliniœno pomembnih interakcij predstavlja tudi pomanjkanje ustreznih farmakokinetiœnih in epidemiolo-økih raziskav. Interakcije so pogosto predstavljene le v obliki poroœil posameznih primerov, zakljuœki øtudij na æivalih pa so vœasih zelo teæko prenosljivi na ljudi in øe teæje na posameznega bolnika.
7 Literatura
1.    Tatro D.S. Drug interaction facts, 1st ed., Wolters Kluwer Health, ZDA, 2004.
2.    Bachmann K.A., Lewis J.D., Fuller M.A., et al. Drug interactions handbook, 2nd ed., Lexi-Comp, Hudson, Ohio, 2004.
3.    Zucchero F.J., Hogan M.J. Priruœnik Interakcije lijekova, 2nd ed., Hrvatsko farmaceutsko druøtvo, Zagreb, 1998.
4.    Peternel L., Mrhar A., Kristl A. Metaboliœne pregrade pri absorpciji uœinkovin iz prebavnega trakta. Farm. Vest., 2003, 54: 189-198.
5.    Levy R.H., Thummel, K.E., Trager, W.F.T., et al. Metabolic drug interactions, 1st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfija, 2000.
6.    Fromm M.F. Importance of P-GP at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25(8): 423-429.
7.    Fromm M.F. The influence of MDR1 polymorphism on P-glycoprotein expression and function in humans, Adv. Drug Deliv. Rev., 2002, 54: 1295-1310.
8.    Stockley I.H., Stockley’s drug interactions, 6th ed., Pharmaceutical Press, 2002.
9.    Tierney L.M., McPhee S.J., Papadakis M.A. Current medical diagnosis & teratment, 43th ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2004.
10.  Mutschler E., Derendorf H. Drug actions: Basic principles and therapeutic aspects, 1st ed., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, Nemœija, 1995.
11.  Register zdravil Republike Slovenije, Ministrstvo za zdravje, Ljubljana, 2003.
12.  Tierney L.M., Saint S., Whooley M.A. Essentials of diagnosis & treatment, McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2004: 1-36.
13.  Lajovic J. Vse o srcu in æilah. Druøtvo za zdravje srca in oæilja Slovenije, Ljubljana, 1996.
14.  Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L., et al. Cardiovascular diseases. In: Harrison’s manual of medicine. 15th ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2002: 543-614.
15.  Walker R., Edwards C. Clinical pharmacy and therapeutics, 3rd edition, Churchill Livingsotne, 2003.
16.  Hardman J.G., Limbird L.E. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2001: 755-1002.
17.  Ambulantno predpisovanje zdravil v letu 2002, Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije, Inøtitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Ljubljana, 2003: 35-40.
18.  Anderson J.R., Nawarskas J.J. Cardiovascular drug-drug interactions, Cardiol. Clin., 2001, 19(2): 215-234.
19.  Rutledge D.R., Pieper J.A., Mirvis D.M. Effects of chronic phenobarbital on verapamil disposition in humans. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246(1): 7-13.20. Tada Y., Tsuda Y., Otsuka T., et al. Case report: nifedipine-rifampicin interaction attenuates the effect on blood pressure in a patient with essential hypertension. Am. J. Med. Sci., 1992, 303(1): 25-27.
21. Mooy J., Böhm R., van Baak M., et al. The influence of antituberculosis drugs on the plasma level of verapamil. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1987, 32(1): 107-109.
farm vestn 2005; 56
Strokovni œlanki - Professional Articles
Preglednica 1: Farmakokinetiœne lastnosti øtirih najpogosteje predpisanih zaviralcev kalcijevih kanalœkov v Sloveniji (2, 5, 10, 38, 39, 40). Table 1: Pharmacokinetic properties of the four most often prescribed calcium channel blockers in Slovenia (2, 5, 10, 38, 39, 40).
Uœinkovina	Procent absorbiranega odmerka	Bioloøka uporabnost	Bioloøka razpolovna doba	Vezava na plazemske proteine	Vpliv na citokrom*	Vpliv na P-GP*
AMLODIPIN	> 90 %	64-90 %	31-50 h	95 %	inhibitor CYP1A2	/
NIFEDIPIN	> 80 %	45-91 %	2-5 h	> 90 %	inhibitor CYP1A2	/
VERAPAMIL	> 90 %	10-35 %	3-8 h	90 %	inhibitor CYP3A4	substrat in inhibitor
DILTIAZEM	95 %	40-50 %	3-7 h	77-93 %	inhibitor CYP3A4	substrat in inhibitor
* Navedeni so vplivi na citokrom P450 in P-GP, ki so pomembni s staliøœa interakcij med uœinkovinami.
Preglednica 2: Interakcije zaviralcev kalcijevih kanalœkov: zmanjøani terapevtski uœinki zaviralcev kalcijevih kanalœkov. Table 2: Interactions of calcium channel blockers: decreased therapeutic effects of calcium channel blockers.
UŒINKOVINA	POSLEDICE INTERAKCIJE	MEHANIZEM INTERAKCIJE	UKREPANJE
BARBITURATI (fenobarbital) ref.: 1, 3, 18, 19	fenobarbital lahko ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski uœinki ZKK	FK: • fenobarbital inducira CYP3A4 => T predsist. mtb ZKK (amlodipin vstopa v interakcije v manjøi meri zaradi 4- obsega predsist. mtb) • fenobarbital naj bi zmanjøal tudi vezavo verapamila na plazemske proteine	spremljanje odziva na terapijo z ZKK; prilagoditev njihovega odmerka po potrebi
RIFAMPICIN ref.: 1, 2, 8, 20-22	rifampicin lahko ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski uœinki ZKK	FK: rifampicin inducira CYP3A4 ? ? predsist. mtb ZKK v steni GIT (ni vpliva na intravensko aplicirane ZKK)	• spremljanje krvnega tlaka bolnika; po potrebi prilagoditev odmerka ZKK • uporaba etambutola, ker je glede interakcij boljøa alternativa kot rifampicin
KALCIJEVE SOLI ref.: 1, 2, 3, 8	• kalcijeve soli ? terapevtski uœinek ZKK (v praksi se uporabljajo kot antidot pri zastrupitvah z ZKK)	FD: antagonizem - ? koncentracija ekstracelularnega Ca nasprotuje terapevtskim uœinkom ZKK	spremljanje terapevtskih uœinkov ZKK; po potrebi poveœanje njihovega odmerka
VITAMIN D IN ANALOGI (kalcitriol, alfakalcidol, holekalciferol) ref.: 1	• derivati vitamina D lahko ? terapevtski uœinek ZKK (kliniœna uporaba pri zastrupitvah z ZKK)	FD: antagonizem – derivati vitamina D nasprotujejo uœinkom ZKK	spremljanje kardiovaskularnega statusa bolnika
MELATONIN ref.: 1, 23	• melatonin lahko ? terapevtski uœinek nifedipina • v veœji meri se zjutraj lahko pojavlja zaspanost in øibkost	neznan	• omejiti vnos melatonina ob soœasnem jemanju nifedipina • œe se melatoninu ne da izogniti, spremljanje odziva bolnika na nifedipin in po potrebi prilagoditev odmerka nifedipina
ZKK…zaviralci kalcijevih kanalœkov; Cplaz … plazemska koncentracija; mtb …metabolizem; predsist. mtb … predsistemski metabolizem; GIT …gastrointestinalni trakt
farm vestn 2005; 56
Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov
Preglednica 3: Interakcije zaviralcev kalcijevih kanalœkov: poveœani terapevtski in neæeleni uœinki zaviralcev kalcijevih kanalœkov. Table 3: Interactions of calcium channel blockers: increased therapeutic and adverse effects of calcium channel blockers.
UŒINKOVINA	POSLEDICE INTERAKCIJE	MEHANIZEM INTERAKCIJE	UKREPANJE
AZOLNI ANTIMIKOTIKI ref.: 1, 2, 8, 18, 24, 25, 27	ob sistemski aplikaciji azolnih antimikotikov so moæne T C laz ZKK => T terapevtski in neæelen uœinki ZKK	FK: itrakonazol, mikonazol in ketokonazol inhibirajo mtb ZKK (CYP3A4)	• spremljanje kardiovaskularnega statusa bolnika; po potrebi prilagoditev odmerka ZKK • uporaba flukonazola, ker inhibira CYP3A4 øibkeje
ANTAGONISTI H2 ref.: 1-3, 5, 8, 18, 22, 27-31	cimetidin lahko ? Cplaz ZKK (razen amlodipina) ? ? terapevtski in neæeleni uœinki ZKK	FK: • cimetidin inhibira CYP3A4 ? ? mtb ZKK • spremembe v æelodœnem pH lahko dodatno poveœajo absorpcijo ZKK	• ob zaœetku in koncu terapije s H2 antagonisti spremljanje kliniœnih uœinkov ZKK; po potrebi prilagoditev njihovega odmerka • uporaba ranitidina in famotidina, ker vstopata v interakcije v manjøi meri
ETANOL* ref.: 1, 2, 3, 8, 27	• etanol lahko ? Cplaz nifedipina in verapamila ? ? njuni terapevtski in neæeleni uœinki • hkrati lahko nifedipin in verapamil moœno ? in podaljøata vpliv etanola na CÆS, zlasti na motorno koordinacijo in razsodnost	FK: medsebojna inhibicija mtb	zelo omejiti pitje etanola med jemanjem verapamila ali nifedipina
FLUOKSETIN ref.: 1, 7, 24, 27	fluoksetin lahko ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski in neæeleni uœinki Ca antagonistov	FK: fluoksetin inhibira CYP3A4 ? ? mtb ZKK	• spremljanje kliniœnih uœinkov ZKK ob zaœetku in koncu terapije s fluoksetinom; prilagoditev odmerka po potrebi • uporaba citaloprama namesto fluoksetina
PROTEAZNI INHIBITORJI (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir) ref.: 2, 32	proteazni inhibitorji ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski in neæeleni uœinki teh spojin (moæne hude motnje srœne prevodnosti, tudi sinusni zastoj)	FK: proteazni inhibitorji inhibirajo CYP3A4 ? ? mtb ZKK	skrbno spremljanje krvnega tlaka bolnika; po potrebi prilagoditev odmerka ZKK
SOK GRENIVKE* ref.: 1, 2, 4, 18, 24-26	sok grenivke lahko ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski in neæeleni uœinki ZKK	FK: sok grenivke inhibira CYP3A4 ? ? predsist. mtb ZKK v steni GIT (ni vpliva na intravensko aplicirane ZKK ter manjøi vpliv na amlodipin)	izogibamo se soœasnemu jemanju ZKK s sokom grenivke
ZKK…zaviralci kalcijevih kanalœkov; Cplaz … plazemska koncentracija; mtb …metabolizem; predsist. mtb … predsistemski metabolizem; GIT …gastrointestinalni trakt * ni uœinkovina
farm vestn 2005; 56 7
Strokovni œlanki - Professional Articles
Preglednica 4: Interakcije zaviralcev kalcijevih kanalœkov: spremenjeni kliniœni uœinki drugih uœinkovin. Table 4: Interactions of calcium channel blockers: altered clinical effects of other drugs
UŒINKOVINA	POSLEDICE INTERAKCIJE	MEHANIZEM INTERAKCIJE	UKREPANJE
KARBAMAZEPIN ref.: 1-3, 5, 22, 31, 33	verapamil in diltiazem lahko ? Cplaz karbamazepina ? ? terapevtski uœinek in ?verjetnost nevrotoksiœnosti karbamazepina	FK: verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 ? ? mtb karbamazepina	na zaœetku in koncu terapije z verapamilom oz. diltiazemom spremljanje Cplaz ter znakov toksiœnosti karbamazepina; po potrebi prilagoditev odmerka karbamazepina
	karbamazepin lahko ?Cplaz amlodipina in nifedipina ? ? terapevtski uœinek amlodipina in nifedipina	FK: karbamazepin inducira CYP3A4 ? ? mtb amlodipina in nifedipina	spremljanje krvnega tlaka bolnikov
CISAPRID ref.: 1, 2, 8	• diltiazem in verapamil lahko ? Cplaz cisaprida ?? terapevtski in neæeleni uœinki cisaprida • hkrati lahko cisaprid ? Cplaz nifedipina ?? terapevtski in neæeleni uœinki nifedipina	FK: •  verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 => 4- mtb cisaprida •  cisaprid Tgibljivost GIT =>T obseg absorpcije nifedipina	• spremljanje kliniœnih uœinkov cisaprida oz. nifedipina ter po potrebi prilagoditev odmerka obeh uœinkovin • uporaba metoklopramida, ker v manjøi meri vstopa v interakcije kot cisaprid
STATINI ref.: 1, 2, 3, 18, 22, 24, 25	verapamil in diltiazem lahko ? Cplaz nekaterih statinov (lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin) ? ? verjetnost neæelenih uœinkov (rabdomioliza, miopatije)	FK: verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 ? ? mtb statinov	• skuøamo se izogniti tej kombinaciji; œe to ni mogoœe, bolnika opozorimo na moænost pojava boleœine in oslabelost miøic • uporaba fluvastatina, pravastatina in rosuvastatina, saj CYP3A4 ni glavni encim pri njihovem mtb
FENITOIN ref.: 1, 2, 3, 22, 30, 33	•  ZKK lahko T C laz fenitoina => T terapevtski uœinki fenitoina ter T verjetnost pojava toksiœnosti fenitoina •  hkrati lahko fenitoin 4- C laz ZKK => 4-terapevtski uœinki ZKK	FK: • diltiazem in verapamil lahko inhibirata mtb fenitoina; nifedipin lahko izpodrine fenitoin iz plazemskih proteinov; poleg tega lahko ZKK povzroœijo spremembe v jetrnem pretoku krvi, kar vpliva na klirens fenitoina • fenitoin inducira CYP3A4 ? ? mtb ZKK	• spremljanje koncentracije fenitoina ter znakov zastrupitve s fenitoinom; po potrebi prilagoditev odmerka fenitoina • hkrati spremljanje kardiovaskularnega statusa bolnika; po potrebi poveœanje odmerka ZKK
CIKLOSPORIN ref.: 1-3, 5, 22, 24, 25, 30	diltiazem in verapamil lahko ? Cplaz ciklosporina ? lahko se ? verjetnost nefrotoksiœnosti, moæen pa je tudi nefroprotektiven uœinek kljub poveœanim  Cplaz ciklosporina	FK: diltiazem in verapamil inhibirata CYP3A4 ? ? mtb ciklosporina, zlasti v steni GIT (praktiœno ni vpliva na intravensko apliciran ciklosporin)	spremljanje ledviœne funkcije ter Cplaz ciklosporina; po potrebi prilagoditev odmerka ciklosporina
	nifedipin in amlodipin naj ne bi vplivala na Cplaz ciklosporina, lahko pa ciklosporin ? terapevtske in neæelene uœinke nifedipina in amlodipina	FK: ciklosporin inhibira CYP3A4 ? ? mtb amlodipina in nifedipina	spremljanje krvnega tlaka bolnikov ter po potrebi prilagoditev odmerka amlodipina oz. nifedipina
DIGOKSIN ref.: 1-3, 5, 22, 24, 30, 35	• verapamil in diltiazem ? Cplaz digoksina ? ? terapevtski in neæeleni uœinki digoksina (predvsem aritmije) • za nifedipin so rezultati nasprotujoœi, amlodipin nima bistvenega vpliva	•  FK: verapamil in diltiazem inhibirata P-GP v GIT, ledvicah in jetrih => t absorpcija digoksina oz. 4-eliminacija v æolœ in urin; oba tudi nhibirata CYP3A4 => 4- mtb digoksina •  FD: verapamil, diltiazem in digoksin majo aditiven uœinek na atrioventrikularno prevodnost	• spremljanje Cplaz ter znakov toksiœnosti digoksina; po potrebi zmanjøanje odmerka digoksina • digitoksin vstopa v interakcije v manjøi meri kot digoksin, verapamil pa moœneje kot diltiazem
KSANTINI (teofilin, aminofilin) ref.: 1, 2, 3, 30, 31, 35	• verapamil in diltiazem lahko ? Cplaz ksantinov ?? terapevtski uœinki in ? verjetnost neæelenih uœinkov • za nifedipin so podatki nasprotujoœi	FK: verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 ? ? mtb ksantinov	• spremljanje Cplaz in znakov toksiœnosti ksantinov; po potrebi prilagoditev njihovega odmerka • problematiœni so zlasti viøji odmerki ksantinov
farm vestn 2005; 56
Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov
Nadaljevanje preglednice 4:
UŒINKOVINA	POSLEDICE INTERAKCIJE	MEHANIZEM INTERAKCIJE	UKREPANJE
NEPOLARI-ZIRAJOŒI MIØIŒN RELAKSANT ref.: 1, 2, 31	ZKK lahko T kliniœne uœinke miøiœnih relaksantov (atrakurija, doksakurija, mivakurija …); pojavi se lahko æivœnomiøiœna blokada in s tem podaljøana paraliza skeletnih miøic (med drugim depresija dihanja)	FD: najverjetneje posledica blokade Ca kanalov na postsinaptiœnih membranah skeletnih miøic	skuøamo se izogniti tej kombinaciji; œe to ni mogoœe, prilagoditev odmerka miøiœnega relaksanta in spremljanje funkcije dihanja
BENZODIAZEPINI ref.: 1, 22, 25, 35	verapamil in diltiazem lahko T in podaljøata kliniœne uœinke nekaterih benzodiazepinov (predvsem midazolama in triazolama); pojavi se lahko moœnejøa depresija CÆS	FK: verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 ? ? mtb nekaterih benzodiazepinov (veœji vpliv na peroralne kot na intravenske oblike teh uœinkovin)	• opozoriti bolnika na moœnejøi sedativni uœinek benzodiazepinov; po potrebi zmanjøati njihov odmerek • uporaba lorazepama, temazepama ali nitrazepama, ker se ne metabolizirajo s CYP3A4
BETA BLOKATORJI ref.: 1-3, 5, 8-10, 24, 31, 36	• kliniœni uœinki obeh skupin uœinkovin so lahko potencirani ? pojavi se lahko huda hipotenzija, bradikardija, zmanjøana srœna kontraktilnost • interakcije zlasti z verapamilom in diltiazemom, v manjøi meri z amlodipinom in nifedipinom	• FD: obe skupini uœinkovin imata neg. inotropni in kronotropni uœinek ? aditiven kardiodepresiven uœinek (moæen srœni zastoj) • FK: verapamil in diltiazem lahko inhibirata CYP2D6 ? ? mtb nekaterih beta blokatorjev (propranolola, metoprolola in timolola)	spremljanje srœne funkcije, zlasti pri bolnikih z motnjami v funkciji levega ventrikla, motnjami miokardne prevodnosti, pri intravenski aplikaciji in viøjih odmerkih uœinkovin; prilagoditev odmerka po potrebi
ANTAGONISTI a1 (prazosin, terazosin, doksazosin) ref.: 1, 2, 3, 18, 31	v kombinaciji z ZKK se potencira hipotenziven uœinek ? ? verjetnost ortostatske hipotenzije	• FD: aditiven hipotenziven uœinek • FK: verapamil ? bioloøko uporabnost a1 antagonistov	• na zaœetku kombinirane terapije opozoriti bolnika na moænost moœnejøega hipotenzivnega uœinka • uporaba tamsulozina, ker vstopa v interakcije v manjøi meri (selektiven za a1A receptorje)
MAGNEZIJEVE SOLI (Mg sulfat, klorid, glukonat, citrat, nitrat …) ref.: 1, 2, 3, 8, 22, 31	v kombinaciji z ZKK se lahko pojavi nevromuskularna blokada (sunkoviti gibi ekstremitet, teæko poæiranje in dihanje, nesposobnost dviga glave) ter huda hipotenzija	FD: najverjetneje posledica aditivnega uœinka obeh skupin uœinkovin na zniæanje koliœine prostega kalcija v miøiœnih celicah	skrbno spremljanje kliniœnega odziva bolnika na kombinirano zdravljenje
AMIODARON ref.: 2, 3, 22, 30	v kombinaciji z diltiazemom oz. verapamilom lahko pride do hude bradikardije ter motenj srœnega prevajanja (sinusni zastoj)	FD: aditiven uœinek (oslabitev srœne funkcije)	kombinacija se odsvetuje
MAKROLIDNI ANTIBIOTIKI ref.: 1, 2, 8, 22, 24, 29, 37	v kombinaciji ZKK z eritromicinom, klaritromicinom in telitromicinom se lahko? Cplaz ZKK ali makrolidnih antibiotikov ? ? terapevtski in neæeleni uœinki obeh skupin uœinkovin	•  eritromicin, klaritromicin in telitromicin inhibirajo CYP3A4 => 4-mtb ZKK •  verapamil in diltiazem inhibirata P-GP in CYP3A4 => T C laz makrolidnih antibiotikov	• spremljanje kliniœnega uœinka ZKK, zlasti pri viøjih odmerkih obeh uœinkovin • uporaba azitromicina, ker v manjøi meri inhibira CYP3A4
INSULIN ref.: 1, 3, 8, 30, 32	ZKK lahko ? potrebo po insulinu oz. ? hipoglikemiœni uœinek insulina	FD: ni dobro pojasnjen - ZKK naj bi ? sekrecijo insulina, vplivali na prehod glukoze v celice, na mtb glukoze ter na nivoje glukoze v krvi	po potrebi ob zaœetku zdravljenja z ZKK prilagoditev odmerka insulina
LITIJ (Li) ref.: 1, 2, 3, 22, 30, 32, 35	• verapamil in diltiazem lahko ? Cplaz Li • moæna nevrotoksiœnost Li celo pri terapevtskih koncentracijah	verapamil in diltiazem bi lahko ? Cplaz Li zaradi ? izloœanja Li (posledica izboljøanega minutnega volumna srca) ali zaradi ? prehoda Li v celice (posledica podobnih elektrokemijskih lastnosti Li in Ca)	spremljanje znakov nevrotoksiœnosti in maniœnih simptomov (nivoji Li v plazmi niso dobra napoved za njegovo toksiœnost)
ZKK …zaviralci kalcijevih kanalœkov; Cplaz … plazemska koncentracija; mtb …metabolizem; predsist. mtb … predsistemski metabolizem; GIT …gastrointestinalni trakt
farm vestn 2005; 56 9
Strokovni œlanki - Professional Articles
22.  Rosenthal T., Ezra D. Calcium antagonists. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf., 1995, 13(3): 157-187.
23.  Lusardi P., Piazza E., Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive        patients        well        controlled        by        nifedipine: a 24-hour study. Br. J. Clin. Pharmacol., 2000, 49(5): 423-427.
24.  Klotz U. Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist. Arzneimittelforschung, 2002, 52(3): 155-161.
25.  Dresser G.K., Spence J.D., Bailey D.G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet., 2000, 38(1): 41-57.
26.  Fuhr U., Müller-Peltzer H., Kern R., et al. Effects of grapefruit juice and smoking on verapamil concentrations in steady state. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2002, 58(1):45-53.
27.  Renwick A.G., Vie J.L., Challenor V.F., et al. Factors affecting the pharmacokinetics of nifedipine, Eur. J. Clin. Pharmacol., 1987, 32: 351-355.
28.  Schwartz J.B., Upton R.A., Lin E.T., et al. Effect of cimetidine or ranitidine administration on nifedipine pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin. Pharmacol. Ther., 1988, 43(6): 673-680.
29.  Khan A., Langley S.J., Mullins F.G.P., et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine at steady state during concomitant administration of cimetidine or high dose ranitidine. Br. J. Clin. Pharmacol., 1991, 32(4): 519-522.
30.  Reicher-Reiss H., Neufeld H.N. Calcium antagonists-adverse drug interactions. Cardiovasc. Drugs Ther., 1987, 1(4): 403-409.
31.
32. 33. 34.
35.
36. 37.
38.
39. 40.
Schlanz K.D., Myre S.A., Bottorff M.B. Pharmacokinetic interactions with calcium channel antagonists (Part II). Clin. Pharmacokinet., 1991 21(6): 448-460.
Drug information batabase, MicromedexTM and MultumTM, 2004 (http://www.drugs.com/drug_interactions.html)
Anderson G.D. A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. Ann. Pharmacother., 1998, 32(5): 554-563.
Singh V., Christiana J., Frishman W.H. How to use calcium antagonists in hypertension: Putting the JNC-VI guidelines into practice. Drugs, 1999, 58(4): 579-587.
Schlanz K.D., Myre S.A., Bottorff M.B. Pharmacokinetic interactions with calcium channel antagonists (Part I). Clin. Pharmacokinet., 1991, 21(5): 344-356.
Brodde O.E., Kroemer H.K. Drug-drug interactions of beta-adrenoceptor blockers. Arzneimittelforschung, 2003, 53(12): 814-822. Goldschmidt N., Azaz-Livshits T., Gotsman I., et al. Compound cardiac toxicity of oral erythromycin and verapamil. Ann. Pharmacother., 2001, 35(11): 1396-1399.
Baza podatkov o zdravilih, Agencija RS za zdravila in medicinske pripomoœke, 2004 ()
P450, UGT and P-GP Drug Interactions, Mental Health Connections, Inc. () Katoh M., Nakajima M., Yamazaki H., et al. Inhibitory potencies of 1,4-dihydropyridine calcium antagonists, Pharm. Res., 2000, 17 (10): 1189-1197.
2000 magistrov farmacije na Fakulteti za farmacijo
Mirjana Gaøperlin
V sredo, 20. 4. 2005 smo bili na Fakulteti za farmacijo priœe slovesnemu dogodku – 2000–i diplomi na univerzitetnem øtudiju farmacije. Diplomsko nalogo z naslovom Spremljanje stabilnosti askorbilpalmi-tata v mikroemulzijah ob dodatku oksimov in amidoksimov je uspeøno zagovarjala absolventka Darja Muc pred komisijo v sestavi: predsednik prof. dr. Slavko Peœar, œlan izr. prof. dr. Vojko Kmetec, mentorica izr. prof. dr. Mirjana Gaøperlin in somen-tor doc.dr.Aleø Obreza. S tem je zakljuœila svoj øtudij in si pridobila strokovni naziv magistra farmacije.
Ob tej priliki sta slavljenki œestitala prodekan prof. dr. Albin Kristl in najstarejøi zaposleni profesor na fakulteti dr. Aleø Krbavœiœ.
Øtudijski program farmacije je bil veœkrat prenovljen v skladu z zahtevami œasa in novostmi v farmacevtski stroki.
V vseh æe izpeljanih in naœrtovanih spremembah kurikuluma ostaja obvezen element izdelava in zagovor diplomskega dela. Z zadovoljstvom ugotavljamo trend naraøœanja øtevila diplomskih nalog. Od øtevilke 10 leta 1965 do 120 v zadnjih dveh letih. Ob upoøtevanju dejstva, da je vpis brucov v zadnjih letih skoraj vedno omejen na 135 (izjema leto 2002), sta mogoœa dva zakljuœka in sicer, da se na
øtudij farmacije vpisujejo vedno boljøi dijaki in da je øtevilo øtudentov, ki zakljuœijo øtudij farmacije, zelo veliko. Pri tem ni potrebno posebej poudarjati, da je tudi vsebina veœine diplomskih del na zavidljivi znanstveni ali strokovni ravni.
Na vsa ta dejstva smo zaposleni na Fakulteti za farmacijo zelo ponosni in se bomo trudili tak trend ohranjati tudi v bodoœe.
10 farm vestn 2005; 56