8 | Slovenska pediatrija 2022; 29(1) Pregledni članek / Review article Jetrni hemangiomi pri novorojenčku – pregledni prispevek in retrospektivni pregled kliničnih značilnosti bolnikov v obdobju 2010–2020 Liver haemangioma in neonates – review of the literature and retrospective analysis of clinical characteristics in neonates between 2010 and 2020 Izvleček Hemangiomi so benigni žilni tumorji, ki se običajno pojav - ljajo v obdobju dojenčka, najpogosteje na koži, lahko pa tudi visceralno, predvsem v jetrih. V zadnjem desetletju sta se zaradi boljšega patohistološkega in genetskega znanja o hemangiomih poimenovanje in razdelitev sprememb poeno- tila, čemur sta sledila tudi izboljšanje obravnave in uvedba novih načinov zdravljenja. V prispevku opisujemo jetrne hemangiome, tj. infantilni hemangiom jeter in kongenitalni hemangiom jeter, ki se raz- likujeta glede na klinični potek, zaplete in obravnavo. Toč - na diagnoza in poznavanje poteka bolezni sta pomembna, saj lahko spremembe v redkih primerih povzročajo klinično pomembne težave, ki zahtevajo ustrezno ukrepanje. V litera - turi obstajajo opisi učinkovitega zdravljenja jetrnih heman- giomov s propranololom. Na Kliničnem oddelku za neonatologijo Pediatrične klinike Ljubljana smo v desetletnem obdobju obravnavali 15 novo- rojenčkov s to diagnozo. Štirje novorojenčki so bili zdravljeni s propranololom; pri treh so po uvedbi zdravljenja klinične težave izzvenele, pri vseh štirih pa je prišlo do postopnega umika hemangioma. Ključne besede: hemangiom, jetra, propranolol, zdravlje- nje, CEUS. Abstract Haemangiomas are benign vascular tumours that usually appear in infants. Most often they occur on the skin, but vis- ceral, predominantly liver, haemangiomas, are also possible. During the last decade, due to rapidly increasing knowledge of genetic and histopathological markers, the nomenclature of these lesions has become more standardised, followed by more consistent management and new treatment methods. In the paper, we describe liver haemangiomas, which can be divided into infantile and congenital forms. These can be differentiated by their clinical course, complications and treatment. Knowing the exact diagnosis and the course of the disease are crucial because lesions can rarely cause sig- nificant complications that require appropriate treatment. Reports of the effective treatment of liver haemangiomas with propranolol are found in the literature. At the neonatology department of the University Medical Centre Ljubljana, 15 neonates with liver haemangiomas were evaluated during a 10-year-period, four of whom were treat- ed with propranolol. With this treatment, symptom relief was achieved in three of the patients and gradual regression of the haemangioma in all four. Key words: haemangioma, liver, propranolol, treatment, CEUS. Nina Lah, Mojca Glušič, Orjana Velikonja, Jana Lozar Krivec Slovenska pediatrija 1/2022.indd 8 10/03/2022 20:47 Slovenska pediatrija 2022 | 9 Uvod Hemangiomi so benigni endotelni tumorji, ki se najpogosteje pojavljajo na koži, medtem ko so jetra po pojav - nosti drugi najpogosteje prizadet organ (1,2). So najpogostejši jetrni tumorji pri novorojenčkih. Tako kot kožne heman - giome tudi jetrne hemangiome (JH) delimo na kongenitalne hemangiome (KH) in infantilne hemangiome (IH). Natančne pojavnosti JH ne poznamo, saj so večinoma klinično nemi in jih zato ne odkrijemo (1). Te samoomejujo - če žilne spremembe jeter so pri novoro - jenčkih kljub vsemu redke. Pogosto jih ugotovimo naključno, saj ne povzroča- jo simptomov in tudi ne zahtevajo ukre - panja (1,3). V manjšem deležu so JH lahko simptomatski, bodisi zaradi veli- kosti, umeščenosti ali hemodinamskih učinkov (3). Sicer redki, s hemangiomi povezani zapleti lahko vodijo v resna in življenje ogrožajoča stanja, zato pred - stavljajo pomembno tveganje za peri- natalno obolevnost in umrljivost (1,4). Klasifikacija jetrnih hemangiomov Po zadnji klasifikaciji Mednarodne skup- nosti za raziskovanje žilnih nepravilnos- ti (angl. International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA) iz leta 2018 jetrne hemangiome razdelimo na KH in IH. Uporabo termina hemangi - oendoteliom, ki je histološka diagnoza, odsvetujejo (2). Hemangioendoteliom tipa 1 je benigni tumor (KH ali IH), med - tem ko je hemangioendoteliom tipa 3 pravzaprav jetrni angiosarkom. Razde- litev JH na KH in IH temelji na kliničnem poteku in imunohistoloških označeval- cih in jo prikazujemo v Tabeli 1 (5,6). KH so prisotni že ob rojstvu in kasneje ne rastejo več, medtem ko se IH pojavi - jo v prvih tednih življenja in se napredu - joče povečujejo tudi več mesecev. KH so manj pogosti kot IH in največkrat že pred prvim letom starosti hitro regra- dirajo ali ostanejo po velikosti nespre- menjeni oziroma se delno zmanjšajo, medtem ko IH po fazi proliferacije pra- viloma preidejo v fazo involucije (6). IH se razlikuje od drugih tipov žilnih sprememb po pozitivnem imunohis- tološkem barvanju endotelnih celic za glukozni transportni protein tipa 1 (GLUT-1), medtem ko endotelne celice KH ne izražajo označevalcev GLUT-1 (7). Glede na anatomsko prezentacijo deli- mo JH v tri podtipe: žariščni (fokalni), večžariščni (multifokalni) in difuzni JH (3,4,8). Večžariščni JH in difuzni JH so praviloma IH (3). Infantilni hemangiomi IH so najpogostejši benigni tumorji v otroštvu, njihovo pojavnost pri novoro- jenčkih pa ocenjujejo na 4–10 % (5–7). Večinoma gre za izolirane ali večžarišč - ne kožne spremembe, ki so jim redko lahko pridružene tudi spremembe na jetrih ali drugih organih. Njihov klinič- ni pomen je odvisen od vpliva na delo- vanje organa (npr. težave z dihanjem zaradi hemangioma grla). Če je priso- tnih pet hemangiomov ali več oziroma eden večji, je potrebno ultrazvočno presejanje za visceralne manifestacije (1,3). IH se lahko v jetrih pojavijo tudi kot izolirane tvorbe (7). IH pri rojstvu niso prisotni, ampak se razvijejo v starosti od 1 tedna do 3 mesecev, odvisno od tipa (površinski ali globoki). Večina IH brez pomembnih posledic spontano regradira do 4. leta starosti ali najkasneje do 10. leta (5,7). Patogeneza ni popolnoma jasna, a so pogostejši pri nedonošenčkih in pri deklicah (7). Zanje so značilni pozitivni imunohistokemijski označevalci endo- telnih celic GLUT-1, antigen LewisY, receptor FcγRII in merozin (6). Jetrni IH običajno ne povzročajo simp- tomov, zaradi možnega visokega pre- toka krvi skozi tumor pa imajo lahko hemodinamski vpliv. Pomembne zap- lete lahko povzročijo difuzne in večža- riščne spremembe, ki se lahko kažejo z otrokovim nenapredovanjem v rasti in znaki abdominalnega utesnitvenega sindroma. Redek zaplet IH je pridoblje- na hipotiroza zaradi visoke izraženosti jodotironin dejonidaze tipa 3, ki deak- tivira ščitnični hormon (5). Kongenitalni hemangiomi KH so redkejši žilni tumorji, njihove točne pojavnosti pa ne poznamo. V literaturi omenjena pojavnost je manj kot 3 % (8). Tudi KH so najpogosteje prisotni na koži, sledi visceralna pre - zentacija, kjer prevladujejo jetra in ostala prebavila (1,5). KH so navadno solitarni (1). Proliferacija se začne med nosečnostjo (3), sum lahko postavimo že intrauterino (7). Maksimalno velikost dosežejo ob rojstvu (3). KH delimo na hitro regradirajoče (angl. rapid involuting congenital hemangio- ma, RICH), ki so najpogostejši, neregra- dirajoče (angl. noninvoluting congenital hemangiomas, NICH) in delno regradi- rajoče (angl. partially involuting conge- nital hemangiomas, PICH) (1). RICH se začne zmanjševati nekaj dni do tednov po rojstvu in doseže popolno regresijo v prvih 14 mesecih življenja. Nasprotno pa NICH ne regradira, ampak raste soraz- merno z otrokom (7). PICH ima značil- nosti obeh sorodnih podtipov in doseže le delno regresijo (9). KH se razlikujejo glede na klinični potek skozi čas, med- tem ko specifičnih genetskih ali histo- loških označevalcev še ne poznamo (2). Najpogostejši podtip je RICH (1). Veči- noma ne povzročajo simptomov. Velike KH lahko spremljajo blaga do zmerna anemija, trombocitopenija in koagu- lopatija (8), redko pa je zaradi hemo- dinamskih učinkov pridružena srčna odpoved (2,10). Klinične značilnosti jetrnih hemangiomov Zaradi prekrivajočih se kliničnih in sli- kovnih značilnosti je med KH in IH pogosto težko razlikovati (1) (Tabe - la 1), medtem ko so imunohistokemij- Slovenska pediatrija 1/2022.indd 9 10/03/2022 20:47 10 | Slovenska pediatrija 2022; 29(1) ske značilnosti jasno opredeljene (7). JH se lahko kažejo s tipno tumorsko maso, hepatomegalijo ali znaki srčne- ga popuščanja. JH (IH in KH) so lahko namreč tumorji z visokim krvnim pre- tokom, KH tudi z arterijsko-venskimi in portovenskimi obvodi. Posledična hemodinamska obremenitev srca lah- ko vodi v razvoj srčnega popuščanja (1). Pri teh novorojenčkih tipamo hiperdi- namičen prekordij, prisotni sta tahipne- ja in tahikardija, lahko tudi hipotenzija in hipoksemija. Redkeje se JH kažejo z odstopanji v laboratorijskih izvidih. Zapleti so namreč pogosto številni, od jetrne prizadetosti do jetrne odpovedi in porabnostne koagulopatije s trom- bocitopenijo, znižanim fibrinogenom in povišanim D-dimerom, običajno zaradi tromboze žil tumorja. Jetrna prizadetost je pogostejša pri difuzni in večžarišč - ni obliki, ki sta praviloma IH, medtem ko se prehodna porabnostna trombo- citopenija pogosteje razvije pri velikih lokalnih JH (več kot 5 cm), ki so pogos - to RICH (10). Praviloma blago porabno- stno trombocitopenijo pri JH ne smemo enačiti s fenomenom Kasabach–Merritt (KM), pri katerem gre za stazo trombo - citov, ki se prilepijo na endotel tumorja, kar zmanjša absolutno število trombo- citov v krvi (< 100 × 10 9 /l) in povzroči patološka odstopanja v izvidih koagu- lacijskih testov (11). Razvije se kronič - no spremenljiva koagulopatija, ki traja nekaj mesecev ali celo let (10). Fenomen KM je zaplet žilnih malformacij in tumor - jev, kot sta kaposiformni hemangioen- doteliom in »tufted« hemangiom, ki ju zdravimo z visokimi odmerki glukokor- tikoidov, redkeje kirurško (11). Med resne zaplete JH uvrščamo krva - vitev v hemangiom s pomembno ane- mijo ali jetrno odpovedjo (najpogosteje pri RICH v perinatalnem obdobju) (8), sekundarni hipotiroidizem in abdomi- nalni utesnitveni sindrom (najpogoste- je pri difuznih IH) (3,5), ki lahko vodi v dihalno stisko in odpoved drugih orga- nov. Smrtnost JH z zapleti ocenjujejo na 11–18 % in je največkrat posledica srčnega popuščanja, jetrne odpovedi ali abdominalnega utesnitvenega sin- droma (4,5). Prirojeni hemangiomi (KH) Infantilni hemangiomi (IH) Obdobje proliferacije in utero, popolnoma oblikovan ob rojstvu po rojstvu, do 6. oz. 12. meseca starosti Regresija odvisno od podtipa: - hitro regradirajoči (RICH), popolna do 2 leti - delno regradirajoči (PICH), delna - neregradirajoči (NICH), nikoli popolna regresija, postopno do 3. oz. 10. leta starosti Histološki markerji GLUT-1 negativen, ne izraža limfatičnih označevalcev GLUT-1 pozitiven Zapleti srčna odpoved, krvavitev v tumor, trombocitopenija, hipofibrinogenemija srčna odpoved, porabnostni hipotiroidizem, jetrna odpoved, abdominalni utesnitveni sindrom, neuspevanje Preiskave - kompletna krvna slika, fibrinogen, jetrni testi ob diagnosticiranju in kontrolni pregledi, AFP ob diagnosticiranju in potem glede na klinično sliko, TSH in pT4 ob diagnozi (za razlikovanje med tipoma) - UZ jeter ob diagnosticiranju in kontrolni pregledi, UZ srca, če so prisotni znaki srčnega popuščanja ali povečanega pretoka v jetrih - kompletna krvna slika, jetrni testi ob diagnosticiranju in kontrolni pregledi, AFP ob diagnozi in mesečno do normalizacije, TSH in pT4 ob diagnozi, kontrola 1x/mesec do starosti 6 mesecev pri difuzni obliki, sicer kontrole ob simptomih - UZ jeter ob diagnozi in kontrole, UZ srca, kadar so prisotni znaki srčnega popuščanja ali povečanega pretoka v jetrih TABELA 1. J ETRNI HEMANGIOMI – KLASIFIKACIJA ZDRUžENJA ISSVA ( Ang L. INTERNATIONAL SOCIETY FOR THE STUDY OF VASCULAR ANOMALIES, ISSVA), LASTNOSTI IN PRIPOROČILA SPREMLJANJA. POVZETO PO (2). TABLE 1. HEPATIC HAEMANGIOMAS: ISSVA (INTERNATIONAL SOCIETY FOR THE STUDY OF VASCULAR ANOMALIES) CLASSIFICATION, FEATURES AND RECOMMENDATIONS FOR MONITORING. ADAPTED FROM (2). Legenda: RICH – hitro regradirajoči kongenitalni hemangiom (angl. rapidly involuting congenital hemangioma); PICH – delno regradirajoči kongenitalni hemangiom (angl. partially involuting congenital hemangioma); NICH – neregradirajoči kongenitalni hemangiom (angl. non-involuting congenital hemangioma); GLUT-1 – glukozni transporter 1; AFP – fetopro - tein alfa; TSH – tirotropin; pT4 – prosti tiroksin. Slovenska pediatrija 1/2022.indd 10 10/03/2022 20:47 Slovenska pediatrija 2022 | 11 Diagnosticiranje Skrbna anamneza, klinični pregled, slikovno diagnosticiranje in določitev tumorskih označevalcev so pri novo- rojenčku ključni za opredelitev jetrnih tumorskih sprememb, ki so najpogo- steje žilni tumorji (2,5). Biopsija spre- membe in histološka potrditev je indicirana v nejasnih primerih in pri sumu na maligno bolezen ter se je v praksi poslužujemo izjemno redko (2). Slikovna preiskava izbire je ultrazvočna preiskava jeter z dopplersko metodo, s katero opredelimo umeščenost, struk- turo in ožiljenost spremembe (12). JH so ultrazvočno lahko hipoehogeni ali hiperehogeni. Manjši hemangiomi so običajno homogeni in dobro omejeni, medtem ko so večji hemangiomi bolj kompleksni in praviloma heterogene strukture, dobro prekrvljeni, s cen- tralnimi področji krvavitve, nekroze in fibroze ter lahko vsebujejo kalcina- cije (2). V žilah so lahko prisotni trom- bi, pri NICH so pogostejši znotrajžilni spoji (1,9). UZ preiskava lahko poka- že tudi zmanjšanje premera trebušne aorte pod odcepiščem celiakalnega trunkusa. UZ preiskava jeter z dopplersko meto- do je običajno dovolj povedna, da druge slikovne metode niso potreb- ne. Če izid prvotnega ultrazvočnega diagnosticiranja ni zanesljiv, se zara- di dodatne karakterizacije in potrdi- tve diagnoze odločimo za ultrazvočno preiskavo z intravenskim ultrazvočnim kontrastnim sredstvom (angl. contrast enhanced ultrasound, CEUS), s katerim zanesljivo določimo način in dinamiko obarvanja solitarne, z UZ pregledne spremembe. Način obarvanja je enak kot pri dinamični kontrastni magnetno- resonančni preiskavi (MRI) (12). Če izvedba CEUS ni mogoča, npr. pri nemirnem otroku, in so prisotni arte- fakti, če razmejitev tumorja na CEUS ni jasna ali ob najdbi sumljive tumorske spremembe se odločimo za dinamično MRI. Z MRI natančno razmejimo tumor - sko tvorbo, prikažemo njen odnos z okolnim jetrnim parenhimom in drugi- mi okolnimi strukturami ter določimo strukturo in prekrvljenost tumorja. Sumljivo tumorsko spremembo lahko z MRI tudi natančno zamejimo (lokalna zamejitev in ocena zasevkov). Laboratorijske preiskave so indicirane glede na pričakovane zaplete. Krva - vitev v spremembo lahko povzroči anemijo, ob trombozi in porabnostni koagulopatiji pa so prisotni trombo- citopenija, podaljšan protrombinski čas (PČ) in znižane vrednosti fibrino- gena. Povišani so lahko jetrni encimi, vrednosti ščitničnih hormonov pa so v pomoč pri razlikovanju med IH in KH. Tumorski označevalci, kot so fetoprote- in alfa (AFP), nevronspecifična enolaza (NSE), humani horionski gonadotro- pin beta (beta-hCG) in kateholamini v urinu nam pomagajo pri razlikovanju med benignimi žilnimi tumorji in dru - gimi tumorskimi spremembami. AFP je sicer med proliferativno fazo IH lahko povišan, a vrednosti niso tako visoke kot pri hepatoblastomu, pri katerem se s časom še povečujejo. Predvsem pa je pri tolmačenju AFP pomemben trend spreminjanja vrednosti in ne enkratna meritev (2). JH opredelimo in ga razmejimo od ostalih tumorskih sprememb običajno na osnovi klinične slike, UZ preiskave jeter z dopplersko metodo in izvidov laboratorijskih preiskav, ob nejasnosti pa opravimo dodatne slikovne preiska- ve in biopsijo (12). Diferencialna diagnoza V diagnostičnem procesu jetrnih spre- memb pri novorojenčku moramo poleg JH upoštevati tudi druge benigne žil - ne tumorje, žilne malformacije in osta- le tumorje (7). V obdobju novorojenčka moramo pri spremembi v jetrih v prvi vrsti izključiti hepatoblastom in zasev- ke nevroblastoma (Pepperjev sindrom) (1,2). Solitarna masa v jetrih pri dojenč- ku je lahko tumor zarodnih celic (8), mezenhimalni ali žolčni hamartom, kompleksna kongenitalna cista (5), hemangioendoteliom tipa 2 ali tipa 3 (angl. low grade angiosarcoma, angio- sarcoma) (2), infantilna miofibromatoza, infantilna fibromatoza, miofibromatoza in zasevki malignih otroških tumorjev (10,12). Kaposiformni hemangioendote- liom se glede na podatke Registra jetrnih hemangiomov pri dojenčkih (angl. Infantile hepatic hemangioma registry) ne pojavlja v jetrih (2). Zdravljenje Mednarodno sprejetih smernic za zdravljenje JH ni. V letu 2018 je Ameri- ško združenje za pediatrično hematolo - gijo in onkologijo (angl. The American Society of Pediatric Hematology/Onco- logy) objavilo smernice obravnave in spremljanja JH, ki ne vključujejo zdravljenja (2). Novejša objavljena pri- poročila zdravljenja JH so osnovana na anatomski razmejitvi JH na žarišč - ne, večžariščne in difuzne ( 5 ) . Pred - videvajo, da so žariščne spremembe večinoma brezsimptomni KH. V prime- ru kliničnih težav pri žariščnih heman - giomih predvidevajo embolizacijo, saj naj bi bilo zdravljenje KH s propranolo- lom neučinkovito. Po omenjenih pripo- ročilih postopamo na naslednje načine: • žariščne JH klinično sledimo in opra - vimo embolizacijo hemangiomov s hemodinamskim učinkom zaradi žil - nega spoja; • večžariščne JH klinično sledimo ter jih zdravimo s propranololom ali z embolizacijo s hemodinamskim učin- kom zaradi žilnega spoja ter uvede - mo zdravljenje hipotiroidizma; • difuzne JH zdravimo s propranolo- lom, zdravljenjem hipotiroidizma, embolizacijo hemangiomov s hemo- dinamskim učinkom zaradi žilnega spoja (redko) in v najtežjih primerih s presaditvijo (5). Tako poenostavljeni shemi zdravlje- nja žariščnih sprememb nasprotujejo objave kliničnih primerov o uspešnosti zdravljenja žariščnih sprememb z zdra - vili (4). Slovenska pediatrija 1/2022.indd 11 10/03/2022 20:47 12 | Slovenska pediatrija 2022; 29(1) N Prezentacija Spol GS (tedni) PT (g) Starost ob diagnosticiranju (dnevi) Preiskave Velikost (mm) Tip spremembe Predel jeter UZ lastnosti Laboratorijske preiskave Zapleti Zdravljenje Izid 1 multipli hemangiomi po telesu M 37 4170 17 UZ Doppler, MRI s KS, UZ srca 20 x 20, 17 x 17, 10 x 10 multifokalni hemangiomi tudi trebušni slinavki in vranici hipoehogene, dobro omejene, širša jetrna arterija povišana γGT in bilirubin holestaza, prehodna kardio-megalija ursodiol jetrni testi v zmanjšanju po treh mesecih, regres pred 18. mesecem 2 naključna najdba – ob srčni napaki M 38 2780 2 UZ 13 x 9 fokalna D (8. seg.) hipoehogena, v okolici žilne strukture, v sami spremembi brez žilnih struktur normalne / / regres pred 6. mesecem 3 naključna najdba – ob postnatalni presejalni UZ sečil M 34 2830 2 UZ 17 x 21 x 10 (po odkritju še raste, največ 24 x 17 x 26) fokalna D (4. seg.) hipoehogena, lobulirana, omejena, žilje poteka ob spremembi povišana γGT, AFP normalen za starost / / regres pred 18. mesecem 4 rezistenca v epigastriju, težave s hranjenjem, bolečina, tahipneja M 41 3440 17 UZ Doppler, tankoigelna biopsija, MRI s KS 27 x 38 x 48 fokalna L dobro omejena, prekrvljena (UZ znaki pritiska na želodec) hemogram, testi strjevanja krvi, AFP, β-HCG, u-VMA, u-HVA, ŠH normalni prehodna AH ob bolečini, izrazito polivanje propanolol (še 6 mesecev po regresiji) regres pred 12. mesecem 5 naključna najdba – ob obporodni hipoksiji M 39 3000 1 UZ 33 x 30 (po odkritju še raste, največ 41 x 30 x 26) fokalna med 2. in 3. seg. homogena, hiperehogena trombocitopenija (Tr 104) / regres pred 12. mesecem 6 naključna najdba – ob sepsi z gnojnim meningitisom ž 40 3590 4 UZ 8 fokalna L (2. seg.) ehogena trombocitopenija (Tr 114) / / regres pred 6. mesecem 7 najdba ob diagnosticiranju prirojenih malformacij ž 32 2160 4 UZ 20 fokalna L (4. seg.) lobulirana, ehogena, s kalcinacijami normalni / / regres pred 6. mesecem 8 naključna najdba – ob diagnosticiranju težav s hranjenjem M 29 990 93 UZ do 10 mm (po odkritju še raste, do 13 x 13) multifokalna D 2 hiperehogeni spremembi normalni / / regres pred 12. mesecem 9 naključna najdba – ob diagnosticiranju težav s hranjenjem M 33 2760 5 UZ 26 x 15 x 20 fokalna D nejasno razmejena, hipo- do hiperehogena normalni kalcinacije v jetrih / regres s kalcinacijami pri 2,5 letih 10 bledica, petehije, hematom hrbta, kefalhematom M 40 3710 1 UZ Doppler, MRI, UZ srca 65 x 45 x 35 (po odkritju še raste, največ 77 x 67 x 47) fokalna L heterogena, pretežno izoehogena, manjša področja nekroz anemija (Hb 95), trombocitopenija (Tr 7), povišana D-dimer in LDH, patološki testi strjevanja krvi, normalni AFP, NSE, u-VMA vztrajanje trombocito- penije in hipofibrino- genemije do starosti 2,5 meseca transfuzija krvi, Tr, plazme, dodatni odmerki vitamina K, propranolol regres po 1 letu zdravljenja 11 naključna najdba – ob diagnosticiranju hidronefroze M 40 3800 5 UZ 7 fokalna D (6. seg.) hiperehogena normalni regres pred 6. mesecem 12 naključna najdba – ob diagnosticranjuhidronefroze M 40 3260 5 UZ 7 fokalna D (5. seg.) hiperehogena, ostro omejena normalni / / regres pred 6. mesecem 13 naključna najdba (ob obravnavi ishemičnega infarkta možganov) M 41 3470 10 UZ 7 fokalna D (8. seg.) okrogla, hiperehogena normalni / / regres pred 6. mesecem 14 tipna rezistenca v trebuhu, anemija ž 36 2610 10 UZ Doppler, MRI s KS, UZ s KS, tankoigelna biopsija, UZ srca 35 x 45 x 48 (po odkritju še raste, največ 33 x 57 x 60) fokalna L heterogena, pretežno hiperehogena, z nekaj žilnimi strukturami anemija (Hb 88), Tr, jetrni testi, testi strjevanja krvi, AFP, NSE, u-VMA, u-HVA normalni / propanolol do 12. meseca še ni v celoti regradiral 15 tipna rezistenca v trebuhu, hiperdinamični prekordij, petehije M 39 3720 0 UZ Doppler, UZ s KS, MRI s KS, UZ srca 32 x 60 x 62 (po odkritju raste, največ 29 x 72 x 73) fokalna L heterogena, vsebuje žilne strukture, areale nekroze trombocitopenija (Tr 23), patološki testi strjevanja krvi, povišan CK-MB in NT-proBNP, AFP in ŠH normalni srčna obremenitev, povečane D in L srčne votline transfuzija Tr, propanolol ob zdravljenju s propranololom so znaki obremenitve srca izzveneli, hemangiom zmanjšan TABELA 2. K LINIČNE LASTNOSTI 15 BOLNIKOV Z JETRNIMI HEMANGIOMI, HOSPI- TALIZIRANIH NA KLINIČNEM ODDELKU ZA NEONATOLOGIJO PEDIATRIČNE KLINIKE LJUBLJANA V OBDOBJU 2010–2020. TABLE 2. C LINICAL CHARACTERISTICS OF 15 PATIENTS WITH HEPATIC HAEMANGIO- MAS HOSPITALISED IN THE NEONATOLOGY DEPARTMENT OF THE UNIVERSITY CHIL- DREN‘S HOSPITAL LJUBLJANA BETWEEN 2010 AND 2020. Legenda: N – številka bolnika, GS – nosečnostna starost, PT – porodna teža, Dg – diagnoza, M – moški spol, ž – ženski spol, UZ – ultrazvočna preiskava trebuha, UZ Doppler – UZ tre - buha z dopplersko metodo, MRI – magnetnoresonančno slikanje trebuha, KS – kontrastno sredstvo, D – desno, L – levo, seg. – segment jeter, γGT – gama glutamil transferaza, AFP – fetoprotein alfa, β-HCG – humani horionski gonadotropin beta, u-VMA – vanilmandlje- va kislina v urinu, u-HVA – homovanilna kislina v urinu, Hb – hemoglobin, Tr – trombociti, APTČ – aktivirani parcialni tromboplastinski čas, PČ – protrombinski čas, NSE – nevronspe - cifična enolaza, ŠH – ščitnični hormoni, AH – arterijska hipertenzija. Slovenska pediatrija 1/2022.indd 12 10/03/2022 20:47 Slovenska pediatrija 2022 | 13 N Prezentacija Spol GS (tedni) PT (g) Starost ob diagnosticiranju (dnevi) Preiskave Velikost (mm) Tip spremembe Predel jeter UZ lastnosti Laboratorijske preiskave Zapleti Zdravljenje Izid 1 multipli hemangiomi po telesu M 37 4170 17 UZ Doppler, MRI s KS, UZ srca 20 x 20, 17 x 17, 10 x 10 multifokalni hemangiomi tudi trebušni slinavki in vranici hipoehogene, dobro omejene, širša jetrna arterija povišana γGT in bilirubin holestaza, prehodna kardio-megalija ursodiol jetrni testi v zmanjšanju po treh mesecih, regres pred 18. mesecem 2 naključna najdba – ob srčni napaki M 38 2780 2 UZ 13 x 9 fokalna D (8. seg.) hipoehogena, v okolici žilne strukture, v sami spremembi brez žilnih struktur normalne / / regres pred 6. mesecem 3 naključna najdba – ob postnatalni presejalni UZ sečil M 34 2830 2 UZ 17 x 21 x 10 (po odkritju še raste, največ 24 x 17 x 26) fokalna D (4. seg.) hipoehogena, lobulirana, omejena, žilje poteka ob spremembi povišana γGT, AFP normalen za starost / / regres pred 18. mesecem 4 rezistenca v epigastriju, težave s hranjenjem, bolečina, tahipneja M 41 3440 17 UZ Doppler, tankoigelna biopsija, MRI s KS 27 x 38 x 48 fokalna L dobro omejena, prekrvljena (UZ znaki pritiska na želodec) hemogram, testi strjevanja krvi, AFP, β-HCG, u-VMA, u-HVA, ŠH normalni prehodna AH ob bolečini, izrazito polivanje propanolol (še 6 mesecev po regresiji) regres pred 12. mesecem 5 naključna najdba – ob obporodni hipoksiji M 39 3000 1 UZ 33 x 30 (po odkritju še raste, največ 41 x 30 x 26) fokalna med 2. in 3. seg. homogena, hiperehogena trombocitopenija (Tr 104) / regres pred 12. mesecem 6 naključna najdba – ob sepsi z gnojnim meningitisom ž 40 3590 4 UZ 8 fokalna L (2. seg.) ehogena trombocitopenija (Tr 114) / / regres pred 6. mesecem 7 najdba ob diagnosticiranju prirojenih malformacij ž 32 2160 4 UZ 20 fokalna L (4. seg.) lobulirana, ehogena, s kalcinacijami normalni / / regres pred 6. mesecem 8 naključna najdba – ob diagnosticiranju težav s hranjenjem M 29 990 93 UZ do 10 mm (po odkritju še raste, do 13 x 13) multifokalna D 2 hiperehogeni spremembi normalni / / regres pred 12. mesecem 9 naključna najdba – ob diagnosticiranju težav s hranjenjem M 33 2760 5 UZ 26 x 15 x 20 fokalna D nejasno razmejena, hipo- do hiperehogena normalni kalcinacije v jetrih / regres s kalcinacijami pri 2,5 letih 10 bledica, petehije, hematom hrbta, kefalhematom M 40 3710 1 UZ Doppler, MRI, UZ srca 65 x 45 x 35 (po odkritju še raste, največ 77 x 67 x 47) fokalna L heterogena, pretežno izoehogena, manjša področja nekroz anemija (Hb 95), trombocitopenija (Tr 7), povišana D-dimer in LDH, patološki testi strjevanja krvi, normalni AFP, NSE, u-VMA vztrajanje trombocito- penije in hipofibrino- genemije do starosti 2,5 meseca transfuzija krvi, Tr, plazme, dodatni odmerki vitamina K, propranolol regres po 1 letu zdravljenja 11 naključna najdba – ob diagnosticiranju hidronefroze M 40 3800 5 UZ 7 fokalna D (6. seg.) hiperehogena normalni regres pred 6. mesecem 12 naključna najdba – ob diagnosticranjuhidronefroze M 40 3260 5 UZ 7 fokalna D (5. seg.) hiperehogena, ostro omejena normalni / / regres pred 6. mesecem 13 naključna najdba (ob obravnavi ishemičnega infarkta možganov) M 41 3470 10 UZ 7 fokalna D (8. seg.) okrogla, hiperehogena normalni / / regres pred 6. mesecem 14 tipna rezistenca v trebuhu, anemija ž 36 2610 10 UZ Doppler, MRI s KS, UZ s KS, tankoigelna biopsija, UZ srca 35 x 45 x 48 (po odkritju še raste, največ 33 x 57 x 60) fokalna L heterogena, pretežno hiperehogena, z nekaj žilnimi strukturami anemija (Hb 88), Tr, jetrni testi, testi strjevanja krvi, AFP, NSE, u-VMA, u-HVA normalni / propanolol do 12. meseca še ni v celoti regradiral 15 tipna rezistenca v trebuhu, hiperdinamični prekordij, petehije M 39 3720 0 UZ Doppler, UZ s KS, MRI s KS, UZ srca 32 x 60 x 62 (po odkritju raste, največ 29 x 72 x 73) fokalna L heterogena, vsebuje žilne strukture, areale nekroze trombocitopenija (Tr 23), patološki testi strjevanja krvi, povišan CK-MB in NT-proBNP, AFP in ŠH normalni srčna obremenitev, povečane D in L srčne votline transfuzija Tr, propanolol ob zdravljenju s propranololom so znaki obremenitve srca izzveneli, hemangiom zmanjšan Slovenska pediatrija 1/2022.indd 13 10/03/2022 20:47 14 | Slovenska pediatrija 2022; 29(1) V e č i n a J H n e p o v z r o č a n i k a k r š n i h simptomov in spontano regradirajo, zato zdravljenje običajno ni potrebno. Za zdravljenje se odločimo pri spre- membah, ki povzročajo klinične teža- ve, in pri večjih IH, pri katerih v prvih mesecih življenja pričakujemo dodat - no povečanje. Zdravljenje je stopenj- sko in sprva z zdravili. Za napoved izida bolezni je odločilna čimprejšnja uvedba sistemskega zdravljenja (7). Pri neuspešnem zdravljenju z zdravili ali življenje ogrožajočih stanjih (napredo - valo srčno popuščanje, jetrna odpoved, abdominalni utesnitveni sindrom) se pred zahtevno in pogosto tudi prene- varno kirurško odstranitvijo običajno poslužimo žilne embolizacije tumorja. žal tudi žilna embolizacija ni brez tve - ganja, zapleti posega pa so krvavitev, nekroza, ciroza, infarkt jeter in sepsa (3). Med možnosti zdravljenja uvršča - mo tudi presaditev jeter, a je potrebna le redko (3,5). V preteklosti so bili zdra- vilo izbire pri zdravljenju hemangiomov glukokortikoidi, a so bili pri tretjini bol- nikov neuspešni (5). Leta 2008 so kot zdravilo izbire za zdravljenje IH uvedli propranolol (neselektivni blokator beta). Njegov mehanizem delovanja na velikost hemangiomov ni povsem pojasnjen, terapevtski učinek pa naj bi bil posledi- ca sinergističnega delovanja vazokon- strikcije, apoptoze endotelnih celic in zavrte angiogeneze. Zdravilo dajemo v oralni obliki, v 2–3 odmerkih in celoku- pnem dnevnem odmerku 2,0–3,5 mg/ kg, odvisno od prenašanja zdravljenja in protokola zdravstvene ustanove. Ob uvedbi zdravljenja moramo zara- di morebitnih neželenih učinkov, ki se večinoma pojavijo v prvih treh urah po uvedbi, bolnika spremljati. Pogosti blažji neželeni učinki so blaga hipoten - zija in bradikardija, motnje spanja in akrocianoza, resni neželeni učinki, npr. simptomatska hipotenzija, bradikardi- ja, bronhospazem in hipoglikemija, pa so redki (13). Večina večžariščnih n difuznih JH, ki so praviloma IH, se zelo dobro odzove na zdravljenje s propranololom, zato je zdravilo izbire (4,5). Zdravljenje je indi- cirano v proliferativni fazi in traja eno leto ali dlje (7). Dokazali so tudi učin- kovito sinergistično delovanje propra- nolola v kombinaciji z drugimi zdravili, kot so vinkristin (7), kortikosteroidi in sirolimus (4). Sirolimus, inhibitor mTOR, inhibira angiogenezo in celično rast ter je zdravilo izbire pri številnih žilnih malformacijah in tumorjih (npr. lim- fangiomih, kaposifornem hemangio- endoteliomu ipd.) (14). Vse pogosteje ga omenjajo kot uspešno alternativno zdravilo za zdravljenje kompleksnih infantilnih hemangiomov ob neuspe- šnosti zdravljenja s propranololom ali kortikosteroidi (15). Zdravljenje kožnih KH s propranolo- lom naj ne bi bilo učinkovito, v literatu- ri pa je nekaj poročil o uspešni uporabi propranolola pri jetrnih KH (4,16). Terapevtska učinkovitost pri zdravlje- nju KH s propranololom ni enoznačna, čemur bi lahko botrovala raznolika pri- sotnost arterijsko-venskih spojev (13). Trdnih dokazov, da se KH odzovejo na zdravljenje s propranololom, za zdaj ni. Spremljanje Priporočila za spremljanje bolnikov z JH je združenje ISSVA objavilo leta 2018 ter vključujejo radiološko, labo- ratorijsko in ehokardiografsko slede- nje (Tabela 1) (2). Priporočila navajajo spremljanje hemangioma z UZ trebuha z barvno dopplersko metodo, sprva v interva- lih na dva tedna. Ob stabilnem stanju ali manjšanju spremembe oz. glede na klinični potek nato časovni interval podaljšujemo. Spremljanje je potrebno vsaj eno leto oz. do popolne regresije spremembe (2). Ehokardiografija je indicirana ob posta- vitvi diagnoze in hkratni klinični sliki srčnega popuščanja oz. sliki hemodi- namske obremenitve, ob prisotnosti ultrazvočnih znakov visokega žilnega pretoka skozi jetrni hemangiom, pri arterijsko-venskem spoju ali povišanih pretokih skozi jetrno in portalno cirku - lacijo ali pri pritisku na aorto. Kasne- je UZ srca opravimo ob novonastalih simptomih ali pojavu hipotiroze (2). Laboratorijske preiskave izvedemo ob postavitvi diagnoze, med spremljanjem pa glede na klinične indikacije (pove- čanje hemangioma). Redno mesečno spremljanje ščitničnih hormonov pri- poročamo samo pri difuzni obliki IH oz. značilnem povečanju večžariščnih IH (2). Značilnosti bolnikov z jetrnimi hemangiomi na Kliničnem oddelku za neonatologijo v obdobju 2010–2020 Metode Na Kliničnem oddelku (KO) za neona- tologijo Pediatrične klinike Univerzi- tetnega kliničnega centra Ljubljana smo opravili retrospektivni pregled bolnikov, ki so bili obravnavani zara- di JH v od januarja 2010 do decembra 2020. Nabor bolnikov smo opravili s pomočjo bolnišničnega informacijske- ga sistema preko šifer diagnoz (D1803 – hemangiom, strukture hepatobili- arnega sistema in trebušne slinavke; D1804 – hemangiom, strukture preba- vil; D1808 – hemangiom, druga mesta; D1800 – hemangiom, neopredeljeno mesto). Iz dokumentacije smo zbra- li demografske, perinatalne in klinič- ne podatke. Podatke smo statistično analizirali v programu Microsoft Excel. Etičnost raziskave je ocenila Komisija Republike Slovenije za medicinsko eti- ko (št. vloge 0120-546/2020/4). Rezultati V obdobju 2010–2020 smo na KO za neonatologijo obravnavali 15 bolni- kov z JH, tri (20,8 %) so bile deklice. Povprečna porodna teža je bila 3065 g (najmanj 950 g, največ 4170 g), povpreč - na nosečnostna starost pa 37,3 tedna Slovenska pediatrija 1/2022.indd 14 10/03/2022 20:47 Slovenska pediatrija 2022 | 15 (najmanj 29 tednov, največ 41 tednov). Pet bolnikov (33,3 %) je bilo nedono - šenih. Povprečna starost ob postavi- tvi diagnoze je bila 11,7 dneva (najnižja manj kot 24 ur, najvišja 93 dni). Podatke o bolnikih prikazujemo v Tabeli 2. Klinična slika Pri desetih bolnikih je bila najdba JH naključna, ob diagnosticiranju drugih stanj. Pri enem bolniku je bila indikacija za UZ jeter prisotnost številnih heman - giomov kože, pri štirih bolnikih (26,6 %) je bila UZ preiskava trebuha indicirana zaradi kliničnih težav, ki jih je povzročil JH. Pri treh bolnikih je bila tipna rezi- stenca v trebuhu, pri dveh bolnikih so bile prisotne petehije ali hematomi ob hudi trombocitopeniji, dva bolnika sta imela blago trombocitopenijo. Pri treh bolnikih je bila prisotna anemija. Povi- šane vrednosti gama glutamil transfe- raze sta imela dva bolnika, dva bolnika sta imela patološke teste koagulacije. En bolnik je imel znake hemodinamske srčne obremenitve, en bolnik pa zaradi pritiska hemangioma na želodec teža - ve s hranjenjem. Rezultati slikovnih preiskav Pri vseh bolnikih smo opravili UZ prei- skavo trebuha. Za razjasnitev diagnoze je pet bolnikov potrebovalo MRI trebu- ha, dva bolnika pa CEUS. Pri dveh bol- nikih smo izvedli ultrazvočno vodeno tankoigelno biopsijo tumorske spre- membe, a histopatološki izvid ni bil diagnostično poveden. Dva bolnika sta imela večžariščne JH, eden od njiju pa tudi številne hemangiome kože ter hemangiome na vranici in trebušni sli- navki. Pri 5 bolnikih so bili hemangiomi manjši od 10 mm, pri 5 bolnikih pa veli- kosti 10–30 mm. Vsi so bili brezsimp- tomni. Pri 5 bolnikih (33,3 %) so bili JH večji od 30 mm, pri štirih so povzročali simptome. Zdravljenje Večina bolnikov zdravljenja ni potre- bovala. Simptomatskega zdravljenja so bili deležni bolniki, pri katerih so vrednosti hemoglobina in trombocitov (transfuzijsko zdravljenje sta potrebo- vala dva bolnika) ali izvidi testov strje- vanja krvi (en bolnik, pri katerem se je po rojstvu klinično večala krvavitev v kefalhematom) pomembno odstopali. Pri štirih bolnikih smo uvedli dolgotraj- no zdravljenje s propranololom. Izid Pri vseh bolnikih, ki smo jih do decem - bra 2020 spremljali vsaj dve leti, smo ugotavljali popoln regres hemangio- ma, pri enem bolniku pa so v podro- čju hemangioma ostale kalcinacije. Trije od štirih bolnikov, ki smo jih zdra - vili s propranololom, so ob postavitvi diagnoze navajali simptome. Pri vseh treh bolnikih je po uvedbi zdravljenja prišlo do kliničnega izboljšanja, pri vseh štirih pa do postopne regresije tumorja. Manjši hemangiomi so veči- noma regradirali pred šestim mese- cem življenja. Zaključki Pri naših bolnikih smo večino JH odkrili naključno, saj niso povzroča- li nikakršnih simptomov in tudi niso zahtevali zdravljenja. Klinične težave so povzročali veliki JH. Štirje bolniki od skupaj 5 bolnikov z JH, večjim od 30 mm, so imeli klinične težave in smo jih zdravili s propranololom. Pri dveh simptomatskih bolnikih smo heman- giom diagnosticirali v starosti 1 dan in bi ga glede na klasifikacijo ISSVA uvrsti- li med KH. Glede na klinične težave in povečanje velikosti po rojstvu sta ome- njena hemangioma izkazovala tudi tis- te lastnosti IH, pri katerih je zdravljenje s propranololom učinkovito, kar se je izkazalo tudi v našem primeru, saj smo pri enem bolniku s propranolo- lom dosegli zmanjšanje pretoka skozi hemangiom in zmanjšan hemodinam- ski učinek, pri obeh pa sprva prepre- čili njegovo večanje in v nadaljevanju dosegli celo regres tumorja. Natančna opredelitev podtipa JH (KH ali IH) bi bila v teh dveh primerih možna samo s patohistološkim pregledom spremem- be. Dva bolnika v naši seriji sta imela hudo simptomatsko trombocitopenijo, kar je v nasprotju z objavami v literatu - ri, ki kot zaplet JH opisujejo zgolj blago trombocitopenijo. Zaključek Jetrni hemangiomi (JH) so najpogostej- ši benigni tumorji jeter v otroški dobi. Večina ne povzroča nikakršnih simpto- mov in jih odkrijemo naključno, med- tem ko večji JH pa lahko povzročajo klinične težave, kar pomembno vpliva na poporodni potek in razvoj otroka. Razdelitev JH na KH in IH, ki je pomemb - na predvsem zaradi izbire zdravljenja, temelji predvsem na klinični sliki in pre- zentaciji, medtem ko rutinska patohis- tološka opredelitev glede na smernice ISSVA ni potrebna. Po naših izkušnjah je razdelitev JH na KH in IH glede na kli - nično prezentacijo lahko otežena, zato menimo, da je ob prisotnosti kliničnih težav zdravljenje s propranololom smi- selno tudi ob prezentaciji in diagnosti- ciranju JH takoj po rojstvu. Literatura 1. Aouni S, Vlieghe V, Segers V, Christophe C. Con- genital hepatic haemangioma leading to multiple organ failure in a neonate. BJR Case Rep 2016; 2 (2): 20150399. 2. Iacobas I, Phung TL, Adams DM, Trenor CC 3rd, Blei F, Fishman DS, et al. Guidance document for hepatic hemangioma (infantile and congeni- tal) evaluation and monitoring. J Pediatr 2018; 203: 294–300. 3. Kulungowski AM, Alomari AI, Chawla A, Christi- son-Lagay ER, Fishman SJ. Lessons from a liver hemangioma registry: subtype classification. J Pediatr Surg 2012; 47: 165–70. 4. Lekwuttikarn R, Josephs S, Teng JM. Success- ful medical management of life-threatening hepatic hemangioma in neonates. Pediatrics 2019; 144 (4): 20191339. 5. Gnarra M, Behr G, Kitajewski A, Wu JK, Anu - pindi SA, Shawber CJ, et al. History of the infantile hepatic hemangioma: From imaging to generating a differential diagnosis. World J Clin Pediatr 2016; 5: 273–80. 6. Wassef M, Blei F, Adams D, Alomari A, Baselga E, Berenstein A, et al; ISSVA Board and Scienti - fic Committee. Vascular anomalies classification: Recommendations from the International Society for the Study of Vascular Anomalies. Pediatrics 2015; 136 (1): 203–14. Slovenska pediatrija 1/2022.indd 15 10/03/2022 20:47 16 | Slovenska pediatrija 2022; 29(1) 7. Liang MG, Frieden IJ. Infantile and congenital hemangiomas. Semin Pediatr Surg 2014; 23: 162–7. 8. Lewis D, Hachey K, Fitzgerald S, Vaidya R. Rapi - dly involuting congenital haemangioma of the liver. BMJ Case Rep 2018; 2018: 2018224337. 9. Nasseri E, Piram M, McCuaig CC, Kokta V, Dubois J, Powell J. Partially involuting congenital hemangiomas: a report of 8 cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 2014; 70: 75–9. 10. Baselga E, Cordisco MR, Garzon M, Lee MT, Alo- mar A, Blei F. Rapidly involuting congenital haeman- gioma associated with transient thrombocytope- nia and coagulopathy: a case series. Br J Dermatol 2008; 158: 1363–70. 11. Rodriguez V, Lee A, Witman PM, Anderson PA. Kasabach-merritt phenomenon: case series and retrospective review of the mayo clinic experience. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31: 522–6. 12. Sekej M, Vadnjal Đonlagić S, Ključevšek D. Con- trast-Enhanced Ultrasound for the Characterization of Infantile Hepatic Hemangioma in Premature Neo- nate. Cureus 2020; 12 (8): 9580. 13. Zhu Z, Cai P, Zhu J, Chen J, Wu B, Gu Z, et al. Neonatal giant hepatic hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore) 2018; 97 (42): 12863. 14. Hammill AM, Wentzel M, Gupta A, Nelson S, Lucky A, Elluru R, et al. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer 2011; 57 (6): 1018–24. 15. Moon SJ, Baek HJ, Kim BR, Park WJ, Kim J, Lee YY, et al. Successful management of massive conge- nital hepatic hemangioma and systemic hyper- tension with sirolimus. J Pediatr Hematol Oncol: 2021 (v tisku). 16. Florian-Tutaya LS, Cuba-Valencia L, Busta- mante-Encinas SF, Vela-Alfaro FM. Successful use of propranolol in a symptomatic giant congenital hepatic hemangioma. Journal of Neonatology 2020; 34 (1-2): 99–102. Nina Lah, dr. med. ZD Slovenj Gradec, Slovenj Gradec, Slovenija mag. Mojca Glušič, dr. med. Služba za radiologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija asist. Orjana Velikonja, dr. med. Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija dr. Jana Lozar Krivec, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: jana.lozarkrivec@kclj.si prispelo / received: 26. 7. 2021 sprejeto / accepted: 6. 1. 2022 Lah N, Glušič M, Velikonja O, Lozar Krivec J. Jetrni hemangiomi pri novorojenčku – pregledni prispe- vek in retrospektivni pregled kliničnih značilnos- ti bolnikov v obdobju 2010–2020. Slov Pedia - tr 2022; 29(1): 8−16. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2022-1-02. Slovenska pediatrija 1/2022.indd 16 10/03/2022 20:47