Strokovni œlanki - Professional Articles
Interakcije med zdravili za starostnike – teoretiœen in praktiœen vidik
Drug Interactions in Elderly – Theoretical and Practical View
Mihaela Trøinar, Tomaæ Vovk
POVZETEK: S staranjem se pogostost obolevnosti ljudi bistveno poveœuje, zato starostniki jemljejo nesorazmerno veœ zdravil kot ostala populacija. Politerapija, farmakokinetske in farmakodinamske spremembe so verjetno med glavnimi vzroki za pogost pojav kliniœno pomebnih interakcij med zdravili pri starostnikih. Farmakokinetske interakcije med zdravili pri starostnikih potekajo na vse nivojih, vendar veœina kliniœno pomembnih farmakokinetskih interakcij nastane na nivoju metabolizma in eliminacije zdravil, saj sta oba procesa pri starostnikih pomembno upoœasnjena. Poleg farmakokinetskih interakcij so pri starostnikih pomembne tudi farmakodinamske interakcije med zdravili, ki nastanejo takrat, ko imajo soœasno uporabljena zdravila sinergistiœno oz. antagonistiœno farmakoloøko delovanje. Najpogostejøe in najnevarnejøe poroœane interakcije med zdravili pri starostnikih zajemajo kombinacije varfarina z nesteroidnimi protivnetnimi uœinkovinami, sulfonamidi, makrolidnimi antibiotiki, kinoloni ali fenitoinom, kombinacije zaviralcev angiotenzinske konvertaze z nadomestki kalija ali spironolaktonom, kombinacije digoksina z amiodaronom ali verapamilom ter kombinacije teofilina in kinolonov. Farmacevtska intervencija predstavlja pomemben doprinos k izboljøanju terapije starostnikov. Za reøitev problemov povezanih s terapijo je kljuœnega pomena sodelovanje med zdravnikom in farmacevtom.
Kljuœne besede: starostniki, politerapija, interakcije, farmacevtska intervencija
ABSTRACT: The incidence of diseases increases with age, consequently the consumption of drugs is significantly higher in elderly than in other populations. Polytherapy, pharmacokinetic and pharmacodinamic alternations in elderly are probably one of the major factors that place the elderly population at higher risk of developing clinically significant drug-drug interactions. Pharmacokinetic drug interactions can occur at all pharmacokinetical levels, however the most of them appear at the drug metabolism and excretion level because of the impairments of both levels in elderly. On the other hand, pharmacodinamic drug interactions occure when two or more used drugs have synergistic or antagonistic pharmacological activities. The most frequent and dangerous reported drug-drug interactions in elderly include combinations of warfarin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs, sulfonamides, macrolide antibiotics, quinolone antibiotics or phenytoin; combinations of angiotensin converting enzyme inhibitors and potassium supplements or spironolacone; combinations of digoxin and amiodarone or verapamil and combinations of theophylline and quinolone antibiotics. Pharmaceutical intervention plays an important role in improvement of pharmacotherapy in elderly. The cooperation between pharmacist and physicians is one of the main key for improvement of pharmacotherapy in elderly.
Key words: elderly, polytherapy, interactions, pharmaceutical intervention
1 Uvod
Starostniki jemljejo nesorazmerno veœ zdravil na recept in brez recepta kot ostala populacija, ker se s staranjem poveœuje pogostnost kro-niœnih bolezni in hkratna obolevnost veœ organov. Poraba zdravil pri starostnikih predstavlja v ZDA, Veliki Britaniji in Nemœiji pribliæno tretjino porabe vseh zdravil (1,2). Veœina raziskav porabe zdravil pri starostnikih, ki se zdravijo ambulantno nakazujejo uporabo od dveh do øest zdravil na recept in od enega do treh zdravil brez recepta (3). V Sloveniji je bilo leta 2003 izdanih povpreœno 19,4 receptov na prebivalca starejøega od 65 let, na prebivalca pod 65 let pa 5,5 (2). Vzroki za tako intenzivni trend naraøœanja porabe zdravil so med
drugim odkritja øtevilnih novih skupin zdravil npr. za zdravljenje sladkorne bolezni druga generacija sulfonilseœnin, bigvanidi, zaviralci glukozidaze alfa in tiazolidindioni ter uvajanja kliniœnih smernic na podlagi z dokazi podprte medicine npr. zdravljenje srœnega pop-uøœanja z zaviralcem angiotenzinske konvertaze, diuretikom Henljeve zanke, zaviralcem adrenergiœnih receptorjev beta, spironolaktonom in digoksinom. Œeprav raba veœ zdravil pri zdravljenju doloœenih bolezni dokazano zmanjøa obolevnost in smrtnost, pa se poveœuje pogostnost pojavljanja neæelenih uœinkov zdravil. Neæeleni uœinki zdravil so povpreœno 2 do 3-krat pogostejøi pri starejøem prebivalstvu kot pri mlajøem (2). Tako je po rezultatih raziskav v tujini 56% pogostnost
Mihaela Trøinar, mag.farm., Lekarna Ljubljana, Ulica stare pravde 11, Ljubljana asist. dr. Tomaæ Vovk, mag.farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, Ljubljana
farm vestn 2005; 56 89
Strokovni œlanki - Professional Articles
pojavljanja neæelenih uœinkov pri starostnikih v obdobju od 70 do 103 let, in v 4,6 do 22% so vzroki neæelenih uœinkov interakcije med zdravili (1). Na podlagi kombinatorne analize obstaja 50% teoretiœna verjetnost, da se pojavi interakcija med zdravili pri jemanju petih zdravil hkrati in ta verjetnost naraste na 100%, œe se jemlje sedem zdravil hkrati. Tudi realni podatki potrjujejo te teoretiœne verjetnosti. Avtorji te raziskave navajajo, da so interakcije v 20% kliniœno zelo pomembne (3).
V  Nemœiji povzroœijo neæeleni uœinki zdravil pribliæno 400 milijonov evrov bolniøniœnih stroøkov in na interakcije med zdravili odpade pri-bliæno 80 milijonov evrov. Tudi pri odpustih iz bolniønic prejmejo bolniki v 60% kombinacije zdravil, ki vsebujejo potencialne interakcije, ki so v 12,2% ocenjene kot resne (1). Ta dejstva nakazujejo kliniœen in ekonomski pomen interakcij med zdravili za varno uporabo zdravil.
Interakcije med zdravili imajo za posledico poveœan ali zmanjøan uœinek zdravila. Interakcije, ki imajo za posledico zmanjøan uœinek zdravila so veœkrat spregledane in se obravnavajo kot poslabøanje bolezni pri starostniku ali kot slaba komplianca pri jemanju zdravil. Kroniœne bolezni, fizioloøke spremembe povezane s starostjo in spremenjena farmakokinetika in farmakodinamika zdravil imajo za posledico poveœano nevarnost za nastanek kliniœno nevarnih interakcij med zdravili pri starostnikih (3).
2 Farmakokinetske in
farmakodinamske spremembe pri starostnikih in njihova vloga pri nastanku interakcij med zdravili
2.1 Farmakokinetske spremembe 2.1.1 Absorpcija
V  literaturi lahko zasledimo razliœne podatke o spremembah pri starostnikih, ki lahko vplivajo na absorpcijo zdravil (3-6). Najpogosteje poroœajo o zviøanju æelodœnega pH kot posledica atrofiœnih sprememb æelodœne sluznice z zniæano sekretorno kapaciteto kisline, zniæanem gastrointestinalnem pretoku krvi ter zniæani gastrointestinal-ni motaliteti (3,4). Kljub temu pa pri zdravih starostnih navadno za veliko veœino zdravil ne opazimo sprememb v absorpciji. Zniæana funkcija gastrointestinalnega trakta (GIT) pa lahko bistveno vpliva na nastanek interakcij.
Øtudija, ki je primerjala bioloøko uporabnost benzodiazepina triazola-ma pri soœasni uporabi ranitidina je pokazala 10% poveœanje povrøine pod plazemsko krivuljo (PPK) triazolama pri odraslih mlajøih od 60 let, medtem ko je bil porast pri starejøih od 60 let za 31%. Dvig æelodœne-ga pH zaradi uporabe ranitidina, naj bi bil odgovoren za porast serumske koncentracije triazolama, ki je kislo labilna uœinkovina. Ta mehanizem je øe dodatno potenciran pri starostnikih in naj bi bil odgovoren za zmedenost in pogoste padce starostnikov, ki jih povzroœe poveœane koncentracije benzodiazepina (3). Spremenjen æelodœni pH lahko tudi vpliva na sproøœanje uœinkovin iz zdravilnih pripravkov z nadzorovanim sproøœanjem npr. pripravki, ki naj bi se sprostili v nizkem æelodœnem pH oz. pripravki z gastrorezistentno oblogo (7).
Zniæana motaliteta GIT starostnikov navadno nima kliniœnega pomena in absorpcija zdravil ostane nespremenjena. Uœinkovine kot so anti-holinergiki in opoidi zniæajo motaliteto GIT in zato lahko upoœasnijo absorpcijo soœasno uporabljenih zdravil ali celo zmanjøajo obseg njihove absorpcije. Po drugi strani pa lahko uœinkovine kot so metoklo-pramid in laksativi pospeøijo motaliteto GIT in s tem navadno pospeøi-jo hitrost absorpcije. Tak primer je soœasna uporaba metoklopramida in ciklosporina, slednjemu se znaœilno poveœa bioloøka uporaba in plazemska koncentracija. Metoklopramid pa lahko tudi znaœilno zniæa absorpcijo uœinkovin, kot je to v primeru souporabe z digoksinom (3).
Ker se v GIT vrøi tudi predsistemski metabolizem, je potrebna previdnost pri terapiji starostnikov z zdravili, ki so podvræena temu procesu. Znan je primer levodope, ki ima pri starostnikih, zaradi zniæanega metabolizma v steni æelodca 3 krat poveœano bioloøko uporabnost.
2.1.2  Distribucija
Na spremenjeno distribucijo uœinkovin pri starostnikih vplivajo predvsem naslednji faktorji: poveœana koliœina telesnih maøœob, zniæana koliœina miøiœnega tkiva, zmanjøana koliœina vode v telesu ter spremenjene koncentracije serumskih albuminov in a1 kislega glikopro-teina (4-8).
Pri starostnikih se koliœina maøœob poveœa za 14 do 35% (5). Posledica tega je, da se lipofilnim uœinkovinam poveœa volumen distribucije. Takøne uœinkovine so: diazepam, amiodaron, verapamil, tiopental… (6,7). Koliœina vode v telesu se pri ljudeh do 80 leta zman-jøa za 10-15%, kar pomeni, da se volumen distribucije vodotopnih uœinkovin zmanjøa ter ob enakem odmerku plazemske koncentracije poveœajo. Vodotopne uœinkovine katerih volumen distribucije se poveœa pri starostnikih so: gentamicin, digoksin, teofilin, cimetidin… (6). Dodatna previdnost velja pri teh pacientih øe posebej ob uporabi diuretikov, ki lahko øe dodatno zmanjøajo ekstracelularne tekoœine in poslediœno vodijo do poveœanih neæelenih uœinkov soœasno uporabljenih uœinkovin (7).
Uœinkovine, ki se moœno veæejo na plazemske proteine, imajo lahko pri starostnikih spremenjen volumen distribucije. Serumska koncentracija albuminov je lahko pri starostnikih nespremenjena, lahko pa se zmanjøa tudi za 10 do 20%. Poslediœno poveœane koncentracije prostih baziœnih uœinkovin lahko poveœajo njihovo farmakoloøko delovanje. Koncentracija a1 kislega glikoproteina na katerega se veæejo baziœne uœinkovine se lahko s starostjo poveœa (4). Poleg fizioloøkih sprememb v vezavi na proteine lahko poteka pri starostnikih tudi tekmovanje uœinkovin za vezavo na proteine. Porast plazemske koncentracije proste uœinkovine bodisi zaradi fizioloøkih sprememb ali zaradi tekmovanja uœinkovin za vezavo na proteine pa se le redko pojavi, saj se navadno z zveœanjem koncentracije proste uœinkovine poveœa tudi njen oœistek.
2.1.3  Metabolizem
Jetra so glavni organ v katerih poteka metabolizem uœinkovin. Pri starostnikih lahko opazimo spremembe jeter tako v njihovi strukturi kot tudi v njihovi funkciji. Masa jeter se zmanjøa za pribliæno 25 do 35%, prav tako se zmanjøa tudi pretok krvi za pribliæno 40%, nastanek æolœa ter sinteza proteinov, lipidov in glukoze (7). Kljub temu pa veœina rutinskih jetrnih testov ne pokaæe znaœilnih sprememb. Spremembe v metaboliœnem oœistku uœinkovin pri starostnikih so odvisne predvsem od obsega s katerim se eliminirajo uœinkovine v jetrih. Uœinkovine z
farm vestn 2005; 56
Interakcije med zdravili za starostnike – teoretiœen in praktiœen vidik
veliko ekstrakcijo v jetrih se bodo pri starostnikih poœasneje metabo-lizirale, medtem ko pa bo metabolizem uœinkovin z nizko ekstrakcijo v jetrih nespremenjen. Metabolizem starostnikov s citokromi in ostalimi encimski sistemi v fazi 1 (oksidacija in redukcija) je lahko nespremenjen ali pa delno upoœasnjen. Razliœne literaturne podatke razlagajo z veliko interindividualno razliko opaæeno v aktivnosti metabolizma pri zdravih starostnikih. Druga faza metabolizma (konjugacija) se pri starostnikih ne spremeni (4,7,9).
Veœina najpomembnejøih interakcij med uœinkovinami poteka na nivoju metabolizma in sicer predvsem s citokromi (CYP), s katerimi se metabolizira velika veœina uœinkovin. Med CYP sta najpomembnejøa CYP 3A4, s katerim se metabolizira 50% vseh uœinkovin ter CYP 2D6, s katerim se metabolizira 25% uœinkovin. Za starostnike je posebej pomemben CYP 3A4, saj se njegova aktivnost pri starostnikih zman-jøuje za 8% na desetletje (3). Interakcije na nivoju metabolizma potekajo preko dveh mehanizmov to sta encimska indukcija, ki vodi v poveœan metabolizem uœinkovin ter poslediœno padca plazemskih koncentracij ter encimska inhibicija, ki zaradi zmanjøanja metaboliz-ma uœinkovin vodi do porasta njihovih plazemskih koncentracij. Encimska indukcija ima za posledico stimulacijo biosinteze encima in postane uœinkovita po 5 do 10 dneh, njen uœinek pa lahko traja kar nekaj dni po prenehanju jemanja induktorja. Med najbolj poznanimi induktorji CYP so barbiturati, antikonvulziva kot sta karbamazepin in fenitoin, zdravila za zdravljenje tuberkuloze, glukokortikoid dek-sometazon in tudi aktivne sestavine v pripravkih øentjanæevke (9). Inhibicija metabolizma s CYP lahko nastane med dvema uœinkovina-ma, ki sta substrata za CYP ali med uœinkovinami pri katerih je posamezna inhibitor encima. Nastanek inhibicije CYP je navadno odvisen od razpolovne dobe uœinkovine, ki je inhibitor CYP. Uœinkovine s kratko razpolovno dobo povzroœijo hiter nastanek inhibi-cije, ki se lahko pojavi æe po enem ali dveh dneh. Øtevilne uœinkovine so inhibitorji CYP, zato navajamo le nekatere najpomembnejøe skupine uœinkovin: antimikotiki, kalcijevi antagonisti, makrolidni antibiotiki, statini, fibrati, imunosupresivi, zaviralci proteaz, antikoagulanti, antidepresivi z inhibitornim delovanjem na prevzem serotonina ter zaviralci protonske œrpalke (3,9,10).
2.1.4. Eliminacija
S staranjem se ledviœna funkcija navadno zmanjøa, zato se eliminacija uœinkovin preko ledvic upoœasni. Po 40 letu starosti se zmanjøa øtevilo glomerulov, upoœasni se renalni pretok krvi in glomerulna filtracija. S staranjem iz 20 na 90 let se glomerulna filtracija zmanjøa za 25 do 50% (7). Zmanjøana glomerulna filtracija se kompenzira s produkcijo vazodilatatornih prostaglandinov. Inhibicija sinteze vazodi-latatornih prostaglandinov z nesteroidnimi protivnetnimi uœinkovinami (NSAR) lahko poleg obstojeœe zniæane funkcije ledvic vodi do zniæane eliminacije soœasno uporabljenih zdravil ter poveœane verjetnosti nastanka nefrotoksiœnosti (3,4). Poleg interakcij med zdravili, ki so posledica prizadete ledviœne funkcije, potekajo interakcije v ledvicah tudi zaradi tekmovanja za aktivno tubularno sekrecijo. Primeri so soœasna uporaba probenicida z aspirinom, metotreksatom ali penicilini (3).
2.2 Farmakodinamske spremembe
Farmakokinetske spremembe pri starostnikih vodijo do spremenjenih koncentracij uœinkovin v organizmu. Jakost farmakoloøkega efekta pa
ni odvisna le od koncentracije uœinkovine na mestu delovanja, ampak tudi od øtevila receptorjev in njihove afinitete do uœinkovin, mehanizmov, ki so odgovorni za prevajanje signala ter od homeostatskih mehanizmov. Farmakodinamske spremembe pri starostnikih lahko nastanejo bodisi na nivoju receptorjev, mehanizmov odgovornih za prevajanje signala ali na nivoju homeostatskih mehanizmov (7). Pri starostnikih lahko opazimo zniæano funkcijo ß-adrenergiœnih receptor-jev v srcu, kar se kaæe z zniæanim kronotropnim in ionotropnim delovanjem ß-adrenergiœnih uœinkovin (4). Zniæana funkcija ß-adren-ergiœnih receptorjev pa ni posledica zmanjøanega øtevila receptorjev, temveœ sprememb mehanizmov odgovornih za prevajanje signala. Za starostnike je znaœilno tudi zniæano øtevilo dopaminskih nevronov in zniæano øtevilo dopaminskih D2 receptorjev v centralnem æivœnem sistemu, kar vodi do nastanka ekstrapiramidalnih simptomov. Prav tako je v centralnem æivœnem sistemu zmanjøano øtevilo holinergiœnih receptorjev, ki so vpleteni v kognitivne procese (7). Starostniki so tudi bolj obœutljivi na terapijo z benzodiazepini, kar se lahko kaæe s poveœano sedacijo, nastankom zmedenosti, ataksije in morbidnosti. Kot moæen vzrok za poveœano obœutljivost starostnikov na terapijo z benzodiazepini navajajo tudi spremembe v øtevilu in sestavi podenot GABA benzodiazepinskih receptorjev (7). Ena izmed najbolj tipiœnih sprememb v homeostatskih mehanizmih pri starostnikih je poveœana obœutljivost na posturalno hipotenzijo. Ta je posledica zniæane obœutljivosti baroreceptorjev. Posturalna hipotenzija je pri starostnikih øe dodatno potencirana ob jemanju nitroglicerina, fenotiazinov, diuretikov, dihidropiridinskih kalcijevih antagonistov ter perifernih a-blokatorjev (4). Plazemske koncentracije renina ter koncentracije aldosterona v krvi in urinu se s staranjem zmanjøujejo, kar je verjetno posledica zmanjøane simpatiœne inervacije jukstaglomerularnih celic. Zmanjøanje renina in aldosterona pri starostnikih lahko zato hitreje vodi v hiperkaliemije, øe posebej pri terapiji oz. politerapiji z NSAR, ACE zaviralci, ß blokatorji in kalij varœnimi diuretiki (4). Pri politerapiji starostnikov je potrebno upoøtevati tudi farmakodinamske spremembe, saj le te lahko potencirajo nastanek interakcij med zdravili. Farmakodinamske interakcije se pojavijo takrat, ko ena uœinkovina spremeni kliniœno delovanje druge in sicer ko imata dve ali veœ uœinkovin aditivno ali sinergistiœno farmakoloøko delovanje oz. imata antagonistiœno farmakoloøko delovanje. Te interakcije so pri starostnikih lahko øe pogostejøe kot farmakokinetske. Direktne farmakodi-namske interakcije nastanejo takrat ko uœinkovini tekmujeta za isti receptor, ko ena uœinkovina spremeni afiniteto receptorja za drugo uœinkovino oz. takrat ko dve uœinkovini delujeta na razliœnih mestih z enakim farmakoloøkim delovanjem kot je npr. pri kombinaciji diuretikov. Nekateri izmed kliniœno pomembnih primerov direktnih interakcij med zdravili, ki so relevantni za starostnike so souporaba verapamila in ß adrenergiœnih antagonistov, varfarina in klofibrata, kortikosteroidov ali tetraciklinov ter opiatnih analgetikov in naloksona. Med indirektne farmakodinamske interakcije pa priøtevamo tiste, kjer uœinek uœinkovine, ki povzroœa interakcijo, spremeni terapevtski ali toksiœen uœinek druge uœinkovine. Mehanizmi teh interakcij navadno vkljuœujejo spremembe odziva na mestu delovanja (npr. toksiœno delovanje digoksina zaradi souporabe s kalij varœnimi diuretiki) ali posredovanje uœinka preko razliœnih bioloøkih sistemov (npr. poveœana incidenca krvavitev zaradi soœasne uporabe NSAR in oral-nih antikoagulantov). Nekateri primeri indirektnih farmakodinamskih interakcij, ki so kliniœno pomembni pri starostnikih so souporaba kar-
farm vestn 2005; 56
Strokovni œlanki - Professional Articles
diotoniœnih glikozidov in uœinkovin ki vplivajo na koncentracijo kalija, ACE inhibitorjev in vazodilatatorjev, antikoagulantov in uœinkovin ki povzroœajo gastrointestinalne razjede, inhibitorjev privzema serotoni-na in zdravil ki vsebujejo izvleœke iz øentjanæevke ter aminoglikozidov in diuretikov henljeve zanke (3).
3 Najpogostejøe nevarne interakcije med zdravili pri starostnikih
Ker se je izkazalo, da je neustrezna uporaba zdravil pri starostnikih pomemben dejavnik tveganja za nastanek bolezni povezanih z zdravili, so bili izdelani øtevilni kriteriji za doloœitev ustreznosti farmakoter-
apije pri starostnikih. Nekateri izmed njih opredeljujejo samo zdravilo, odmerek in kombinacijo zdravil, ki se ne priporoœajo in se lahko doloœijo æe na podlagi pregleda porabe zdravil, drugi pa opredeljujejo tudi indikacije v povezavi s kliniœnimi dejavniki in zato zahtevajo medicinske podatke. Najbolj razøirjena je uporaba kriterijev, ki so jih razvili Beers s sodelavci (11,12). Ti kriteriji so bili izdelani z namenom odkrivanja potencialno neprimernih zdravil, predpisanih starostnikom in sluæijo kot sredstvo v epidemioloøkih raziskavah za ovrednotenje kvalitete predpisovanja zdravil, ne morejo pa nadomestiti preudarnega kliniœnega odloœanja zdravnika ali farmacevta.
V ZDA so zdravniki in farmacevti identificirali deset najpogostejøih nevarnih interakcij med zdravili, ki so jih zaznali v dolgotrajni praksi v negovalnih centrih za starostnike (3). Pregled teh interakcij je podan v preglednici 1.
Preglednica 1: Deset najpogostejøih nevarnih interakcij med zdravili pri starostnikih (3).
Zdravilni uœinkovini
Varfarin - NSAR
Posledica in mehanizem interakcij
?nevarnost krvavitev v GIT,
?antiagregacijska aktivnost trombocitov
Kliniœni ukrepi
Kontrolirati znake krvavitve, kontrola INR vrednosti
Varfarin - sulfonamidi
?uœinek varfarina, mehanizem ni znan, predvidevajo zmanjøanje nastanka K vitamina zaradi okvare œrevesne flore (bolj izraæeno pri slabo prehranjenih starostnikih), sulfametoksazol naj bi zaviral metabolizem varfarina in izpodrinil varfarin s plazemskih proteinov.
Zmanjøati odmerek varfarina za 50% med in en teden po zdravljenju in kontrolirati INR vrednost
Varfarin - makrolidni antibiotiki	?nevarnost krvavitev zaradi ?uœinka varfarina, makrolidi zmanjøajo metabolizem varfarina	Kontrolirati INR vrednost in prilagoditi odmerek varfarina
Varfarin - kinoloni	?nevarnost krvavitev zaradi ?uœinka varfarina, mehanizem ni poznan, verjetno zaradi zmanjøanja nastanka K vitamina in spremenjenega metabolizma varfarina	Kontrolirati INR vrednost in prilagoditi odmerek varfarina
Varfarin - fenitoin	?uœinek varfarina in/ali ?uœinek fenitoina, mehanizem ni poznan, moæna je genetska predispozicija za spremenjen metabolizem obeh zdravil	Kontrolirati INR vrednost in serumsko koncentracijo fenitoina
ACE zaviralci - nadomestki kalija	Pojavi se lahko hiperkalijemija, ker ACE zaviralci zavirajo nastanek aldosterona	Kontrolirati serumske vrednosti kalija
ACE zaviralci - spironolakton	Pojavi se lahko hiperkalijemija, ker obe zdravili poveœata serumsko koncentracijo kalija	Kontrolirati serumske vrednosti kalija
Digoksin - amiodaron	Amiodaron zmanjøa oœistek digoksina, nastane zastrupitev z digoksinom	Odmerek digoksina se zmanjøa za 50% in meri se serumska koncentracija digoksina
Digoksin - verapamil	Farmakodinamski sinergistiœen uœinek na upoœasnjeno prevodnost in srœno kontrakcijo, ki vodi v bradikardijo in zastoj srca	Uporabiti drugo zdravilo namesto verapamila
Teofilin - kinoloni	Nekateri kinoloni zmanjøajo metabolizem teofilina, kar vodi v zastrupitev s teofilinom	Izbrati kinolon, ki ne vpliva na metabolizem: gatafloksacina, levofloksacina, moksifloksacina in trovafloksacina
92 farm vestn 2005; 56
Interakcije med zdravili za starostnike – teoretiœen in praktiœen vidik
3.1 Interakcije z varfarinom
Varfarin se v najnovejøih smernicah za antitrombotiœno terapijo pri-poroœa za zdravljenje, pljuœne embolije, atrijske fibrilacije, pri umetnih srœnih zaklopkah in boleznih zaklopk. Najveœ bolnikov z atrijskimi fib-rilacijami je med starostniki nad 70 let in uporaba varfarina dokazano zmanjøa incidenco srœne kapi za 68% (13).
Varfarin je uœinkovina z ozko terapevtsko øirino in hemoragiœne komplikacije so pogostejøe pri starostnikih kot pri mlajøih bolnikih, saj so pri njih pogostejøe bolezni, ki veljajo kot kontraindikacije za uporabo var-farina. Poleg tega je pomembno spremenjena farmakokinetika zdravila, predvsem zmanjøana vezava na plazemske albumine, zmanjøana eliminacija in pomanjkanje vitamina K zaradi neustrezne prehrane ali motenega delovanja vitamina K na nivoju receptorjev (14).
3.1.1  Varfarin in NSAR
Retrospektivna epidemioloøka raziskava pri pacientih starejøih od 65 let je pokazala 13 krat veœjo nevarnost za razvoj hemoragiœnega pep-tiœnega ulkusa ob jemanju oralnih antikoagulantov in NSAR v primerjavi s populacijo, ki teh zdravil ni jemala. Farmakoloøki uœinki, ki pripomorejo k razvoju interakcije so draæenje v GIT, podaljøan protrombin-ski œas, inhibicija adhezije in agregacije trombocitov. Nekateri NSAR vplivajo tudi na farmakokinetiko varfarina. Priporoœa se uporaba NSAR skupaj z antikoagulanti samo takrat, kadar korist odtehta tveganje. Potrebno je kontrolirati INR vrednost in skrbno spremljati bolnike glede na pojav neæelenih uœinkov, kot so neobiœajne krvavitve, boleœine, podplutbe, glavobol, vrtoglavica, slabost, krvavitve iz noænice, nosu, dlesni, rdeœ ali rjav urin, rdeœe ali œrno blato (15).
3.1.2  Varfarin in sulfonamidi
Mehanizem interakcije je verjetno inhibicija izoencima CYP450 2C9, ki metabolizira bolj aktivno S(-) enantiomero varfarina. Obstaja velika variabilnost med pacienti glede metabolizma varfarina, zato je potrebno skrbno spremljati bolnika in prilagajati odmerek varfarina (15,16).
3.1.3  Varfarin in makrolidni antibiotiki
Nekateri makrolidni antibiotiki – eritromicin, klaritromicin zavirajo metabolizem varfarina, moæna je tudi poveœana razgradnja faktorjev koagulacije zaradi poviøane temperature ob infekciji. Azitromicin in midekamicin ne zavirata metabolizma in ne izkazujeta interakcije z varfarinom (15,16).
3.1.4  Varfarin in kinoloni
Mehanizem interakcije je zaviranje metabolizma varfarina in zman-jøanja nastanka vitamina K zaradi okvare œrevesne flore. Poroœali so o interakcijah pri skoraj vseh kinolonih: ciprofloksacinu, enoksacinu, gatifloksacinu, levofloksacinu, norfloksacinu, ofloksacinu, trovaflok-sacinu in nalidiksiœni kislini (15,16).
3.1.5  Varfarin in fenitoin
Varfarin poveœa razpolovni œas t1/2 fenitoina in serumsko koncentracijo, verjetno zaradi inhibicije encima CYP 450. Dodajanje fenitoina varfarinu pa na zaœetku poveœa protrombinski œas, kasneje pa je antikoagulantni uœinek varfarina zmanjøan. To razlagajo z zaœetno inhibicijo encima CYP 450, ki ji sledi izoencimska indukcija. Potrebno je spremljati neæelene uœinke ob poveœanju antikoagulantnega uœinka varfarina, kakor tudi znake zastrupitve s fenitoinom - utrujenost, motnje vida, krœi, nauzea, ataksija (15,16).
3.2 Interakcije z zaviralci angiotenzinske konvertaze
Zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) zavirajo izloœanje aldos-terona, kar lahko vodi v poveœanje serumske koncentracije kalija, øe posebno œe se kombinirajo z diuretiki, ki varœujejo s kalijem - spirono-laktonom, ali œe se uporabljajo nadomestki kalija. Interakcija je lahko zelo nevarna pri bolnikih z okrnjeno ledviœno funkcijo, sladkornih bolnikih, starostnikih in bolnikih s hudim srœnim popuøœanjem in dehidri-ranih bolnikih. Hiperkalijemija se je pojavila tudi œe sta se zaviralca ACE in spironolakton uporabljala samostojno pri bolnikih z okrnjeno ledviœno funkcijo. Bolnikom se priporoœa redna kontrola kalija in izogibanje hrane bogate s kalijem ali uporaba nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij. Pozorni morajo biti na znake hiperkalijemije kot so slabost, apatiœnost, zmedenost, miøiœna slabost, ki se zaœne v spodnjih okonœinah, nadaljuje v miøicah trupa in zgornjih okonœinah in neredno bitje srca (17). Œe se uporablja spironolakton skupaj z zaviralcem ACE, se ne priporoœajo odmerki spironolaktona viøji od 25 mg/dan (15). Soœasna uporaba diuretika, ki splavlja kalij ne zagotavlja prepreœevanja nastanka hiperkalijemije, zato je potrebna redna kontrola kalija ob jemanju ACE zaviralca, spironolaktona in diuretika, ki splavlja kalij pri zdravljenju srœnega popuøœanja (16).
3.3 Interakcije z digoksinom
Digoksin se øe vedno pogosto predpisuje starostnikom, predvsem pri zdravljenju atrijske fibrilacije in supraventrikularne aritmije in pri zdravljenju srœnega popuøœanja s sistoliœno disfunkcijo levega ventrikla.
Kardiotoniœni glikozidi imajo ozko terapevtsko øirino in povzroœijo pri starostnikih neæelene uœinke kar v 20%. To je posledica spremenjene farmakokinetike, øe posebno zmanjøanega volumna distribucije - Vd in ledviœnega oœistka. Digoksin je vodotopna uœinkovina, ki se v veliki meri veæe na miøiœne beljakovine. S starostjo se zmanjøa miøiœna masa tudi do polovice in zmanjøana vezava zdravila na miøiœne beljakovine za 10% lahko poveœa koncentracijo prostega zdravila v plazmi tudi do 40%. Tudi zmanjøana fiziœna aktivnost zmanjøa vezavo digoksina na miøiœne beljakovine zato je potrebna prilagoditev odmerka (13). Zelo pomembno je tudi do 65% zmanjøanje ledviœnega oœistka digoksina v primerjavi z mlajøimi bolniki (13). Kliniœno pomembne interakcije z digoksinom se pojavijo pri zdravilih, ki upoœasnijo atrioventrikularno prevajanje, kot so diltiazem, verapamil, amiodaron in zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta (18). Hipokaliemija povzroœena z diuretiki povzroœi poveœano vezavo digoksina v srcu in poslediœno kardiotoksiœnost, kljub nespremenjeni koncentraciji zdravila v plazmi (13).
3.3.1 Digoksin in amiodaron
Mehanizem interakcij med digoksinom in amiodaronom ni popolnoma razjasnjen. Amiodaron zmanjøa oœistek digoksina (renalni in ekstrarenalni), izpodriva digoksin z vezavnih mest in povzroœi hipotireoidizem in posledica je poveœana koncentracija digoksina v plazmi tudi do 100%. Poleg tega obe zdravili povzroœata bradikardijo.
Interakcija med digoksinom in amiodaronom je dobro dokumentirana in kliniœno pomembna. Pojavi se v nekaj dneh in brez ukrepov pride do zastrupitve z digitalisom. Znaki zastrupitve: izguba apetita, nauzea in bruhanje, motnje vida, glavobol, utrujenost, driska in bradikardija. Smrt nastopi zaradi aritmije in totalnega atrioventrikularnega bloka.
farm vestn 2005; 56
Strokovni œlanki - Professional Articles
Amiodaron se poœasi odstranjuje iz telesa in zato uœinek interakcije traja øe nekaj tednov po ukinitvi amiodarona (15,16).
3.3.2 Digoksin in verapamil
Mehanizem interakcije med digoksinom in verapamilom je zmanjøan-je ledviœnega oœistka digoksina, vlogo naj bi imel tudi P-glikoprotein in vpliv na ekstrarenalno izloœanje.
Interakcija se pojavi pri veœini pacientov in se razvije v dveh do sedmih dneh, maksimum doseæe v 14 dneh. Poveœana serumska koncentracija digoksina je od 40 do 80% in je deloma odvisna od odmerka verapamila. Obstaja velika variabilnost med pacienti, pri nekaterih se je poveœala serumska koncentracija digoksina do 150%. Digoksin in verapamil imata aditiven uœinek na upoœasnjeno atrioventrikularno prevajanje.
Interakcijo z digitoksinom in verapamilom je laæje nadzorovati, saj serumska koncentracija digitoksina poœasneje naraøœa. To si razlagajo z drugaœnim izloœanjem digitoksina, ki je neodvisno od ledviœne funkcije (19). Nekateri avtorji predlagajo zamenjavo digoksina z digi-toksinom, œe je potrebna soœasna uporaba verapamila (15,16,18).
Podobno interakcijo bi lahko priœakovali tudi z diltiazemom, vendar so
3.5 Zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta - zdravila za zdravljenje astme
Zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta se uporabljajo pri zdravljenju angine pektoris, miokardnem infarktu, hipertenziji, srœnem pop-uøœanju, aritmijah in tireotoksikozah. Kljub jasnim dokazom o zman-jøanju smrtnosti in obolevnosti, pa se veœkrat ne uporabijo zaradi neæelenih uœinkov. Tako se zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta ne priporoœajo pri bolnikih z obstruktivnimi pljuœnimi boleznimi, kot sta astma in kroniœna obstruktivna pljuœna bolezen (KOPB), zaradi potencialnega nastanka bronhospazma. Novejøe raziskave so dokazale, da se selektivni zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta1 (atenolol, bisoprolol, metoprolol) lahko uporabljajo pri bolnikih z blago do zmerno obstrukcijo dihalnih poti, ker so zaviralci adrenergiœnih
raziskave pokazale veliko variabilnost med bolniki in pri veœini bolnikov ni priølo do kliniœno pomembnih interakcij. Najbolj ogroæeni so se izkazali starostniki, bolniki z okrnjeno ledviœno in jetrno funkcijo (20).
3.4 Teofilin in kinoloni
Ciprofloksacin zmanjøa oœistek teofilina za 20 do 30% in poveœa njegovo serumsko koncentracijo tudi do 30%. Mehanizem je zaviranje presnove teofilina preko encima CYP 450 1A2. Posebna nevarnost obstaja pri bolnikih s kroniœno obstruktivno pljuœno boleznijo, srœnim popuøœanjem, cirozo in pri starostnikih, ki imajo zmanjøan oœistek teofilina. Pojavijo se znaki zastrupitve s teofilinom: slabost, bruhanje, driska, glavobol, nemir, nespeœnost, krœi ali neredno bitje srca. Levofloksacin, sparfloksacin, moksifloksacin, gatafloksacin, trovaflok-sacin in lomefloksacin povzroœajo le neznatne spremembe v koncentraciji teofilina in so varen nadomestek za ciprofloksacin (15). Za nor-floksacin obstajajo podatki o zmernem poviøanju koncentracije teofil-ina do 17%, v nekaterih primerih pa so poroœali o preko 100% poviøanju koncentracije teofilina in celo o smrtnih primerih (16).
Poleg zgoraj naøtetih interakcij navajamo na osnovi drugih literaturnih podatkov (11,12) øe potencialno økodljive in kliniœno pomembne interakcije zdravil pri starostnikih (Preglednica 2).
receptorjev beta dokazano koristni pri bolnikih s srœnim popuøœanjem, aritmijah in hipertenziji (21).
Kroniœna uporaba zaviralcev adrenergiœnih receptorjev beta v oftal-moloøkih pripravkih za zdravljenje glaukoma pa se odsvetuje, ker lahko sproæijo bronhospazem pri astmatikih in bolnikih s KOPB. Poroœali so o resnih poslabøanjih pljuœne funkcije tudi po enkratnem odmerjanje neselektivnih zaviralcev adrenergiœnih receptorjev beta v obliki kapljic za oko. To si razlagajo tudi z odsotnostjo uœinka prvega prehoda pri zaviralcih adrenergiœnih receptorjev beta, ki se intenzivno presnavljajo v jetrih in zato æe minimalne koncentracije v obliki kapljic za oko lahko povzroœijo interakcije. V nekaterih raziskavah se je beta 1 selektiven zaviralec betaksolol izkazal za varnejøega od neselek-tivnega timolola (22).
Preglednica 2: Druge nevarne interakcije med zdravili pri starostnikih (11, 12).
Zdravilni uœinkovini	Posledica in mehanizem interakcij	Kliniœni ukrepi
Zaviralci receptorjev beta -zdravila za zdravljenje astme	Poslabøanje astme, KOPB zaradi delovanja na beta2 receptorje in nastalega bronhospazma	Uporaba selektivnih zaviralcev beta pri blagi do zmerni obstruktivni pljuœni bolezni
Zaviralci kalcijevih kanalœkov (verapamil, diltiazem) -zaviralci receptorjev beta	Bradikardija, zastoj srca	Uvajanje zdravljenja v bolniønici, skrbna kontrola srœne frekvence in elektrokardiograma, prilagoditev odmerkov
NSAR - diuretiki	Zastoj tekoœine, poslabøanje hipertenzije, razvoj srœnega popuøœanja	Prepreœevanje dehidracije, spremljanje ledviœne funkcije in krvnega tlaka
Benzodiazepini anksiolitiki -            Zmanjøane kognitivne sposobnosti,                                    Uporaba nebenzodiazepinskih kratko
benzodiazepini hipnotiki                  prekomerna sedacija, nevarnost padcev in zlomov           delujoœih hipnotikov
farm vestn 2005; 56
Interakcije med zdravili za starostnike – teoretiœen in praktiœen vidik
3.6  Zaviralci kalcijevih kanalœkov (verapamil, diltiazem) - zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta
Soœasna uporaba verapamila in diltiazema z zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta ima dodaten uœinek na zmanjøanje srœne frekvence, prevodnosti v atrioventrikularnem vozlu in kontraktilnosti (18,23). Œeprav so v nekaterih primerih te kombinacije koristne npr. pri zdravljenju angine pektoris, pa zahtevajo izredno kontrolo zaradi moænih resnih kardiovaskularnih zapletov kot so zastojno srœno popuøœanje, hipotenzija, pojav angine pektoris, ventrikularna asistolija, sinusni zastoj in zastoj srca. Opozarjajo tudi na nevarnost uporabe zaviralcev adrenergiœnih receptorjev beta tudi v oftalmoloøkih pripravkih, saj lahko povzroœijo resne interakcije tudi ob nedoloœljivih plazemskih koncentracijah. Verapamil in diltiazem tudi zmanjøata oœistek zaviralcev adrenergiœnih receptorjev beta, ki se intenzivno presnavljajo npr. propranolol, metoprolol, ker zavirajo njihov metabolizem preko CYP 3A4 izoencima. (16,18). Obstajajo tudi razlike med posameznimi zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta glede resnosti interakcij predvsem z diltiazemom. Tako se z atenololom in diltiazemom niso pojavile kliniœno znaœilne interakcije, resne interakcije so se izkazale med diltiazemom in propranololom in metoprololom (20).
Ob soœasni uporabi teh zdravil je potrebno skrbna kontrola hemodi-namskih znakov, zato se zdravljenje uvaja v bolniønici, bolniki pa naj redno spremljajo neæelene znake, kot so utrujenost, glavobol, omedle-vice, potenje rok, porast telesne teæe, kratka sapa, boleœine v prsih, poveœana ali zmanjøana srœna frekvenca ali neredno bitje srca (15).
3.7  Diuretiki in NSAR
Soœasna uporaba NSAR in diuretikov dodatno vpliva na ledviœno funkcijo, predvsem zaradi zavrte sinteze prostaglandinov, ki pomagajo ohranjati glomerulno filtracijo pri dehidriranih stanjih. To je øe posebno nevarno pri bolnikih z omejenim vnosom soli. Zmanjøan je hipotenzivni uœinek diuretikov, natriuretiœen in diuretiœen uœinek, posledica je zastoj natrija in vode in poveœana nevarnost razvoja srœnega popuøœanja. Nevarnost nastanka srœnega popuøœanja je poveœana na 23,3 primerov na 1000 oseb letno ob jemanju te kombinacije. Œe se jemlje samo diuretik je incidenca nastanka srœnega pop-uøœanja 9,3 primerov na 1000 oseb letno pri bolnikih starejøih od 55 let. Poleg tega se lahko razvije hiperkalijemija pri jemanju diuretikov, ki varœujejo s kalijem (11,15,16).
3.8  Benzodiazepini anksiolitiki-benzodiazepini hipnotiki
Pretirana sedacija in zmanjøane kognitivne sposobnosti po jemanju benzodiazepinov poveœajo nevarnost za padce in zlome kolka in nekateri avtorji navajajo, da je 10% zlomov kolkov pri starostnikih posledica jemanja benzodiazepinov (24). Benzodiazepini imajo poveœan uœinek pri starostnikih zaradi poveœane obœutljivosti recep-torjev na zdravilo in posledica so pogosteje izraæeni neæeleni uœinki zdravila (1). Zato se morajo uporabljati niæji odmerki, ki naj ne presegajo 3 mg lorazepama, 60 mg oksazepama, 2 mg alprazolama, 5 mg zolpidema dnevno (12). Priporoœa se jemanje kratko in srednje dolgo delujoœih anksiolitikov (oksezepam, lorazepam). Pri uporabi uspaval dajemo prednost kratkodelujoœemu zolpidemu, ki je po delovanju soroden benzodiazepinom. Tako prepreœimo pretirano utru-
jenost naslednji dan in kumulacijo zdravila. Kot neprimerna se navaja uporaba dolgodelujoœega diazepama, klordiazeptoksida ali flu-razepama (11,12).
4 Farmacevtska intervencija
Farmakoterapija spada med najpomembnejøe intervencije, ki izboljøajo zdravstveno stanje starostnikov. Ker so nekatera zdravila manj primerna za uporabo pri tej populaciji oziroma se pojavijo klin-iœno pomembne interakcije med zdravili, so potrebni sistemski pristopi pri izvajanju farmacevtskega ukrepanja ob izdaji zdravil. Obstajajo øtevilni modeli farmacevtskega ukrepanja, med katerim so najpogosteje izvajani raœunalniøko vodeni programi, ki opozarjajo na nepravilnosti v terapiji (neprimerno zdravilo, odmerek, interakcije med zdravili) ali organizirani programi farmacevtske skrbi.
V ZDA so æe leta 1996 izvedli raziskavo, ki je imela namen ovrednotiti farmacevtsko ukrepanje na osnovi raœunalniøkega programa DUR (drug utilization review). Program je bil zasnovan na treh kriterijih o primernosti uporabe zdravil pri starostnikih nad 65 let in sicer je upoøteval:
•  zdravilo, ki je manj primerno za uporabo pri starostnikih npr. dolgo-delujoœi benzodiazepinski hipnotik flurazepam, antidiabetik klor-propamid, dolgodelujoœi benzodiazepinski anksiolitiki klor-diazepoksid, klorazepat, diazepam, kvazepam), antiholinergiœni anidepresivi- amitriptilin, doksepin…;
•  maksimalni dnevni odmerek npr. pri benzodiazepinskih anksiolitikih;
•  zdravilo, ki je kontraindicirano pri doloœenih boleznih npr. NSAR in ulkusna bolezen, zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta in obstruktivna pljuœna bolezen.
Ob izdaji zdravila je program opozoril farmacevta na neprimernost v terapiji, farmacevt je po telefonu poklical zdravnika in predlagal terapevtsko zamenjavo ali druga priporoœila. Zdravnik in bolnik sta prejela pisno obrazloæitev po poøti, œe je bila spremenjena originalna preskripcija. Izidi raziskave so bili spremenjena terapija (upoøtevanje nasveta farmacevta) izraæena v odstotkih glede na øtevilo vseh intervencij. Zdravniki so upoøtevali predlagane spremembe v povpreœju v 24% in sicer pri dolgodelujoœih benzodiazepinih v 40%, in v 2% pri neprimernosti uporabe zaviralcev adrenergiœnih receptorjev beta pri obstruktivnih pljuœnih boleznih. Spremljali so tudi predpisovanje zdravil v naslednjih øestih mesecih in 90% pacientov ni prejelo prvotno predpisanega in zamenjanega zdravila. Podatki iz te raziskave dokazujejo pomembnost vzpodbujanja komunikacij med zdravnikom in farmacevtom, saj na tak naœin lahko izboljøamo terapijo pri øtevilnih pacientih. Bodoœnost takih raœunalniøkih programov so æe takrat napovedovali ne samo v iskanju neustrezne terapije ampak øe posebno v odkrivanju interakcij med zdravili. Za popolno ovrednotenje teh intervencij so potrebne raziskave, ki bodo merile kot konœne izide sploøni zdravstveni status, funkcionalni status in kvaliteto æivljenja, kakor tudi farmakoekonomske analize stroøkovne uœinkovitosti (25).
Tudi v Kanadi se zavedajo, da farmacevti predstavljajo velik neizko-riøœen potencial pri optimiziranju uporabe zdravil. Øtevilne raziskave so dokazale, da kliniœni farmacevti v bolniønici vplivajo na zmanjøan-je stroøkov zdravljenja in izboljøajo predpisovanje zdravil pri starostnikih. Izvedli so tudi nakljuœno kontrolirano raziskavo o vplivu farma-
farm vestn 2005; 56
Strokovni œlanki - Professional Articles
cevtske intervencije na predpisovanje zdravil starostnikom med druæinskimi zdravniki v Ontariu. Farmacevti so se dodatno izobrazili v odkrivanju, prepreœevanju in reøevanju problemov povezanih s terapijo pri starostnikih. Farmacevt se je pogovoril z bolnikom in pregledal terapijo v zdravnikovi pisarni in napisal zdravniku predlog za reøitev problemov povezanih z zdravili. V raziskavo so bili vkljuœeni pacienti starejøi od 65 let, ki so jemali pet zdravil ali veœ. Kasneje sta se zdravnik in farmacevt o teh predlogih pogovorila. Zdravnik si je oznaœil, katere predloge bo upoøteval in katere ne. Sreœanja so potekala øe tri in pet mesecev po zaœetku raziskave. Farmacevt je nadzoroval terapijo pacienta po telefonu. Rezultati raziskave so pokazali, da so zdravniki upoøtevali ali so nameravali upoøtevati predloge farmacevta v 72,3%. Farmacevti so v povpreœju odkrili 2,5 primerov problemov povezanih s terapijo na pacienta. Intervencija ni imela statistiœno znaœilnega vpliva na zmanjøanje uporabe zdravil in na stroøke zdravljenja, dokazala pa je, da je sodelovanje med dvema poklicema moæno. Zdravniki so poroœali, da so se v 53,2% nauœili nekaj novega ob konzultaciji s farmacevtom (26).
V Veliki Britaniji so ugotovili, da kliniœno znanje farmacevtov æe dolgo œasa ostaja neizkoriøœeno, medtem ko se je znatno poveœal obseg dela sploønega zdravnika. Ugotovili so, da kar 80% starostnikov prejema neustrezno terapijo in sicer preveœ zdravil, ki povzroœajo øtevilne neæelene uœinke ali so neustrezno zdravljeni. To je posledica tudi njihovega naœina predpisovanja zdravil, saj je 75% vse izdanih receptov obnovljivih in so zdravila izdana brez obiska zdravnika. Reøitev problemov povezanih s terapijo vidijo samo v tesnem sodelovanju med zdravniki druæinske medicine in farmacevti v lekarnah (27).
Tudi drugod po svetu ne obstaja neka preprosta metoda, kako se izogniti interakcijam med zdravili v kliniœni praksi. Druæinski zdravniki bi morali spremljati porabo vseh zdravil, tako na recept in brez recepta in uporabo prehranskih dopolnil in zdravil naravnega izvora pri vsakem bolniku. Zelo dobrodoøla je poleg ustreznih baz podatkov o zdravilih tudi pomoœ farmacevta (10). V Sloveniji smo farmacevti naredili prvi korak z vpisovanjem vseh zdravil in prehranskih dopolnil v Osebno kartico zdravil v okviru projekta ¨«Vpraøaj o svojem zdravilu«, ki ga je organizirala Lekarniøka zbornica Slovenije v mesecu decembru preteklo leto. Kartica je lahko koristen pripomoœek zdravniku, da se seznani z vsemi zdravili in prehranskimi dopolnili, ki jih bolnik jemlje, saj se neredko pojavijo kliniœno pomembne interakcije tudi med zdravili in prehranskimi dopolnili in zdravili naravnega izvora. Farmacevti v lekarnah se moramo truditi k œimbolj strokovnim oblikam svetovanja o varni uporabi zdravil in vodeni skrbi za bolnika, za kar potrebujemo ustrezne informacijske, kadrovske, œasovne in finanœne vire.
Z razvojem informacijske tehnologije naraøœa dostopnost do medicinskih in farmacevtskih podatkov in raœunalniøkih programov za ugotavljanje ustreznosti terapije z zdravili glede na najnovejøe kliniœne smernice. Vendar na prvem mestu ostaja øe vedno odloœitev zdravnika in njegova kliniœna ocena bolnika. Informacije, ki jih bomo farmacevti posredovali zdravnikom morajo biti kliniœno relevantne in v skladu z dokazi podprte medicine, sicer bodo zdravniki farmacevtovo ukrepanje obravnavali kot nepotrebno izgubo œasa in moteœe poseganje v odnos med zdravnikom in bolnikom (28).
5 Zakljuœek
Poraba zdravil pri starostnikih je nesorazmerno veœja kot pri ostali populaciji predvsem zaradi veœje kroniœne obolevnosti in hkratne
obolevnosti veœ organov. Posledica prisotne politerapije pri starostnikih je poveœano tveganje nastanka interakcij med zdravili. Poleg politerapije pa na poveœano tveganje bistveno vplivajo tudi far-makokinetske in farmakodinamske spremembe v starostnikih. Farmacevtska intervencija je ena izmed pomembnih moænosti za izboljøavo farmakoterapije pri starostnikih, vendar pa je predvsem odvisna od sodelovanja med farmacevtom in zdravnikom.
6 Literatura
1.    Klotz U, Beil W, Gleiter C et al. Drug interactions. Mechanisms and clinical relevance. Internist (Berl). 2003; 44: 1444-1449.
2.    Drinovec J. Druæbeni in medicinski vidiki farmakoterapije v starosti. Zdrav vestn 2004; 73: 757-761.
3.    Delafuente JC. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 48: 133-143.
4.    Hammerlein A, Derendorf H, Lowenthal DT. Pharmacokinetic and pharmacodynamic changes in the elderly. Clinical implications. Clin Pharmacokinet 1998; 35: 49-64.
5.    Noble RE. Drug therapy in the elderly. Metabolism 2003; 52: 27-30.
6.    Mangoni AA, Jackson SH. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacody-namics: basic principles and practical applications. Br J Clin Pharmacol 2004; 57: 6-14.
7.    Turnheim K. When drug therapy gets old: pharmacokinetics and pharmacodynamics in the elderly. Exp Gerontol 2003; 38: 843-853.
8.    Tranchand B, Laporte S, Glehen O et al. Pharmacology of cytotoxic agents: a helpful tool for building dose adjustment guidelines in the elderly. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 48: 199-214.
9.    Herrlinger C, Klotz U. Drug metabolism and drug interactions in the elderly. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001; 15: 897-918.
10.  Bogataj M. Farmakokinetske in farmakodinamske interakcije statinov. Farm Vest 2003; 54: 135-143.
11.  Vlahovic-Palcevski V, Bergman U. Quality of prescribing for the elderly in Croatia-computerized pharmacy data can be used to screen for potentially inappropriate prescribing. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 217-220.
12.  Beers MH. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. An update. Arch Intern Med 1997; 157: 1531-1536.
13.  Williams BR, Kim J. Cardiovascular drug therapy in the elderly: theoretical and practical considerations. Drugs Aging 2003; 20: 445-463.
14.  Estler C J. Arzneimittel in Alter, 2. izdaja. Stuttgart: Wiss.Verl.- Ges., 1997: 92.
15.  www. drugs.com, april 05
16.  Stokley IH. Drug Interactions, 5. izdaja. London: Pharmaceutical Press, 2000.
17.  Kocjanœiœ A, Mrevlje F. Interna medicina, EWO, d.o.o. Ljubljana,1988: 760-768.
18.  Anderson JR, Nawarskas JJ. Cardiovascular drug-drug interactions. Cardiol Clin 2001; 19: 215-234.
19.  Reicher-Reiss H, Neufeld HN, Ebner FX. Calcium antagonists—adverse drug interactions. Cardiovasc Drugs Ther 1987; 1: 403-409.
20.  Rosenthal T, Ezra D. Calcium antagonists. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995; 13: 157-187.
21.  Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002; 137: 715-725.
22.  Vander Zanden JA, Valuck RJ, Bunch CL et al. Systemic adverse effects of ophthalmic beta-blockers. Ann Pharmacother 2001; 35: 1633-1637.
23.  Brodde OE, Kroemer HK. Drug-drug interactions of beta-adrenoceptor blockers. Arzneimittelforschung 2003; 53: 814-822.
24.  Kernot B. Prescribing in older people. Aust Fam Physician 2004; 33: 871.
25.  Monane M, Matthias DM, Nagle BA et al. Improving prescribing patterns for the elderly through an online drug utilization review intervention: a system linking the physician, pharmacist, and computer. JAMA 1998; 280: 1249-1252.
26.  Sellors J, Kaczorowski J, Sellors C et al. A randomized controlled trial of a pharmacist consultation program for family physicians and their elderly patients. CMAJ 2003; 169: 17-22.
27.  Wong I, Campion P, Coulton S et al. Pharmaceutical care for elderly patients shared between community pharmacists and general practitioners: a randomised evaluation. RESPECT (Randomised Evaluation of Shared Prescribing for Elderly people in the Community over Time) [ISRCTN16932128]. BMC Health Serv Res 2004; 4: 1-14.
28.  Soumerai SB, Lipton HL. Pharmaceutical benefits managers and optimizing prescribing. JAMA 1999; 281: 1168-1169.
farm vestn 2005; 56