PozNE oKVARE Žrezz NoTRANJIM lzl_ocRlĺlenĺ Lo rna Zad ravec-Zaletel UVOD PreŽivetje otrok z malignimi boleznimi se je v zadnjih treh desetletjih zelo zvečalo zaradi napredka v diagnostiki in terapiji raka. Ker hkrati incidenca raka pri otrocih narašča, je med nami vsako leto več mladih odraslih, ki so se v otroštvu zdravili zaradi raka (1). Terapija večine otroških tumorjev je multimodalna (kombinirana uporaba citostatikov, ionizirajočega sevanja in kirurškega zdravljenja) ' Żal ne deluje le na rakavo tkivo, povzroča tudi po- škodbe zdravih tkiv in organov, takojšne in pozne (2). Med slednjimi so po- goste okvare Żlez z notranjim iz|očanjem. okvara Žlezz notranjim izločanjem je lahko posledica okvare hipotalamusa ali hipofize (terciarna oz sekundarna okvara) ali okvare Žleze same (primarna okvara) (3). OKVARA HIPOTALAMUSA IN HIPOFIZE Hipotalamus je del osrednjega Živčevja, ki povezuje Živčni in endokrini sistem. Poškodba hipotalamusa in hipofize lahko nastane zaradi'. o lokacUe tumorja same ali/in operacijskega posega v tem področju moŽ- ganov (npr. tumor hipofize, kraniofaringeom); o obsevanja tumorjev moŽganov (pa tudi nosnega Žrela) in profilaktičnega obsevanja glave z ionizirajočimi Žarki pri bolnikih z levkemijo, ko sta ve- likokrat v obsevalnem polju tudi hipotalamus in hipofiza. Hipotalamus je za okvaro z ionizirĄočim sevanjem dovzetnejši kot hipofiza, od hipota- lamusnih nevrosekretornih nevronov pa so najbolj občutljivi tisti, ki izlo- čajo sproščevalni hormon somatotropina (GRF) (a' 5). Stopnja poškodbe hipotalamusa in hipofize je odvisna od C odmerka ionizirajočega sevanja'. Že profĺlaktično obsevanje glave otrok z levkemijo (odmerek 1800-2400 cGy) povzroči posredno - z okvaro hi- potalamsa - prehodno motnjo v spontanem izločanju rastnega hormona (STH) in s tem upočasnjeno otrokovo rast. Večji odmerki (nad 3000 cGy) pa lahko povzročijo poleg zmanjšanega izloćania STH še sekundarno in terciarno hipofunkcijo raznih Žlez z notranjim izločanjem (Ščitnice, spol- nihŽlez, nadledvičnice) in celo panhipopituitarizem (odmerkinad 5500 cGy) (5). V hipotalamusu je tudi center, ki izloča prolaktin inhibirajoči hormon' loniziĘoče sevanje lahko ta center okvari in povzroči hiperprolaktinemijo s posledično inhĺbicijo spolnih Żlez in pulzirajočega sproščanja sproščevalnega hormona gonadotropinov (LH-RH); 76 a a bolnikove sŕarosŕl v času zdravljenja: pri otrocih, zdravljenih v zgodnejših letih, se pogosteje zmanjša izločanje STH, kot pri starejših (5); opazovalane dobe: prevalenca moteni zaradi okvare hipotalamusa in hipofize po obsevalnem zdravljenju narašča z opazovalno dobo. Največja incidenca teh motenj je eno do pet let po zdravljenju. Ugotavljajo tudi povezavo med odmerkom ionizirajočega sevanja in začetkom zmanjša- nega izločanja STH; po večjem odmerku se motnja po končanem obse- valnem zdravljenju pojavi prej kot po manjšem odmerku (6)' OKVARA SCITNICE okvara ščitnice je pogosta pozna posledica zdravljenja otroškega raka. Ščitnica je največkrat poškodovana zaradi ionizirajočega sevanja, redko zaradi kirurškega posega (rak ščitnice) (7' 8). Zaradi svoje anatomske lege je ščitnica pogosto v obsevalnem polju, npr. pri obsevalnem zdravljenju limfomov, tumorjev glave in vratu, nekaterih moŽganskih tumorjev in pri ob- sevanju celega telesa pred transplantacijo kostnega mozga (9). Okvara ščitnice se največkraźkaŽe kot primarna hipotiroza, pogosteje latentna kot manifestna. Verjetnost hipofunkcije ščitnice po obsevanju narašča z več,a' njem odmerka ionizirajočega sevanja. Po navadi je za nastanek primarne hipotiroze potreben odmerek, večji od 3000 cGy (B). Nekateri so zaznali večjo incidenco primarne hipotiroze pri bolnikih, ki so v sklopu zdravljenja prejemali tudi kemoterapijo' Prevalenca primarne hipotiroze pa narašča z opazovalno dobo. Najpogosteje se pojavi v prvih treh letih po obsevalnem zdravljenju, lahko pa tudi dvajset in več let po končanem zdravljenju (7). Pri nakaterih bolnikih je hipotiroza lahko le prehodna. lonizirajoče sevanje zveča tudi tveganje za nastanek Gravesove bolezni ščiĹ nice, Hashimotovega tiroiditisa ter benignih in malignih tumorjev ščitnice (7). oKVARA sPoLNlH ŽLEz okvara spolnih Žlez se kaŽe kot primarni hipogonadizem. Najpogosteje je posledica neposredne poškodbe spolnih Żlez s kemoterapijo, ionizirajočim sevanjem in/ali operacijskim posegom (10). Okvara testisov V testisu sta endokrina funkcija (Leydigove celice) in spermiogeneza (klični epitelij) ločeni. okvaro tkiva testisov lahko povzroči: C ionizirajoče sevanje'' klični epitelij testisov lahko okvarijo Že majhni odmer- ki ioniziĘočega sevanja. Nekatere klične celice lahko uniči Že enkratni odmerek, velik 15 cGy. Frakcionirano obsevalno zdravljenje (aplicirano 77 a V Več manjših odmerkih) je bolj škodljivo, ker izprazni zalogo kličnih celic (11)' Stopnja okvare spermatogeneze in čas, v katerem le-ta popolnoma okreva, sta odvisna od velikosti odmerka ioniziĘočega sevanja na testis. Po enkratnem odmerku na testis, ki je manjši od'ĺ00 cGy, se spermatogeneza povrne v 9-'ĺB mesecih, po odmerku 200-300 cGy v 30 mesecih in po odmerku 400-600 cGy po več kot 5 letih (lahko celo po več kot 10 letih). Enkratni odmerki, ki so večji od 600 cGy, povzročijo nepovratno okvaro spermatogeneze. Po frakcioniranem obsevanju pa lahko Že skupni odmerek, večji od 150 do 200 cGy, povzroči dokončno azoospermijo. oligospermija ali azoospermija se lahko pojavita Že med obsevanjem oz. največkrat v obdobju 2-3 mesecev od začetka obseval- nega zdravljenja (11). Leydigove celice so za toksično delovanje ionizi- rajočega sevanja manj občutljive kot klične celice' Za njihovo okvaro je potreben večji frakcionirani odmerek ioniziĘočega sevanja (nad 1 500 cGy) kotza okvaro spermiogeneze (nad 100 cGy)' zato klinično pomembna okvara Leydigovih celic nastane le po neposrednem obsevanju testisov (12).v predpubeńetnem obdobju so za toksično delovanje ionizirajočega sevanja najboljobčutljive' Njihova okvara se lahko razvije v nekaj letih po obsevanju in običajno se ne popravi. Po manjših odmerkih (nad 75 cGy) pa lahko pride do disfunkcije Leydigovĺh celic (kompenzirana insuficienca z normalno ravnjo testosterona). Pri obsevanju so testisi redko nepo- sredno v obsevalnem polju, izpostavljeni pa so sipanemu sevanju (npr. pri obsevanju trebuha). Prehodno oligospermijo in dvig FSH so ugotovili Že pri bolnikih, ki so po obsevanju trebuha zaradi Hodgkinove bolezni prejeli na testise odmerek, večji od 20 cGy. odmerek razreda velikosti 100-300 cGy pa lahko povzroči dokončno azoospermijo. odmerek sipanega sevanja na testise lahko dodatna zaščita med obsevanjem zmanjša na < 50 cGy, kar pa je zdruŻl1ivo z normalno funkcijo testisov. Testisi so neposredno v obsevalnem polju le pri radioterapiji, kijo zahte- va infiltracija testisov z levkemičnimi celicami pri levkemiji (običajni frak- cionirani odmerek je 2000-2400 cGy) in pri radioterapiji celega telesa pred transplantacijo kostnega mozga (obĺčajni frakcionirani odmerek je 1200-'t500 cGy). Po tako velikih odmerkih na testise nastane dokončna azoospermija in tudi disfunkcija Leydigovih celic (z normalnim izločanjem testosterona), pri odmerkĺh nad 2000 cGy pa nastane takšna poškodba, ki povzroči zmanjšano izločanje hormona in zapozneli razvoj sekundar_ nih spolnih znakov (12). kemoterapija: od citostatikov so za tkivo testisov najbolj toksični alkilira- joči agensi (AA)' ki se uporabljajo za zdravl1enje pri Številnih rakih v otroški dobi (10)' Citostatiki iz te skupine so: ciklofosfamid (Cy)' busulÍan, melfalan, dušikova gorčica (nitrogen mustard, NM), DTlc, preparati nitro- zouree (CCNU, BCNU), prokarbazin, ifosfamid, busulfan. Ponavadije z.^a povzročitev azoospermije potreben skupni odmerek Cy večji od 10 g/m', 7B so pa ugotovili normospermijo po monokemoterapiji s Cy celo v skupnem odmerku 21 glm'. Pri Hodgkinovi bolezni se je pogosto uporabljala kemoterapija po shemi MOPP (nitrogen mustard (NM), vinkristin (VCR), prokarbazin (PBZ) in prednizon). NM in PBZ lahko v odvisnosti od doze povzročita aplazijo k|ičnih celic' Šest ali več ciklusov kemoterapije po tej shemi povzroči azoospermijo v 80-90%. Kemoterapija po shemi OPPA (VCR, prednison, PBZ in adriamicin) ali COPP (Cy, VCR, PBZ, prednison) povzroči azoospermijo pribliŽno polovici bolnikov. Kemoterapija po shemi ABVD (adriamicin, bleomicin, vinblastin in DTIC), ki se uporablja pri Hodgkinovi bolezni, ponavadĺ ne povzroči trajne azoospermije. Okvara spermiogeneze s kemoterapijo je lahko le prehodna, saj se sper- miogeneza lahko povrne v do'ĺ0 letih po končanem zdravljenju. Po zdravljenju s kemoterapijo, ki vsebuje AA, lahko nastane tudi disfunkcija Leydigovih celic (z normalnim izločanjem testosterona). okvara jajčnikov V jajčniku se v foliklih tvorijo spolni hormoni in sproščajo spolne celice; po_ škodba jajčnikov zato pomeni okvaro reproduktivne in endokrine funkcije. Za razliko od testisov v jajčniku ni kličnih spolnih celic, podobnih spermato_ gonijem, ki bi se lahko repopulirale. Preliminarni stadĺji oogeneze so zaklju- čeni kmalu po rojstvu, poglavitni del celične populacĺje v jajčniku so oociti v mirujočem stadiju profaze. okvaro tkiva jajčnikov lahko povzroči: o ionizirajoče sevanje povzroči okvaro funkcije jajčnika v odvisnosti od skupnega odmerka in starosti. Zaradi anatomske lege v medenici so jaj- čniki pri obsevanju trebuha večkrat kot testisi v obsevalnem polju ali v njegovi neposredni bliŽini. lonizirajoče sevanje igra pomembno vlogo pri nastanku infertilnosti deklet po zdravljenju zaradi raka v otroštvu. ohra- nitev funkcije jajčnika je odvisna od sposobnosti popravila poškodbe po_ sameznega oocita, zato je okvara po obsevanju z več manjšimi frakci- jami manjša od tiste po obsevanju z večjo frakcijo zaradi večje moŽnosti popravila poškodbe med dvema manjšima frakcĺjama. Pomemben vir informacij o delovanju ionizirajočega sevanja na jajčnike je bilo frakcioni- rano obsevanja jajčnikov z namenom izzvati zgodnjo menopavzo (steri- lizacijo). Tako je za sterilizacijo Žensk, starih več kot 40 let, zadostovalo ionizirajoče sevanje v odmerku na jajčnike 400-700 cGy (v 4 frakcijah), za mlajše Ženske je potreben frakcionirani odmerek, velik 1250-1500 cGy, pri mlajših od 10 let celo 2000 cGy (13). Manjšiodmerki na jajčnike lahko povzročijo prehodno motnjo menstruacijskega ciklusa v trajanju nekaj mesecev ali več let. Z okvaro jajčnikov je povezan tudi zapoznel pubeńetni razvĄ. S kirurško premestitvijo ovarijev iz obsevalnega polja ali na njegov rob (ovaropeksija) in dodatno svinčeno zaščito tako umak_ 79 njenih ovarijev med obsevanjem je mogoče zmanjšati odmerek na jajč- nike za 80-90 7o, če ne gre za obsevalno zdravljenje medenice ali ce- lega trebuha. Na tak način je mogoče ohraniti ovarijsko funkcijo. Jajčniki so v obsevalnem polju ali v njegovi bliŽini pri obsevanju bezgavk pod prepono pri Hodgkinovi bolezni, pri radioterapiji trebuha zaradi Wilmso- vega tumorja, tumorjev zarodnih celic, pri obsevanju celega telesa pred transplantacijo kostnega mozga in pri obsevanju celega spinalnega kanala pri nekaterih moŽganskih tumorjih (13). o kemoterapija: jĄčniki so za škodljivo delovanje citostatikov manj občutlji- vi kot testisi (spermiogeneza). Za škodljivo delovanje kemoterapevtikov so najbolj občutljivi rastoči in preovulatorni folikli, zato so jajčniki v predpu- beńetnem obdobju po kemoterapiji manj okvarjeni kot v popubeńetnem obdobju. od citostatikov so najbolj toksični AA, okvara jajčnikov pa je odvisna od velikosti odmerka citostatikov in od starosti bolnice (13,14). V največ študijah so analizirali učinek kemoterapije, ki se uporablja proti Hodgkinovi bolezni. Za jĄčnike je, podobno kotza testise, najbolj škodlji- va kemoterapija s shemo MOPP ali MVPP. Ta vrsta (> 6 ciklusov) lahko povzroči ovarijsko insuficienco z amenorejo pri pribliŽno 10 % bolnic, zdravljenih v otroštvu, kemoterapija po shemi ABVD pa ne povzroča ovarijske insuficience. Kemoterapija, ki se uporablja za zdravl1eĄe bol- nikov z levkemijo, ponavadi ni gonadotoksična, so pa odkrili amenorejo po shemi, kije vključevala busulfan. Pri zdravljenju otroških malignomov se vedno več uporablja tudi zdravljenje s transplantacijo kostnega mozga. Po kemoterapijiz velikimi odmerki busulfana (16 mg/kg) in Cy (200 mg/kg) se pojavi ponavadi nepovratna ovarijska insuficienca, tako pri mlajših kot pri staĘših bo|nicah. Dekleta, ki so zdravljena z AA in/ali obsevanjem pod prepono, ogroŽa zgod- nja menopavza (v starosti 31 let pri 42% bolnią ki so imele v otroštvu kemo- terapijo z AA in RT pod prepono) (15). oKVARA NADLEDučNtc okvara nadledvičnic je zelo redka pozna posledica zdravljenja raka v otro- štvu, ker sta Żlezi dokaj neobčutljivi tako za kvarne učinke ionizirajočega sevanja kot citostatikov in sta paren organ. Delovanje nadledvičnic je po navadi posledica zmanjšanega izločanja adrenokortikotropnega hormona (ACTH) po okvari hipotalamo-hipofizne osi z ioniziĘočim sevanjem (odmerek mora biti večji od 5000 cGy). Ponavadi gre torej za sekundarni in ne pri- marni hipokorticizem (4, 5). 80 VPL|V ZDRAVLJENJA NA oTRoŠKo RAST Zdravljenje otrok z rakom lahko povzroči njihov zastoj v rasti in zmanjša doseŽeno končno višino. K zastoju v rasti prispeva več dejavnikov: . zmanjšano izločanje SIH, spolnih hormonov (primarni, sekundarni ali terciarni hipogonadizem) in ščitničnih hormonov (primarna, sekundarna ali terciarna hipotiroza); o prezgodnja puberteta (pojav sekundarnih spolnih znakov pred B. oz. 9. letom starosti pri deklicah oz. dečkih). Prezgodnjo puberteto spremlja prezgodnje zapiranje rastnih špranj in s tem skĘša čas, v katerem STH lahko pospešuje rast organizma. Po obsevanju glave z majhnimi odmerki ĺonizirajočega sevanja (velikosti 1800-2400 cGy, kar se uporablja pri profilaktičnem obsevanju glave pri levkemiji) se pogosto pojavi prezgod- nja puberteta, ki je posledica aktivacije hipotalamo-hipofizno-gonadne osi zaradi hipotalamične motnje, povzročene z ionizirĄočim sevanjem (16, 17). Po obsevanju glave z majhnimi odmerki se prezgodnja puber- teta pojavlja pogosteje pri deklicah, pri velikih odmerkih pa razlĺke med spoloma ni; o okvara rastnega hrustanca z ionizirajočim sevanjem: ionizirajoče sevanje zavre proliferacijo hondroblastov in okrni nastajanje matriksa. Odmerek, velik 1000_2000 cGy, povzroči delni, odmerek, večji od 2000 cGy, pa popolni zastoj enhondralne rasti kosti (18). Kadar je v obsevalnem polju večji del otrokove hrbtenice (npr' pri obsevanju spinalnega kanala pri nekaterih moŽganskih tumorjih, pri obsevanju limfomov...), je posledica zaostanka v rasti hrbtenice telesno nesorazmerje med trupom in udi. Podobno kot rast hrbtenice lahko obsevanje zavre rast katerekolĺ kosti, če je njen rastni hrustanec V obsevalnem polju. Vpliv ioniziĘočega sevanja na rastni hrustanec je izrazitejši, če je otrok v času obsevanja v obdobju intenzivne rasti, to je pred 6. ali med f . in 13. letom starosti. C aldivna bolezen, intenzivna kemoterapija, spremljajoče okužbe, nezadost- no preh ranjevanje, zd ravljenje z vi sokimi od merki kołti kosteroidov. IzsLEDKl RAztsKAvE DELoVANJ A ŽLEzz NoTRANJ tM lzLocANJ EM PRl MLADIH, oZDRAVLJENIH RAKA, NA oNKoLoŠKEM INŠTITUTU Preiskovanci Leta 1986 smo na onkološkem inštitutu začeli sleditĺ pozne posledice pri mladih ljudeh, ki so se v otroštvu zdravili zaradi raka. Spremljamo mladost- nike, ki so se zdravilizaradi raka votroški dobi (0-15let) in so ozdravljeni. K nam pridejo, ko dopolnijo 'ĺ5 let starosti in je od konca zdravljenja minilo najmanj tri leta (19,20). V Registru raka Republike Slovenije je bilo v tetih 81 1968_2002 registriranih 'ĺ868 bolnikov, ki so bili v času postavitve diagnoze mlajši od 16 let. od teh jih je bilo v času raziskave Živih 1036; 871 je bilo v času študije starejših od í5let in več kot 3leta po zaključenem zdravljenju in 660 jih je bilo vključenih V naše sledenje (47 bolnikov smo izgubili iz štu- dije, 1'ĺ6 jih spremljajo na Pediatrični kliniki, 48 bolnikov je zavrnilo nadaljnje sodelovanje). Endokrinološko smo testirali 435 bolnikov (nekateri testiranja še niso opravili, nekateri ga niso sprejeli). ob diagnozi maligne bolezni so bili stari 0-16 let (mediana 9 let), hormonsko testiranje pa so imeli 3-32 let (med. 1 1,5 let) po končanem zdravljenju V starosti 1442 (med. 20) let. Metode Endokrinološko testiranje je vklučevalo klinični pregled pri endokrinologu in laboratorijsko testiranje. okvaro ščitnice smo ĺskali s palpacijo in določanjem serumskih koncentracij T4, T3, tireoglobulina, ščitničnih protiteles ter vred- nosti TSH pred stimulacijo s tirotropin sproščajočim hormonom (TRH) in 30 minut po njej. To testiranje razkrije Že subklinično okvaro ščitnice. Ce smo v ščitnici našli gomolje, smo napravili aspiracijsko biopsijo, scintigrafski pregled ščitnice z radioaktivnim tehnecijem, jodom in ultrazvočno preiskavo vraÍu.Za oceno delovanja spolnih žlez je endokrinolog V anamnezi povpra- šal po začetku in poteku pubeńete ter med drugim določil tudi Tannerjev stadij pubične poraščenosti in razvĄa genitalij. Morebitno okvaro smo natančneje opredelili z določanjem bazalne serumske koncentracije testo_ ste-rona, estradiola ter koncentracije LH in FSH pred aplikacijo gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) in po njej. V sklopu testa TRH smo določili tudi bazalnďvrednost prolaktina in vrednôst lełega po stimulaciji. Ce smo našli zmanjšano delovanje spolnih Žlez, smo mladostnika napotili v ambu- lanto za reprodukcijo, če je to Želel. Tam opravijo natančnejši pregled fertilnosti (pri moških pregledajo spermo) in ocenijo moŽnosti zanositve. Zmanjšano izločanje rastnega hormona _ hiposomatotropizem _ smo ugotavljali z določanjem pacientove višine (primerjava z višino staršev in sörojentev) in določánjem serumske koncentracije somatomedina C. Če je bila znäana, smo naredili stimulacijski test rastnega hormona z glukagonom v spanju. Morebitno motnjo v izločanju TSH, LH in FSH iz hipofize ter Gn- RH in TRH iz hipotalamusa smo ugotavljali z zgorĄ omenjenim testom za Gn_RH in TRH. Delovanje skorje nadledvične Žleze smo določali le pri tistih, pri katerih smo pričakovali, da je okvarjena (po obsevanju glave z večjimi odmerki ionizirajočega sevanja), in sicer z merjenjem koncentracije serumskega kortizola pred aplikacijo ACTH in po njej. 82 Rezultati Disfunkcijo delovanja Žlez z notran1im izločanjem smo ugotovili pri 175 (41 yo) od 435 preiskanih bolnikov, pri 27 % Žensk in 50 % moških. Slika 1 prika- zuje vrste okvar Żlez z notranjim izločanjem, ki smo jih ugotovili pri preis- kovancih' Največji deleŽ bolnikov je imel okvaro in disfunkcijo spolnih Žlez, hipokońicizem so imeli le 3 bolniki v sklopu panhipopituitarizma. Slika 2 pa prikazuje deleŽe okvare Żlez z notranjĺm izločanjem glede na diagnozo maligne bolezni. 7f/. 110/o 7% 30/" 40/. 2./. 1./.'t./, Slika 1. Vrsta okvare žIez z notranjim izločanjem pri 175 bolnikih. PGD _ primarna disfunkcija gonad (okvara in disfunkcija), PHT - primarna hipotiroza, SGD - sekundarna disfunkcija gonad, SHf - sekundarna h i poti roza, HSf - h i posomatotropize m. r PGD (123) PGD + PHT ('I2) r HST r PGDt PHT (6) l sGD + sl-Íľ (2) l ľlodgkinova bolezen (62 %) l možganski tumor (45 %) l Wilmsov tumoĺ (27 o/o| r PľĺT (20) t PGD + sFÍr (7) I sHr (2) I panhipopituitarizem (3) r NHL (47 %) r sarkom (4í %) levkemĺja (17 %) Slika 2. Pogosŕosŕ okvare žlez z notranjim izločanjem glede na diagnozo maligne bolezni. : B3 Največ deleŽ okvar Žlezz notranjim izločanjem so imeli tisti bolniki, ki so se zdravili zaradi Hodgkinove in ne-Hodgkinove bolezni, bolniki z moŽganskimi tumorji, najmanjši deleŽ okvar pa tisti, ki so se zdravili zaradi levkemije. ZAKLJUCKI Pozne posledice, tako endokrinološke kot ostale, so med mladimi, ki so se zdravili zaradi raka v otroštvu, pogoste, zato jih je zelo pomembno čim prej odkriti in jih začeti zdraviti Že takrat, ko še ne povzročajo klinično pomembnih teŽav. Tako izboljšamo Življenje teh mladih ljudi. LITERATURA 'ĺ . Young JL, Gloecker L, Silveberg E, Horm JW, Miller RW. Cancer incidence, survival and mońaliý for children younger than than age 15 years. Cancer 'ĺ986; 58 (Suppl 2): 598-602. 2. Meister LA, Meadows AT. Late effects of childhood cancer therapy. Curr Probl Pediatr 1993,23 (3): 102-31. 3. Oberfield SE, Chin D, Uli N, David R, Sklar C. Endocrine late effects of childhood cancers. J Pediatr 1997', 131: 537-41. 4. Constine LS, Woolf PD, Cann D, Mick G, McCormick K, Raubertas RF, et al. Hypotha- lamic-pituitary dysfunction after radiation foľ brain tumors. N Engl J Med 193; 328: 87_94. 5. Gleeson HK, Shalet SM. The impact of cancer therapy on the endocrine system in survĹ vors of childhood brain tumours. Endocr Relat Cancer 2004:11 (4): 589-602. 6. Stubberfield TG, Byrne GC, Jones TW. Growth and growth hormone secretion after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood' J Pediatr Hematol oncol 'ĺ995; 17: 167-71. 7. Hancock SL, Cox RS, McDougall lR. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin's disease. N Engl J Med 1991;325:599-605. B. Fuks Z, Glatstein E, Marsa GW, Bagshaw MA, Kaplan HS. Long{erm effects of external radiation on the pituitary and thyroid glands. Cancer 1976;37: 1152-61. 9. Sklar C, Kim T, Ramsay N. Thyroid dysfunction among longłerm survivors of bone mar- row transplantation. Am J Med 1982; 73: 688-94. 10. MÜller J. lmpact of cancer therapy on the reproductive axis. Horm Res 2003; 59: 12_20' 11 . Sandeman TF. The effects of X irradiation on male human fertility. Br J Radiol 1 966; 39: 901-7. 12. Shalet SM, Horner A, Ahmed SR, Morris-Jones PH. Leydig cell damage after testicular irradiation for lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 1985; 13: 65-8. 13. Stillman RJ, Schiff l, Schinfeld J. Reproductive and gonadal function in the female after therapy for childhood malignancy. Obstet Gynecol Surv't982; 37: 6: 385-93. 14. Rivkees SA, Crawford JD. The relationship of gonadal activity and chemotherapy-induced gonadal damage. JAMA'ĺ 988; 259: 2123_5. 15. Byrne J, Fears TR, Gail MH, Pee D, Connelly RR, Austin DF, et al. Early menopause in long{eľm survivors of cancer during adolescence' Am J obstet Gynecol '1992; 166: 788-93. 84 16. Leiper AD, Stanhope R, Kitching P, Chessells JM. Precocious and premature puberty associated with treatment of acute lymphoblastic leukemia. Aľch Dis Child 'ĺ987; 62: 1107-12. '17. Sklar C, Mertens A, Walter A, Mitchell D, Nesbit M, O'Leary M, et al. Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparision of no cranial irradiation with I 800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 1993; 123: 59-64. 1B 19 20 21 Parkeľ RG, Berry HC. Late effects of therapeutic irradiation on the skeleton and bone marrow. Cancer 1976; 1 162-7 1. Jereb B. Model for longłerm follow-up of survivors of childhood cancer' Med Pediatr Oncol. 2000; 34 (4): 256-8. Zalelel LZ, Bratanic N, Jereb B. Gonadal function in patients treated for leukemia in childhood. Leuk Lymphom a. 2004; 45 (9): 17 97 -802. Zaletel LZ. Dejavniki tveganja za hipogonadizem po zdravljenju raka V otroštvu' Doktor- ska naloga. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, 2006. B5