137 farm vestn 2022; 73
Osnova zdravljenja temelji na znižanju serumske vrednosti
LDL-holesterola. Doktrina zdravljenja temelji na uporabi sta-
tinov različnih generacij in ezetimiba, manj pogosto pa pred-
1UVOD
Srčno-žilne bolezni, predvsem hiperholesterolemija in dis -
lipidemija, so med najpogosteje diagnosticiranimi boleznimi
odraslih v razvitem svetu. Svetovna zdravstvena organiza-
cija ocenjuje, da zaradi srčno-žilnih bolezni umre vsako
leto 17,3 milijona ljudi, kar je dobra tretjina smrti zaradi
kroničnih bolezni. Številne klinične raziskave, metaanalize
in ugotavljanje vzrokov smrti zaradi srčno-žilnih bolezni ka-
žejo na to, da je poleg hipertenzije poglavitni vzročni de-
javnik povišan holesterol v lipoproteinu majhne gostote
(LDL-holesterol) (1, 2).
NOVOSTI PRI
ZDRAVLJENJU
POVIŠANEGA
hOLESTEROLA
NOVEL TREATMENT
APPROAChES
AGAINST ELEVATED
LEVELS OF
ChOLESTEROL
AVTOR / AUThOR:
prof. dr. Borut Štrukelj, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo,
Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: borut.strukelj@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
holesterol v lipoproteinih majhne gostote (LDL-ho-
lesterol) je eden od najpomembnejših vzročnih de-
javnikov nastanka srčno-žilnih bolezni. Poleg že
uveljavljenega zdravljenja s statini in ezetimibom je
zadnje desetletje namenjeno razvoju in uporabi za-
viralcev proteina PCSK-9, ki z vezavo na receptor
LDL pospeši njegovo razgradnjo in s tem viša vred-
nosti LDL-holesterola. V ta namen uporabljamo dve
humani monoklonski protitelesi evolokumab in ali-
rokumab, še večjo revolucijo v zdravljenju pa pred-
stavlja majhna dvovijačna interferenčna RNA
(siRNA), imenovana inklisiran. Delovanje inklisirana
je povezano z vezavo in razgradnjo mRNA za
PCSK-9, kar vodi do večjega privzema in metabol-
izma LDL-holesterola v hepatocitih in posledično
njegovega zmanjšanja v plazmi.
KLJUČNE BESEDE: 
inklisiran, LDL-holesterol, monoklonska protitelesa,
zaviralci PCSK-9
ABSTRACT
Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol)
is one of the most important causal factors associ-
ated with cardiovascular diseases. Among estab-
lished therapies with statins and ezetimib, the last
decade has been focused in the development and
use of PCSK-9 inhibitors. The PCSK-9 protein binds
to an LDL receptor and accelerates its degradation
and increases levels of LDL-cholesterol. Two human
monoclonal antibodies, evolocumab and
alirocumab, are used as PCSK-9 inhibitors, while
an even more revolutionary approach has been
reached by a small two-stranded interfering RNA
(siRNA), known as inclisiran. Inclisiran binds to
mRNA for PCSK-9 and triggers its degradation,
which results in increased uptake and metabolism
of LDL-cholesterol in hepatocytes, and a decrease
of LDL-cholesterol plasma levels.
KEy WORDS: 
inclisiran, LDL-cholesterol, monoclonal antibodies,
PCSK-9 inhibitors
S
TR
O
K
O
V
N
I Č
LA
N
K
I
138 farm vestn 2022; 73
sterolnega konglomerata na površini hepatocitov. Posledi-
čno se koncentracija LDL-holesterola v plazmi poviša, kar
negativno vpliva na razmerje LDL- in hDL-holesterola, obe-
nem pa se ustvarijo pogoji nastanka aterosklerotičnih pla-
kov (7).
Odkritje PCSK-9 in fiziološka vloga je bila v zadnjem de-
setletju tarča mnogih bazičnih in aplikativnih raziskav. Znan-
stveniki so ugotovili, da bi z zaviranjem nastanka PCSK-9,
vezave in njegovega delovanja na receptorje LDLR lahko
bistveno zmanjšali količino LDL-holesterola v plazmi, ki se
v obliki konglomerata, sestavljenega iz 3000 do 6000 mo-
lekul LDL-holesterola, povezanega z ApoB proteini, veže
na receptor LDLR. To odkritje je še posebej pomembno
zaradi dejstva, da nekateri bolniki ne odreagirajo na zdra-
vljenje s statini ali kombinacijo statinov in ezetimiba, ali pa
sčasoma zaradi neželenih učinkov, predvsem pojava mio-
patij, ne sodelujejo tvorno in vztrajno pri zdravljenju (5).
Na osnovi napredka pri razvoju in uporabi monoklonskih
protiteles so razvili prve specifične zaviralce oz. vezalce
encima PCSK-9, ki pripadajo skupini monoklonskih proti-
teles, še večjo revolucijo v selektivnem zdravljenju pa po-
meni razvoj majhne interferenčne dvovijačne molekule RNA,
ki prepreči nastanek encima PCSK-9 na translacijskem ni-
voju z mehanizmom razgradnje interferenčne RNA. Končni
učinek, najsi bo uporaba monoklonskih protiteles proti
PCSK-9 ali razgradnja njegove informacijske RNA (mRNA),
vodi do zmanjšane koncentracije aktivne oblike PCSK-9
na površini hepatocitov in v plazmi, s čimer je omogočena
večja razgradnja LDL-holesterola (8, 9).
3zaViranjE DElOVanjaprOtEina pcsk-9 zmOnOklOnskimi prOtitElEsi
Monoklonska protitelesa (mAb), ki se s svojim hipervaria-
bilnim delom na koncu fragmenta FAB vežejo na aktivni
protein PCSK-9, so bila v zadnjem desetletju tarča raziskav
učinkovitosti pri bolnikih s hiperholesterolemijo, kot zdra-
vljenje le z mAb ali v kombinaciji s statini ali ezetimibom
(10).
Ugotovili so, da monoklonska protitelesa v večini primerov
značilno znižujejo LDL-holesterol. V letu 2020 so v ugledni
znanstveni reviji Nature objavili, da zaviralci PCSK-9 (tako
monoklonska protitelesa kot inklisiran) povečajo poglavitne
histokompatibilne proteine skupine I (MhC1) na površini
rakavih celic na mišjih živalskih modelih, kar poveča delo-
vanje zaviralcev kontrolnih točk (anti-PD1 zdravljenje z mo-
pisujejo fibrate. Zmanjšanje vrednosti LDL-holesterola le za
1 mmol/L zmanjša tveganje za kardiovaskularne bolezni za
4,1 % (pri bolnikih, mlajših od 70 let) oziroma za 3,9 % (pri
bolnikih od 70–79 let), kar pa velja predvsem za statinsko
terapijo ali kombinirano terapijo statinov z ezetinibom (3).
Raziskave namreč kažejo, da kljub rahlemu znižanju kon-
centracije holesterola z nestatinskimi zdravili (fenofibrat, tor-
cetrapid, laropiprant/niacin) ni pričakovanega učinka zmanj-
šanja incidence srčno-žilnih dogodkov. Bistveno izboljšanje
zdravljenja z nižjo incidenco srčno-žilnih dogodkov opažamo
šele pri uporabi zaviralcev encima PCSK9, v monoterapiji
ali v kombinaciji s statini in ezetimibom (4, 5).
2prOtEin pcsk-9
Encim propeptidne konvertaze subtilizin-keksinskega tipa
9 (PCSK-9) je v plazmi prisoten protein, ki ga sintetizirajo
in izločajo hepatociti. Leta 2003 je raziskovalec dr. Nabil
Seidah odkril novo proproteinsko konvertazo, ki je kodirana
z genom za PCSK9, ki je lociran na humanem kromosomu
1 in pripada peptidazni družini S8 (6). 
Pri nekaterih posameznikih so odkrili značilni genski poli-
morfizem, povezan z večjim tveganjem za srčno-žilne bo-
lezni. Sestavljen je iz štirih bistvenih delov v obliki prepro-
proteina: iz signalnega zaporedja, N-terminalnega
zaporedja, katalitične domene (med aminokislinami 153-
425) in C-terminalnega dela. Po aktivaciji s proproteinskim
konvertaznim delom postane aktiven protein. Njegova funk-
cija je uravnavanje receptorja LDL (LDLR) na površini he-
patocitov, približno 10 % encima PCSK-9 pa najdemo tudi
v nadledvični žlezi, možganih in v zelo majhni količini tudi v
drugih tkivih (6).
LDLR je receptor, odgovoren za vezavo konglomerata mo-
lekul LDL-holesterola, povezanih z apolipoproteinom B
(ApoB). Po vezavi LDL-holesterolnega konglomerata na po-
vršino receptorja LDLR se kompleks internalizira v hepato-
cite, kjer se LDL-holesterol metabolizira do žolčnih kislin,
LDLR pa ponovno preide celično membrano in veže nov
LDL-holesterolni konglomerat. Na ta način močno upade
koncentracija LDL-holesterola v plazmi in vzpostavlja se di-
namično ravnotežje med LDL- in hDL-holesterolom (1).
Ko se encim PCSK-9 veže na receptor LDLR, prepreči
sproščanje receptorja LDLR in povzroči znotrajcelično li-
zosomsko razgradnjo receptorja LDLR, s čimer je onemo-
gočena njegova funkcija ponovnega privzema LDL-hole-
N
O
V
O
S
TI
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 P
O
V
IŠ
A
N
E
G
A
 h
O
LE
S
TE
R
O
LA
noklonskimi protitelesi) in s tem povečajo učinek zdravljenja
nekaterih rakavih bolezni (11).
Trenutno sta komercialno dostopna popolnoma humana
mAb evolokumab (odobren leta 2015) in alirokumab (odo -
bren leta 2015), razvoj bokokizumaba, ki je sicer humanizi-
rano monoklonsko protitelo, pa je bil ustavljen leta 2016,
zaradi povišanih vrednosti jetrnih transaminaz (12). Indikacija
je primarna in heterozigotna družinska hiperholesterolemija.
Le evolokumab pa so registrirali tudi kot zdravilno učinkovino
za zmanjševanje neželenih učinkov pri homozigotni družinski
hiperholesterolemiji, ki pa je relativno redka genska bolezen
(13). Klinični pomen evolokumaba in alirokumaba je v zmanj-
šanju pojavov resnih neželenih učinkov na srčno-žilni sistem,
kot so nenadni srčni dogodki, infarkt, možganska kap ter
nestabilna angina pektoris. Drugi neželeni učinki so blagi,
predvsem rdečina in bolečina na mestu vboda, zmanjšanje
aktive oblike PCSK-9 pa ne vpliva na kognitivne ali glikemi-
čne neželene učinke, čeprav so prisotnost PCSK-9 dokazali
v možganih in drugih tkivih (14, 15).
4inklisiran: UčinkOVitarazgraDnja mrna zapcsk-9 s tEhnOlOgijO
intErfErEnčnE rna
Inklisiran pomeni revolucionarno novo pot zaviranja povi-
šanega holesterola LDL s pomočjo mehanizma majhne in-
terferenčne RNA (siRNA). Decembra leta 2020 je Evropska
agencija za zdravila odobrila dovoljenje za promet za dve
osnovni indikaciji: primarna hiperholesterolemija  in mešana
dislipidemija. Inklisran je dvovijačna molekula RNA, na ka-
tero je vezan trimer N-acetilgalaktozamina, ki je vezalec
molekule na asialoglikoproteinski receptor (ASGPR). Za
večjo stabilnost so namesto fosfodiestrskih vezi med mo-
nonukleotidi v molekuli RNA le te nadomestili s fosforotio-
natno vezjo, prav tako pa je delno modificirana tudi ribozna
podenota. Na ta način pridobimo stabilno dvovijačno RNA,
ki lahko po internalizaciji dolgo kroži in deluje v citoplazmi
(16).
Ko se inklisiran veže na površino hepatocitov, se internali-
zira, trimer N-acetil galaktozamina se razgradi, dvovijačna
interferenčna RNA pa aktivira nukleazno-proteinski kom-
pleks RISC, ki razpre dvovijačno RNA, del, ki kodira za
mRNA za PCSK (»potnik« RNA) se razgradi, del, ki je kom-
plementaren mRNA za PCSK-9 (»vodnik« RNA) pa se veže
na mRNA za PCSK-9 in sproži njeno nukleazno razgradnjo.
Proces se ponavlja toliko časa, dokler se ne razgradi večina
mRNA, ki kodira za PCSK-9, kar posledično vodi do bi-
stveno zmanjšane sinteze encima PCSK-9. Tako ostane
več receptorjev LDLR aktivnih in več konglomeratov LDL-
holesterola se razgradi v jetrih (17).
Sodelovanje bolnikov je zelo dobro, saj sta dovolj dva od-
merka letno (torej en odmerek s. c. na šest mesecev), uči-
nek pa je dolgotrajen. Ker ne gre za klasično sintezno mo-
lekulo, ampak mimetik naravno prisotne spojine, se
inklisiran metabolizira z jetrnimi nukleazami in tako ne in-
terferira s citokromskimi encimi in ima manj interakcij z
drugimi zdravilnimi učinkovinami. Prav tako ni potrebno
odmerka individualno titrirati, saj je primeren za vse ko-
morbidne bolnike s pridruženimi jetrnimi ali ledvičnimi bo-
leznimi (18, 19).
5sklEp
Odkritje pomembnega tarčnega encima, propetidne kon-
vertaze subtilizin-keksinskega tipa 9 (PSCK-9) je pomenilo
nov, sodoben pristop k razvoju specifičnih in selektivnih
zdravilnih učinkovin, saj je zaviranje encima PCSK-9 oz.
njegove mRNA ključno za zmanjševanje LDL-hoelsterola.
Na voljo sta dve monoklonski protitelesi (evolokumab in
arilokumab) in majhna, interferenčna molekula dvovijačne
RNA (inklisiran), ki bistveno zmanjšajo povišane koncen-
tracije LDL-holesterola ter izboljšajo razmerje med LDL-
holesterolom in hDL-holesterolom, s čimer povečujejo ka-
kovost življenja bolnikov s hiperholesterolemijo in
dislipidemijo.
6litEratUra
1. Badimon L, Vilahur G. LDL-cholesterol versus HDL-cholesterol
in the atherosclerotic plaque: inflammatory resolution versus
thrombotic chaos. Ann NY Acad Sci 2012; 1254:18-32.
2. Hanžel J, Šabovič M. Novosti v zdravljenju hiperholesterolemije
in arterijske hipertenzije. Farm vest 2016; 67: 134-140.
3. Laleman N, Henrard S, Vaes B et al. Time trends in statin use
and incidence of recurrent cardiovascular events in secondary
prevention between 1999 and 2013 a registry-based study.
BMC CArdiovasc Disorders 2018; 18: 23-32. 
4. Gryn SE, Hegele RA. Ezetimibe plus simvastatin for the
treaptment of hypercholesterolemia. Exp Opin Pharamcoter
2015; 16: 1255-62. 14. Khorova A. Oligonucleotide
139 farm vestn 2022; 73
S
TR
O
K
O
V
N
I Č
LA
N
K
I
Therapeutics-A New Class of Cholesterol-Lowevring Drugs. N
Engl J Med 2017; 376:4-7.
5. Thomopoulos C, Skalis G, Michalopoulou H et al. Effects of
low-density lipoprotein cholesterol lowering by
ezetimibe/simvastatin on outcome incidence: moverview, meta-
analyses, and meta-regresion analyses of randomized triaps.
Clin Cardiol 2015; 38:763-769.
6. Blanchard V, Khantalin I, Ramin-Mangata S et al. PCSK9: from
biology to cplinalc applications 2018; Pathology 51: 177-183. 
7. Giugliano RP, Sabatine MS. Are PCSK9 inhibitors the next
breakthough in the cardiovascular field? J am Coll Cardiol 2015;
65:2638-2651.
8. Rosenson RS, Hegele RA, Fazio S et al. The evolving future of
PCSK9 inhibitors. J Amer Coll Cardiol 2018; 72: 314-329.
9. Gallego-Colon E, Daum A, Yosefy C. Statins and PCSK9
inhibitors: A new lipid-lowering therapy. Eu J Pharm 2020; 878:
22-28.
10. Descamps OS, Fraass U, Dent R et al. Anti-PCSK9 antibodies
for hypercholesterolemia: overview of clinical data and
implications for primary care. In J Clin Pract 2017; 71: e12979.
11. Liu X, Bao X, HU M et al. PCSK9 inhibition potentiates cancer
immune checkpoint therapy. Nature 2020; 588: 693-698.
12. Thedrez a, Sjouke B, Passard M et al. Pro-protein convertaze
subtilisin kexin type 9 inhibition for autosomal recessive
hypercholesterolemia: brief report. Ater Thromb vasc Biol 2016;
36:1647-1650.
13. Lunven C, Paehler T, Poitiers F et al. A randomized study of the
relative pharmacokinetics, pharmacodinamics, and safety of
alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after
single subcutaneous administratiin at three different injection
sites in healthy subjects. Cardiovasc Ther 2014; 32: 297-301.
14. Blom DJ, Hala T, Bolognese M et al. A 52-week placebo-
controlled trial (DESCARTES) of evolocumab in hyperlipidemia.
N Eng J Med 2014; 370:1809-1819.
15. Nissen SE, Stroes E, Dent-acosta RE et al. Efficacy and
tolerability of evolocumab vs ezetimibe in pateints with muscle-
related statin intolerance. J Am Med Assoc 315: 1580-1590.
16. Khorova A. Oligonucleotide Therapeutics-A New Class of
Cholesterol-Lowevring Drugs. N Engl J Med 2017; 376:4-7.
17. German CA, Shapiro MD. Small interfering RNA therapeutics
inclisiran: a new approach to targeting PCSK9. BioDrugs 2020;
34: 1-9.
18. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA et al. Inclisiran in pateints at
high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J
Med 2017; 376: 1430-1440.
19. Leiter LA, Teoh H, Kallend D et al. Inclisiran lowers LDL-C and
PCSK9 irrespective of diabetes status: the ORION-1
randomized clinical trial. Diabetes Care 2019; 42: 173-176.
140
N
O
V
O
S
TI
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 P
O
V
IŠ
A
N
E
G
A
 h
O
LE
S
TE
R
O
LA
farm vestn 2022; 73