PREGLEDNI CLANEK/REVIEW
Obravnava anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem
Treatment of anemia in heart failure patients
Miran Šebeštjen, Irena Keber, Borut Jug
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Klinični oddelek za žilne bolezni
Korespondenca/ Correspondence:
Miran Šebeštjen Klinični oddelek za žilne bolezni, SPS Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7/VI, 1000 Ljubljana
Telefon: 01 522 80-29; 051 388 004, Telefaks: 01 522 80 70 e-naslov: miran. sebestjen@kclj.si
Ključne besede:
srčno popuščanje, anemija, zdravljenje, železo, eritropoetin
Key words:
heart failure, anemia, treatment, iron, erhythropoetin
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2010; 79: 134-145
Prispelo: 26. avg. 2009, Sprejeto: 28. okt. 2009
Izvleček
Anemija je pri bolnikih z napredovalim si-stoličnim srčnim popuščanjem pogosta. Zasledimo jo pri več kot polovici bolnikov. Obstaja več mehanizmov, kako srčno popuščanje prispeva k nastanku anemije: hemodi-lucija, kronična ledvična bolezen, prisotnost provnetnih citokinov, slaba prehranjenost, slabša eritropoeza v kostnem mozgu in vpliv zdravil za zdravljenje srčnega popuščanja, med katerimi je največ dokazov zlasti za zaviralce angiotenzinske konvertaze. Znižana koncentracija hemoglobina je neodvisni napovednik za obolevnost (pogostost ho-spitalizacij) in umrljivost bolnikov s srčnim popuščanjem. Zdravljenje anemije izboljša simptome in znake srčnega popuščanja. Anemije pri srčnem popuščanju zdravimo na več načinov: s transfuzijo koncentriranih eritrocitov, z infuzijami železa in z analogi eritropoetina. Pred uvedbo analogov eri-tropoetina moramo izključiti druge vzroke anemije (krvavitve iz prebavil, slabo prehranjenost, pomembno ledvično popuščanje, krvne in rakave bolezni), nato določimo zaloge železa. Želena koncentracija feritina je okoli 250 ng/mL. Če zdravljenje z železom ni učinkovito, se odločimo za učinkovine, ki spodbujajo eritropoezo. Trenutno imamo na razpolago štiri: epoetin a (Eprex®), epoetin ß (NeoRecormon®), darbepoetin a (Ara-
nesp®) in metoksipolietilenglikol epoetin ß (Mir cera®). Anemijo zdravimo pri bolnikih v funkcijskem razredu III in IV po NYHA in z vrednostjo hemoglobina pod 110 g/L. O zdravljenju naj se odloči kardiolog. Ciljna vrednost hemoglobina naj bi bila med 120 in 130 g/L.
Abstract
The prevalence of anemia in patients with advanced heart failure is significant and is present in more than 50 % of this patient population. The exact pathophysiologic mechanism of anemia in heart failure is still not known - it could be a direct consequence of the heart failure or it could be caused by some other disease in this population of polymorbid patients. There are several mechanisms through which heart failure could contribute to the development of anemia. The most plausible among them are hemodilution, renal insufficiency, increased proinflammatory cytokines, malnutrition, decreased erhythropoiesis in bone marrow and heart-failure medications (predominantly ACEI). Anemia is an independant risk factor for recurrent hospitalizations and increased mortality. Several small-scale studies demonstrated that the treatment of anemia in heart-failure patients decreased heart failure signs and symptoms in this patient
population. Anemia in heart-failure patients can be treated with: blood transfusion, iron replacement therapy, or with synthetic analogues of erythropoietin. Before the treatment with synthetic analogues of erhythro-poietin. is started, other causes of anemia (gastrointestinal bleeding, malnutrition, renal insufficiency, hematological diseases and malignancies) have to be excluded. Iron blood levels, ferritin, transferrin and TIBC also have to be determined. If body iron stores are depleted, iron has to be replaced intravenously, the target levels of ferritin being around 250 ng/mL. If anemia persists after 2 weeks of iron replacement therapy,
treatment with erhythropoietin is indicated. Currently 4 erythropoietin analogues are available: epoetin a (Eprex®), epoetin ß (NeoRecormon®), darbepoetin a (Aranesp®) and metoksipolietilenglikol epoetin ß (Mircera®). Anemia needs to be treated in all NYHA III and IV heart failure patients and hemoglobin levels below 110 g/dL. The treatment of anemia with erythropoietin and the adjustment of its doses should be done by heart-failure specialist. Patient follow up and regular CBC screening can be done by general practitioners. The Hb target values are between 120 and 130 g/dL.
Uvod
Oskrba bolnikov s srčnim popuščanjem je v zadnjih desetletjih pomembno zmanjšala njihovo zbolevnost in umrljivost. Kljub temu ostaja pomemben izziv kako še izboljšati kakovost življenja ter zmanjšati pogostost hospitalizacij in umrljivost teh bolnikov.1'2 Kaže, da smo z zdravili, ki vplivajo na pre-vzdražene nevrohormonalne osi, dosegli pla-to.3 To je vodilo k iskanju mehanizmov, ki so odgovorni za še vedno veliko obolevnost in umrljivost teh bolnikov. Izkazalo se je, da je anemija pri bolnikih s srčnim popuščanjem zelo pogosta in hkrati povezana z neugodnim potekom bolezni.4-6 Nedavne raziskave so nas spodbudile k razmišljanju, da lahko z zdravljenjem anemije dodatno izboljšamo oskrbo bolnikov s srčnim popuščanjem, kljub temu pa zadnje smernice za zdravljenje srčnega popuščanja7'8 namenjajo razmeroma malo pozornosti odkrivanju in zdravljenju anemije pri teh bolnikih.
Pojavnost anemije pri srčnem popuščanju
Različne raziskave so pokazale, da anemija prizadane od 4 do 61 % bolnikov s srčnim popuščanjem in oslabljenim iztisnim deležem levega prekata/^'9-" Tako velike razlike v oceni pogostosti anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem so posledica različnih meril, ki so jih uporabili za oceno anemije, ter tudi posledica zelo velike hete-
rogenosti populacij v različnih raziskavah. Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) v svoji definiciji anemije (koncentracija hemoglobina < 130 g/L pri moških in < 120 g/L pri ženskah) upošteva znane razlike v koncentraciji hemoglobina med spoloma," medtem ko druge definicije tega ne upoštevajo, saj opredeljujejo anemijo kot koncentracijo hemoglobina < 120 g/L pri moških in ženskah po menopavzi.19 Kljub pomanjkljivostim v opredelitvah anemije pa se je v večini raziskav izkazalo, da se pogostost anemije povečuje pri bolnikih s spremljajočimi boleznimi, kot so kronična ledvična bolezen in kronična obstruktivna pljučna bolezen, pri bolnikih, ki so starejši, ter pri bolnikih z bolj izraženimi simptomi in znaki srčnega popuščanja (0 do 61 %), zlasti v primerjavi z bolniki z manj simptomi, ki jih je mogoče voditi ambulantno (4 do 23 %). Tudi pri bolnikih s srčnim popuščanjem in ohranjeno sistolično funkcijo je pojavnost anemije velika/0^
Vzroki anemije
Čeprav je anemija pri bolnikih s srčnim popuščanjem pogosta, še vedno ni povsem jasno, ali je njena visoka pojavnost neposredna posledica srčnega popuščanja ali pa je povezana z ostalimi pridruženimi boleznimi, ki so pri bolnikih s srčnim popuščanjem pogoste in številne. Srčno popuščanje je namreč bolezen starejših ljudi, pri katerih je pogostost anemije velika, ne glede na to, ali imajo srčno popuščanje ali ne.23 Le redke
Slika i: Koncept mehanizmov, vključenih v medsebojno delovanje pri srčnem popuščanju, ledvičnem delovanju, kostnem mozgu in anemiji.
ACE - zaviralec angiotenzinske konvertaze;
EPO - eritropoetin; LVH
-	hipertrofija levega prekata; RAS - renin-angiotenzinski sistem; RBC - eritrociti, TNF
-	dejavnik tumorske nekroze
^ prekrvitev
raziskave so se ukvarjale z iskanjem vzroka anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem. V eni od raziskav11 so kar pri 58 % bolnikov ugotavljali, da gre za anemijo v sklopu kroničnih bolezni. Glavna omejitev omenjene raziskave je njen retrospektivni značaj, zato sedaj poteka prospektivna raziskava STAMI-NA-HFP (Study of anemia in a heart failure population),24 ki proučuje pogostost, vzroke in mehanizme anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem.
Čeprav so vzročne povezave med srčnim popuščanjem in anemijo slabo poznane, obstaja več možnih mehanizmov, preko katerih bi lahko srčno popuščanje prispevalo k nastanku anemije pri teh bolnikih. Najbolj verjetni mehanizmi so hemodilucija, kronična ledvična bolezen, provnetni citokini, slaba prehranjenost, slabša eritropoeza v kostnem mozgu in tudi zdravila za zdravljenje srčnega popuščanja, med katerimi je največ dokazov za zaviralce ACE. Verjetno pri nastanku anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem sodeluje več omenjenih mehanizmov hkrati in je ta rezultat medsebojnega delovanja oslabljenega delovanja levega prekata, ne-vrohormonske prevzdraženosti, vnetnega dogajanja, delovanja ledvic in funkcijske sposobnosti kostnega mozga. To medsebojno povezanost imenujemo »sindrom srčno-ledvične anemije«, ki ga prikazuje Slika 1/5
Pomanjkljivo delovanje eritropoetina
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem je prisotnih več dejavnikov, ki lahko zmanjšajo delovanje eritropoetina, ki se v ledvicah sprošča kot odgovor na hipoksijo. Čeprav je raven eritropoetina pri bolnikih s srčnim popuščanjem povišana in v sorazmerju z napredovanjem bolezni, ta raven verjetno ne zadostuje stopnji hipoksije v ledvicah/6 To je verjetno posledica kronične ledvične bolezni, ki pogosto spremlja srčno popuščanje. Lahko se razvije začarani krog, v katerem srčno popušanje poslabšuje anemijo, ki nato še poslabša srčno popušanje. Kronična ledvična bolezen je pogosto prisotna pri bolnikih s srčnim popuščanjem in je neodvisni napovednik za pojavljanje in stopnjo anemije. Pri bolnikih z zmerno do hudo kronično ledvično boleznijo (glomerularna filtracija (GFR) < 60 mL/min) brez srčnega popuščanja nastaja manj eritropoetina in vrednost hemoglobina se postopno zmanjšuje, kar je premočrtno povezano z zmanjševanjem GFR.27 Kronična ledvična bolezen prizadene približno 20-40 % bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem."
Nezadostni porast koncentracije eritro-poetina je lahko tudi posledica povečanega nastajanja provnetnih citokinov (dejavnik
tumorske nekroze a - TNF-a, interlevkin-6 - IL-6) pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Renin-angiotenzinski sistem igra odločilno vlogo pri uravnavanju količine eritrocitov v volumnu plazme. Povečana koncentracija angiotenzina II vpliva na koncentracijo kisika v peritubulnem sistemu, ki vpliva na nastajanje in izločanje eritropoetina.28'29 Pri bolnikih s srčnim popuščanjem je koncentracija eritropoetina nesorazmerno malo zvišana glede na precejšnjo aktivacijo renin-angiotenzinskega sistema.30 Zdravljenje z zaviralci ACE je temeljni kamen pri zdravljenju srčnega popuščanja.1 Vendar pa zaviranje renin-angiotenzinskega sistema bodisi z zaviralci ACE bodisi z antagonisti angioten-zinskih receptorjev zmanjša tvorbo eritropoetina v ledvicah.3i'32 Dokazali so namreč, da zaviralci ACE v terapevtskih odmerkih zmanjšajo nastajanje eritropoetina tako pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo33 in kronično ledvično bolezni^4 kot tudi pri bolnikih s srčnim popuščanjem/5 Poleg tega so bolniki s srčnim popuščanjem pogosto neodzivni na endogeni eritropoetin/6^ V to naj bi bila vpletena povečana vrednost (pro)vnetnih ci-tokinov,39-4i predvsem TNF-a, preko zaviranja perifernih učinkov eritropoetina^^
Pomanjkanje železa
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem po-mankanje železa pogojuje več dejavnikov. Pogosta je slabša prehranjenosti^ Slabša absorpcija, uremični gastritis in jemanje an-tiagregacijskih in antikoagulacijskih zdravil, kar je pri bolnikih s srčnim popuščanjem zelo pogosto, še dodatno prispevajo k pomanjkanju železa. Slednje lahko vodi tudi h krvavitvam iz prebavil. V teh primerih gre običajno za mikrocitno anemijo, medtem ko gre v primeru slabše prehranjenosti in posledičnega pomanjkanja folne kisline in vitaminov skupine B za makrocitno anemijo. Povečana količina provnetnih citokinov lahko tudi poveča koncentracijo hepcidina, ki z reakcijami s feroportinom in drugimi prena-šalci za železo v enterocitih zavira absorpcijo železa in s tem njegovo razpoložljivost za sintezo hemoglobina.49'50
Vnetje
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem je prisotna povečana količina provnetnih citokinov, ki so pri srčnem popuščanju dejavnik tveganja za pogostejše hospitalizacije in večjo umrljivost.5i-53 Provnetna citokina, TNF-a in IL-6 imata neposreden učinek na kostni mozeg in sta vpletena v nastanek anemije pri vseh kroničnih vnetnih boleznih, med katere spada tudi srčno popuščanje^ Povečana količina provnetnih citokinov zmanjša tako nastajanje eritropoetina v ledvicah kot tudi njegovo učinkovitost v kostnem mozgu. Glede na to, da sta vnetje in anemija bolj izražena pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem, je zanimiva hipoteza, da je vnetje najbolj pomembno pri nastanku anemije pri teh bolnikih. Z eno od raziskav so potrdili, da imajo bolniki s srčnim popuščanjem in pridruženo anemijo močno povečane vrednosti tako TNF-a kot tudi topnih receptorjev TNF i in 2 v primerjavi z bolniki brez anemije.55 Anemija je tudi povezana z manjšim indeksom telesne mase, kar nakazuje, da je anemija povezana tudi s srčno kaheksijo, ki pa je po drugi strani povezana s povečano koncentracijo provnetnih citokinov.56
Hemodilucija
Povečanje volumna plazme zaradi zadrževanja soli in tekočine je eden od temeljnih kompenzacijskih mehanizmov, s katerimi telo poskuša nadomestiti zmanjšano krčlji-vost levega prekata in tako zagotoviti zadovoljivo prekrvitev organov. Tako je v teh primerih anemija posledica hemodilucije, ne pa pravega pomanjkanja eritrocitov/7^ Ne glede na to, ali je anemija posledica hemodiluci-je ali gre za pravo anemijo zaradi zmanjšanja količine eritrocitov, je to povezano s slabšo napovedjo za bolnike, vendar pa so v nekoliko slabšem položaju tisti, pri katerih je anemija povzročena s hemodilucijo/o
Anemija kot napovedni dejavnik
Koncentracija hemoglobina v krvi je pomemben dejavnik, ki določa količino kisika, ki je na razpolago skeletnim mišicam med telesno dejavnostjo. Pri bolnikih s srčnim po-
puščanjem je aerobna zmogljivost zmanjšana že pri manjši stopnji anemije.59 V več raziskavah so potrdili povezanost med zmanjšano koncentracijo hemoglobina in hujšo stopnjo srčnega popuščanja, opredeljenega po klasifikaciji NYHA.10'12 Kalra in sodelavci60 so ugotovili, da je koncentracija hemoglobina neodvisni napovednik za maksimalno porabo kisika (VO2 max) tudi po tem, ko so upoštevali iztisni delež levega prekata, starost in ledvično funkcijo. Več raziskav je pokazalo, da je znižana koncentracija hemoglobina neodvisno povezana s povečanim tveganjem za hospitalizacijo in z umrljivostjo.4-6'9-i5 Zdi se, da obstaja povsem jasna povezava med potekom bolezni pri bolnikih s srčnim popuščanjem in anemijo. Vendar moramo te raziskave razlagati previdno, saj gre večinoma za retrospektivne raziskave. Tako vzročna povezava med anemijo in neugodnim potekom srčnega popuščanja ni nedvoumna. Anemija je namreč lahko le kazalec bolj napredovalega srčnega popuščanja oz. prisotnosti drugih bolezni. V eni od raziskav so pri 552 bolnikih z novo nastalim srčnim popuščanjem ugotovili, da ima kar 18 % preiskovancev anemijo z vrednostmi hemoglobina pod 115 g/l, vendar niso našli povezave med anemijo in slabšim potekom boleznih Avtorji so sklepali, da je anemija v zgodnji fazi srčnega popuščanja verjetno posledica drugih bolezni in ne srčnega popuščanja.
Možnosti zdravljenja
Glede na to, da je anemija povezana s slabšo napovedjo izida bolnikov s srčnim popuščanjem, je vedno več zanimanja, ali zdravljenje anemije prispeva k izboljšanju napovedi izida za bolnike s srčnim popuščanjem. Zdravljenje anemije obsega več možnosti: transfuzijo koncentriranih eritrocitov, zdravljenje z infuzijami železa in zdravljenje z analogi eritropoetina. Predvideni postopek zdravljenja anemije pri bolniku s znanim srčnim popuščanjem povzema Slika 2.
Vpliv transfuzije koncentriranih eritrocitov na izid bolezni srca in ožilja ni dorečen. Čeprav velja, da je prag za transfuzijo koncentriranih eritrocitov vrednost hematokri-ta, manjša kot 30 %, pa to ne temelji na »z dokazi podprti medicini«, ampak bolj na so-
glasju priznanih strokovnjakov.62 Transfuzija koncentriranih eritrocitov pomeni povečano nevarnost okužbe, alergične reakcije in čezmerne obremenitve z železom/3^ Glede na vse to in glede na sorazmerno visoko ceno se zdi, da transfuzije koncentriranih eritrocitov niso primerna oblika zdravljenja anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem.
Rekombinantni humani eritropoetin (rHuEPO) je temeljni kamen zdravljenja anemije pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic.65-68 Poleg z dokazi podprtega izboljšanja kakovosti življenja in preživetja rezultati zdravljenja anemije z rHuEPO pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic kažejo tudi na izboljšanje nekaterih kazalcev prizadetosti srca, kot je zmanjšanje hipertrofije levega prekata, izboljšanje iztisnega deleža levega prekata in minutnega volumna srca.69-71 Podobne rezultate so prikazali tudi v raziskavah, v katerih so z rHuEPO zdravili tudi preddializne bolnike z anemijo in sočasno strukturno boleznijo srca.^'" Trenutno imamo na razpolago štiri učinkovine za spodbujanje eritropoeze, s katerimi lahko zdravimo anemijo: epoetin a (Eprex®), epoe-tin ß (NeoRecormon®), darbepoetin a (Ara-nesp®) in metoksipolietilenglikol epoetin ß (Mircera®).74 Razpolovni čas rHuEPO po vbrizganju v veno je 5 do 134 ur, odvisno od zdravila. Po vbrizganju v podkožje se resor-bira približno 25 % odmerka/5'76 Darbepoetin alfa je dolgodelujoči analog humanega eritropoetina. V primerjavi z naravnim in rekombinantnim eritropoetinom ima večjo afiniteto za eritropoetinske receptorje, podaljšano razpolovno dobo na okoli 48 ur, kar pomeni, da je dajanje potrebno na 1-2 tedna (77, 78). Metoksipolietilenglikol epoetin ß je prav tako dolgodelujoči analog humanega eritropoetina in ima razpolovno dobo 139 ur; vbrizgamo ga lahko enkrat mesečno.
Doslej so objavili že nekaj raziskav, ki so proučevale vpliv zdravljenja anemije z rekom-binantnim eritropoetinom pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Svedberg in sodelavci79 so v svoji raziskavi dokazali izboljšanje iztisnega deleža levega prekata, izboljšanje funkcijskega razreda NYHA in zmanjšano potrebo po hospitalizaciji po zdravljenju z rHuEPO in intravenskim železom v skupini 26 bolnikov s srčnim popušanjem v funkcijskem razredu
izključitev krvavitev iz prebavil, podhranjenosti, primarnih krvnih bolezni, napredovalega ledvičnega popuščanja, raka in drugih vzrokov anemije
	
Anemija pri bolniku s srčnim popuščanjem Hemoglobin < 110 g/L	
	
( - ^
Določitev serumske koncentracije železa,
feritina in nasičenosti transferina
da
ne
da
	
Serumska koncentracija feritina > 250 ng/mL	
>	r
Zdravljenje z učinkovinami, ki spodbujajo eritropoezo	
>	r
Anemija popravljena Hemoglobin 120-130 g/L	
>	ne f
Prilagodi odmrek učinkovine za spodbujanje eritropoeze
da
Slika 2: Postopek zdravljenja anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem.
C	\
Preverjaj raven hemoglobina, železa, feritinain nasičenost transferina na 1-3 mesece
NYHA III in IV. Odmerek rHuEPO so prilagajali tako, da je bila dosežena vrednost hemoglobina 120 g/L. Podobne rezultate so isti raziskovalci dobili v randomizirani raziskavi pri 32 bolnikih s srčnim popuščanjem, prav tako v funkcijskem razredu NYHA III in IV.80 Pomankljivost obeh raziskav je poleg majhnega števila preiskovancev tudi dejstvo, da v prvi raziskavi ni bilo skupine s placebom in nobena raziskava ni bila slepa. Mancini in sodelavci8i so v enojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani raziskavi pokazali, da trimesečno zdravljenje z rHuEPO pri 26 bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem privede do povečanja VO2max. Ugotavljali so povezanost med povečanjem koncentracije hemoglobina med zdravljenjem z rHuEPO in povečanjem VO2max. Izboljšanje ni bilo odvisno od tega, ali je bila anemija posledica zmanjšanje mase eritrocitov ali hemodilucije. Bolnike so zdravili z rHuEPO 5000 i.e. 3-krat tedensko oziroma v tolikšnem odmerku, da so dosegli vrednost hematokrita, večjo kot 45 %. Bolniki, ki so jih zdravili z rHuEPO, so dobivali tudi železo in folno kislino, oboje pe-roralno. Pri bolnikih z anemijo kot posledico povečanega volumna plazme je bilo povečanje hematokrita pri zdravljenju z rHuEPO predvsem posledica zmanjšanega volumna plazme. Ker se odmerjanje diuretikov med študijo ni spreminjalo, lahko sklepamo, da eritropoetin posredno ali neposredno vpliva na ledvično uravnavanje plazemskega volumna. Učinek zdravljenja z darbepoetinom a (0,7 |g/kg s. c. vsake dva tedna 26 tednov) na izboljšanje zmogljivosti so proučevali v ran-domizirani klinični študiji pri 41 bolnikih s srčnim popuščanjem in anemijo (hemoglobin 90-120 g/L).72 Pri bolnikih sta se izboljšali telesna zmogljivost in kakovost življe-nja.82 Trenutno poteka velika multicentrična študija z darbepoetinom a, ki bo odgovorila na vprašanje, ali zdravljenje anemije zmanjša obolevnost in umrljivost pri bolnikih s srčnim popuščanjem (RED-HF)/3
Trenutna priporočila Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) še ne omenjajo eritropoetinov, saj velika študija, ki proučuje preživetje bolnikov s srčnim popuščanjem ob zdravljenju anemije, še poteka. Manjše raziskave pa so pokazale nedvomno korist zdravljenja kardiorenalne anemije. V vseh
raziskavah so epoetine uporabljali v subku-tani obliki.
Izključno (absolutno) pomanjkanje železa je redek vzrok anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem, medtem ko razmeroma pogosto zasledimo funkcijsko pomanjkanje železa, ki ga označuje zmanjšana dostopnost do zalog železa za eritropoezo.i8 Dve majhni raziskavi sta pokazali, da intravensko nadomeščanje železa brez dodatka eritropoetina zmanjša koncentracijo natriuretičnih pep-tidov, izboljša iztisni delež levega prekata, funkcijski razred srčnega popuščanja in kakovost življenja pri bolnikih s srčnim popu-ščanjem.84'85 Trenutna priporočila National Kidney Fundation svetujejo uporabo intra-venskega železa za vzdrževanje koncentracije feritina med 100 in 800 ng/mL ter nasičenosti transferina 20 do 50 %, saj se s tem izboljša odgovor na učinkovine, ki spodbujajo eri-tropoezo.i8 Vendar pa ta priporočila veljajo za bolnike s kroničnim ledvičnim popuščanjem, medtem ko za bolnike s srčnim popuščanjem teh podatkov nimamo. Vsekakor je železo potrebno nadomeščati intravensko, saj pride zaradi edema v prebavilih pri pe-roralnem nadomeščanju do zelo majhne absorpcije in je zato neučinkovito. Trenutno je pri nas dosegljiv železov saharat (Venofer®).
Seveda pa ob tem ne smemo pozabiti tudi na pleotropne učinke rHuEPO, ki sicer še niso povsem jasno dokazani, še manj pa je jasen njihov vpliv na napoved izida pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Receptorji za eritropoetin se v srčno-žilnem sistemu nahajajo v endotelijskih, gladkomišičnih in srčno-mišičnih celicah. V endoteliju ima rHuEPO antiapoptotične mitogene in angiogene lastnosti. Na drugi strani pa ima tudi negativne učinke, kot sta povečana tvorba PAI-1 in endotelina v endotelijskih celicah/6
Nevarnosti zdravljenja anemije
Kot pri vsakem zdravljenju moramo tudi pri zdravljenju anemije pretehtati koristi v primerjavi s potencialnimi neželenimi učinki. V raziskavi »Normal hematocrit treatment« pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na hemodializnem zdravljenju z ishemično boleznijo srca ali srčnim popuščanjem, ki so jih zdravili z rHuEPO, je bila
v skupini s ciljnim hematokritom 42 % umrljivost nepomembno večja kot pri bolnikih s ciljnim hematokritom 30 %, zaradi česar so raziskavo predčasno prekinili^ Čeprav statistično neznačilno, pa je bilo tveganje za smrt ali neusodni srčni infarkt pri bolnikih z višjim ciljnim hematokritom večje za 30 %. Paradoksno pa je bila umrljivost v vseh skupinah pri bolnikih z višjim hematokritom nižja, kar govori proti temu, da bi bil višji hematokrit kot tak vzrok za večjo umrljivost. Tudi v velikih raziskavah, ki so primerjale različne ciljne ravni hematokrita, se je kot boljši izkazal nižji hematokrit, saj je bila v skupinah z višjim hematokritom umrljivost večja ali pa razlik ni biloi^ Teh rezultatov ne moremo povsem pojasniti le z višjim hematokritom, saj je bila v skupinah z večjim hematokritom izpostavljenost železu večja, prav tako pa so bili večji tudi odmerki eri-tropoetina.87 Povečana pojavnost neželenih srčno-žilnih dogodkov, kot so tromboza v žilnem pristopu, možganska kap ali srčni infarkt, pa so bili povezani tudi s hitrim porastom hemoglobina^ kar seveda poveča viskoznost krvi, možen pa je tudi neposredni učinek eritropoetina na trombocite ali en-dotelijske celicei^ Arterijska hipertenzija se razvija ali poslabša pri približno 20-30 % bolnikov s končno ledvično odpovedjo, ki jih zdravimo z rHuEPOi Porast arterijskega krvnega tlaka je ponavadi dobro obvladljiv, hipertenzivna encefalopatija pa se razvije le redko.94 Povečanje arterijskega krvnega tlaka je lahko posledica povečane viskoznosti krvi ali povečane dejavnosti endotelija zaradi izboljšanja anemije, po drugi strani pa lahko rHuEPO vodi tudi do povečanega izločanja kateholaminov in aktivacije renin-angioten-zinske osi. Pri priporočilih glede zdravljenja z rHuEPO ostaja veliko neodgovorjenih vprašanj: kakšna je optimalna raven hemoglobina, ki ga želimo doseči, pa tudi, kako pomemben je relativni porast hemoglobina. Dokler na ta vprašanja ne moremo ponuditi zadovoljivega odgovora, moramo biti pri zdravljenju z rHuEPO zelo previdni. Trenutno imamo premalo podatkov, da bi lahko priporočili odločno zdravljenje anemije. Vsekakor moramo bolnikom ponuditi natančno diagnostično obravnavo, s katero lahko odkrijemo potencialno popravljivi vzrok
anemije, kot so krvavitev iz prebavil, slaba prehranjenost in drugi.95 Čeprav so rezultati raziskav, ki so proučevale vpliv zdravljenja anemije z rHuEPO pri bolnikih s srčnim popuščanjem, spodbudni, sta glavni omejitvi nizko število vključenih bolnikov in ne-randomiziranost ter pri nekaterih odsotnost kontrolne skupine. Zato zaenkrat ne moremo priporočiti zdravljenja blage anemije pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Za bolnike s srčnim popuščanjem z zmerno do hudo anemijo (hemoglobin pod 110 g/l) in ob izključitvi vseh drugih dejavnikov, ki bi lahko povzročali anemijo, je priporočljivo najprej nadomeščati železo in s tem doseči vrednost feritina okoli 250 ng/ml, če pa to ne sovpada s pričakovanim izboljšanjem anemije, pričnemo zdraviti z eno od učinkovin, ki spodbujajo eritropoezo.
Zelo redek, vendar potencialno zelo nevaren stranski učinek vseh analogov humanega eritropetina je tudi popolna aplazija rdečih krvnih celic; v tem primeru moramo zdravljenje nemudoma prekiniti.
Zaključek
Anemija ni le spremljajoča bolezen pri bolnikih s srčnim popuščanjem, ampak se tudi aktivno vpleta v patofiziologijo in je lahko tako posledica kot tudi vzrok srčnega popuščanja. Je skupek zapletenega medsebojnega delovanja srčnega popuščanja, delovanja ledvic, odzivnosti kostnega mozga, spremljajočih bolezni in različnih zdravil, ki jih uporabljamo za zdravljenje tako samega srčnega popuščanja kot tudi za zdravljenje spremljajočih bolezni. Številne presečne študije so pokazale, da je anemija pri bolnikih zelo pogosta in da je povezana z napredovanjem bolezni. Tudi raziskave, ki so proučevale vpliv zdravljenja anemije na potek srčnega popuščanja, so pokazale, da je zdravljenje anemije povezano z izboljšanjem napovedi izida bolezni in tudi izboljšanjem kakovosti življenja. Pomanjkljivost teh raziskav je majhno število vključenih bolnikov ter dejstvo, da raziskave večinoma niso bile randomizirane in nadzorovane s kontrolno skupino. Prav tako tudi še nimamo ciljne vrednosti hemoglobina, ki bi bila optimalna pri teh bolnikih.
Kljub vsem tem pomanjkljivostim pa se zdi, da je prav zdravljenje anemije prihodnost farmakološkega zdravljenja srčnega popuščanja, saj smo predvsem z zdravili, ki vplivajo na nevrohormonsko aktivacijo, dosegli plato. Seveda pa moramo, preden priporočimo zdravljenje tudi blage anemije, počakati na raziskave, ki bodo dokončno potrdile dolgoročno varnost in učinkovitost takšnega pristopa.
Literatura
1.	The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.
2.	The MERIT-HF Investigators. Effect of meto-prolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7.
3.	Mehra MR, Uber PA, Francis GS. Heart failure therapy at a crossroad: are there limits to the neurohormonal model? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1606-10.
4.	Anand IS, Kuskowski MA, Rector TS, Flo-rea VG, Glazer RD, Hester A, et al. Anemia and change in hemoglobin over time related to mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: results from Val-HeFT. Circulation. 2005; 112: 1121-7.
5.	Anand I, McMurray JJ, Whitmore J, Warren M, Pham A, McCamish MA, et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation. 2004; 110: 149 -54.
6.	O'Meara, T. Clayton, M. B. McEntegart, J. J.V. McMurray, C. C. Lang, S. D. Roger, et al for the CHARM Committees and Investigators. Clinical Correlates and Consequences of Anemia in a Broad Spectrum of Patients With Heart Failure: Results of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program Circulation. 2006; 113: 986-94.
7.	Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005; 26: 1115-40.
8.	Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult-Summary Article: A Report of the Am
College of Cardiology/Am Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the Am College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: Endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation. 2005; 112: 1825-52.
9.	Al-Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, Kon-stam MA, Salem DN, Levey AS, et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 955-62.
10.	Androne AS, Katz SD, Lund L, LaManca J, Hudaihed A, Hryniewicz K, et al. Hemodi-lution is common in patients with advanced heart failure. Circulation. 2003; 107: 226-9.
11.	Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003; 107: 223-5.
12.	Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE). J Am Coll Cardiol. 2003;
41: 1933-9.
13.	Szachniewicz J, Petruk-Kowalczyk J, Majda J, Kaczmarek A, Reczuch K, Kalra PR, et al. Anaemia is an independent predictor of poor outcome in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2003; 90: 303-8.
14.	Kosiborod M, Smith GL, Radford MJ, Foody JM, Krumholz HM. The prognostic importance of anemia in patients with heart failure. Am J Med. 2003; 114: 112-9.
15.	McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, Jurkovitz C, Presley R. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 1928-36.
16.	Tanner H, Moschovitis G, Kuster GM, Hullin R, Pfiiffner D, Hess OM, et al. The prevalence of anemia in chronic heart failure. Int J Cardi-ol. 2002; 86: 115-21.
17.	Felker GM, Gattis WA, Leimberger JD, Adams KF, Cuffe MS, Gheorghiade M, et al. Usefulness of anemia as a predictor of death and rehospitalization in patients with decom-pensated heart failure. Am J Cardiol. 2003; 92: 625-8.
18.	McCullough PA, Lepor NE Anemia: a modifiable risk factor for heart disease. Introduction. Rev Cardiovasc Med. 2005; 6 Supl. 3: S1-S3.
19.	IV. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis. 2001; 37: S182-S238.
20.	Berry C, Hogg K, Norrie J, Stevenson K, Brett M, McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: a hospital cohort study. Heart. 2005; 91: 907-913.
21.	Brucks S, Little WC, Chao T, Rideman RL, Upadhya B, Wesley-Farrington D, et al. Relation of anemia to diastolic heart failure and the effect on outcome. Am J Cardiol. 2004; 93:
1055-7.
22.	Klapholz M, Maurer M, Lowe AM, Messineo F, Meisner JS, Mitchell J, et al. Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York Heart Failure Registry. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1432-8.
23.	Cromie N, Lee C, Struthers AD. Anaemia in chronic heart failure: what is its frequency in the UK and its underlying causes? Heart.
2002; 87: 377-8.
24.	Adams KF, Patterson JH, Pina I, et al. STAMI-NA-HFP (Study of Anemia in a Heart Failure Population) registry: rationale, design, and patient characteristics. J Card Failure 2003; 9:
73.
25.	Chatterjee B, Nydegger UE, Mohacsi P. Serum erythropoietin in heart failure patients treated with ACE-inhibitors or AT(1) antagonists. Eur J Heart Fail 2000; 2: 393-8.
26.	Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: 681-6.
27.	McCullough PA, Lepor NE. Piecing together the evidence on anemia: the link between chronic kidney disease and cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med. 2005; 6 Supl. 3: S4-S12.
28.	Katz SD. Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure. Congest Heart Fail. 2004; 10: 243-7.
29.	Donnelly S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a critme-ter. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 415-425.
30.	Jensen JD, Eiskjaer H, Bagger JP, Pedersen EB. Elevated level of erythropoietin in congestive heart failure relationship to renal perfusion and plasma renin. J Intern Med. 1993; 233: 125-130.
31.	Fyhrquist F, Karppinen K, Honkanen T, Saijo-nmaa O, Rosenlof K. High serum erythropoi-etin levels are normalized during treatment of congestive heart failure with enalapril. J Intern Med. 1989; 226: 257-60.
32.	Ishani A, Weinhandl E, Zhao Z, Gilbertson DT, Collins AJ, Yusuf S, et al. Angiotensinconverting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 391-9.
33.	Griffing GT, Melby JC. Enalapril (MK-420) and the white cell count and haematocrit. Lancet 1982; 319: 1361.
34.	Kamper AL, Nielsen OJ. Effect of enalapril on haemoglobin and serum erythropoietin in patients with chronic nephropathy. Scan J Clin Lab Invest 1990; 50: 611-8.
35.	Fyhrquist F, Karppinen K, Honkanen T, Saijo-nmaa O, Rosenlof K. High serum erythropo-ietin levels are normalized during treatment of congestive heart failure with enalapril. J Intern Med 1989; 226: 257-60.
36.	Anker SD, Volterrani M, Pflaum CD, Strasburger CJ, Osterziel KJ, DoehnerW, et al. Acquired growth hormone resistance in patients with chronic heart failure: implications for therapy with growth hormone. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 443-52.
37.	Anker SD, Chua TP, Ponikowski P, Harrington D, Swan JW, Kox WJ, et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526-34.
38.	Doehner W, Rauchhaus M, Godsland IF, Egerer K, Niebauer J, Sharma R, et al. Insulin resistance in moderate chronic heart failure is related to hyperleptinaemia, but not to nore-pinephrine or TNF-alpha. Int J Cardiol 2002;
83: 73-81.
39.	Anker SD, Egerer KR, Volk HD. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 1426-30.
40.	RauchhausM, DoehnerW, FrancisDP,Davos C,KempM, Liebenthal C, et al. Plasma cytoki-ne parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102: 3060-7.
41.	Gullestad L, Aukrust P. The cytokine network in heart failure: pathogenic importance and potential therapeutic targets. Heart Fail Mo-nit 2001; 2: 8-13.
42.	Torre-Amione G, Bozkurt B, Deswal A, Mann DL. An overview of tumor necrosis factor alpha and the failing human heart. Curr Opin Cardiol 1999; 14: 206-10.
43.	Sharma R, Anker SD. Cytokines, apoptosis and cachexia: the potential for TNF antagonism. Int J Cardiol 2002; 85: 161-71.
44.	Witte KK, Clark AL. Nutritional abnormalities contributing to cachexia in chronic illness. Int J Cardiol 2002; 85: 23-31.
45.	Anker SD, Negassa A, Coats AJ, Afzal R, Poole-Wilson PA, Cohn JN, et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angi-otensin-converting-enzyme inhibitors: an observational study. Lancet 2003; 361: 1077-83.
46.	Silagy CA, McNeil JJ, Donnan GA, Tonkin AM, Worsam B, Campion K. Adverse effects
of low-dose aspirin in a healthy elderly population. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 84-9.
47.	Parsi A, Kleber FX. Anaemia in heart failure: its diagnosis and management. Eur J Heart Fail 2003; 5: 3-4.
48.	Capes SE, Gerstein HC, Negassa A, Yusuf S. Enalapril prevents clinical proteinuria in diabetic patients with low ejection fraction. Diabetes Care 2000; 23: 377-80.
49.	Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306: 2090-3.
50.	Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003; 102: 783-8.
51.	Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323: 236-41.
52.	Deswal A, Peterson MJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone Trial (VEST). Circulation 2001;
103: 2055-9.
53.	Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, Oral H, Young JB, Mann DL. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies Of LeftVentricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996^7: 1201-6.
54.	Voulgari PV, Kolois G, Papadopulos GK, Kat-saraki A, Seferiadis K, Drosos AA. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 92: 153-60.
55.	Bolger AP, Haehling S, Doehner W, Poole-Wilson PA, Coats AJ, Anker SD. Anemia and inflammation in chronic heart failure. J Card Failure 2003; 9: 33.
56.	Tang YD, Katz SD. Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options. Circulation. 2006;
113: 2454-61.
57.	Kalra PR, Anagnostopoulos C, Bolger AP, Coats AJ, Anker SD. The regulation and measurement of plasma volume in heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1901-8.
58.	Anand IS, Chandrashekhar Y, Ferrari R, Poole-Wilson PA, Harris PC. Pathogenesis of oedema in chronic anaemia: studies of body water and sodium, renal function, hae-modynamic variables, and plasma hormones. Br Heart J 1993; 70: 357-62.
59.	Katz SD, Maskin C, Jondeau G, Cocke T, Ber-kowitz R, LeJemtel T. Near-maximal fractional oxygen extraction by active skeletal muscle in patients with chronic heart failure. J Appl Physiol. 2000; 88: 2138-42.
60.	Kalra PR, Bolger AP, Francis DP, Genth-Zotz S, Sharma R, Ponikowski P, et al. Effect of anemia on exercise tolerance in chronic heart failure in men. Am J Cardiol. 2003; 91: 888-891.
61.	P. Kalra, T. Collier, M. Cowie, K. Fox, D. Wood, P. Poole-Wilson, et al. Haemoglobin concentration and prognosis in new cases of heart failure. Lancet 2003; 362: 211-2.
62.	Welch HG, Meehan KR, Goodnough LT. Prudent strategies for elective red blood cell transfusion. Ann Intern Med 1992; 116: 393402.
63.	Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, et al. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA. 2002; 288: 1499-1507.
64.	Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, Au-Buchon JP. Transfusion medicine: first of two parts- blood transfusion. N Engl J Med. 1999;
340: 438-47.
65.	Winearls CG. Recombinant human erythropoietin: 10 years of clinical experience. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 Supl. 2: 3-8.
66.	Erslev AJ. Erythropoietin. N Engl J Med 1991; 324: 1339-44.
67.	Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. N Engl J Med 1987; 316: 73-8.
68.	Eschbach JW, Abdulhadi MH, Browne JK, Delano BG, Downing MR, Egrie JC, et al. Recombinant human erythropoietin in anemic patients with end-stage renal disease. Results of a phase III multicenter clinical trial. Ann Intern Med 1989; 111: 992-1000.
69.	Goldberg N, Lundin AP, Delano B, Friedman EA, Stein RA. Changes in left ventricular size, wall thickness, and function in anemic patients treated with recombinant human erythropoietin. Am Heart J 1992; 124: 424-7.
70.	London GM, Zins B, Pannier B, Naret C, Berthelot JM, Jacquot C, et al. Vascular changes in hemodialysis patients in response to recombinant human erythropoietin. Kidney Int 1989; 36: 878-82.
71.	Levin A. Anemia and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease populations: a review of the current state of knowledge. Kidney Int 2002; 61 Supl. 80: 35-8.
72.	Portoles J, Torralbo A, Martin P, Rodrigo J, Herrero JA, Barrientos A. Cardiovascular effects of recombinant human erythropoietin in predialysis patients. Am J Kidney Dis 1997; 29:
541-8.
73.	Hayashi T, Suzuki A, Shoji T, Togawa M, Oka-da N, Tsubakihara Y, et al. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis pa-
tients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000; 35: 250-6.
74.	Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: 1011-23.
75.	Fisher JW. Erythropoietin: physiology and pharmacology update. Exp Biol Med May-wood 2003; 228: 1-14.
76.	Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin resistance: the role of inflammation and proinflammatory cytokines. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 Supl. 11: 39-43.
77.	Locatelli F, Canaud B, Giacardy F, Martin-Malo A, Baker N, Wilson J. Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepoetin alfa at a reduced dose frequency relative to recombinant human erythropoie-tin (rHuEpo). Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 362-9.
78.	Macdougall IC, Matcham J, Gray SJ. Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:
576-81.
79.	Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Keren G, Sheps D, Leibovitch E, et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000; 3 : 1737-44.
80.	Silverberg DS, Wexler D, Sheps D, Blum M, Keren G, Baruch R,, et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol
2001; 37: 1775-80.
81.	Mancini DM, Katz SD, Lamanca J, Lamanca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of erythro-poietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 2003; 107: 294-9.
82.	Cleland JG, Coletta AP, Clark AL, Velavan P, Ingle L. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting and the Am College of Cardiology: darbepoetin alfa study, ECHOS, and ASCOT-BPLA. Eur J Heart Fail. 2005; 7: 937-9.
83.	van Veldhuisen D, McMurray J. Are erythro-poietin stimulating proteins safe and efficacious in heart failure? Why we need an adequately powered randomised outcome trial. Eur J Heart Fail. 2007; 9: 110-2.
84.	Bolger A, Bartlett F, Penston H, O'Leary J, Pollock N, Kaprielian R, et al. Intravenous
Iron Alone for the Treatment of Anemia in Patients With Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 1225-7.
85.	Toblli J., Lombrana A., Duarte P., Di Genna-ro F. Intravenous Iron Reduces NT-Pro-Brain Natriuretic Peptide in Anemic Patients With Chronic Heart Failure and Renal Insufficiency. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1657-65.
86.	Pacher R, Stanek B, Hülsmann M, Koller-Stra-metz J, Berger R, Schuller M, et al. Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 633-41.
87.	Besarab A, Bolton WK, Browne JK, Egrie JC, Nissenson AR, Okamoto DM et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998; 339: 584-90.
88.	Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt K-U, Macdougall I C, Tsakiris D, Burger H-U, Scherhag, A, the CREATE Investigators. Normalization of Hemoglobin Level in Patients with Chronic Kidney Disease and Anemia. N Engl J Med 2006; 355: 2071-84.
89.	Singh AK, Szczech L, Tang KL., Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, Reddan D, the CHOIR Investigators. Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2006; 355: 2085-98.
90.	Abramowicz M. Darbepoetin (Aranesp)—A long-acting erythropoietin. Med Lett 2001;
43: 109-10.
91.	Valles J, Santos MT, Aznar J, Martinez M, Moscardo A, Pinon M, et al. Platelet-erythro-cyte interactions enhance alpha(IIb)beta(3) integrin receptor activation and P-selectin expression during platelet recruitment: down-regulation by aspirin ex vivo. Blood 2002;
99: 3978-84.
92.	Diaz-Ricart M, Etebanell E, Cases A, Lopez-Pedret J, Castillo R, Ordinas A, et al. Erythro-poietin improves signaling through tyrosine phosphorylation in platelets from uremic patients. Thromb Haemost 1999; 82: 1312-17.
93.	Maschio G. Erythropoietin and systemic hypertension. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 Supl. 2: 74-9.
94.	Bleyer AJ, Burkart JM. Seizures: II. Semin Dialysis 1994; 7: 41-5.
95.	Felker GM, Adams KF Jr, Gattis WA, O'Connor CM. Anemia as a risk factor and therapeutic target in heart failure. Journal of the American College of Cardiology 2004; 44:
959-66.