Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 15 Uvod Cervikalne intraepitelijske neoplazije so spremem- be na materničnem vratu, ki nastanejo kot posle- dica okužbe s človeškimi papilomavirusi (HPV). Te spremembe se najpogosteje pojavijo pri ženskah v rodnem obdobju in v nekaterih primerih vodijo v razvoj invazivnega raka materničnega vratu. Po na- vodilih Smernic za obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu ženske s plo- ščatoceličnimi ali skvamoznimi intraepitelijskimi lezijami visoke stopnje (PIL-VS; cervikalna intrae- pitelijska neoplazija (CIN) 2. in 3. stopnje) običajno zdravimo z ekscizijskimi metodami, najpogosteje z ekscizijo transformacijske cone z diatermijsko zan- ko (angl. large loop excision of transformation zone – LLETZ) in klasično konizacijo, redkeje pa z lasersko konizacijo (1–3). PIL-VS nastanejo zaradi dolgotraj- ne okužbe z visokorizičnimi genotipi HPV. Letno po podatkih Registra raka odkrijemo v Sloveniji okoli 1.000 primerov CIN 3 (957 primerov leta 2010), po- Tveganje prezgodnjega poroda po konizaciji: pregled literature in slovenski rezultati Nina Jančar 1 , Barbara Mihevc Ponikvar 2 , Sonja Tomšič 2 1 UKC Ljubljana, Ginekološka klinika, Šlajmerjeva 3, Ljubljana 2 Nacionalni inštitut za javno zdravje, Trubarjeva 2, Ljubljana Povzetek Cervikalne intraepitelijske neoplazije nastanejo kot posledica okužbe s človeškimi papilomavirusi. Najpogosteje se pojavijo pri ženskah v rodnem obdobju in lahko vodijo v razvoj raka maternične- ga vratu. Uvedba organiziranega presejanja nam omogoča, da večino teh sprememb odkrijemo in zdravimo pravočasno. Glede na izsledke predhodnih raziskav ima lahko zdravljenje teh sprememb z ekscizijskimi metodami posledice za reproduktivno zdravje žensk, saj poviša tveganje za splav in prezgodnji porod. Da bi ugotovili, kakšno je tveganje za prezgodnji porod po konizaciji v Sloveniji, smo analizirali vse porode enojčkov v obdobju 2003 do 2012. Iz analize smo izključili vse iatrogeno povzročene prezgo- dnje porode in carske reze. Od 192.730 porodov, jih je bilo blago prezgodnjih 8.420 (4,4 %), zmerno prezgodnjih 2.250 (1,2 %), zelo prezgodnjih 1.333 (0,7 %) in ekstremno prezgodnjih 603 porodov (0,3 %). Skupno je imelo 4.580 (2,4 %) porodnic v anamnezi konizacijo. V obdobju, ki smo ga ana- lizirali, se je spreminjal način konizacije, zato so imele porodnice, ki so rodile v drugi polovici tega obdobja, pogosteje opravljene manj invazivne posege (npr. LLETZ ali lasersko konizacijo). Izsledki naše raziskave potrjujejo, da je po konizaciji povečano tveganje za prezgodnji porod (OR od 2,6 do 4,8). Tveganje je povečano za vse prezgodnje porode in vse oblike konizacije. Povečano tveganje za prezgodnji porod ostaja tudi po novih, manj invazivnih načinih konizacije, vendar je za polovico manjše, kot po klasični konizaciji. Zaradi organiziranega presejanja narašča delež porodnic, ki imajo v anamnezi posege na mater- ničnem vratu. Potrebno je redno spremljanje in strokovni razmislek o prednostih in slabostih, ki jih zgodnje zdravljenje prinaša v populacijo slovenskih žensk v rodni dobi. Ključne besede: prezgodnji porod, konizacija, Slovenija datkov za CIN 2 v Registru raka ne beležijo. Posegi na materničnem vratu imajo lahko posledice na potek nosečnosti, kar je še posebej pomembno za ženske, ki pred posegom še niso rodile. Možni za- pleti so spontani splav, prezgodnji porod in nizka porodna teža (2, 4–7). V tuji in domači literaturi je že bilo objavljeno, da je po ekscizijskih posegih na materničnem vratu tveganje za prezgodnji porod višje (4–6). Prezgodnji porod, ki se v Sloveniji poja- vlja v okoli 6 % porodov, je najpomembnejši dejav- nik neonatalne obolevnosti in umrljivosti. Prezgo- daj rojeni otroci imajo lahko trajne posledice, še zlasti na centralnem živčnem sistemu in dihalih (8). Nižja kot je gestacijska starost novorojenčka, večje je tveganje za perinatalno obolevnost in umrljivost (8). Specializirane neonatalne enote so pripomogle k večjemu preživetju novorojenčkov z zelo nizko porodno težo. Skrb za take nedonošenčke predsta- vlja veliko obremenitev za zdravstveno blagajno, hkrati pa preživi tudi več otrok s hudimi posledica- mi, kar njihovo zdravljenje še podraži. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 16 Pregled literature V metaanalizi raziskav od leta 1960-2007 je bilo objavljeno, da je klasična konizacija povezana s po- višanim tveganjem za perinatalno umrljivost (rela- tivno tveganje (RR) 2,78), za zelo prezgodnji porod, manj kot 32 do 34 tednov (RR 2,87) in nizko poro- dno težo, manj kot 2000 g (RR 2,86) (5). Zaključili so, da zdravljenje z LLETZ nima pomembnejšega vpliva na omenjene perinatalne zaplete (5). Glede na predhodne raziskave je pojavnost za- pletov po zdravljenju predrakavih sprememb materničnega vratu odvisna od tehnike posega, s katerim se spremembe odstranijo, ter od časa, ki mine od posega do zanositve (9–11). Pomemben dejavnik tveganja naj bi predstavljala količina izre- zanega tkiva. V nedavni ugnezdeni študiji prime- rov s kontrolami so ugotovili dvakratno povečanje tveganja za zelo prezgodnji (28. do 32. teden) in prezgodnji (32. do 37. teden) pri ekscizijah, ki zaja- mejo več kot 15 mm tkiva v globino ali merijo več kot 2,66 kubičnih cm (12). Do podobnih zaključkov so prišle tudi druge raziskovalne skupine (13–16). Tveganje za zaplet med nosečnostjo se veča tudi s krajšanjem časovnega intervala med posegom in nosečnostjo. Tako imajo ženske, ki zanosijo v manj kot 12 mesecih po posegu na materničnem vratu, večje tveganje za spontani splav (11, 17). V zadnjem času pa se pojavljajo tudi ugibanja, če morda že sama prisotnost CIN poveča tveganje za zaplete v nosečnosti (12, 18). Postavlja se vprašanje, če okužba materničnega vratu s HPV lahko sproži mehanizme, ki vodijo v prezgodnji porod. Da bi to ovrgli ali potrdili, bi potrebovali še dodatne raziskave. Z napredkom kirurških tehnik in smernic za zdra- vljenje predrakavih sprememb na materničnem vratu se je pojavnost zapletov zmanjšala (3, 9). Mnogim raziskavam, ki so pokazale povečano tve- ganje za zaplete med nosečnostjo pri ženskah, ki so bile zdravljene zaradi predrakavih sprememb ma- terničnega vratu, je skupna uporaba agresivnejših kirurških tehnik (npr. konizacija s skalpelom), ki pa trenutno ne predstavljajo več standarda zdravlje- nja (2, 16). Raziskave, ki so vključevale zdravljenje s sodobnimi tehnikami (npr. ekscizija z diatermijsko zanko), so pokazale, da je tveganje za zaplete pri majhnih resekcijah minimalno (6, 9, 12, 16). Slovenski rezultati Izsledki zgoraj omenjenih raziskav se precej razli- kujejo zaradi razlik v načinu raziskave, številu vklju- čenih žensk in načinu izbire kontrolnih skupin ter uporabljenih kirurških tehnik, zato smo se odločili, da pregledamo še slovenske podatke. V ta namen smo pod drobnogled vzeli 10-letno obdobje od leta 2003 do 2012. V raziskavo smo vključili vse porode enojčkov od 1. januarja 2003 do 31. decembra 2012. Dvo- in večplodne nosečnosti smo namenoma iz- ključili, saj take nosečnosti že same po sebi predsta- vljajo tveganje za prezgodnji porod. Uporabili smo podatke, ki jih beležimo v Nacionalnem perinatal- nem informacijskem sistemu (NPIS), ki vključuje podatke o vseh porodih in rojstvih v slovenskih po- rodnišnicah. V porodnem zapisniku je pod rubriko ginekološka anamneza mogoče označiti, ali je ime- la porodnica v preteklosti opravljeno konizacijo in kakšno vrsto konizacije je imela (klasična konizacija ali drugi, manj invazivni načini). Zato smo želeli pre- veriti tudi, ali imata oba načina konizacije enak ali različen vpliv na pojav prezgodnjega poroda. Tiste porodnice, ki so imele zabeleženi obe vrsti konizaci- je, smo uvrstili med klasične konizacije. V Tabeli 1 so prikazani številčni podatki o porodih v Sloveniji od začetka leta 2003 do konca leta 2012. Tabela 1. Porodi, prezgodnji porodi in število poro- dnic s konizacijo v anamnezi pri enoplodnih noseč- nostih, Slovenija, 2003–2012. Vrsta poroda ali konizacije Število Odstotek Porodi ob terminu 184.310 94,3 % Prezgodnji porodi do 37. tedna 11.158 5,7 % Prezgodnji porodi do 34. tedna 3.324 1,7 % Prezgodnji porodi do 32. tedna 2.014 1,0 % Prezgodnji porodi do 28. tedna 903 0,5 % Vse oblike konizacije 4.669 2,4 % Klasična konizacija 2.127 1,1 % Konizacija - drugi načini 2.542 1,3 % Skupaj 195.468 100 % Da bi natančneje ocenili, kakšen vpliv na prezgo- dnji porod imajo zgolj posegi na materničnem vratu, smo iz analize izključili vse iatrogeno spro- žene porode in carske reze pred 37. tednom, ki so bili posledica bolezni, ki so ogrožale nosečnico ali plod (npr.: preeklampsija, kronične bolezni, zastoj plodove rasti, itd). Takšnih porodov je bilo 2.738 (1,4 %). V Tabeli 2 so prikazani številčni podatki o porodih, ki smo jih podrobneje analizirali. Tabela 2. Porodi, prezgodnji porodi in število po- rodnic s konizacijo v anamnezi pri enoplodnih no- sečnostih (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi), Slovenija, 2003–2012. Vrsta poroda ali konizacije Število Odstotek Porodi ob terminu 184.310 95,6 % Prezgodnji porodi do 37. tedna 8.420 4,4 % Prezgodnji porodi do 34. tedna 2.250 1,2 % Prezgodnji porodi do 32. tedna 1.333 0,7 % Prezgodnji porodi do 28. tedna 603 0,3 % Vse oblike konizacije 4.580 2,4 % Klasična konizacija 2.082 1,1 % Konizacija - drugi načini 2.497 1,3 % Skupaj 192.730 100 % Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 17 Slika 1. Delež porodnic z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s ko- nizacijo, glede na vrsto konizacije, Slovenija, 2003–2012. Tabela 3. Število in vrsta konizacije pri porodnicah z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sprože- ni prezgodnji porodi), Slovenija, 2003–2012. Leto Konizacija Klasična konizacija Konizacija-drugi načini Brez konizacije Skupaj (100 %) 2003 173 (1,1 %) 72 (0,4 %) 16.141 (98,5 %) 16.386 2004 196 (1,1 %) 99 (0,6 %) 16.804 (98,3 %) 17.099 2005 184 (1,1 %) 150 (0,9 %) 17.023 (98,1 %) 17.357 2006 190 (1,0 %) 181 (1,0 %) 17.903 (98,0 %) 18.274 2007 205 (1,1 %) 197 (1,0 %) 18.549 (97,9 %) 18.951 2008 243 (1,2 %) 305 (1,5 %) 20.300 (97,4 %) 20.848 2009 226 (1,1 %) 305 (1,5 %) 20.316 (97,4 %) 20.847 2010 216 (1,1 %) 358 (1,7 %) 20.704 (97,3 %) 21.278 2011 222 (1,1 %) 423 (2,0 %) 20.224 (96,9 %) 20.869 2012 227 (1,1 %) 407 (2,0 %) 20.187 (96,9 %) 20.821 Skupaj 2.082 (1,1 %) 2.497 (1,3 %) 188.151 (97,6 %) 192.730 Tabela 4. Število porodnic z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s konizacijo v anamnezi po starostnih skupinah, Slovenija, 2003–2012. Starost porodnice Konizacija DA NE Skupaj (100 %) Do 19 let 7 (0,2 %) 2.868 (99,8 %) 2.875 20–24 let 173 (0,6 %) 26.499 (99,4 %) 26.672 25–29 let 1336 (1,9 %) 70.343 (98,1 %) 71.679 30–34 let 1942 (3,0 %) 62.686 (97,0 %) 64.628 35–39 let 932 (4,1 %) 22.057 (95,9 %) 22.989 40–44 let 183 (4,9 %) 3.546 (95,1 %) 3.729 45–55 let 7 (4,4 %) 151 (95,6 %) 158 Skupaj 4.580 (2,4 %) 188.150 (97,6 %) 192.730 Zanimalo nas je tudi, kakšen je delež porodnic s konizacijo v anamnezi po posameznih starostnih skupinah. Podatki so prikazani v Tabeli 4. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 18 Iz tabel je razvidno, da so se po izključitvi iatro- genih prezgodnjih porodov zmanjšali deleži vseh prezgodnjih porodov, še najbolj pa delež blago prezgodnjih porodov, saj največkrat porod iatroge- no sprožimo prav med 34. in 37. tednom. V obdobju, ki smo ga analizirali, se je spreminjal način konizacije. Porodnice, ki so rodile v drugi po- lovici tega obdobja, so imele pogosteje opravljene manj invazivne posege (npr. LLETZ ali lasersko ko- nizacijo). Ob tem je verjetno zaradi organiziranega presejalnega programa in večje pregledanosti žen- sk naraščal delež porodnic, ki so imele v anamne- zi poseg na materničnem vratu (Slika 1) in s tem povečano tveganje za prezgodnji porod. Delež posameznih vrst konizacije glede na leto poroda je prikazan v Tabeli 3. Delež konizacij pričakovano narašča s starostjo po- rodnice, saj imajo ženske v poznejšem reproduktiv- nem obdobju večjo verjetnost za posledice dolgo- trajne okužbe s HPV. Izkazalo se je tudi, da je delež konizacij nekoliko višji pri bolj izobraženih ženskah. Med ženskami s srednjo, visoko in višjo izobrazbo jih je imelo konizacijo v anamnezi 2,6 %, med po- rodnicami s poklicno in brez strokovne izobrazbe je bil delež žensk s konizacijo od 1,6 do 2,0 %. To verjetno odraža večjo odzivnost bolj izobraženih žensk v programu ZORA ali pa je povezano s staro- stjo teh žensk ob porodu. Imajo pa porodnice z vi- soko in višjo izobrazbo nižji delež klasičnih konizacij kot manj izobražene ženske, kar nakazuje na to, da redni preventivni pregledi omogočijo odkrivanje manjših lezij, pri katerih večinoma zadoščajo manj invazivne metode zdravljenja. Pri porodnicah, ki so imele v anamnezi konizacijo, je bila v skupini višje in visoko izobraženih le-ta narejena na klasičen način v 38 %, pri srednje izobraženih v 48 %, pri poklicno izobraženih v 59 % in pri tistih z osnovno šolo ali manj v 66 %. Večji delež konizacij je bil zabeleženih pri kadilkah (3,3 %), kot pri nekadilkah (2,3 %), kar je morda povezano tako z načinom spolnega življenja kadilk, kot tudi z zmanjšano sposobnostjo organiz- ma kadilk, da očistijo okužbo s HPV. V zadnjem času se pojavljajo raziskave o tem, da imajo tudi novorojenčki, ki so rojeni v gestaciji 37 do 38 tednov lahko več težav v primerjavi s tisti- mi, ki so rojeni z gestacijo 39 tednov ali ob terminu (19). Ker nas je zanimalo tudi, če konizacija poveča verjetnost za porod pred 39. tednom, smo porode razdelili v skupine, kot je prikazano v Tabeli 5. Tabela 5. Število porodnic z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s konizacijo v anamnezi glede na gestacijsko starost novorojenčka, Slovenija, 2003–2012. Gestacijska starost Konizacija DA NE Skupaj (100 %) Do 27. tedna 6/7 63 (10,4 %) 540 (89,6 %) 603 Od 28. – 31. tedna 6/7 67 (9,2 %) 663 (90,8 %) 730 Od 32. – 33. tedna 6/7 68 (7,4 %) 849 (92,6 %) 917 Od 34. – 36. tedna 6/7 273 (4,4 %) 5.897 (95,6 %) 6.170 Od 37. – 38. tedna 6/7 1.047 (2,8 %) 35.838 (97,2 %) 36.885 39 tednov in > 3.062 (2,1 %) 144.363 (97,9 %) 147.425 Skupaj 4.580 (2,4 %) 188.150 (97,6 %) 192.730 Tabela 6. Razmerje obetov (OR) in 95 % interval zaupanja (IZ) za prezgodnji porod pri porodnicah z eno- plodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s konizacijo v anamnezi, Slovenija, 2003–2012. Primerjalna skupina so porodnice brez posega na materničnem vratu v anamnezi. Vse konizacije skupaj Prezgodnji porod OR IZ p Do 27. tedna 6/7 4,845 3,726 6,299 < 0,001 Do 31. tedna 6/7 4,539 3,778 5,452 < 0,001 Do 33. tedna 6/7 4,097 3,530 4,755 < 0,001 Do 36. tedna 6/7 2,598 2,355 2,865 < 0,001 Do 38. tedna 6/7 1,634 1,535 1,739 < 0,001 Klasična konizacija Prezgodnji porod OR IZ p Do 27. tedna 6/7 6,976 5,063 9,611 < 0,001 Do 31. tedna 6/7 6,449 5,141 8,091 < 0,001 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 19 Do 33. tedna 6/7 5,642 4,675 6,809 < 0,001 Do 36. tedna 6/7 3,333 2,926 3,797 < 0,001 Do 38. tedna 6/7 1,966 1,797 2,149 < 0,001 Konizacija – drugi načini Prezgodnji porod OR IZ p Do 27. tedna 6/7 3,087 2,012 4,737 < 0,001 Do 31. tedna 6/7 2,980 2,221 3,999 < 0,001 Do 33. tedna 6/7 2,846 2,256 3,590 < 0,001 Do 36. tedna 6/7 2,016 1,744 2,330 < 0,001 Do 38. tedna 6/7 1,388 1,273 1,513 < 0,001 Slika 2. Razmerje obetov (OR) in 95 % interval zaupanja za prezgodnji porod pri porodnicah z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s konizacijo v anamnezi, Slovenija, 2003– 2012. V Tabeli 6 in na Sliki 2 je prikazano tveganje (raz- merje obetov) prezgodnjega poroda pri ženskah s konizacijo v primerjavi z ženskami brez konizacije in sicer za ekstremno prezgodnji porod pred 28. tednom, zelo prezgodnji porod pred 32. tednom, zmerno prezgodnji porod pred 34. tednom in bla- go prezgodnji porod pred 37. tednom. Prikazano je tudi tveganje za porod pred 39. tednom. Uporabili smo univariantno analizo, za izračun razmerja obe- tov, 95 % intervala zaupanja in statistične značilno- sti (p vrednost) smo uporabili χ² test. Pripravili smo tudi multivariatno analizo in sicer za vse konizacije skupaj, klasično konizacijo in druge metode. Kot kontrolne spremenljivke smo v te mo- dele vključili: starost porodnice, zaporedni porod, kajenje in izobrazbo. Tudi v multivariatni analizi so vsi rezultati še vedno visoko statistično značilni (ni prikazano). Rezultati naše raziskave potrjujejo, da je po koni- zaciji povečano tveganje za prezgodnji porod. Tve- ganje je statistično značilno povečano za vse pre- zgodnje porode in vse oblike konizacije. Povečano tveganje za prezgodnji porod ostaja tudi po novih načinih konizacije, vendar je za polovico manjše, kot po klasični konizaciji. Ti rezultati so v skladu z nedavnimi raziskavami (12, 16), da se tveganje za prezgodnji porod veča z velikostjo izrezanega tkiva ob konizaciji. Po konizaciji je tudi nekoliko višje tve- ganje za porod pred 39. tednom. Sklep Glede na izsledke zgoraj omenjenih tujih raziskav in naše raziskave, lahko potrdimo, da imajo žen- ske po opravljeni konizaciji s katero koli tehniko povečano tveganje za prezgodnji porod. Glede na naše rezultate in rezultate najnovejših raziskav, ki Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 20 so analizirale manj invazivne tehnike zdravljenja, pa lahko ženske, ki načrtujejo nosečnost in ima- jo spremembe na materničnem vratu, kljub temu potolažimo, da so novejše, manj agresivne metode zdravljenja sprememb na materničnem vratu rela- tivno varne in najverjetneje ne bodo imele hujših posledic za njihovo zdravje in potek nosečnosti. Tako jih lahko pomirimo, če bomo dosledno upo- števali smernice za zdravljenje PIL in uporabljali ustrezne tehnike (3, 9). Kljub temu je naša dolžnost, da seznanimo ženske, da se po izrezanju večjega konusa tkiva materničnega vratu tveganje za pre- zgodnji porod pomembno zveča. Pri mladih žen- skah z nizkorizičnimi spremembami materničnega vratu ali skvamoznimi intraepitelijskimi lezijami nizke stopnje (PIL-NS), histološko označenimi kot CIN 1, moramo upoštevati, da je spremljanje pred- vsem ekspektativno. Vemo namreč, da do 90 % teh sprememb spontano izzveni v obdobju 2 let (3). Zdravimo samo tiste spremembe, ki napredujejo v PIL-VS ali vztrajajo tudi po 2 letih. Za zdravljenje teh sprememb uporabljamo predvsem destrukcij- ske metode, ki ne skrajšajo materničnega vratu (3). Delež žensk z odkritimi predrakavimi spremem- bami na materničnem vratu, ki potrebujejo opera- tivno zdravljenje že pred prvo nosečnostjo, v Slo- veniji narašča. Tudi to je posledica sistematičnega presejanja. Zato je potrebno redno spremljanje in strokovni razmislek o prednostih in slabostih, ki jih zgodnje odkrivanje in zgodnje zdravljenje, ki ni popolnoma brez posledic, prinašajo v populacijo slovenskih žensk v rodni dobi. Literatura 1. Uršič Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut 2011: 1–34. 2. Takač I, Arko D, Gorišek B, Kodrič T, Repše-Fokter A. Možnosti zdravljenja predrakastih sprememb ma- terničnega vratu. Zdrav Vestn 2009; 78: 43–8. 3. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, et al. 2012 updated consensus gu- idelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis 2013; 17: S1–S27. 4. Guzej Z, Lovšin B. Vpliv zdravljenja cervikalne intrae- pitelijskeneoplazijena trajanje poznejše nosečnosti in pogostost prezgodnjega poroda v SLO – rezultati raziskave za obdobje 2003–2004. Vpliv zdravljenja CIN na trajanje nosečnosti in pogost prezgodnjega poroda v SLO. Onkologija 2007; 1: 63–65. 5. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopo- ulos G, Martin-Hirsch P , et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associ- ated with treatment of cervical intraepithelial neo- plasia: meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1284. 6. Kirn V, Geiger P , Riedel C, Bergauer F, Friese K, Kainer F, et al. Cervical conisation and the risk of preterm delivery: a retrospective matched pair analysis of a German cohort. Arch Gynecol Obstet 2015; 291: 599–603. 7. Kyrgiou M, Mitra A, Arbyn M, Stasinou SM, Martin- Hirsch P , Bennett P , et al. Fertility and early pregnan- cy outcomes after treatment for cervical intraepithe- lial neoplasia: systematic review and meta-analysis. BMJ 2014; 349: g6192. 8. Platt MJ. Outcomes in preterm infants. Public Health 2014; 128: 399–403. 9. Strander B, Adolfsson J. Safety of modern treatment for cervical pre-cancer. BMJ 2014; 349: g6611. 10. Khan MJ, Smith-McCune K. Treatment of Cervical Precancers: Back to Basics. Obstet Gynecol 2014; 123: 1339–43. 11. Ciavattini A, Clemente N, Carpini GD, Di Giuseppe J, Giannubilo SR, Tranquilli AL. Loop electrosurgical excision procedure and risk of miscarriage. Fertil Steril 2015; 104: 1043–8. 12. Castanon A, Landy R, Brocklehurst P , Evans H, Pee- bles D, Singh N, et al. Risk of preterm delivery with increasing depth of excision for cervical intraepithe- lial neoplasia in England: nested case-control study. BMJ 2014; 349: g6223. 13. Berretta R, Gizzo S, Dall’ Asta A, Mazzone E, Monica M, Franchi L, et al. Risk of preterm delivery associ- ated with prior treatment of cervical precancerous lesion according to the depth of the cone. Disease Markers 2013; 35: 721–6. 14. Frega A, Sesti F, De Sanctis L, Pacchiarotti A, Votano S, Biamonti A, et al. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure for cervical in- traepithelial neoplasia. Int J Gynecol Obstet 2013; 122: 145–9. 15. Ortoft G, Henriksen TB, Hansen ES, Petersen LK. After conisation of the cervix, the perinatal mortality as a result of preterm delivery increases in subsequent pregnancy. BJOG 2010; 117: 258–67. 16. Kyrgiou M, Valasoulis G, Stasinou SM, Founta C, Athanasiou A, Bennett P , et al. Proportion of cervi- cal excision for cervical intraepithelial neoplasia as a predictor of pregnancy outcomes. Int J Gynecol Obstet 2014; 128: 141–7. 17. Conner SN, Cahill AG, Tuuli MG, Stamilio DM, Odibo AO, Roehl KA, et al. Interval from loop electrosurgi- cal excision procedure to pregnancy and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 2013; 122: 1154–9. 18. Racicot K, Cardenas I, Wunsche V, Aldo P , Guller S, Means RE, et al. Viral infection of the pregnant cervix predisposes to ascending bacterial infection. J Im- munol 2013; 191: 934–41. 19. Parikh LI, Reddy UM, Männistö T, Mendola P , Sjaarda L, Hinkle S, et al. Neonatal outcomes in early term birth. Am J Obstet Gynecol 2014; 211: 265.e1–265. e11.