267 STROKOVNI ČLANEK Intersticijska prizadetost pljuč v sklopu vnetne revmatične bolezni – obravnava Avtorske pravice (c) 2023 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Mnenje posvetovalnega sestanka revmatologov in pulmologov glede obravnave bolnika s prizadetostjo pljučnega intersticija v sklopu vnetnih revmatičnih bolezni The consensus opinion of rheumatologists and pulmonologists on the management of interstitial lung disease in the context of inflammatory rheumatic diseases Katja Perdan Pirkmajer,1,2 Alojzija Hočevar,1,2 Sonja Praprotnik,1 Matija Tomšič,1,2 Katarina Osolnik,3 Iztok Holc,4,5 Artur Pahor,4,5 Klara Svenšek,6 David Lestan,7 Žiga Rotar1,2 Izvleček Vnetne revmatične bolezni so heterogena skupina bolezni, ki lahko prizadenejo tudi pljučni intersticij. Tako kot je pogo- stnost intersticijske pljučne bolezni (IPB) v okviru vnetnih revmatičnih bolezni variabilna, je tudi klinična slika zelo razno- lika: od omejene nenapredujoče prizadetosti pljučnega intersticija do fulminantno potekajoče življenje ogrožajoče bo- lezni. Podatki za diagnosticiranje in zdravljenje IPB v sklopu vnetnih revmatičnih bolezni so razmeroma skopi. Temeljno zdravljenje praviloma predstavljajo imunomodulacijska zdravila. Nedavno so se jim pri progresivni pljučni fibrozi pridružili še protifibrotiki. Odločitev pri kom, kdaj in kako intenzivno zdraviti IPB pogosto predstavlja izziv. V prispevku podajamo sklepe multidisciplinarnega posvetovalnega sestanka slovenskih revmatologov in pulmologov, ki po mnenju avtorjev gle- de na dostopne podatke pomenijo dobro prakso pri obravnavi tovrstnih bolnikov. Osredinjamo se na bolnike s sistemskimi vezivnotkivnimi boleznimi in revmatoidnim artritisom. Abstract Systemic inflammatory rheumatic diseases are a heterogeneous group of diseases that may affect the lung. The clinical course is very diverse, from a limited non-progressive involvement of the pulmonary interstitium to a life-threatening Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 Univerzitetna klinika Golnik, Golnik, Slovenija 4 Oddelek za revmatologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 5 Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Maribor, Slovenija 6 Oddelek za pljučne bolezni, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 7 Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Žiga Rotar, e: ziga.rotar@kclj.si Ključne besede: vnetna revmatična bolezen; intersticijska bolezen pljuč; progresivna pljučna fibroza; algoritem; zdravljenje Key words: rheumatic disease; interstitial lung disease; progressive pulmonary fibrosis; algorithm; treatment Prispelo / Received: 28. 10. 2022 | Sprejeto / Accepted: 11. 1. 2023 Citirajte kot/Cite as: Perdan Pirkmajer K, Hočevar A, Praprotnik S, Tomšič M, Osolnik K, Holc I, et al. Mnenje posvetovalnega sestanka revmatologov in pulmologov glede obravnave bolnika s prizadetostjo pljučnega intersticija v sklopu vnetnih revmatičnih bolezni. Zdrav Vestn. 2023;92(5–6):267–74. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3396 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3396 doi 28.10.2022 date-received 11.1.2023 date-accepted Respiratory system Dihala discipline Professional article Strokovni članek article-type The consensus opinion of rheumatologists and pulmonologists on the management of interstitial lung disease in the context of inflammatory rheumatic diseases Mnenje posvetovalnega sestanka revmatologov in pulmologov glede obravnave bolnika s priza- detostjo pljučnega intersticija v sklopu vnetnih revmatičnih bolezni article-title Management of interstitial lung disease in the context of inflammatory rheumatic diseases Intersticijska prizadetost pljuč v sklopu vnetne revmatične bolezni – obravnava alt-title rheumatic disease, interstitial lung disease, progressive pulmonary fibrosis, algorithm, treatment vnetna revmatična bolezen, intersticijska bolezen pljuč, progresivna pljučna fibroza, algoritem, zdravljenje kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2023 92 5 6 267 274 name surname aff email Žiga Rotar 1,2 ziga.rotar@kclj.si name surname aff Katja Perdan Pirkmajer 1,2 Alojzija Hočevar 1,2 Sonja Praprotnik 1 Matija Tomšič 1,2 Katarina Osolnik 3 Iztok Holc 4,5 Artur Pahor 4,5 Klara Svenšek 6 David Lestan 7 eng slo aff-id Department of Rheumatology, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 2 University Clinic of Pulmonary and Allergic Diseases Golnik, Golnik, Slovenija Univerzitetna klinika Golnik, Golnik, Slovenija 3 Department of Rheumatology, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Maribor, Maribor, Slovenia Oddelek za revmatologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 4 Department of iInternal Medicine, Faculty of Medicine, University of Maribor, Maribor Slovenia Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Maribor, Slovenija 5 Department of Pulmonary Disease, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Maribor, Maribor, Slovenia Oddelek za pljučne bolezni, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 6 Department of Pulmonology and Alergy, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 7 268 DIHALA Zdrav Vestn | maj – junij 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3396 1 Uvod Vnetne revmatične bolezni so heterogena skupina bolezni, ki pogosto prizadenejo tudi dihala. V sklopu prizadetosti dihal so lahko prizadeti pljučni intersticij, pljučno žilje, dihalne poti in plevra (1). V našem pri- spevku se posvečamo predvsem prizadetosti pljučnega intersticija. Tako kot sama pojavnost je tudi klinična slika prizadetosti pljuč pri revmatoloških bolnikih ze- lo raznolika, od omejene nenapredujoče prizadetosti pljučnega intersticija do fulminantno potekajoče, živ- ljenje ogrožajoče bolezni. Med vnetnimi revmatičnimi boleznimi je med najpogostejšimi revmatoidni artritis (RA), ki primarno sicer prizadene sklepe, lahko pa pri- zadene tudi druge organe/organske sisteme. Po podatkih iz literature v približno 10 % prizadene tudi pljuča. Pri nekaterih sicer redkih sistemskih vezivnotkivnih bole- znih (SVTB) je prizadetost pljuč pogosta (tudi do 80 %), lahko prvi in celo edini pojav aktivne bolezni. Primera sta sistemska skleroza in določeni tipi vnetnih miopatij. V nasprotju s priporočenimi diagnostičnimi merili in z dokazi podprtimi priporočili za zdravljenje idiopat- ske pljučne fibroze (IPF) so priporočila za diagnosticira- nje in zdravljenje intersticijske prizadetosti pljuč (IPB) pri vnetnih revmatičnih boleznih še pomanjkljiva (2). Glede na to, da je pri teh boleznih (avto)imunsko vne- tje osnovni patogenetski proces, so imunomodulacijska zdravila temelj zdravljenja. V zadnjem času pa je možno tudi zdravljenje s protifibrotiki. Odločitev pri kom, kdaj in kako intenzivno zdraviti IPB, pogosto predstavlja izziv. V prispevku tako podajamo sklepe multidiscipli- narnega posvetovalnega sestanka revmatologov in pul- mologov. Glede na dostopne podatke le-ti po mnenju avtorjev pomenijo dobro prakso pri obravnavi tovrstnih bolnikov. Osredotočamo se predvsem na bolnike s sis- temskimi vezivnotkivnimi boleznimi in revmatoidnim artritisom ter na farmakološko obravnavo. Nefarmako- loških ukrepov zaradi pomanjkanja dokazov v tem pri- spevku ne obravnavamo. 2 Oblike intersticijske bolezni pljuč Izid IPB je v veliki meri odvisen od osnovne bolez- ni, ki stoji za njo. Za izid pa je pogosto pomemben tudi fulminant disease. While immunomodulatory drugs are usually the first-line treatment, antifibrotics have recently proved to be effective in progressive pulmonary fibrosis. It is often challenging to decide whom, when, and how to treat intensive- ly. The following paper presents the conclusions of a multidisciplinary team of Slovenian rheumatologists and pulmonol- ogists. The suggested diagnostic approach and treatment represent good clinical practice based on the available studies and clinical data, focusing primarily on patients with systemic connective tissue diseases and rheumatoid arthritis. radiološki/histološki vzorec prizadetosti pljučnega in- tersticija. Z visokoločljivostno računalniško tomografi- jo (HRCT) ali včasih tudi histološkim pregledom pljuč najpogosteje razlikujemo med nespecifično intersticij- sko pljučnico (NSIP), običajno intersticijsko pljučnico (UIP), organizirajočo pljučnico (OP), difuzno alveolno poškodbo (DAD) ali limfocitno intersticijsko pljučni- co (LIP). NSIP je najpogostejši vzorec pri vseh vnetnih revmatičnih boleznih, razen pri revmatoidnem artriti- su, pri katerem je pogostejši vzorec UIP. IPB se lahko pojavi akutno ali poteka kronično, pri čemer so akutne oblike pogostejše pri sistemskem lupusu eritematozusu (SLE) in vnetnih miopatijah. Progresivna pljučna fibroza (PPF) kot možna po- sledica vseh podtipov intersticijske bolezni pljuč Vzorec UIP je pri bolnikih z vnetno revmatično bo- leznijo v primerjavi z idiopatsko pljučno fibrozo (IPF) povezan s pomembno boljšim preživetjem (3). Po dru- gi strani pa imajo nekateri bolniki z IPB ne glede na vzročnost napredujoč fibrozirajoč klinični fenotip (t. i. progresivno pljučno fibrozo). Za PPF so značilni: naraš- čajoči obseg fibroznih sprememb na HRCT pljuč, upad pljučne funkcije in napredovanje simptomov v dihalih (dispneja in kašelj) v razmeroma kratkem obdobju. Bol- niki s PPF imajo zmanjšano kakovost življenja in umi- rajo prej kot ostali bolniki z IPB (4,5). Elementi, ki opredeljujejo PPF po posodobljenih mednarodnih smernicah (6) Da potek IPB opredelimo kot PPF, je treba izpolniti vsaj dve od v nadaljevanju naštetih meril v zadnjih 12 mesecih (brez alternativne razlage zanje): 1. Slabšanje dihalnih simptomov in /ali znakov. 2. Fiziološki dokaz napredovanja bolezni (katera koli od spodnjih dveh možnosti); • absolutno zmanjšanje forsirane vitalne kapacitete (FVC) za ≥ 5 % bolnikove, • ≥10 % absolutno zmanjšanje na vrednost hemoglo- bina korigirane difuzijske kapacitete za ogljikov mo- noksid (DLCO). 3. Radiološki dokaz napredovanja bolezni (ena ali več od spodnjih možnosti): • povečan obseg ali resnost trakcijskih bronhiektazij 269 STROKOVNI ČLANEK Intersticijska prizadetost pljuč v sklopu vnetne revmatične bolezni – obravnava in bronhioloektazij, • novonastale zgostitve po tipu mlečnega stekla s trak- cijskimi bronhiektazijami, • novonastale fine retikularne spremembe, • večji obseg ali poudarjenost retikularnih sprememb, • novonastala satasta pljuča ali povečan obseg satastih pljuč, • dodatna izguba alveolne prostornine pljuč. Iz tega sledi, da pri bolnikih z možnostjo prizadetosti pljuč v sklopu vnetne revmatične bolezni potrebujemo že od začetka obravnave natančne anamnestične po- datke o morebitnih simptomih v dihalih. Pri kliničnem pregledu moramo biti posebno pozorni na inspirator- ne poke nad pljuči. Opravimo pregledno slikanje pljuč v dveh projekcijah, spirometrijo z meritvijo DLCO in 6-minutni test hoje. Pri bolnikih z inspiracijskim poka- njem, ugotovljenim z avskultacijo (odstopi od normale v spirometriji ali 6-minutnem testu hoje v izhodišču), opravimo tudi HRCT pljuč za opredelitev vzorca in obsega prizadetosti pljučnega intersticija. Te preiskave imajo nato vlogo tudi pri sledenju bolnikov. 3 Vnetne revmatične bolezni in prizadetost pljučnega intersticija V nadaljevanju omenjamo bolezni, za katere vemo, da pogosto prizadenejo pljučni intersticij. Vsaka med njimi ima določene posebnosti, za nekatere pa so znani tudi neugodni napovedni dejavniki, od katerih so od- visni pogostnost in kompleksnost spremljanja ter inten- zivnost zdravljenja IPB (Tabela 1). 3.1 Sistemska skleroza Sistemska skleroza (SSc) je sistemska vezivnotkivna bolezen, pri kateri se v ozadju prepletajo avtoimunost, vaskulopatija in proces fibroziranja. Prizadetost dihal v grobem delimo na IPB in pljučno vaskulopatijo, obe pa pomenita slabšo napoved izida in zgodnejšo umrlji- vost. IPB ima do 80 % bolnikov s SSc, napredujočo IPB po tipu PPF pa do 45 % (Tabela 1). Prav te bolnike je nujno prepoznati. Še posebej pozorni moramo biti pri bolnikih z difuzno kožno obliko SSc v prvih 5 letih po postavitvi diagnoze, pri katerih lahko pri približno 50 % Legenda: NSIP – nespecifična intersticijska pljučnica; UIP – običajna intersticijska pljučnica; OP – organizirajoča se pljučnica; LIP – limfocitna intersticijska pljučnica: AIP – akutna intersticijska pljučnica; DAD – difuzna alveolarna poškodba; FB – folikularni bronhiolitis; protitelesa anti-Scl-70 proti topoizomerazi I; protitelesa ACPA proti citruliranim peptidom; anti-MDA5 (angl. melanoma differentiation-associated protein 5); protitelesa anti-Ro52 proti z interferonom inducibilnima beljakovinama; GERB – gastroezofagealna refluksna bolezen; CRP – C reaktivni protein. Bolezen Pogostost prizadetosti pljuč Tip intersticijske prizadetosti pljuč Napovedno neugodni dejavniki za prizadetost pljuč Sistemska skleroza 75 %, klinično pomembna v 25–45 % najpogosteje NSIP, lahko tudi UIP, OP Difuzna kožna oblika bolezni, prisotnost protiteles anti-Scl 70, prva tri leta bolezni; GERB, obsežnejša prizadetost pljuč, slabšanje pljučne funkcije. Vnetne miopatije 30–50 %, do 80 % pri antisintetaznem sindromu najpogosteje NSIP, lahko tudi OP,UIP, AIP/DAD Prisotnost protiteles anti-MDA 5, antisintetaznih protiteles, anti-Ro52; Raynaudov fenomen, artritis, moški spol, zvečana koncentracija CRP, zvečana koncentracija feritina. Revmatoidni artritis Klinično pomembna v pribl. 10 % najpogosteje UIP, lahko NSIP, OP Starost, kajenje, moški spol, višja koncentracija protiteles ACPA, aktivna bolezen, revmatski vozliči. Sistemski lupus eritematozus Do 30 %; klinično pomembna v 2–10 % najpogosteje NSIP, lahko tudi LIP, OP, UIP, FB, AIP/DAD Neznano. Mešana vezivnotkivna bolezen 20–85 % najpogosteje NSIP, lahko tudi UIP, OP Protitelesa anti-Ro52. Sjögrenova bolezen 10–30 % najpogosteje NSIP, lahko tudi OP, LIP, UIP, FB Ženske nad 60 let, 5–10 let trajanja bolezni, protitelesa anti-Ro52. Tabela 1: Prizadetost pljuč v sklopu različnih SVTB/RA. 270 DIHALA Zdrav Vestn | maj – junij 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3396 bolnikov pride do poslabšanja pljučne funkcije (7). Med poglavitnimi slabimi prognostičnimi kazalci so: priso- tnost protiteles proti topoizomerazi I (anti-Scl-70) in sicer ne glede na obseg kožne prizadetosti, obseg spre- memb na HRCT že v izhodišču in funkcionalni upad glede na meritve pljučne funkcije. Pri bolnikih s SSc se je uveljavil sorazmerno prep- rost sistem ocene, ali so pljuča pomembno prizadeta ali ne. Če je (glede na HRCT) prizadetega manj kot 20 % parenhima ali pa je ob 20 % prizadetega parenhima v spirometriji FVC nad 70 % predvidene, gre za omeje- no prizadetost pljuč. Kadar je prizadetega več kot 20 % pljučnega parenhima ali kadar je prizadetega okoli 20 % parenhima in je FVC pod 70 % predvidene, govorimo o klinično pomembni bolezni (8). V primeru razširjene ali napredujoče bolezni je poglavitni cilj stabiliziranje bolezni. Dokazano je, da mikofenolat mofetil (MMF) stabilizira SSc-IPB in je lahko prva izbira zdravljenja prizadetosti pljuč. Ciklofosfamid je alternativa MMF (9,10), vedno več izkušenj pa imamo tudi z rituksima- bom (10). Pri bolnikih, ki še nimajo simptomov, imajo pa primerno spirometrijo in kvečjemu minimalno pri- zadetost glede na HRCT pljuč, se v primeru neugodnih napovednih dejavnikov (zgodnja oblika SSc s progresiv- no kožno obliko ali prisotnostjo anti-Scl-70 ali poviša- nimi vnetnimi parametri) ponuja možnost zdravljenja z zaviralcem IL-6 (tocilizumab). To zdravilo so v ZDA ne- davno odobrili za zdravljenje SSc-IPB in je že vključeno v ameriška priporočila za zdravljenje zgodnje aktivne oblike bolezni, ki ima visoko tveganje za napredovanje (11). Pri bolnikih s PPF v sklopu sistemske skleroze pro- tifibrotično zdravilo nintedanib upočasni napredovanje fibrozirajočega procesa (12). Kombinacija MMF in nin- tedaniba pa je bolj učinkovito upočasnila napredovanje fibrotičnega procesa na pljučih kot monoterapija MMF (12). Pri izbranih bolnikih s prizadetostjo pljuč v sklo- pu SSc lahko preživetje izboljša avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic ali presaditev pljuč. Med- narodnega konsenza glede zdravljenja SSc-IPB ni, zato odločitve potekajo različno v različnih centrih. Pri tem igrajo pomembno vlogo multidisciplinarne ekipe. 3.2 Vnetne miopatije Vnetne miopatije so heterogena skupina redkih bo- lezni z incidenco v Sloveniji okrog 11 primerov na 106 odraslih (13). Klinično ločimo pet skupin, med kate- rimi so z IPB najpogosteje povezani dermatomiozitis, sindromi prekrivanja in antisintetazni sindrom (14). IPB se pojavlja pri antisintetaznem sindromu v 70–85 % primerov, pri drugih sindromih prekrivanja v približno tretjini primerov, pri dermatomiozitisu pa najpogosteje pri bolnikih z anti-MDA-5 (angl. melanoma differenti- ation-associated protein 5) avtoprotitelesi – celo v 90 % (15). Potek pljučne prizadetosti pri vnetnih miopatijah je lahko zelo hiter, tj. akuten. IPB določa dolgoročno napoved izida vnetne miopatije in praviloma potrebuje intenzivno imunomodulacijsko zdravljenje. Med podti- pi IPB najpogosteje najdemo vzorec NSIP z ugodnejšo organizirajočo pljučnico za napoved izida ali brez nje. Redkejša vzorca sta UIP in DAD (Tabela 1). Za napoved izida so se kot pomembna pokazala nekatera avtoproti- telesa. Tako so avtoprotitelesa proti MDA-5 povezana s klinično sliko akutne, težke in terapevtsko težko obvla- dljive IPB. Med dejavniki tveganja za neugoden potek in kronič- no potekajočo prizadetost pljuč omenjajo poleg Rayna- udovega fenomena tudi artritis in zlasti protitelo anti- -Ro52. Tako kot pri prizadetosti pljuč v sklopu ostalih bolezni je pomembno klinično spremljanje, spremljanje pljučne funkcije in po potrebi tudi ponovitev HRCT. In- tenzivnost imunomodulacijskega zdravljenja je odvisna od klinične slike in hitrosti napredovanja bolezni. Poleg klasičnih imunomodulacijskih zdravil, kot so glukokor- tikoidi, ciklofosfamid, azatioprin, mikofenolat mofetil, hiperimuni gamaglobulini in rituksimab, pri PPF tudi v tem primeru prihaja v poštev dodatno protifibrotično zdravljenje (16). 3.3 Revmatoidni artritis Pri RA lahko pričakujemo razvoj klinično pomembne IPB v okrog 10 % (Tabela 1); pogosteje pri moških, pri dolgotrajni vnetno aktivni bolezni, pri kadilcih in bol- nikih s protitelesi proti citruliranim peptidom (ACPA). Redko so pljuča prizadeta pred sklepi. Najpogostejši vzorec je UIP, ki ima slabšo napoved izida in običajno tudi slabšo odzivnost na zdravljenje. Randomiziranih s placebom nadzorovanih raziskav, ki bi preučevale učin- kovitost in varnost imunomodulacijskega zdravljenja RA-IPB, ni. Običajno uporabljamo enaka imunomodu- lacijska zdravila kot pri drugih boleznih. Pri RA s PPF je prav tako med novimi možnostmi zdravljenja ninte- danib (17). Pomembno je spoznanje, da metotreksat, ki je temeljno zdravilo prve izbire za zdravljenje artritisa pri RA, ni dejavnik tveganja za razvoj IPB. IPB tako ni zadržek za zdravljenje z metotreksatom, je pa potrebna previdnost in spremljanje stanja pljuč pri bolnikih z že prej okrnjeno pljučno funkcijo iz katerega koli vzroka (17). Le v redkih primerih lahko metotreksat povzroči preobčutljivostni pnevmonitis. 271 STROKOVNI ČLANEK Intersticijska prizadetost pljuč v sklopu vnetne revmatične bolezni – obravnava 3.4 Sistemski lupus eritematozus, Sjögrenova bolezen, mešana sistemska vezivno-tkivna bolezen (MCTD) Klinično pomembna IPB je pri bolnikih s SLE red- ka (3–8 %). IPB se pojavlja najpogosteje kot vzorec NSIP pri 2 % bolnikov, redkeje pa kot življenje ogro- žajoča lupusni pnevmonitis ali DAD (18). Pospešena sedimentacija eritrocitov in hipokomplementemija običajno kažeta na aktivno sistemsko bolezen, vendar pa ti dejavniki ali prisotnost avtoprotiteles pri IPB v okviru SLE nimajo napovedne vrednosti. Klinično pomembna IPB pri Sjögrenovi bolezni je redka in običajno poteka blago. Pričakujemo jo lah- ko pri ženskah po 60. letu starosti, običajno 5–10 let po postavitvi diagnoze (Tabela 1). Avtoprotitelesa pri Sjögrenovi bolezni niso napovedni dejavnik za IPB, čeprav se po nekaterih raziskavah prisotnost anti-Ro52 protiteles ujema z nižjimi vrednostmi DLCO (19). Med radiološkimi vzorci je tudi pri Sjögrenovi bolezni najpogostejša NSIP, čeprav so v preteklosti mislili, da je pri tej entiteti pogostejši vzorec LIP (19,20). Pri mešani vezivnotkivni bolezni (MCTD) gre za sindrom prekrivanja, povezan s prisotnostjo protiteles proti U1 ribonukleoproteinu (U1-RNP). V klinični sli- ki pričakujemo Raynaudov fenomen in lahko še druge entitete: miozitis, artritis, motnje v gibljivosti poži- ralnika, levkopenijo, serozitis, nabrekle prste, IPB ali pljučno arterijsko hipertenzijo (21). IPB se na HRCT pojavlja pri polovici bolnikov z MCTD, pri 20 % pa je klinično pomembna (Tabela 1) in tako kot pri bolnikih s SSc neugodno vpliva na preživetje bolnikov. Priso- tnost anti-Ro52 povezujejo z možnim napovednim de- javnikom klinično pomembne IPB (22). Za zdravljenje IPB pri bolnikih s SLE, Sjögrenovo boleznijo in MCTD ni kakovostnih randomiziranih, s placebom nadzorovanih raziskav. Pomembna je pred- vsem izhodiščna klinična, funkcionalna in radiološka ocena ter sledenje. Zdravljenje IPB pri teh boleznih sledi izkušnjam pri drugih SVTB. 4 Algoritem obravnave bolnikov z intersticijsko boleznijo pljuč v sklopu vnetne revmatične bolezni Glede na heterogenost bolezni, ki lahko prizadenejo pljučni intersticij, pomeni vodenje teh bolezni precej- šen izziv. Mednarodno sprejetega soglasja glede obrav- nave ni. Bistvenega pomena je pravočasna prepoznava bolj ogroženih bolnikov, natančna izhodiščna ocena prizadetosti pljuč, nato pa sistematično spremljanje poteka IPB in odgovora na zdravljenje. Natančno diagnosticiranje za opredelitev in zameji- tev IPB (RTG pc, HRCT pljuč, spirometrijo z DLCO , 6-minutni test hoje, UZ srca) opravimo že v izhodišču pri vseh bolnikih s SSc, vnetno miopatijo in MCTD. Pri njih lahko pričakujemo že ob postavitvi diagnoze pomembno prizadetost pljučnega intersticija in potre- bo po intenzivnem imunomodulacijskem zdravljenju (Slika 1). Pri drugih boleznih se lahko orientiramo glede na klinično sliko in neugodne napovedne dejavnike, ki so vsaj za nekatere SVTB in RA že precej dobro oprede- ljeni (Tabela 1). Pri vseh bolnikih poleg klinične ocene ob postavitvi diagnoze SVTB/RA, v presejalne name- ne opravimo pregledno slikanje prsnih organov v dveh projekcijah in spirometrijo z DLCO. Lahko pa bolnika napotimo k področnemu pulmologu za oceno morebi- tne prizadetosti pljučnega intersticija v sklopu SVTB/ RA, kar je še posebno smiselno pri bolnikih s klinično prizadetostjo dihal in dejavniki tveganja za IPB. Na osnovi dodatnih preiskav presodimo klinično pomembnost sprememb. V mejnih primerih je ko- ristno soočenje mnenj na multidisciplinarnem konzili- ju pulmologov, revmatologov in torakalnih radiologov. Če bolezen klinično (še) ni pomembna, predlagamo sledenje na 6–12 mesecev (po presoji revmatologa ali pulmologa) in seveda zdravljenje osnovne bolezni gle- de na klinično sliko. Sledenje vključuje klinični pre- gled, spirometrijo z DLCO, pregledno slikanje prsnih organov, po presoji revmatologa ali pulmologa pa po- navljanje drugih preiskav za oceno prizadetosti dihal. Najbolje je, da spirometrijo posamezni bolnik s potr- jeno IPB vedno opravi v istem laboratoriju, ker tako zagotovimo primerljivost rezultatov in olajšamo tera- pevtske odločitve. V primeru nejasnosti lahko bolnika napotimo tudi v terciarni center. Če ocenimo, da je bolezen klinično pomembna ali med sledenjem ugotovimo napredovanje IPB, začne- mo zdravljenje z imunomodulacijskimi zdravili. Pri nekaterih bolnikih s SSc pa pride v poštev tudi presa- ditev krvotvornih matičnih celic. Te bolnike skupaj s pulmologom skrbno spremljamo vsaj na 6 mesecev. Če je ob oceni bolezen vsaj stabilna, če že ne dosežemo izboljšanja, z uvedenim zdravljenjem nadaljujemo in bolnike spremljamo naprej (vsaj z rednimi meritvami pljučne funkcije z DLCO, po potrebi tudi s 6-minu- tnim testom hoje, v primeru suma na poslabšanje pa tudi ponovitvijo HRCT pljuč). Če ob spremljanju bolezen še naprej napreduje, se odločimo za spremembo imunomodulacijske terapije. Če ocenimo, da gre za PPF, lahko po predstavitvi na 272 DIHALA Zdrav Vestn | maj – junij 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3396 Sl ik a 1: A lg or ite m o br av na ve in te rs tic ijs ke p riz ad et os ti pl ju č pr i b ol ni ki h s S VT B/ RA . Le ge nd a: ↓ – z m an jš an je g le de n a za s po l i n st ar os t pr ed vi de no v re dn os t; FV C – fo rs ira na v ita ln a ka pa ci te ta ; I PB – b ol ez en p lju čn eg a in te rs tic ija ; M CT D – m eš an a ve zi vn ot ki vn a bo le ze n; S Sc – s ist em sk a sk le ro za ; U CT D – ne op re de lje na v ez iv no tk iv na b ol ez en ; S aO 2 – sa tu ra ci ja a rt er ijs ke k rv i s k is ik om ; H RC T – vi so ko lo čl jiv os tn a ra ču na ln iš ka to m og ra fij a pl ju č; D LC O – d ifu zi ja o gl jik ov eg a m on ok si da ; R TG P C – pr eg le dn a sl ik a pr sn ih o rg an ov v dv eh p ro je kc ija h; U IP – o bi ča jn a in te rs tic ijs ka p lju čn ic a; O P – or ga ni zi ra jo ča p lju čn ic a; D AD – d ifu zn a al ve ol ar na o kv ar a; * o b sp re m lja nj u po p re so ji le če če ga r ev m at ol og a; * *o b po st av itv i p o pr es oj i l eč eč eg a re vm at ol og a na po tit ev k p od ro čn em u pu lm ol og u, a li vs aj iz ho di šč ni R TG p c, sp iro m et rij a z D LC O . di sp ne a ob n ap or u, ka še lj, in sp ira to rn ip ok i • si st em sk a sk le ro za (S SC ) • M CT D • U CT D z e le m en ti SS C • vn et na m io pa tij a • re vm at oi dn i a rt rit is* * • SL E • Sj ög re no va bo le ze n • Sa O 2 • 6- m in te st h oj e • RT G PC * • sp iro m et rij a + DL CO • H RC T pl ju č* • U Z sr ca * o b se g /v zo re c IP B n a H R C T p lj u č <2 0% ~2 0% >2 0% ≥7 0% <7 0% FV C o m e je n a IP B o b se žn a IP B z a čn i/ p ri la g o d i/ n a d a lj u j im u n o m o d u la to rn o zd ra v lj e n je IP BO P D A D ob d ia gn oz i n e gl ed e na si m pt om e in zn ak e zd ra vl je nj e IP B di ag no st ik a IP B po no vn o oc en i n a 6- 12 m es ec ev n e U IP m u lt id is ci p li n a rn i ti m UI P za čn i/ n a d a lj u j a n ti fi b ro ti k ? k li n ič n o , fu n k ci js k o in r a d io lo šk o s ta b il n o a li iz b o lj ša n o s ta n je a . p o sl a b ša n je r e sp ir a to rn ih si m p to m o v b . a b so lu tn o ↓ F V C ≥ 5 % a li ↓ D L C O ≥ 1 0 % n o rm e c. r a d io lo šk i p ro g re s: -v e č tr a k ci js k ih b ro n h ie k ta zi j i n b ro n h io lo e k ta zi ja li -n o v e z g o st it v e m le čn e g a s te k la s t ra k ci js k im i b ro n h ie k ta zi ja m i a li -n o v e f in e r e ti k u la rn e s p re m e m b e a li -v e č, in te n zi v ir a n je r e ti k u la rn ih s p re m e m b a li -n o v o n a st a la /o b se žn e jš a s a ta st a p lj u ča a li -d o d a tn a iz g u b a a lv e o la rn e g a v o lu m n a p lj u č p ro g re si v n a p lj u čn a f ib ro za ? (2 /3 m e ri l v 1 l e tu ) revmatologa/pulmologa, * ob spremljanju po presoji lečečega ** ob postavitvi diagnoze po presoji lečečega revmatologa napotitev k področnemu pulmologu ali vsaj izhodiščni RTG PC, spiromterija+DLco 273 STROKOVNI ČLANEK Intersticijska prizadetost pljuč v sklopu vnetne revmatične bolezni – obravnava multidisciplinarnem konziliju dodamo imunomodu- lacijski terapiji še nintedanib, ki je med protifibrotiki trenutno edini registriran za zdravljenje PPF v sklopu SVTB/RA. Glavni namen zdravljenja s protifibrotiki je upočasnitev napredovanja fibroze in preprečevanje akutnih poslabšanj. S protifibrotikom lahko pridobimo tudi čas do potencialne transplantacije pljuč. Pri vsakem bolniku je potrebna individualna pre- soja pričakovanih koristi in tveganj pri zdravljenju ob upoštevanju pridruženih bolezni in zdravil, ki jih bolnik že prejema. Pogosto se odločitve sprejmejo po posvetu multidisciplinarnega konzilija, ki sooči pogle- de specialistov različnih vej in pretehta vse omenjene vidike. V Sloveniji smo se dogovorili, da protifibrotič- no zdravljenje tudi pri bolnikih z vnetno revmatično boleznijo uvede in vodi specialist pulmolog v terciar- nem centru. 5 Zaključek Vnetne revmatične bolezni so heterogena skupina bolezni, ki pogosto prizadenejo tudi dihala. Vodenje teh bolezni pomeni pogosto precejšen izziv. Mednaro- dno sprejetega soglasja glede obravnave ni. Bistvenega pomena pa je pravočasna prepoznava bolj ogroženih bolnikov, natančna izhodiščna ocena prizadetosti pljuč, nato pa sistematično spremljanje poteka IPB in odgo- vora na zdravljenje. Pogosto se odločitve sprejmejo po posvetu multidisciplinarnega konzilija, ki sooči pogle- de specialistov različnih vej in pretehta vse omenjene vidike. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji prispevka so člani posvetovalne skupine, ka- tere delovanje je podprlo podjetje Boehringer Ingelheim. Literatura 1. Wells A, Denton CP. Pulmonary complications of connective tissue disease. Semin Respir Crit Care Med. 2019;40(2):145-6. DOI: 10.1055/s- 0039-1688716 PMID: 31137055 2. Suzuki A, Kondoh Y, Fischer A. Recent advances in connective tissue disease related interstitial lung disease. Expert Rev Respir Med. 2017;11(7):591-603. DOI: 10.1080/17476348.2017.1335600 PMID: 28544856 3. De Lauretis A, Veeraraghaven S, Renzoni E. Review series: Aspects of interstitial lung disease: connective tissue disease-associatedinterstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approachdiffer? Chron Respir Dis. 2011;8(1):53-82. DOI: 10.1177/1479972310393758 PMID: 21339375 4. Cottin V, Wollin L, Fischer A, Quaresma M, Stowasser S, Harari S. Fibrosing interstitial lung diseases: knowns and unknowns. Eur Respir Rev. 2019;28(151):180100. DOI: 10.1183/16000617.0100-2018 PMID: 30814139 5. Kolb M, Vašáková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respir Res. 2019;20(1):57. DOI: 10.1186/s12931- 019-1022-1 PMID: 30871560 6. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults:An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-47. DOI: 10.1164/rccm.202202-0399ST PMID: 35486072 7. Wells AU, Brown KK, Flaherty KR, Kolb M, Thannickal VJ; IPF Consensus Working Group. What’s in a name? That which we call IPF, by any other name would act the same. Eur Respir J. 2018;51(5):1800692. DOI: 10.1183/13993003.00692-2018 PMID: 29773608 8. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(11):1248-54. DOI: 10.1164/ rccm.200706-877OC PMID: 18369202 9. Hoffmann-Vold AM, Allanore Y, Alves M, Brunborg C, Airó P, Ananieva LP, et al.; EUSTAR collaborators. Progressive interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis-associatedinterstitial lung disease in the EUSTAR database. Ann Rheum Dis. 2021;80(2):219-27. DOI: 10.1136/ annrheumdis-2020-217455 PMID: 32988845 10. Roofeh D, Jaafar S, Vummidi D, Khanna D. Management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Curr Opin Rheumatol. 2019;31(3):241-9. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000592 PMID: 30870216 11. Khanna D, Lescoat A, Roofeh D, Bernstein EJ, Kazerooni EA, Roth MD. Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease: How to Incorporate Two Foodand Drug Administration-Approved Therapies in Clinical Practice. Arthritis Rheumatol. 2022;74(1):13-27. DOI: 10.1002/ art.41933 PMID: 34313399 12. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes MD, et al.; SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for systemic sclerosis– associated interstitial lung disease. N Engl J Med. 2019;380(26):2518-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1903076 PMID: 31112379 13. Ostrovršnik J, Hočevar A, Rotar Ž, Krošel M, Čučnik S, Jurčić V, et al. The incidence of idiopathic inflammatory myopathies in the adult Slovenian population. Clin Rheumatol. 2019;38(2):279-83. DOI: 10.1007/s10067- 018-4237-5 PMID: 30073460 14. Hervier B, Uzunhan Y. Inflammatory Myopathy-Related Interstitial Lung Disease: From Pathophysiology to Treatment. Front Med (Lausanne). 2020;6:326. DOI: 10.3389/fmed.2019.00326 PMID: 32010700 15. Kuwana M, Gil-Vila A, Selva-O’Callaghan A. Role of autoantibodies in the diagnosis and prognosis of interstitial lung diseasein autoimmune rheumatic disorders. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2021;13:1759720X211032457. DOI: 10.1177/1759720X211032457 PMID: 34377160 16. Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, Inoue Y, Devaraj A, Richeldi L, et al.; INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroupanalyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised,double- blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020;8(5):453-60. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9 PMID: 32145830 17. Iqbal K, Kelly C. Treatment of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: a perspectivereview. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2015;7(6):247-67. DOI: 10.1177/1759720X15612250 PMID: 26622326 274 DIHALA Zdrav Vestn | maj – junij 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3396 18. Narváez J, Borrell H, Sánchez-Alonso F, Rúa-Figueroa I, López-Longo FJ, Galindo-Izquierdo M, et al.; RELESSER Study Group. Primary respiratory disease in patients with systemic lupus erythematosus: data fromthe Spanish rheumatology society lupus registry (RELESSER) cohort. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):280. DOI: 10.1186/s13075-018-1776-8 PMID: 30567600 19. Fox RI. Sjögren’s syndrome. Lancet. 2005;366(9482):321-31. DOI: 10.1016/ S0140-6736(05)66990-5 PMID: 16039337 20. Parambil JG, Myers JL, Lindell RM, Matteson EL, Ryu JH. Interstitial lung disease in primary Sjögren syndrome. Chest. 2006;130(5):1489-95. DOI: 10.1378/chest.130.5.1489 PMID: 17099028 21. Gunnarsson R, Aaløkken TM, Molberg Ø, Lund MB, Mynarek GK, Lexberg AS, et al. Prevalence and severity of interstitial lung disease in mixed connective tissue disease:a nationwide, cross-sectional study. Ann Rheum Dis. 2012;71(12):1966-72. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-201253 PMID: 22550317 22. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, Molberg Ø. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(1):95-111. DOI: 10.1016/j. berh.2016.03.002 PMID: 27421219